Neue Arzneimittel für Kleintiere 2010
Werbung
Übersichtsartikel © Schattauer 2011 Neue Arzneimittel für Kleintiere 2010 I. U. Emmerich Institut für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie, Veterinärmedizinische Fakultät der Universität Leipzig Schlüsselwörter Key words Arzneimittel, Zulassung, Cefalexin, Deslorelin, Meloxicam, RingerLactat-Lösung, Hunde, Katzen Drugs, registration, Cefalexin, Deslorelin, Meloxicam, Ringer’s lactate solution, dogs, cats Zusammenfassung Summary Im Jahr 2010 kamen für Kleintiere weder Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen noch Präparate mit einer Zulassungserweiterung hinsichtlich der Tierarten auf den deutschen Markt. Lediglich ein Tierarzneimittel mit einer interessanten neuen Darreichungsform, zwei Präparate in einer neuen Wirkstärke und ein aufgrund anderer Kriterien interessantes Präparat wurden 2010 eingeführt. Vorgestellt werden ferner neun im Jahr 2010 neu zugelassene Wirkstoffe für die Humanmedizin, die für die Tiermedizin interessant sein könnten (das Analgetikum Tapentadol, das Antiallergikum Bilastin, die Antiarrhythmika Dronedaron und Vernakalant, das Antihämorrhagikum Eltrombopag, das Broncholytikum Roflumilast, das Hormon Corifollitropin alfa, das Laxans Prucaloprid und das Zytostatikum Mifamurtid). In 2010, no active pharmaceutical ingredients were released on the German market for small animals. Furthermore, no additional substances were authorized for additional species. Only one drug with an interesting new pharmaceutical form, two products with a new strength and one drug, which is interesting because of other criteria, were added to the market for small animals. In addition, nine active pharmaceutical ingredients with approval for use in human medicine, which are of potential interest for veterinary medicine, entered the market in 2010. Those are the analgesic Tapentadol, the antiallergicum Bilastine, the antiarrhythmics Dronedarone and Vernakalant, the antihaemorrhagic Eltrombopag, the bronchodilator Roflumilast, the hormone Corifollitropin alfa, the laxative Prucalopride and the cytostatic Mifamurtide. Korrespondenzadresse Dr. Ilka Ute Emmerich Institut für Pharmakologie, Pharmazie und Toxikologie Veterinärmedizinische Fakultät der Universität Leipzig An den Tierkliniken 15, 04103 Leipzig E-Mail: [email protected] New drugs for small animals in 2010 Tierärztl Prax 2011; 39 (K): 429–435 Eingegangen: 18. Juli 2011 Akzeptiert nach Revision: 26. August 2011 Ringer-Lactat-Lösung (Ringer-Lactat-Lösung nach Hartmann B. Braun Vet Care), Wiederzulassung in der Veterinärmedizin Einleitung ● Mit diesem Artikel soll wie bereits in vorangegangenen Jahren ein Überblick über interessante Neuzulassungen auf dem Arzneimittelmarkt für Kleintiere gegeben werden. Allerdings wurden im Jahr 2010 keine Präparate mit Wirkstoffen, die erstmals für die Veterinärmedizin bzw. für weitere Tierarten zugelassen wurden, auf den Markt gebracht. Lediglich vier Tierarzneimittel, die aufgrund ihrer neuen Darreichungsform, ihrer erweiterten Indikation oder anderer Kriterien interessant sind, stehen zur Besprechung an: ● Cefalexin (Cefalexin 125 mg/ml Salbe zum Eingeben für Hunde), neue Darreichungsform: Salbe zum Eingeben, bislang nur als Tablette zum Eingeben verfügbar ● Deslorelin (Suprelorin® 9,4 mg Implantat für Hunde), neue Wirkstärke: 9,4 mg, bislang nur als Implantat mit 4,7 mg für Hunde verfügbar ● Meloxicam (Metacam® 2 mg/ml Injektionslösung für Katzen), neue Wirkstärke: 2 mg/ml, bislang nur als 5 mg/ml Injektionslösung für Katzen verfügbar Des Weiteren sollen neu zugelassene, für die Tiermedizin interessant erscheinende humanmedizinische Präparate erwähnt werden, die 2010 in den Markt eingeführt wurden. Allerdings dürfen diese Arzneimittel, die nicht für Tiere zugelassen sind, nur im so genannten Therapienotstand für Kleintiere umgewidmet werden. Dies bedeutet, dass sie erst