Hepatitis C Diagnostik und Therapie
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Hepatitis C Diagnostik und Therapie 30.8.2005 Elke Roeb Übersicht • Epidemiologie • Definition • Indikationsstellung zur Therapie • Standardtherapie • Vorgehen in Problemsituationen Epidemiologie • In Deutschland meldepflichtig • 170 Mio weltweit infiziert (WHO) • 2-3% der Weltbevölkerung • In Westeuropa 1%, in D 0,4 bis 0,7% • 400-500.000 Virusträger in D • Häufigste Indikation zur LTX • Daten beruhen auf einer Konsensuskonferenz DGVS/HepNet von 1/2003 (update 2007) Definition • Akute Hepatitis C: akute nekroinflammatorische Hepatitis durch HCV mit Symptomen und Nachweis veränderter biochemischer Werte und Virus-RNA im Serum • Chronische Hepatitis C: chronische nekroinflammatorische Hepatitis mit Virusnachweis > 6 Monate – ELISA, PCR, TMA (target medicated amplification), bDNA-Test (branched DNA signal amplification); Sensitivität von RT-PCR und TMA: 5-10 IE/ml Diagnose • Bei Immunkompetenten durch Nachweis von anti-HCV mit Enzymimmuno-Assay • Absicherung durch qualitativen HCV-RNA Assay • Bei V.a. akute HCV Hepatitis und neg. antiHCV, Bestimmung von HCV-RNA • Bei Immuninkompetenten: qualitativer HCVRNA-Nachweis • HCV-Genotypisierung (1-6) und HCV-RNA quant. nur bei Therapieplanung Leberbiopsie • Wichtige Maßnahme zur Diagnose und Verlaufsbeobachtung • Feststellung der Hepatitis • Chronizität (DD akute Hepatitis vs. Schub einer chronischen Hepatitis) • Grading (Maß der entzündlichen Aktivität) • Staging ( Fibroseausmaß) • Klärung möglicher CoMorbidität • Nachweis von Neoplasien Einzelzellnekrosen Councilman-Bodies warum Therapie ?? • Die unbehandelte Hepatitis C geht in 50-80% in eine chronische über. • Bei einem Drittel dieser Patienten entwickelt sich eine Leberzirrhose. • Bei Zirrhose beträgt die HCC Rate 2-5% pro Jahr. • Virusparameter (Viruslast, Genotyp, Quasispezies) scheinen auf diesen Verlauf keinen Einfluss auszuüben. • Virologische Ansprechraten – Typ 1: 41-52%; Typ 2 und 3: bis zu 93% Prognoseparameter für ungünstigen Verlauf • Höheres Alter bei Infektion • Männliches Geschlecht • Alkoholkonsum • Co-Infektion mit HIV oder HBV • Höhe der Transaminasen (>3-5 fach) • Stärkere Aktivität in der Histologie • Fibrosestadium>2 (Scheuer) und >5 (Ishak) • Steatosis hepatis Infektionswege • i.v. Drogenabusus • Transfusion nach Blutprodukten • Dialyse • unklar • Selten: – Tätowierung, Piercing, – Akupunktur – Sexualkontakte – Vertikale Infektionen Parameter zur Prognose des Therapieerfolgs • Ungünstig – – – – – – hohe Viruslast (>2 Mio Kopien/ml) HCV Genotyp 1 und 4 höhergradige Fibrose Alter > 40 J männliches Geschlecht schlechte Compliance • Keine prognostische Bedeutung – – – – – Ausmaß der Transaminasenerhöhung Nekroinflammatorische Aktivität der Biopsie Dauer der Infektion Dauerdialyse HIV-Co-Infektion bei gutem Immunstatus Wer soll therapiert werden ? • HCV-RNA