Prostatakrebs (Prostatakarzinom)

Prostatakrebs (Prostatakarzinom)
Leitlinie
Empfehlungen der Fachgesellschaft zur Diagnostik und
Therapie hämatologischer und onkologischer Erkrankungen
Herausgeber
DGHO Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e.V.
Alexanderplatz 1
10178 Berlin
Geschäftsführender Vorsitzender: Prof. Dr. med. Mathias Freund
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Ansprechpartner
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Medizinischer Leiter
Quelle
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Die Empfehlungen der DGHO für die Diagnostik und Therapie hämatologischer
und onkologischer Erkrankungen entbinden die verantwortliche Ärztin / den
verantwortlichen Arzt nicht davon, notwendige Diagnostik, Indikationen,
Kontraindikationen und Dosierungen im Einzelfall zu überprüfen! Die DGHO
übernimmt für Empfehlungen keine Gewähr.
Inhaltsverzeichnis
1 Was ist das? .................................................................................. 4
1.1 Was ist Prostatakrebs? ................................................................................... 4
1.1.1 Wie häufig ist Prostatakrebs?...................................................................... 4
1.1.2 Wie entsteht Prostatakrebs? ....................................................................... 4
1.2 Gibt es Methoden der Vorbeugung und Früherkennung? ............................... 5
1.2.1 Vorbeugung durch gesunden Lebensstil und Ernährung ............................. 5
1.2.1.1 Vorbeugung durch Medikamente ............................................................. 5
1.2.2 Früherkennung............................................................................................ 6
1.2.2.1 Digitale rektale Untersuchung ................................................................. 6
1.2.2.2 PSA .......................................................................................................... 6
2 Krankheitszeichen ......................................................................... 7
2.1 Welche Krankheitszeichen sind typisch?........................................................ 7
3 Untersuchungen ............................................................................ 8
3.1 Wie wird Prostatakrebs festgestellt? .............................................................. 8
3.1.1 Welche Untersuchungen sind erforderlich?................................................. 8
3.1.2 Was bedeutet die Stadieneinteilung?.......................................................... 9
3.1.3 Was ist der Gleason Score? ......................................................................... 9
3.1.4 Wie wird das Risiko beim lokal begrenzten Prostatakrebs bestimmt?....... 10
4 Behandlung ................................................................................. 11
4.1 Muss behandelt werden? Wie kann behandelt werden?............................... 11
4.1.5 Wie wird in den verschiedenen Stadien behandelt?.................................. 12
4.1.5.1 Lokal begrenzt - Niedriges Risiko ........................................................... 12
4.1.5.2 Lokal begrenzt - Mittleres Risiko ............................................................ 12
4.1.5.3 Lokal begrenzt - Hohes Risiko ................................................................ 12
4.1.5.4 Lokal fortgeschritten .............................................................................. 13
4.1.5.5 Lymphknotenmetastasen....................................................................... 13
4.1.5.6 Fernmetastasen - hormonsensitiv .......................................................... 13
4.1.5.7 Kastrationsresistenter Prostatakrebs ..................................................... 14
4.1.5.8 Kann ein Rückfall behandelt werden? .................................................... 15
4.1.6 Welche Formen der Behandlung gibt es? .................................................. 16
4.1.6.1 Aktive Beobachtung (Active Surveillance) ............................................. 16
4.1.6.2 Operation ............................................................................................... 17
4.1.6.3 Bestrahlung ........................................................................................... 19
4.1.6.4 Abwarten ............................................................................................... 20
4.1.6.5 Andere örtliche Therapieverfahren ........................................................ 21
5 Medikamente............................................................................... 21
5.1 Hormontherapie........................................................................................... 21
5.1.1 Entfernung der Hoden............................................................................... 22
5.1.2 GnRH Agonisten (Analoga)........................................................................ 22
5.1.3 GnRH Antagonisten (Blocker).................................................................... 22
5.1.4 Antiandrogene .......................................................................................... 22
5.1.4.1 Nicht - steroidale Antiandrogene ........................................................... 22
5.1.4.2 Steroidale Antiandrogene ...................................................................... 23
5.1.4.3 Inhibitoren von Cytochrom P450 c17 (CYP17)........................................ 23
5.1.5 Maximale Androgenblockade .................................................................... 24
5.1.6 Sind Pausen in der Hormontherapie möglich? .......................................... 24
5.1.7 Was passiert beim Absetzen der Hormontherapie? .................................. 25
5.1.8 Nebenwirkungen der Hormontherapie ...................................................... 25
5.2 Therapie des kastrationsresistenten Prostatakrebs - Chemotherapie .......... 26
1
5.3 Docetaxel..................................................................................................... 26
5.4 Mitoxantron.................................................................................................. 27
5.5 Estramustin.................................................................................................. 27
5.6 Cabazitaxel .................................................................................................. 27
5.7 Andere Medikamente ................................................................................... 28
5.7.1 Immuntherapie ......................................................................................... 28
5.7.1.1 Sipuleucel-T ........................................................................................... 28
5.7.1.2 PROSTVAC-VF......................................................................................... 29
5.7.2 Knochenmetastasen ................................................................................. 29
5.7.2.1 Bisphosphonate ..................................................................................... 29
5.7.2.2 RANKL - Antikörper................................................................................. 30
5.7.3 Was kann noch gemacht werden in der Palliativtherapie? ........................ 30
5.7.3.1 Steroide ................................................................................................. 31
5.7.3.2 Radionuklide .......................................................................................... 31
5.8 Welche Reha - Angebote gibt es?................................................................. 31
6 Nachsorge ................................................................................... 32
7 Kurzfassung ................................................................................ 32
8 Weitere Infos ............................................................................... 32
9 Wer behandelt? ........................................................................... 33
9.1 Onkologische Zentren .................................................................................. 33
9.2 DGHO Mitgliederdatenbank ......................................................................... 33
9.3 Zertifizierte Prostatazentren ........................................................................ 33
10 Anschriften der Verfasser ........................................................... 33
2
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Prostatakrebs (Prostatakarzinom)