angewendet werden dürfen, wenn kein zugelassenes Arzneimittel für die betreffende Tierart und das Anwendungsgebiet oder ein für eine andere Tierart zugelassenes Arzneimittel zur Verfügung steht, mit dem das Therapieziel erreicht werden kann. Des Weiteren muss bei ihrer Anwendung beachtet werden, dass aufgrund fehlender Erfahrung in der Veterinärmedizin sowohl toxische als auch therapeutische Effekte nur schwer einschätzbar sind (12). Bei den neu zugelassenen humanmedizinischen Präparaten handelt es sich um: Tierärztliche Praxis Kleintiere 6/2011 Downloaded from www.tieraerztliche-praxis.de on 2017-10-31 | IP: 88.99.70.242 For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved. 429 430 I. U. Emmerich: Neue Arzneimittel für Kleintiere 2010 Analgetika ● Tapentadol (Palexia® Retardtabletten): neues Opioid-Analgetikum Antiallergika ● Bilastin (Bitosen® Tablette): neues H1-Antihistaminikum Antiarrhythmika ● Dronedaron (Multaq® Filmtablette): neues Antiarrhythmikum zur Behandlung von Vorhofflimmern ● Vernakalant (Brinavess® Wirkstoffkonzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung): neues Antiarrhythmikum zur raschen Konversion eines kürzlich aufgetretenen Vorhofflimmerns in den Sinusrhythmus Antihämorrhagika ● Eltrombopag (Revolade® Filmtabletten): erster oraler Thrombopoetin-Rezeptoragonist Broncholytika/Antiasthmatika ● Roflumilast (Daxas® Filmtabletten): Phosphodiesterase-4-Inhibitor zur Bronchodilatation bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) Hormone ● Corifollitropin alfa (Elonva® Injektionslösung): follikelstimulierendes Hormon (FSH) mit verlängerter Halbwertszeit Laxantia ● Prucaloprid (Resolor® Filmtabletten): Serotonin-(5-HT4)-Rezeptoragonist zur Behandlung von Obstipation Zytostatika ● Mifamurtid (Mepact® Pulver zur Herstellung einer Infusionssuspension): Immunstimulans zur Behandlung von Osteosarkomen Interessante Neuzulassungen in der Tiermedizin Die besprochenen neu zugelassenen Präparate sind in 씰Tabelle 1 zusammengefasst dargestellt. Neue Darreichungsform Das oral anwendbare Cephalosporin Cefalexin stand für Hunde bislang nur als Tablette in Wirkstärken von 50 mg bis 750 mg von verschiedenen Anbietern zur Verfügung. Seit 2009 gibt es mit Cefalexin 125 mg/ml Salbe zum Eingeben für Hunde den Wirkstoff in einer neuen Darreichungsform. Die Salbe zur oralen Eingabe ist zur Behandlung von bakteriellen Infektionen der Haut bei Hunden wie oberflächliche und tiefe Dermatitiden, Follikulitis, Furunkulose, Staphylokokkenallergie zugelassen, die durch grampositive und gramnegative Cefalexin-empfindliche Erreger verursacht werden. Das Präparat ist bei der Firma CP-Pharma erhältlich. Neue Wirkstärke Das nichtsteroidale Antiphlogistikum Meloxicam, das bislang als Injektionslösung für Katzen nur in einer Wirkstärke von 5 mg/ml verfügbar war, erhielt jetzt auch in einer Konzentration von 2 mg/ml eine Zulassung. Die Injektionslösung Metacam® 2 mg/ml Injektionslösung für Katzen, die von der Firma Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH vertrieben wird, ist zur Verminderung von geringen bis mäßigen postoperativen Schmerzen und Entzündun- Tab. 1 Übersicht über die im Artikel besprochenen veterinärmedizinischen Arzneimittel. Die interessanten Neuerungen, die zur Aufnahme der Arzneimittel in den Artikel geführt haben, sind rot hervorgehoben. Table 1 Overview of the drugs for veterinary use presented in the article. Interesting innovations which led to the inclusion of the drugs in the article are highlighted in red. Wirkstoffgruppe Wirkstoff Präparat (geschützter Warenname) WirkstoffDarreichungsform und konzentration Art der Anwendung Tierart Vertreiber Cefalexin 125 mg/ml Salbe zum Eingeben Hunde CP-Pharma 9,4 mg Implantat zur subkutanen Injektion Hunde Virbac Tierarzneimittel Antibiotika Cefalexin Hormone und hormonell wirksame Pharmaka Deslorelin Suprelorin® Infusionslösungen zur Behandlung von Störungen im