positiv + • und biochemische und/oder histologische Entzündungsaktivität • signifikante Fibrosierung (Scheuer >1) • • • • • • Kontraindikationen T<50.000/µl,L<1500/µ Aktuelle Depression Aktuelle Abhängigkeit Dekomp. Leber-CI HCC oder extrahep. Malignom • Z.n. HTX oder NTX • SS, Stillzeit, hohes Alter • Individuelle Abwägung • Manifeste AI-Thyreoiditis • Andere Autoimmunerkrankungen • Methadonprogramm • Depression in der Anamnese • Krampfleiden • KHK Keine KI - SD-Auto-AK ohne Funktionsstörung - andere AI-Phänomene ohne Hepatitis o. Erkrankung - Kompensierte Zirrhose - Z.n. LeberTX, HIV-Infektion (CD4>400/µl) Wenig sinnvolle Therapie • bei dauerhaft normalen Transaminasen – Kontrollbiopsie nach 4-5 Jahren • bei fehlender Entzündungsaktivität (Histologie) • Aber: extrahepatische Manisfestationen (Kryoglobulinämie, GN, Vaskulitis) sind Therapieoptionen Hepatitis C: Therapieoptionen • Interferone Interferon -2b (Intron A®) 3 x 3 Mio Interferon -2a (Roferon®) 3 x 3 - 4,5 Mio PEG- Interferon -2b 0,5-1µg (12 kD, PegIntron®) PEG- Interferon -2a 180 µg (40 kD, Pegasys®) Standard-IFN 12 kD PEG 40 kD PEG Consensus-Interferon (Inferax®) • Ribavirin (Rebetol® 800-1200 mg) oder Copegus ® 1000/1200 mg/d Interferon: Pharmakokinetik und Virussuppression Standardinterferone IFN Mo. pegylierte Interferone HCV RNA Di. Mi. Do. Fr. Sa. So. IFN Mo. HCV RNA Di. Mi. Do. Fr. Sa. So. Schneller Abfall des Wirkspiegels in Gleichbleibend hoher Wirkspiegel subtherapeutischer Zone pausenlose Virussuppression keine kontinuierliche Virussuppression Therapie der akuten Hepatitis C • Interferon als Monotherapie über 24 Wo • Therapieziel: fehlender Nachweis von HCVRNA 6 Mon. nach Therapieende • 5 Mio INF tgl. über 4 Wo • dann 3 x 5 Mio über 20 Wo (Jaeckel NEJM) Therapie der akuten Hepatitis C (I) IFN-Therapie % 100 98% 75 Keine klare Empfehlung durch die NIH Consensus-Konferenz! 50 DGVS und EASL empfehlen die Therapie der akuten Hepatitis C Infektion! 25 Zeitabstand vom Symptombeginn bis zur Therapie: 24 89 Tage 12 20 25 29 48 Woche Jaeckel NEJM 2001 Therapie der chronischen Hepatitis C • Therapieziel: fehlender Nachweis von HCVRNA 6 Mon. nach Therapieende • Diagnostik vor Therapie – Diff. BB – Transaminasen, Glukose, Nierenfunktion – anti-HCV-AK, HCV-RNA (quant.), HCV-Genotyp, Koinfektionen? HCC? SD-Funktionsstörungen? – Leberbiopsie ist wünschenswert (bei Genotyp 2 und 3 umstritten) Chronische HCV-Hepatitis • • • • • Pegyliertes IFN + Ribavirin (A) Bei KI gegen Ribavirin Peg IFN mono Bei Genotyp 1 48 Wo, Ribavirin nach KG Bei Genotyp 2/3 24 Wo, Ribavirin 800 mg/d Genotyp 4,5,6 wie 1 behandeln • PEG- Interferon -2b (12 kD, PegIntron®, Essex) kann KG abhängig appliziert werden (0,5-1µg Monotherapie; 1,5 µg/kg in Kombination mit Ribavirin). • Ribavirin 800 mg < 65 kg, 1000 65-85 kg, 1200 >85 kg Patienten mit Relapse Patienten mit Nonresponse • Bei IFN Monotherapie Kombination mit Ribavirin • Bei