Onkologische Welt 2/2011 Kapitel: Neuro
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Neuro-Onkologie © Schattauer 2011 Neuentwicklungen in der Neuro-Onkologie U. Schlegel Universitätsklinik für Neurologie, Knappschaftskrankenhaus Bochum Schlüsselwörter Keywords Glioblastome Chemotherapie, Strahlentherapie, Gliome, primäre ZNS-Lymphome Chemotherapy, radiotherapy, glioma, primary CNS lymphoma Primärtherapie Zusammenfassung Summary Die Standardtherapie des Glioblastoms im Erwachsenenalter besteht aus operativer Resektion, Bestrahlung der erweiterten Tumorregion begleitet von einer kontinuierlichen Temozolomidtherapie, gefolgt von sechs Zyklen einer adjuvanten Temozolomidtherapie. Therapiestudien mit dem Ziel, diese Standardtherapie zu verbessern, werden mit dem Integrinantagonisten Cilengitide, mit Tyrosinkinaseinhibitoren, mit dem PKC-β-Hemmer Enzastaurin, mit Neoangiogenesehemmern und mit anderen Substanzen durchgeführt. In der Rezidivtherapie werden unter anderem intensivierte Chemotherapieprotokolle und der Neoangiogenesehemmer Bevacizumab eingesetzt. In der Primärtherapie und im Rezidiv enttäuscht haben targeted therapies mit „small molecules“. Für die anaplastischen Gliome, WHO Grad III, hat die NOA-04-Studie einen neuen Therapiestandard definiert. Obwohl es keine „Standardtherapie“ der primären ZNS-Lymphome (PZNSL) gibt, soll primär eine Methotrexat-(MTX)-basierte systemische Chemotherapie eingesetzt werden. Eine primäre Strahlentherapie der PZNSL allein wird nicht empfohlen und ihr Einsatz als konsolidierende Maßnahme nach einer MTX-basierten Chemotherapie bringt nach neuesten Daten keinen Überlebensvorteil. Die Therapie der Wahl bei PZNSL besteht in einer MTX-basierten Polychemotherapie. Bei Patienten unter 60 werden damit kurative Therapieansätze verfolgt. In Deutschland gibt es gut organisierte Studiengruppen. Die Patienten sollten möglichst alle innerhalb dieser Studien behandelt werden. The standard of care in adult glioblastoma is tumour resection followed by concomitant radio-/chemotherapy with temozolomide and 6 cycles of adjuvant temozolomide. To improve this standard, clinical trials have evaluated/evaluate efficacy and toxicity of cilengitide, an integrin antagonist, inhibitors of tyrosine kinases, of PKC-β and of neo-angiogenesis among other substances. In the recurrent situation intensified chemotherapy regimens are applied as well as bevacizumab, an antibody to the vascular endothelial growth factor. For recurrent glioblastoma, results with small molecules have been disappointing. For anaplastic glioma, WHO grade III, results of the NOA04-trial, have established a new standard. There is no “standard” therapy for primary CNS lymphoma. Methotrexate (MTX)based chemotherapy should be considered first. A primary radiotherapy is not recommended, its usefulness as “consolidating” therapy after chemo could not be shown by a large prospective randomized trial. Today’s therapy of choice is a MTX-based polychemotherapy. In patients at age 60 years or younger this therapy is given in a curative approach. In Germany there are well-organized study groups. If possible, all patients should be treated within clinical trials. Korrespondenzadresse Prof. Dr. med. U. Schlegel Universitätsklinik für Neurologie Knappschaftskrankenhaus Bochum Ruhr-Universität Bochum In der Schornau 23–25, 44892 Bochum Tel. 0234/299–3701, Fax –3719 [email protected] Update in neurooncology Onkologische Welt 2011; 2: 89–93 Nachdruck aus: Nervenheilkunde 2010; 29: 747–752 Eine 5-Jahresanalyse der EORTC-NCICStudie zur gleichzeitigen Radiochemotherapie und adjuvanten Temodalchemotherapie beim Glioblastom zeigte für diesen neuen Therapiestandard stabil verbesserte Überlebenszeiten mit einer 5-Jahresüberlebensrate von 9,8% für Patienten, die initial mit Temozolomid behandelt worden waren, versus 1,9% für Patienten, die initial mit einer