Wasser- und Elektrolythaushalt Natriumchlorid, Kaliumchlorid, CalciumchloridDihydrat, Natrium-(S)lactat Ringer-Lactat-Lösung nach Hartmann B. Braun Vet Care 6 mg/ml 0,4 mg/ml 0,27 mg/ml 3,12 mg/ml Infusionslösung zur intravenösen Anwendung Rinder, Pferde, Schafe, B. Braun Vet Care GmbH Ziegen, Schweine, Hunde, Katzen 2 mg/ml Injektionslösung zur subkutanen Anwendung Katzen Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID) Meloxicam Metacam® Tierärztliche Praxis Kleintiere 6/2011 Boehringer Ingelheim Vetmedica © Schattauer 2011 Downloaded from www.tieraerztliche-praxis.de on 2017-10-31 | IP: 88.99.70.242 For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved. I. U. Emmerich: Neue Arzneimittel für Kleintiere 2010 gen nach operativen Eingriffen bei Katzen, z. B. orthopädischen Eingriffen und Weichteiloperationen, zugelassen. Der GnRH-Agonist Deslorelin, der als Implantat bereits mit einem Wirkstoffgehalt von 4,7 mg für Hunde erhältlich ist (6), wurde mit 9,4 mg Wirkstoff pro Implantat zugelassen. Durch die Verdopplung des Wirkstoffgehalts wurde auch die Wirkungsdauer des Implantats verdoppelt bzw. um 6 Monate verlängert (4,7 mg = 6 Monate versus 9,4 mg = 12 Monate). Suprelorin® 9,4 mg Implantat für Hunde wird von der Firma Virbac vertrieben und ist wie die andere Wirkstärke zur Erzielung einer vorübergehenden Unfruchtbarkeit bei gesunden, nicht kastrierten, geschlechtsreifen Rüden zugelassen. Andere Kriterien Die Ringer-Lactat-Lösung, eine Vollelektrolytlösung, steht jetzt wieder als tiermedizinisches Präparat zur Infusionstherapie bei Groß- und Kleintieren zur Verfügung. Sie erhielt als Ringer-LactatLösung nach Hartmann B. Braun Vet Care eine Zulassung für Rinder, Pferde, Schafe, Ziegen, Schweine, Hunde und Katzen zur Anwendung bei isotoner Dehydratation, metabolischer Azidose und hypotoner Dehydratation sowie zur Aufrechterhaltung des physiologischen extrazellulären Flüssigkeitsvolumens und Elektrolytsubstitution nach Verbrennungen. Erhältlich ist sie bei der Firma Tab. 2 Übersicht über für die Tiermedizin interessante, neu zugelassene humanmedizinische Arzneimittel B. Braun Vet Care GmbH. Damit ist die Umwidmung humanmedizinischer Ringer-Lactat-Lösungen bei Tieren nicht mehr erforderlich. Humanmedizinische Präparate Eine Übersicht zu den besprochenen neu zugelassenen Präparaten findet sich in 씰Tabelle 2. Analgetika Das stark wirksame zentrale Analgetikum Tapentadol (Palexia® retard 50 mg/-100 mg/-150 mg/-200 mg/-250 mg Retardtabletten) ist ein neues Opioid, das zur Behandlung starker, chronischer Schmerzen bei Erwachsenen zugelassen wurde, die nur mit Opioidanalgetika angemessen behandelt werden können (17). Tapentadol wirkt als μ-Opioid-Rezeptoragonist und als Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer und unterliegt aufgrund seines Missbrauchs- und Abhängigkeitspotenzials dem Betäubungsmittelgesetz (16, 17). Es wirkt direkt ohne pharmakologisch aktive Metaboliten und ist bei nozizeptiven, neuropathischen, viszeralen und entzündlichen Schmerzen wirksam (11). Obwohl die Affinität von Tapentadol zum μ-Rezeptor etwa 50-fach geringer ist als die Wirkstoffgruppe Präparat Wirkstoff Darreichungsform und Art der Anwendung Vertreiber Palexia® Retardtablette zum Einnehmen Grünenthal Bitosen® Tablette zum Einnehmen Berlin-Chemie/Menarini Filmtablette zum Einnehmen Sanofi Aventis Brinavess Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung MSD Sharp & Dohme Revolade® Filmtablette zum Einnehmen GlaxoSmithKline Daxas® Filmtablette zum Einnehmen Nycomed Elonva® Injektionslösung zur subkutanen Injektion Essex Pharma Resolor® Filmtablette zum Einnehmen Movetis Mepact® Pulver zur Herstellung einer Infusionssuspension Takeda Pharma Analgetika Table 2 Tapentadol Overview of new drugs on the market for use in humans which might be of interest for use in small animal medicine. Antiallergika Bilastin Antiarrhythmika Dronedaron