Kombinationstherapie Einschluss in Studien Therapieüberwachung • Unter Therapie alle 4 Wo Klinik, BB, Transaminasen, Krea, Glukose, • BB in den ersten 2 Mon 14-täglich • HCV RNA quant. vor und 12 Wo nach Therapiebeginn • HCV RNA qualitativ nach 24 Wo • Abbruch der Therapie bei Pat. bei denen nach 12 Wo die Viruslast nicht um 2 log Stufen abgefallen ist • Abbruch der Therapie bei Pat. bei denen nach 24 Wo HCV RNA noch nachweisbar ist (> 50 IU/ml) • SD-Fkt. alle 12 Wo oder bei klinischem Verdacht Hepatitis C: Therapiestandard Naive Patienten: PEG-IFN + Ribavirin Genotyp 1 Genotyp 2, 3 Basistherapie 12 Wochen Therapie 24 Wochen Bestimmung der Viruslast in Woche 12 Frühansprecher Kein Frühansprecher Therapiefortführung bis Woche 48 (HCV-RNA – Wo. 24 !!) Therapieabbruch oder Änderung des Therapieziels Zeuzem EASL 2002 NIH Consensus 2002 Nebenwirkungen • • • • • • Teratogenes Risiko von Ribavirin Dosisreduktion bei BB Veränderungen Max. Hb-Abfall meist nach 4 Wo Evtl. Erythropoetin, G-CSF oder GM-CSF Paracetamol zur Behandlung der grippalen Beschwerden Bei Depression evtl. selektiver Serotonin-Re-uptake hemmer (Psych. Konsil) • Suizidalität Abbruchindikation Problempatienten • • • • • • • • • • • • • • • Niereninsuffizienz: Ribavirin kontraindiziert (bei Krea>2 mg/dl), IFN kontraindiziert, außer bei Kryoglobulinämie-ass. GN Bei Dialyse: IFN möglich; Ribavirin KI Depression: KI für IFN falls akut oder instabil LTX: nach 1 Jahr bei fehlender oder sehr geringer Abstoßung Therapie mit IFN und Riba möglich NTX: Behandlung i.d.R. kontraindiziert Unbehandelte Hyperthyreose: KI für antivirale Therapie Psoriasis vulgaris, Neurodermitis, andere Autoimmunerkrankungen, rel. KI Sarkoidose mit Organbeteiligung (außer Haut): IFN kontraindiziert DM, KHK: Abwägung Hämoglobinopathien: rel. KI für Ribavirin Tumorerkrankung: antivirale Therapie nicht sinnvoll Alkohol und Drogenkonsum: absolute KI (nicht stabil Substituierte) Abbruch der Therapie bei Eintreten einer SS, Ribavirin ist teratogen HCV: keine KI für SS, keine Indikation für Sectio Stillende nicht mit IFN oder Ribavirin behandeln HepNet Studien • PRAMA: Amantadinsulfat vs Placebo zusätzlich zu einer Standardtherapie aus Peginterferon-alfa-2 (40KD) und Ribavirin bei nicht vorbehandelten Patienten mit chronischer Hepatitis C Virus-Genotyp1-Infektion • REDD 2/3: Reduktion 24 vs. 16 Wo • Heidelberg Studie 2/3: 24 vs. 12 IFN mono + 12 Kombination IFN + Ribavirin • HBV/HCV Koinfektion • CIPPAD (Ecitalopram) • HCV longterm (niedrig dosierte IFN mono Therapie) • PIMODI (Peg IFN Monotherapie bei HCV infizierten Dialysepatienten) Andere Studien • Länger wirksame Interferone, z.B. Albuferon, Fusionsprotein aus Albumin und -INF • Therapeutische Vakzine (Fibroseminderung?) • HCV-Protease-Inhibitoren (BILN 2041,VX-950), welche erstmals direkte Hemmung HCVspezifischer Enzyme ermöglichen • HCV-RNA-PolymeraseInhibitoren (NM283) HCV-RNA-Polymerase