Strahlentherapie allein behandelt worden waren. Für Patienten mit einem methylierten O6-Methylguaninmethyltransferase-(MGMT)-Promoter lag die 5-Jahresüberlebensrate sogar bei 13,8% (26). Auch für Patienten zwischen dem 60. und 70. Lebensjahr war die Therapie mit Temozolomid zusätzlich zur Strahlentherapie vorteilhaft. Für die klinische Betreuung von Patienten mit Glioblastomen ist ein kürzlich publizierter, überraschender Befund wichtig: Blumenthal und Mitarbeiter (2) konnten in einer retrospektiven Analyse von 3 052 Patienten mit einem supratentoriellem Glioblastom zeigen, dass eine Verzögerung der Einleitung einer Strahlentherapie bis zu sechs Wochen nach Operation eines Glioblastoms keinen negativen Einfluss auf die Gesamtüberlebenszeit hatte. Die MGMT ist ein sich verbrauchendes Enzymsystem: Jede Reparatur eines DNAMoleküls verbraucht ein MGMT-Molekül. Deshalb war es naheliegend, durch eine Intensivierung der alkylierenden Chemotherapie eine „Depletion“ von MGMT bei Patienten mit unmethyliertem MGMT-Promoterstatus anzustreben: In einer kleinen einarmigen Studie (7) wurde Temozolomid mit Lomustin (CCNU) kombiniert, initial mit 100 mg/m2 CCNU an Tag 1 und Temozolomid 100 mg/m2 an den Tagen 2 bis 6, gefolgt von einer therapiefreien Pause. Die Therapie wurde nach jeweils sechs Wochen wiederholt für bis zu sechs Zyklen, Onkologische Welt 2/2011 Downloaded from www.onkologische-welt.de on 2017-10-31 | IP: 88.99.70.242 For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved. 89 90 U. Schlegel: Neuro-Onkologie dann in einer an die Myelotoxizität angepassten Dosis. Die Patientengruppe umfasste 31 Patienten mit dieser Dosierung und acht weitere Patienten, die ein intensiviertes Protokoll erhielten. Die Gesamtüberlebenszeit war mit 23,1 Monaten ungewöhnlich lang und das 4-Jahresüberleben mit 18,5% ungewöhnlich hoch. Nach einer medianen Beobachtungszeit von 41,5 Monaten war die Gesamtüberlebenszeit für die acht intensiviert behandelten Patienten noch nicht erreicht, sodass bereits vier dieser Patienten mindestens 56 Monate ihre Erkrankung überlebt hatten, zwei davon ohne Rezidiv. Allerdings konnte für die Patienten mit unmethyliertem MGMT-Promotor – im Gegensatz zum Ziel der Studie – keine Verbesserung erreicht werden. Ein positiver MGMT-Promoter-Methylierungsstatus war dagegen mit einem hoch signifikant längeren Überleben verbunden: 34,3 Monate im Vergleich zu 12,5 Monaten bei den nicht methylierten. Eine randomisierte Phase-III-Studie zur Überprüfung der Überlebenszeit dieser CCNU-Temozolomid basierten Protokolls im Vergleich zur Standardtherapie mit Temozolomid alleine ist geplant. Mehrere Strategien zur Verbesserung der Primärtherapie des Glioblastoms werden derzeit evaluiert. Hierzu zählt die CENTRIC-Studie, in welcher der Integrinantagonist Cilengitide auf seine Wirksamkeit untersucht wird. In einer prospektiven, multizentrischen, offenen Phase-III-Studie wird Cilengitide zusätzlich zur Bestrahlung, gleichzeitiger Temozolomid- und adjuvanter Temozolomidtherapie randomisiert verglichen mit der Standardtherapie allein. Cilengitide wird dabei als Infusion 2 x pro Woche in einer Dosis von 2 000 mg pro Infusion verabreicht. In einer einarmigen Phase-I/IIa-Studie mit 52 Patienten mit Primärdiagnose eines Glioblastoms lag die 1-Jahresüberlebensrate bei 68%, für die MGMT-Methylierer sogar bei 91% (25). Eine weitere multizentrische Phase-I/IIStudie zur Primärtherapie von Glioblastomen mit negativem Methylierungsstatus von MGMT zu Überprüfung der Verträglichkeit und Wirksamkeit von Enzastaurin wurde vor Kurzem abgeschlossen. Enzastaurin ist ein oral applizierbarer PKCβ-Hemmer, welcher in umfassenden In-vitro- (27) und in In-vivo-Untersuchungen eine Wirksamkeit gegen Gliomzellen zeigte und in klinischen Studien eine gute Verträglichkeit aufwies. Für Glioblastome konnten mit dem TGF-β2-Antisense-Oligonucleotid AP12009 in einer