Vernakalant Multaq® ® Antihämorrhagika Eltrombopag Broncholytika/Antiasthmatika Roflumilast Hormone Corifollitropin alfa Laxantia Prucaloprid Zytostatika Mifamurtid © Schattauer 2011 Tierärztliche Praxis Kleintiere 6/2011 Downloaded from www.tieraerztliche-praxis.de on 2017-10-31 | IP: 88.99.70.242 For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved. 431 432 I. U. Emmerich: Neue Arzneimittel für Kleintiere 2010 von Morphin beim Menschen, erwies sich seine analgetische Potenz beim Akutschmerz nur um den Faktor 3 schwächer, sodass sie mit der Wirksamkeit von klassischen starken Opioiden wie Oxycodon und Morphin vergleichbar ist (11, 16). Der Grund hierfür wird in der Bedeutung der noradrenergen Wirkkomponente gesehen, die vor allem bei neuropathischen Schmerzen Bedeutung hat (16). Tapentadol hat beim Menschen aufgrund eines extensiven First-Pass-Metabolismus eine mittlere absolute Bioverfügbarkeit von ungefähr 32%. Maximale Serumkonzentrationen werden nach 3–6 Stunden erreicht. Das Verteilungsvolumen beträgt beim Menschen 540 ± 98 l, die Serumproteinbindung 20%. Tapentadol und seine Metaboliten werden fast ausschließlich renal eliminiert (17). Für den Menschen liegt die empfohlene Anfangsdosis bei zweimal täglich 50 mg Tapentadol oral unabhängig von den Mahlzeiten. Zur Einstellung des Patienten wird die Tapentadolmenge alle 3 Tage zweimal täglich um je 50 mg gesteigert, wobei die Gesamttagesdosis von 500 mg nicht überschritten werden sollte (17). Tapentadol darf beim Menschen nicht in Situationen angewendet werden, in denen Arzneimittel mit μ-Opioidrezeptor-Agonismus kontraindiziert sind, wie z. B. bei ausgeprägter Atemdepression, bei akutem oder starkem Bronchialasthma oder Hyperkapnie (17). Tapentadol war in Studien besonders hinsichtlich Erbrechen, Übelkeit, Obstipation und Juckreiz besser verträglich als Oxycodon, sodass die Abbruchquote der Behandlung unter Tapentadol um die Hälfte niedriger war als unter Oxycodon (16). Gleichwohl wurden als Nebenwirkungen beim Menschen sehr häufig Schwindel, Benommenheit, Kopfschmerzen, Übelkeit und Verstopfung beobachtet (17). Antiallergika Das nicht sedierende, lang wirksame H1-Antihistaminikum Bilastin (Bitosen® 20 mg Tablette) wurde beim Menschen zur symptomatischen Behandlung der allergischen Rhinokonjunktivitis und Urtikaria zugelassen (8). Bilastin besitzt eine selektive antagonistische Affinität zum peripheren H1-Rezeptor, jedoch keine Affinität zum Muskarinrezeptor. Es konnte nach einmaliger Gabe beim Menschen die histamininduzierte Quaddelbildung und Hautrötung für 24 Stunden hemmen (8). Bilastin wird nach oraler Einnahme beim Menschen schnell resorbiert, sodass maximale Plasmaspiegel nach ca. 1,3 Stunden erreicht werden. Bilastin liegt beim Menschen zu 84–90% an Plasmaproteine gebunden vor und wird weitgehend unverändert renal (29%) und fäkal (67%) eliminiert. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit liegt bei 14,5 Stunden. Beim Menschen beträgt die therapeutische Dosis 20 mg einmal täglich. Da Nahrungsmittel und Fruchtsäfte die orale Bioverfügbarkeit reduzieren, erfolgt die Einnahme 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit. Als Nebenwirkungen wurden Somnolenz und Kopfschmerz beobachtet, die etwas häufiger auftraten als unter Plazebo (8). Antiarrhythmika Der Mehrkanalblocker Dronedaron (Multaq® 400 mg Filmtablette) wurde für erwachsene, klinisch stabile Patienten mit nicht permanentem Vorhofflimmern zugelassen, um ein Wiederauftreten von Vorhofflimmern zu verhindern oder die ventrikuläre Herzfrequenz zu senken (4). Das Benzofuranderivat Dronedaron ist wie Amiodaron ein Mehrkanalblocker, der zahlreiche Ionenkanäle an der Herzmuskelzelle und am Erregungsleitungssystem (unter anderem Kalium-, Natrium- und Kalziumionenkanäle) blockiert und außerdem antiadrenerg wirkt (9). Aufgrund seiner elektrophysiologischen Eigenschaften verhindert es ventrikuläre Tachykardien