multizentrischen, randomisierten Phase-II-Studie noch keine messbaren Therapieverbesserungen erzielt werden, wobei die Ergebnisse bei anaplastischen Astrozytomen ermutigender sind. Rezidivtherapie Eine Rezidivtherapie mit einem intensivierten Temozolomidprotokoll (150/m² pro Tag am Tag 1 bis 7, gefolgt von einer einwöchigen Pause) zeigte bei 90 Patienten mit Rezidivgliom eine akzeptable Verträglichkeit und eine progressionsfreie Überlebensrate von 44% nach sechs Monaten (PFÜ-6) für 64 Patienten mit Glioblastomen (29). Einschränkend muss gesagt werden, dass nur neun der 64 Patienten vor ihrem Rezidiv mit Temozolomid behandelt worden waren. Dennoch wird in zahlreichen Kliniken ein „Temozolomid-Rechallenge“ beim Rezidiv eines Glioblastoms durchgeführt, wobei sich die PFÜ-6-Daten einer retrospektiven Serie mit 26 versus 28% nicht wesentlich für Glioblastome unterschieden, die zuvor acht Wochen temozolomidfrei waren oder nicht (30). Der Tyrosinkinasehemmer („Nibs“) z. B. der EGF-Rezeptorhemmer Erlotinib und die Multitarget Tyrosinkinasehemmer Gefitinib und Imatinib sind Moleküle, die hochspezifisch an Tyrosinkinasen an der Zelloberflächen von Tumorzellen und normalen Zellen andocken, dabei deren Wirkung in das Zellinnere verhindern und bei Tumorzellen selektiv Proliferation inhibieren und Apoptose induzieren. Diese Substanzklasse schien zunächst sehr attraktiv, da maligne Gliomzellen die Tyrosinkinasen tragenden Rezeptormoleküle an der Zelloberfläche in hohem Ausmaß exprimieren, allerdings konnte keine der Substanzen in randomisierten, prospektiven klinischen Studien in der Rezidivsituation des Glioblastoms eine Verbesserung des Therapieerfolges erzielen. Damit ist nicht ausgeschlossen, dass Tyrosinkinaseinhibitoren in der Primärtherapie des Glioblastoms ein Potenzial entfalten könnten. Eine einarmi- ge offene, multizentrische Phase-II-Studie zeigte für die Primärtherapie von Glioblastomen mit Erlotinib in Kombination mit Temozolomid eine mediane Überlebenszeit von 19,3 Monaten (20). Neoangiogenesehemmung Bevacizumab ist ein Antikörper gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF), der ein wesentlicher Mediator der Neoangiogenese in Gliomen ist; er wird von hypoxischen Gliomzellen sezerniert und stimuliert die Neubildung von Kapillarendothelien. Eine Blockade von VEGF vermag in vivo und in humanen Glioblastomen wirkungsvoll die Neoangiogenese zu hemmen. In einer Phase-II-Studie bei 35 Patienten mit Rezidiv eines Glioblastoms war die PFÜ-6 nach Kombination von Bevacizumab mit dem Zytostatikum Irinotecan 46% (28). Die in der zitierten Arbeit exemplarisch dargestellten Abbildungen zeigten eine ausgeprägte Volumenreduktion der kontrastmittelaufnehmenden Tumoranteile. In einer kürzlich publizierten Phase-II-Studie, in der Bevacizumab als Monotherapie bei Rezidiv eines Glioblastoms bei 48 Patienten eingesetzt wurde und Irinotecan in Kombination mit Bevacizumab lediglich bei einem weiteren Progress eingesetzt wurde, betrug die mediane progressionsfreie Überlebenszeit 16 Wochen, das PFÜ-6 29% und das Gesamtüberleben 31 Wochen (15). Die evaluierbaren 19 Patienten, die mit Bevacizumab und Irinotecan bei einem neuerlichen Progress behandelt wurden, zeigten keinen objektivierbaren radiologischen Befund. In einer prospektiven, multizentrischen Phase-IIStudie (6) zum randomisierten Vergleich einer Monotherapie mit Bevacizumab mit einer Kombinationstherapie von Bevacizumab und Irinotecan (85 versus 82 Patienten) zeigte sich für Rezidive bei malignen Gliomen (mehr als 90% Glioblastome) kein Unterschied für die Gesamtüberlebenszeit (9,2 versus 8,7 Monate), für die PFÜ-6 (42,6 versus 50,3%) oder für die Ansprechrate (28,2 versus 37,8%). Von Bedeutung ist, dass in der Studie von Kreisl (15) für etwa die Hälfte der Patienten die Rezidivtherapie mit einer klinischen Besserung verbunden war und dass diese Patienten die Onkologische Welt 2/2011 © Schattauer 2011 Downloaded from www.onkologische-welt.de on 2017-10-31 | IP: 88.99.70.242 For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved. U. Schlegel: Neuro-Onkologie Steroidtherapie vorübergehend reduzieren konnten. Die zitierten Befunde legen nahe, dass Bevacizumab bei einem Teil der Glioblastomrezidive eine transiente Wirksamkeit besitzt. Allerdings ist die Substanz durch die europäische Arzneimittelbehörde EMA wegen des Fehlens eines randomisierten Vergleiches mit einer Standardsubstanz, also z. B. mit einem Nitrosoharnstoff, durch eine ablehnende Entscheidung im November 2009 nicht für die Rezidivtherapie maligner Gliome zugelassen worden. Cediranib ist ein oral verfügbarer panVEGF-Rezeptorinhibitor mit einer zusätzlichen Hemmung weiterer Tyrosinkinaserezeptoren, der in einer einarmigen PhaseII-Studie bei 31 Patienten mit Rezidivglioblastomen eingesetzt wurde; die PFÜ-6 betrug 26%, die radiologisch dokumentierten partiellen Remissionsrate 57%. Eine Mehrheit der vor Einleitung der Rezidivtherapie steroidabhängigen Patienten konnte diese reduzieren oder absetzen (1). Eine randomisierte, multizentrische Phase-III-Studie zur Überprüfung der Wirksamkeit von Cediranib bei Rezidivglioblastomen wird derzeit durchgeführt. Anaplastische Gliome In der 2009 ausgewerteten NOA04-Studie (31) wurde geprüft, ob eine primäre ausschließliche Chemotherapie einer primären ausschließlichen Strahlentherapie bei postoperative Behandlung nach Resektion eines anaplastischen Glioms, WHO III (Astrozytom, Oligoastrozytom und Oligodendrogliom) überlegen oder unterlegen ist. Darüber hinaus sollte untersucht werden, ob die histologische Zuordnung zu einem dieser drei Typen eine prognostische Bedeutung besitzt. Insgesamt wurden 312 Patienten randomisiert verglichen und folgenden Primärtherapien zugeordnet: Strahlentherapie der erweiterten Tumorregion vs. Chemotherapie mit Procarbazin, CCNU und Vincristin (PCV) vs. Chemotherapie mit Temozolomid. Nach Versagen der Primärtherapie, also bei Progredienz oder Rezidiv sollte auf die jeweils andere Modalität, also bei primärer Chemotherapie, auf die Strahlentherapie umgestellt werden und umgekehrt. Primärer Endpunkt der Studie war die Zeit bis zum Therapieversagen, wobei das Therapieversagen definiert wurde mit Rezidiv oder Progress nach der zweiten Therapiemodalität. Sekundäre Endpunkte waren die Zeit bis zum ersten Progress, Gesamtüberleben und Toxizität. Für alle drei histologischen Tumorentitäten zeigte sich in Bezug auf den primären Endpunkt Zeit bis zum Therapieversagen und in Bezug auf den sekundären Endpunkt Zeit bis zum Progress kein Unterschied zwischen den gewählten Therapieverfahren. Damit hat diese Studie einen neuen Therapiestandard definiert, der es erlaubt, anaplastische Gliome, WHO Grad III, primär mit einer Chemotherapie zu behandeln, wegen der besseren Verträglichkeit mit Temozolomid in üblicher Dosierung über acht Zyklen. In der Situation des Tumorrezidivs bzw. Tumorprogresses nach/unter Chemotherapie ist es sinnvoll, eine konventionelle externe Strahlentherapie mit 60 Gy der erweiterten Tumorregion einzusetzen. Die Studie zeigte weiter, dass es ohne Belang ist, ob ein Tumor histologisch als reines Oligodendrogliom oder als Oligoastrozytom charakterisiert wird. Allerdings zeigte sich ein statistisch hochsignifikanter Unterschied zwischen reinen Astrozytomen und oligodendroglialen Tumoren. Der transforming growth factor ß2 (TGF-ß2) besitzt eine wichtige Funktion bei der Unterdrückung von Immunantworten des Gastorganismus gegenüber Tumorzellen. Gliomzellen exprimieren TGF-β2, welches offensichtlich auch bei Mechanismen des Tumorprogresses eine Rolle spielt (8). Zur Suppression von TGF-β2 wurde das spezifische antisense-Oligonukleotid AP12009 entwickelt (23). In In-vitro-Experimenten konnte die Spezifität und Effektivität der TGFβ2-Inhibition bei humanen malignen