und Kammerflimmern (9). Dronedaron verlängert das Aktionspotenzial des Herzens und die Refraktärzeit (9). Es reduziert das Auftreten von Vorhofflimmern oder stellt den normalen Sinusrhythmus wieder her (9). In Untersuchungen beim Hund wurde Dronedaron in einer Dosierung von 25 mg/kg KM oral zweimal täglich über 4 Wochen eingesetzt (18). Dronedaron wird beim Menschen nach oraler Gabe der therapeutischen Dosis von 400 mg zweimal täglich zu mindestens 70% resorbiert (4). Aufgrund des First-Pass-Effekts beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von Dronedaron 15% (4). Nach umfangreicher Metabolisierung wird Dronedaron beim Menschen zu 6% renal und 84% fäkal ausgeschieden (4). Beim Menschen beträgt die terminale Eliminationshalbwertszeit 20–30 Stunden, das Verteilungsvolumen 1200–1400 l und das mittlere Akkumulationsverhältnis nach therapeutischer Dosierung 2,6–4,5 (4). Als unerwünschte Wirkungen wurden beim Menschen unter Dronedaron Durchfall, Übelkeit, Bradykardien, Verlängerung des QTIntervalls, Hautausschlag und ein Anstieg der Serumkreatininkonzentration beobachtet (9). Ein weiteres neues Antiarrhythmikum ist Vernakalant (Brinavess® 20 mg Wirkstoffkonzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung), das bei Erwachsenen zur raschen Wiederherstellung des Sinusrhythmus des Herzens mit akutem Vorhofflimmern zugelassen wurde (7). Vernakalant blockiert Natrium- und bestimmte Kaliumkanäle, wobei es eine gewisse Selektivität für atriale Ionenkanäle zu besitzen scheint (7). Damit verzögert es die Überleitungsgeschwindigkeit in den Vorhof und verlängert die Refraktärzeit, wodurch der Sinusrhythmus wiederhergestellt werden kann (7). Vernakalant wird beim Menschen in einer Dosierung von 3 mg/kg KM (maximal 339 mg) intravenös über 10 Minuten infundiert (7). Sollte es innerhalb von 15 Minuten nicht zu einer Kardioversion kommen, kann eine zweite Infusion mit 2 mg/kg KM (maximal 226 mg) folgen (7). Das Verteilungsvolumen von Vernakalant betrug beim Menschen 2 l/kg, maximale Plasmakonzentrationen und AUC liegen dosisproportional zwischen 0,5 und 5 mg/kg. Die Eliminationshalbwertszeit betrug in Abhängigkeit vom Metabolisierungstyp zwischen 3 und 5,5 Stunden. Kontraindiziert ist die Anwendung von Vernakalant bei Patienten mit schweren Aortenklappenstenosen, niedrigem systolischem Tierärztliche Praxis Kleintiere 6/2011 © Schattauer 2011 Downloaded from www.tieraerztliche-praxis.de on 2017-10-31 | IP: 88.99.70.242 For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved. I. U. Emmerich: Neue Arzneimittel für Kleintiere 2010 Blutdruck (unter 100 mmHg), fortgeschrittener Herzinsuffizienz und Bradykardie. Hauptsächliche Nebenwirkungen waren beim Menschen Geschmacksstörungen, Niesen und Parästhesien, die während oder kurz nach der Infusion auftraten. Am Herz-Kreislauf-System zeigten sich klinisch signifikant Hypotonie, Bradykardie und ventrikuläre Arrhythmie als unerwünschte Wirkungen (7). Antihämorrhagika Der erste orale Thrombopoetin-Rezeptoragonist Eltrombopag (Revolade® 25 mg/-50 mg Filmtabletten) wurde zur Behandlung erwachsener, splenektomierter Patienten mit chronischer Immunthrombozytopenie zugelassen, die gegenüber anderen Therapien refraktär sind (5). Eltrombopag aktiviert den Thrombopoetin-Rezeptor und fördert so die Produktion neuer Thrombozyten. Im Gegensatz zu Romiplostim, das zur Steigerung der Thrombozytenproduktion 2009 auf den Markt kam und einmal wöchentlich subkutan injiziert wird (6), wird Eltrombopag einmal täglich als Tablette eingenommen (16). Die humane Anfangsdosis beträgt 50 mg täglich und sollte mindestens im vierstündigen Abstand zu polyvalenten Kationen (z. B. Eisen, Kalzium [Milchprodukte], Magnesium) eingenommen werden. Nach oraler Gabe wurden beim Menschen maximale Plasmakonzentrationen nach 2–6 Stunden erreicht (5). Eltrombopag wird stark an Plasmaproteine gebunden (> 99,9%), umfassend verstoffwechselt