Gliomzellen nachgewiesen werden. In einer klinischen Phase-I/II-Studie konnte eine verlängerte Überlebenszeit gegenüber historischen Kontrollen erzielt werden (8). Daten einer nachfolgenden Phase-IIb-Studie stehen aus, sprechen jedoch möglicherweise für einen Therapieeffekt bei anaplastischen Gliomen. Niedrig maligne Gliome Operation Der Wert der operativen Resektion eines niedrig gradigen Glioms ist nie in einer prospektiven randomisierten Serie unter- sucht worden. Eine solche Studie wird es aus zahlreichen methodischen Gründen mit hoher Wahrscheinlichkeit auch nie geben. Jeder Versuch der Resektion dieser Tumoren erfolgt daher unter der Maßgabe, dass die Vermeidung neuer, permanenter neurologischer Defizite Priorität hat. Sofern dies beachtet wird, wird nach vorherrschendem neuro-onkologischen Konsens der Versuch der weitgehenden Resektion dieser Tumoren befürwortet. Diese Empfehlung wird durch zwei große retrospektive neurochirurgische Serien aus dem Jahre 2008 untermauert (16, 24). In einer retrospektiven unizentrischen Analyse (16) wurde der Verlauf von 170 Patienten ausgewertet (132 bei Erstoperation, 38 bei Reresektion). Nach kernspintomografischen Kriterien wurden unterteilt: ● makroskopisch komplette Resektion (38% der Patienten), ● „nahezu“ komplette Resektion (23% der Patienten) und ● subtotale Resektion (39% der Patienten). Die Analyse ergab, dass ein statistisch signifikanter Unterschied in Bezug auf die Gesamtüberlebenszeit und auf die progressionsfreie Überlebenszeit bestand zwischen makroskopisch kompletter Resektion und allen anderen Situationen, nicht jedoch zwischen makroskopisch „nahezu“ kompletter Resektion und subtotaler Resektion. Die Gesamtüberlebenszeiten für Patienten mit makroskopisch kompletter Resektion waren nach fünf Jahren 95% und nach zehn Jahren 76%, für die anderen Situationen deutlich schlechter. In einer weiteren unizentrischen retrospektiven Analyse an 216 Patienten (24) wurde unterschieden zwischen Patienten mit einer ebenfalls makroskopisch kompletten Resektion (nach Kriterien einer FLAIR-gwichteten MRT-Aufnahme), einer mindestens 90%igen Entfernung ihres Tumorvolumens, mit 40% bis 89% Entfernung des Tumorvolumens und darunter. Es zeigte sich auch hier, dass die 5-Jahresüberlebensfraktion bei makroskopisch kompletter Resektion hochsignifikant besser war als bei einer Resektion von weniger Volumen. Dieser signifikante Unterschied blieb auch im Rahmen einer unifaktoriellen Analyse bestehen. Die Analyse der perioperativen Morbidität ergab bei 36 © Schattauer 2011 Onkologische Welt 2/2011 Downloaded from www.onkologische-welt.de on 2017-10-31 | IP: 88.99.70.242 For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved. 91 92 U. Schlegel: Neuro-Onkologie Patienten von 216 (17%) neue postoperative neurologische Defizite, jedoch nur bei vier von 216 (2%) permanente neurologische Defizite. Diese Studien zeigen, dass bei sorgfältiger Indikationsstellung und mit modernen mikrochirurgischen Operationstechniken das Risiko einer perioperativen Morbidität gering ist. Sie sprechen dafür, dass Patienten von einer operativen Resektion eines niedrig gradigen malignen Tumors in Bezug auf ihre Überlebenszeit profitieren, wenn der kernspintomografisch identifizierbare Tumor vollkommen entfernt werden kann. Beide Studien machen damit wahrscheinlich, dass eine neurochirurgische Tumorentfernung dann sinnvoll und indiziert ist, wenn der Tumor mit hoher Wahrscheinlichkeit makroskopisch komplett, ohne zu befürchtende permanente neurologische Defizite entfernt werden kann. Chemotherapie Differenzierte Gliome zeigen ein kontinuierliches Wachstum, welches in einem Bereich zwischen 3 und 6 mm für den größten Tumordurchmesser pro Jahr liegt (21). An einer unizentrischen Fallserie von 149 Patienten konnte bei 53% der Patienten ein Ansprechen des Tumors auf eine Temozolomidchemotherapie, bei weiteren 37% eine Stabilisierung, bei 10% ein Tumorprogress beobachtet werden (14). Die progressionsfreie Überlebenszeit für die Gesamtgruppe war 28 Monate. Allerdings war ein Großteil der untersuchten und behandelten Tumoren oligodendroglialer Herkunft. Es wurden in dieser Studie deutlich mehr Behandlungszyklen durchgeführt als üblicherweise bei malignen Gliomen, da das Maximum des Tumoransprechens bei diesen niedrig malignen Gliomen erst nach zwölf Monaten erreicht wurde mit einer Varianz von drei bis 30 Monaten (14). Bei den 147 Patienten, die im Median 14 Therapiezyklen erhielten (zwei bis 30 Zyklen), trat in 7 bzw. 8% WHO Grad III bzw. IV Myelotoxizität auf. Diese Beobachtungen erlauben bei Patienten mit niedrig gradig malignen Gliomen, welche einen Tumorprogress aufweisen und die nicht einer weitgehend kompletten operativen Resektion zugänglich sind, einen initialen Thera- pieversuch mit Temozolomid in üblicher Dosierung, der bei Ansprechen oder Stabilisierung über mindestens ein Jahr durchgeführt werden sollte. Primäre ZNS-Lymphome Die primären ZNS-Lymphome (PZNSL) betreffen zwar alle Altersgruppen, weisen jedoch einen Häufigkeitsgipfel zwischen der 5. und 7. Lebensdekade auf. PZNSL sind überwiegend diffuse oder multifokale supratentorielle Raumforderungen (22). Differenzialdiagnostisch sind insbesondere andere hirneigene Tumoren, aber auch entzündliche Läsionen (Vaskulitis, Granulome, MS-Plaques, bei immundefizienten Patienten Toxoplasmaenzephalitis, progressive multifokale Leukenzephalopathie und andere) zu berücksichtigen. Eine Besonderheit der PZNSL ist die Beteiligung der Augen in Form einer Infiltration des Glaskörpers, der Uvea und/oder des Nervus opticus, die bei etwa 10 bis 15% der Patienten initial oder im Verlauf nachzuweisen ist. Eine lymphomatöse Infiltration der Leptomeningen, des Ependyms, von Nervenwurzeln oder des Plexus choroideus kann ebenfalls auftreten. Ein systemisches Staging vermag ein systemisches Lymphom bei bis zu 8% der Patienten bei Erstmanifestation eines zerebralen Lymphoms aufzudecken. Die überlegene radiologische Untersuchungsmethode ist die Magnetresonanztomografie (MRT), welche zelldichte Tumoren zeigt, die als singuläre oder als multiple Läsionen in der T1-Wichtung nachweisbar sind, als hyperintense Tumoren mit mäßig ausgeprägtem Ödem in der T2– und FLAIR-Wichtung zur Darstellung kommen und als kompakte Tumormassen intensiv und homogen Kontrastmittel aufnehmen (22). Häufig zeigt sich eine eingeschränkte Wasserdiffusion, die differenzialdiagnostisch gegenüber anderen ZNS-Tumoren hilfreich ist (10). Mehr als 50% der Tumoren zeigen eine enge Lagebeziehung zu den Ventrikeln. Eine meningeale Kontrastmittelanreicherung ist bei etwa 10 bis 20% der Fälle nachweisbar. Im Liquor cerebrospinalis gelingt zytopathologisch in weniger als 20% der Nachweis von Lymphomzellen (5). Die Detektion einer monoklonalen B-Zell-Population mit PCR-gestützten Verfahren, die monoklonale Rearrangements in der variablen Region des Immunglobulinschwerkettengens aufzeigen, kann nur in spezialisierten Labors durchgeführt werden und ist in Einzelfällen sensitiver als die Routinezytopathologie (5). Bei HIVPatienten ist wegen der nahezu 100%igen Assoziation des PZNSL mit dem EpsteinBarr-Virus (EBV) die PCR-Positivität für EBV im Liquor bei Nachweis charakteristischer zerebraler Läsionen für die Diagnosestellung eines PZNSL ausreichend. Die stereotaktische Biopsie ist die diagnostische Methode der Wahl. Kortikosteroide sollten, wenn möglich, nicht vor einer stereotaktischen Biopsie gegeben werden, weil Steroide zu einem Verschwinden der Läsion führen können und eine histopathologische Diagnose dann erheblich erschweren oder sogar unmöglich machen können. Es ist jedoch gerechtfertigt, auch nach Steroidvorbehandlung im Falle einer raumfordernden Läsion, den Versuch einer bioptischen Diagnosesicherung ohne Zeitverzug zu unternehmen (19), wissend, dass eine erste Biopsie dann möglicherweise nicht diagnostisch ist und dass bei klinischer und neuroradiologischer Progredienz eine zweite Biopsie erforderlich werden kann. Nach der WHO-Klassifikation entsprechen mehr als 95% der PZNSL histopathologisch einem diffusen großzelligen B-ZellLymphom (DLBCL) und exprimieren die B-Zell-Oberflächenmarker CD19, CD20 und CD79a. Die „Ursprungszelle“ des PZNSL entspricht Keimzentrums-B-Zellen mit einer hohen Frequenz somatischer Mutationen in der variablen Region der Immunglobulingene und mit Expression des Keimzentrumsmarkers BCL-6 und einem Germinal Center Exit-Phänotyp (18). Subklinische B-Zell-Klone mit gleichartigen Mutationen in der variablen Region des Immunglobulinschwerkettengens wie im ZNS können im Knochenmark und Blut nachgewiesen werden und dort über längere Zeit persistieren (16). Ein Tropismus dieser Zellen zu Hirngefäßen, eine mögliche klonale Expansion dort und ein Überlebensvorteil dieser Lymphomzellen im immunprivilegierten ZNS als Pathomechanismus der Entstehung des PZNSL sind denkbar. Onkologische Welt 2/2011 © Schattauer 2011 Downloaded from www.onkologische-welt.de on 2017-10-31 | IP: 88.99.70.242 For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved. U. Schlegel: Neuro-Onkologie Therapie Die Rolle der Neurochirurgie beschränkt sich auf die stereotaktische Probeentnahme zur histopathologischen Diagnosesicherung. Die Strahlentherapie ist trotz hoher Ansprechraten in der Regel nur von vorübergehender Wirkung und wird heute in der Primärtherapie praktisch immer mit einer Chemotherapie verbunden oder als Rezidivbehandlung nach Versagen der Chemotherapie eingesetzt. Sie wird in der Regel als Ganzhirnbestrahlung unter Einschluss der Meningen mit einer Gesamtdosis zwischen 40 und 50 Gy mit Einzelfraktionierungen von 1,5 bis 2 Gy eingesetzt. Der Stellenwert der Bestrahlung innerhalb der multimodalen Therapie in der Primärbehandlung ist ungesichert und unterliegt derzeit der Evaluation in prospektiven Studien. Eine effektive Chemotherapie basiert in jedem Fall auf einer hochdosierten (> 1g/m2 Körperoberfläche KOF pro Einzelgabe) intravenösen Methotrexatgabe (MTX). Allerdings liegen die kompletten Ansprechraten (CR-Raten) unter einer Monotherapie nicht über 50% und die Gesamtremissionsdauer nicht über einem Jahr (9). Eine kürzlich publizierte randomisierte Phase-II-Studie zeigt eine höhere Ansprechrate für die Kombination von MTX 3,5g/m2 an Tag 1 mit hochdosiertem Cytarabin (Ara-C), 2 x 2g/m2 KOF an Tagen 2 und 3 über vier Zyklen (4). Hiernach und nach weiteren, nicht randomisierten Daten ist eine Kombinationschemotherapie wahrscheinlich effizienter als eine hochdosierte MTX-Therapie allein. Die besten Langzeitergebnisse einer Polychemotherapie ohne begleitende Strahlentherapie in der Primärbehandlung wurden mit dem Bonner Protokoll erzielt. Bei Patienten bis zum 65. Lebensjahr waren die Ergebnisse sehr ermutigend, der Anteil nach acht Jahren lebender Patienten lag bei 50%, sodass ein Teil dieser Patienten offenbar kurativ behandelt wurde (13). Ein wesentlicher Bestandteil dieses Chemotherapieprotokolls ist eine intraventrikuläre Chemotherapie über ein Ommaya-Reservoir als Tripeltherapie mit täglichen Gaben von MTX, Prednisolon und Ara-C während der Chemotherapieblöcke. Insgesamt sehr viel weniger befriedigend für alle Therapiemodalitäten sind die Ergebnisse bei älteren Patienten, wobei für Patienten über 60 Jahre mit keiner publizierten Therapie bisher eine Langzeitkontrolle erzielt werden konnte. Dies wiegt besonders schwer, da gerade ältere Patienten unter einer Kombinationsbehandlung mit einer MTX-basierten Chemotherapie und einer Ganzhirnbestrahlung ein hohes Neurotoxizitätsrisiko tragen. Verlaufsbeobachtungen über zwei Jahre nach Kombination einer MTX-basierten Chemotherapie mit einer dosisreduzierten Ganzhirnbestrahlung unter 25 Gy lassen ein niedrigeres Neurotoxizitätsrisiko vermuten (3). 