und zu 59% fäkal und zu 31% renal eliminiert (5). Die Eliminationshalbwertszeit von Eltrombopag beträgt beim Menschen im Plasma ungefähr 21–32 Stunden (5). Mehr als 80% der mit Eltrombopag behandelten Patienten entwickelten Nebenwirkungen (16). Dabei traten sehr häufig Kopfschmerzen, häufig gastrointestinale Beschwerden, Schlaflosigkeit, Augentrockenheit und Hautausschlag sowie ein Anstieg der Leberenzymwerte auf (5). Broncholytika/Antiasthmatika Der Phosphodiesterase-4-Hemmer Roflumilast (Daxas® 500 μg Filmtabletten) ist indiziert zur Dauertherapie bei erwachsenen Patienten mit schwerer COPD (chronisch-obstruktive pulmonale Erkrankung) und chronischer Bronchitis sowie häufigen Exazerbationen in der Vergangenheit, begleitend zu einer bronchodilatatorischen Therapie (15). Die Phosphodiesterase 4 (PDE 4) findet sich in allen für die COPD relevanten Entzündungszellen und baut dort den antientzündlich wirkenden Botenstoff cAMP zum inaktiven AMP ab (16). Durch Hemmung der PDE 4 durch Roflumilast wird das Gleichgewicht in Richtung antientzündlicher Prozesse verschoben und bewirkt eine Abnahme der Aktivität von Entzündungszellen (16). So führte in experimentellen Modellen die Hemmung der PDE 4 zu erhöhten intrazellulären cAMP-Spiegeln und verminderte COPD-assoziierte Fehlfunktionen der Leukozyten, der glatten Muskelzellen an den Gefäßen und Atemwegen, der Endothel- und Epithelzellen der Atemwege und der Fibroblasten (15). Roflumilast und der Hauptmetabolit Roflumilast-N-Oxid unterdrücken nach In-vitro-Stimulation von humanen Neutrophilen, Monozyten, Makrophagen oder Lymphozyten die Ausschüttung inflammatorischer Mediatoren wie z. B. Leukotrien B4, reaktiven Sauerstoffverbindungen, Tumornekrosefaktor α, Interferon γ und Granzym B. Roflumilast reduzierte die Neutrophilen im Sputum von COPD-Patienten und verminderte außerdem den Einstrom von Neutrophilen und Eosinophilen in die Atemwege gesunder Probanden nach einer Endotoxinprovokation (15). Die empfohlene Dosis beim Menschen beträgt 500 μg einmal täglich. Nach oraler Gabe ist Roflumilast beim Menschen zu etwa 80% bioverfügbar. Es wird beim Menschen intensiv metabolisiert, wobei der pharmakologisch aktive Hauptmetabolit RoflumilastN-Oxid entsteht (15). Die mittlere humane Plasmahalbwertszeit von Roflumilast beträgt etwa 17 Stunden, die seines aktiven N-Oxid-Metaboliten etwa 30 Stunden (15). Roflumilast wird zu etwa 70% renal und 20% fäkal in Form inaktiver Metaboliten eliminiert (15). Die humane Dosis beträgt 500 μg einmal täglich (15). Die gleichzeitige Gabe von Hemmstoffen der CytochromP450-Enzyme wie Erythromycin und Ketoconazol können den Abbau von Roflumilast verzögern und so zu einer erhöhten Exposition und andauernden Unverträglichkeit führen (15). Dagegen kann die gleichzeitige Gabe von starken Cytochrom-P450-Induktoren wie Phenobarbital, Carbamazepin und Phenytoin die therapeutische Wirksamkeit von Roflumilast verringern (10). Als Nebenwirkungen wurden beim Menschen Diarrhö, Übelkeit und Kopfschmerzen beobachtet, die hauptsächlich während der ersten Therapiewochen auftraten und im Verlauf der weiteren Behandlung zurückgingen. Ferner trat Gewichtsverlust auf (15). Hormone Das follikelstimulierende Hormon (FSH) mit verlängerter Halbwertszeit Corifollitropin alfa (Elonva® 100 μg/-150 μg Injektionslösung) wurde zur kontrollierten ovariellen Stimulation in Kombination mit einem GnRH-Antagonisten zur Entwicklung mehrerer Follikel bei Frauen zugelassen, die an einem Programm der assistierten Reproduktionstechnik teilnehmen (3). Das gentechnisch hergestellte Glykoprotein Corifollitropin alfa ist ein lang wirksames Follikelstimulans, das aus einer β-Kette des menschlichen FSH und einer Hybrid-β-Untereinheit besteht. Diese Hybrid-β-Untereinheit setzt sich wiederum aus einer β-Kette des humanen FSH und einem carboxyterminalen Peptid der β-Untereinheit des humanen Choriongonadotropins (HCG) zusammen (16). Corifollitropin alfa wirkt wie FSH, doch verlängert die β-Kette die Eliminationshalbwertszeit auf 69 Stunden. Dadurch wird die Wirkdauer erheblich verlängert und eine einzige Injektion von Corifollitropin alfa ersetzt die sonst üblichen sieben täglichen FSH-Injektionen (16). Die humane Dosis ist gewichtsabhängig: Frauen unter 60 kg KM erhalten 100 μg, Frauen über 60 kg KM 150 μg Corifollitropin alfa subkutan (3). An Tag 5 oder 6 wird ein GnRH-Antagonist verabreicht, um einen vorzeitigen © Schattauer 2011 Tierärztliche Praxis Kleintiere 6/2011 Downloaded from www.tieraerztliche-praxis.de on 2017-10-31 | IP: 88.99.70.242 For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved. 433 434 I. U. Emmerich: Neue Arzneimittel für Kleintiere 2010 Konzentrationsanstieg des luteinisierenden Hormons (LH) zu verhindern (16). Häufigste Nebenwirkungen waren ovarielles Hyperstimulationssyndrom, Schmerzen und Beschwerden im Beckenbereich, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erschöpfung und Brustbeschwerden (3). Laxantia Der Serotonin-(5-HT4-)Rezeptoragonist Prucaloprid (Resolor® 1 mg/ –2 mg Filmtabletten), der eine starke enterokinetische Aktivität aufweist, wurde zur symptomatischen Behandlung chronischer Verstopfung bei Frauen zugelassen, bei denen Laxativa keine ausreichende Wirkung erzielen (14). Der hochaffine Serotonin-(5-HT4-)Rezeptoragonist Prucaloprid verändert bei Hunden durch Stimulation des Serotonin5-HT4-Rezeptors das Motilitätsmuster im Kolon, sodass die proximale Kolonmotilität angeregt, die gastroduodenale Motilität verstärkt und die verzögerte Magenentleerung beschleunigt wird (2, 14). Darüber hinaus werden beim Hund durch Prucaloprid Giant Migrating Contractions (GMC) verursacht, die die wichtigste vorwärtsgerichtete Kraft zur Darmentleerung darstellen. Die effektive Dosis beim Hund betrug 0,04 mg/kg KM p. o. und 0,01 mg/kg KM i. v. (2). Die für Frauen empfohlene Dosierung liegt bei 2 mg Prucaloprid einmal täglich unabhängig von der Mahl- und Tageszeit (14). Kontraindiziert ist die Einnahme für Dialysepatientinnen, bei Darmperforation oder -obstruktion, bei schweren entzündlichen Erkrankungen des Darmtrakts wie Colitis ulcerosa sowie toxischem Megakolon und Megarektum (14). Prucaloprid scheint aufgrund seiner selektiven Wirkung keine kardiovaskulären Effekte wie der 5-HT4-Rezeptoragonist Cisaprid aufzuweisen (1). Häufigste unerwünschte Wirkungen beim Menschen waren Kopfschmerzen und gastrointestinale Beschwerden wie Bauchschmerzen, Übelkeit und Durchfall (16). Zytostatika Das synthetische Derivat des Muramyldipeptids Mifamurtid (Mepact® 4 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionssuspension) ist geeignet zur Behandlung nicht metastasierter, resezierbarer hochmaligner („high-grade“) Osteosarkome bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen im Anschluss an eine makroskopisch vollständige Tumorresektion im Rahmen einer postoperativen Kombinationschemotherapie (13). Mifamurtid steht für Muramyltripeptid-Phosphatidylethanolamin und ist ein vollsynthetisches Analogon von Muramyldipeptid, dem kleinsten natürlich vorkommenden immunstimulierenden Bestandteil der Zellwand von Mykobakterien. Es unterscheidet sich vom natürlichen Muramyldipeptid durch eine längere Plasmahalbwertszeit bei ähnlichen immunstimulierenden Eigenschaften (13). Mifamurtid wirkt immunmodulatorisch, indem es Monozyten und Makrophagen aktiviert. Der genaue Wirkmecha- nismus beim Osteosarkom ist nicht vollständig bekannt (13). Vermutet wird, dass der Arzneistoff Makrophagen anregt, Zytokine und Adhäsionsmoleküle freisetzt, welche letztendlich die Krebszellen abtöten (16). Nach intravenöser Gabe wird Mifamurtid rasch aus dem Blutplasma entfernt, die Plasmagesamtkonzentration war sehr gering und es gab keine Hinweise auf eine Kumulation von Mifamurtid im Verlauf der Behandlung (13). In einer randomisierten Phase-III-Studie an 678 