36 und 45 Gy kombiniert. Der Wert der im Anschluss an eine MTX-basierte Chemotherapie durchgeführten konsolidierenden Strahlentherapie wurde in der kürzlich abgeschlossenen Studie der G-PCNSL-Studiengruppe untersucht. Primärer Endpunkt in dieser randomisierten Phase-IV-Studie ist die Gesamtüberlebenszeit. Die vor Kurzem präsentierten Daten dieser weltweiten größten Studie zum PZNSL zeigten keine Verlängerung der Überlebenszeit durch die zusätzliche „konsolidierende“ Strahlentherapie mit 30 x 1,5 Gy Ganzhirnbestrahlung nach primärer Chemotherapie (32). Hochdosischemotherapie Progress und Rezidiv Der Wert einer intensivierten Polychemotherapie, das heißt, einer potenziell myeloablativen Hochdosischemotherapie mit anschließender autologer Stammzelltransplantation ist noch nicht definiert. Solche Protokolle wurden in der Rezidivsituation oder in der Primärtherapie eingesetzt. Die Induktionstherapie vor der eigentlichen Hochdosistherapie wird üblicherweise mit einem MTX- oder Ara-C-basierten Schema, gefolgt von einer thiotepabasierten Hochdosistherapie durchgeführt. Die in Deutschland überwiegend eingesetzte Hochdosistherapie nach dem Freiburger Protokoll wurde in einer ersten Studie mit einer obligaten Ganzhirnbestrahlung kombiniert. Derzeit wird für Patienten bis zum 65. Lebensjahr im Rahmen einer prospektiven einarmigen Phase-II-Nachfolgestudie multizentrisch untersucht, ob eine intensivierte und um den gegen das CD20-Epitop gerichteten Antikörper Rituximab erweiterte Hochdosistherapie basierend auf dem Freiburger Protokoll allein ebenso gute Ergebnisse erzielen wird. Dabei soll nur bei fehlender kompletter Remission nach Chemotherapie eine Strahlentherapie appliziert werden (12). Insgesamt profitieren Patienten, die nicht in einer desolaten klinischen Verfassung sind, in der Regel von einer Rezidivtherapie, wobei eine lange Remissionsdauer nach Therapieansprechen prognostisch günstig ist. Häufig sprechen Patienten mit Rezidiv nach einem ersten Therapieansprechen erneut auf die Gabe der gleichen Substanzen, insbesondere auf Hochdosis-MTX, wie in der Primärtherapie an. Bei Patienten bis zum 65. Lebensjahr ist im Rezidiv oder Progress nach Versagen etablierter MTX-basierter Chemotherapien eine Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation möglich: In Deutschland können Patienten mit einem Rezidiv mit dem Freiburger Therapieprotokoll im Rahmen einer prospektiven Studie behandelt werden. Das Ansprechen auf konventionelle Chemotherapieprotokolle liegt zwischen 25 und 40%, so für eine Monotherapie mit Temozolomid in üblicher Dosierung, für eine Kombination von Temozolomid mit Rituximab und für eine Monotherapie mit Topotecan 1,5 g/m² KOF pro Tag über fünf Tage alle drei Wochen (22). Nach primärem und sekundärem Therapieversagen ist auch die Ganzhirnbestrahlung in Erwägung zu ziehen. In einer monozentrischen retrospektiven Analyse mitgeteilt, in die 24 Patienten mit primärem Therapieversagen und 24 Patienten mit sekundärem Therapieversagen eingingen, lag die komplette Remissionsrate bei 58%, die partielle Remissionsrate bei 21% und die mediane Überlebenszeit bei zwölf Monaten (11). Literatur unter onkologische-welt.de Kombinierte Chemo- und Strahlentherapie MTX-basierte Chemotherapieprotokolle wurden in mehreren großen Studienverbünden in einarmigen Phase-II-Studien mit einer Ganzhirnbestrahlung zwischen © Schattauer 2011 Onkologische Welt 2/2011 Downloaded from www.onkologische-welt.de on 2017-10-31 | IP: 88.99.70.242 For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved. 93 U. Schlegel: Neuro-Onkologie Literatur 1. Batchelor TT, Duda DG, di Tomaso E et al. Phase II Study of cediranib, an oral pan-vascular endothelial growth factor Rreceptor tyrosine kinase inhibitor, in patients with recurrent glioblastoma. 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