Patienten im Alter von 1,4–30,6 Jahren mit frisch diagnostizierten resezierbaren hochmalignen Osteosarkomen wurde durch Zusatz von Mifuramid zur adjuvanten Chemotherapie (Doxorubicin/Cisplatin/Methotrexat mit oder ohne Ifosfamid) eine relative Reduktion des Sterberisikos von 28% erzielt (13). Die empfohlene Dosierung beträgt beim Menschen 2 mg/m2 Körperoberfläche. Sie wird als langsame intravenöse Infusion zweimal wöchentlich über 12 Wochen und anschließend einmal wöchentlich über 24 Wochen verabreicht (13). Mifamurtid darf nicht gleichzeitig mit Calcineurin-Hemmern wie Ciclosporin sowie mit hochdosierten nichtsteroidalen Antiphlogistika angewendet werden. Als häufigste Nebenwirkungen fanden sich Anämie, Appetitlosigkeit, Schwindelgefühl, Tachykardie, hoher oder niedriger Blutdruck, Atembeschwerden, Magen-Darm-Störungen, verstärktes Schwitzen, Schmerzen in Kopf, Muskeln, Gelenken, Rücken, Extremitäten und der Brust, Fieber, Schüttelfrost, Hypothermie, Müdigkeit und Schwäche (13, 16). Interessenkonflikt Die Autorin bestätigt, dass kein Interessenkonflikt besteht. Literatur 1. Briejer MR et al. The in vitro pharmacological profile of prucalopride, a novel enterokinetic compound. Eur J Pharmacol. 2001; 423 (1): 71–83. 2. Briejer MR, Prins NH, Schuurkes JA. Effects of the enterokinetic prucalopride (R093877) on colonic motility in fasted dogs. Neurogastroenterol Motil 2001; 13 (5): 465–472. 3. Corifollitropin alfa. Fachinformation in Form der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels Elonva® 100 Mikrogramm/-150 Mikrogramm Injektionslösung, 2010. 4. Dronedaron. Fachinformation in Form der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels Multaq® 400 mg Filmtabletten, 2011. 5. Eltrombopag. Fachinformation in Form der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels Revolade® 25 mg/-50 mg Filmtabletten, 2010. 6. Emmerich IU, Ungemach FR. Neue Arzneimittel für Kleintiere 2008. Tierärztl Prax 2009; 37 (3): 399–409. 7. Hellwig B. Neue Arzneimittel Nr. 1. Deutsche Apotheker Zeitung 2011 (58): 1–7. 8. Hellwig B. Neue Arzneimittel Nr. 2. Deutsche Apotheker Zeitung 2011 (58): 9–12. 9. Hellwig B. Neue Arzneimittel Nr. 4. Deutsche Apotheker Zeitung 2010 (57): 33–40. 10. Hellwig B. Neue Arzneimittel Nr. 10. Deutsche Apotheker Zeitung 2010 (57): 81–88. 11. Hellwig B. Neue Arzneimittel Nr. 11. Deutsche Apotheker Zeitung 2010 (57): 89–95. 12. Kluge K, Ungemach FR. Veränderungen auf dem Arzneimittelmarkt 1998. Tierärztl Prax 1999; 27 (3): 218–223. Tierärztliche Praxis Kleintiere 6/2011 © Schattauer 2011 Downloaded from www.tieraerztliche-praxis.de on 2017-10-31 | IP: 88.99.70.242 For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved. I. U. Emmerich: Neue Arzneimittel für Kleintiere 2010 13. Mifamurtid. Fachinformation in Form der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels Mepact® 4 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionssuspension, 2010. 14. Prucaloprid. Fachinformation in Form der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels Resolor® 1 mg/2 mg Filmtabletten, 2010. 15. Roflumilast. Fachinformation in Form der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels Daxas® 500 Mikrogramm Filmtabletten, 2010. 16. Siebenand S. Neue Arzneistoffe 2010. Pharmazeutische Zeitung 2011; 6 (Suppl.): 3–23. 17. Tapentadol. Fachinformation in Form der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels Palexia® retard 50 mg/-100 mg/-150 mg/-200 mg/-250 mg Retardtabletten. 2010. 18. Varro A. Electrophysiological effects of dronedarone (SR 33589), a noniodinated amiodarone derivative in the canine heart: comparison with amiodarone. Br J Pharmacol 2001; 133 (5): 625–634. © Schattauer 2011 Tierärztliche Praxis Kleintiere 6/2011 Downloaded from www.tieraerztliche-praxis.de on 2017-10-31 | IP: 88.99.70.242 For personal or educational use only. No other uses without permission. All rights reserved. 435