Stand der Version: Dezember 2011
1 Was ist das?
1.1 Was ist Prostatakrebs?
Prostatakrebs ist der mit Abstand häufigste Krebs des Mannes. Er geht fast
immer von den Drüsen der Prostata aus und wird dann als Adenokarzinom
bezeichnet. Andere, seltene Formen von Prostatakrebs sind neuroendokrine
Tumore, Urothelkarzinome, Plattenepithelkarzinom, Lymphome u. a.. In diesem
Kapitel wird die Behandlung von Patienten mit einem Adenokarzinom der
Prostata dargestellt.
1.1.1 Wie häufig ist Prostatakrebs?
Pro Jahr erkranken in Deutschland etwa 65.000 Männer an Prostatakrebs. Die
Patienten sind im Durchschnitt 69 Jahre alt. Seit 1980 ist die Zahl der Patienten
immer weiter angestiegen. Erfreulicherweise ist die Zahl der Patienten, die an
diesem Krebs versterben, um 20 % gesunken.
1.1.2 Wie entsteht Prostatakrebs?
Leider ist nur ziemlich wenig über die Entstehung von Prostatakrebs bekannt.
Risikofaktoren sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
4
Tabelle 1: Risikofaktoren für Prostatakrebs
Risikofaktor
Anmerkung
zunehmendes Alter
Herkunft
Afroamerikaner
Vererbt
Familien mit Mutationen im BRCA2 Gen
Familiengeschichte
chronische Entzündung der
Prostata
• betroffener Bruder oder Vater
• betroffene Verwandte zweiten Grades
z. B. durch sexuell übertragbare Erkrankungen
1.2 Gibt es Methoden der Vorbeugung und Früherkennung?
1.2.1 Vorbeugung durch gesunden Lebensstil und Ernährung
Es gibt keine ausreichend gesicherten Erkenntnisse, wie ein Mann das Risiko für
Prostatakrebs durch Änderungen des Lebensstils oder durch Ernährung vermindern könnte. Eine große Untersuchung zu Selen und Vitamin E zeigte nicht das
erhoffte Ergebnis. Die übertriebene Einnahme hochdosierter Vitaminpräparate
kann das Risiko für aggressive Formen von Prostatakrebs erhöhen.
1.2.1.1 Vorbeugung durch Medikamente
Wirksam ist eine Gruppe von Medikamenten, 5a-Reduktase Hemmer, die auch
bei der gutartigen Vergrößerung der Prostata eingesetzt werden. Hierzu gehören
Finasterid und Dutasterid. Die regelmäßige Einnahme dieser Medikamente
vermindert das Risiko für Prostatakrebs um 20 - 25 %. Allerdings traten bei den
Patienten, die trotz der Vorbeugung erkrankten, aggressivere Formen von Prostatakrebs auf. Die Sterblichkeit wurde durch die Vorbeugung nicht vermindert.
Hauptnebenwirkungen sind Störungen bei der Erektion, Nachlassen des sexuellen Interesses und Vergrößerung der Brustdrüse.
5
Aufgrund ihrer Risiken und Nebenwirkungen sind diese Medikamente in Deutschland für die Vorbeugung von Prostatakrebs nicht zugelassen.
1.2.2 Früherkennung
Prostatakrebs entwickelt sich bei den meisten Männern sehr langsam. Das eröffnet Chancen für die Früherkennung. Zu den Leistungen der gesetzlichen Krankenkassen im Rahmen der Krebs - Früherkennung für Männer gehört nur die jährliche Untersuchung durch den Arzt mit Abtasten der Prostata (digitale rektale
Untersuchung (DRU)) ab dem 45. Lebensjahr.
In der aktuellen interdisziplinären S3-Leitlinie haben sich die ärztlichen Experten
und die Vertreter der Selbsthilfegruppen auf diese Empfehlung geeinigt:
Alle Männer, die mindestens 40 Jahre alt sind und eine mutmaßliche Lebenserwartung von mehr als 10 Jahren haben, sollen über die Möglichkeit einer Früherkennung informiert und über die Vor- und Nachteile aufgeklärt werden.
1.2.2.1 Digitale rektale Untersuchung
Bei der digitalen rektalen Untersuchung tastet der Arzt die Prostata mit dem
Finger (Digitus) vom Enddarm (Rektum) aus ab. Wenn der Krebs in Richtung
des Enddarms wächst, kann ein erfahrener Arzt den Krebs mit großer Sicherheit
erkennen. Wächst der Krebs innerhalb der Prostata oder nach vorn, ist die Erkennung durch das Abtasten schwierig oder nicht möglich.
1.2.2.2 PSA
PSA ist die Abkürzung für das Prostata-spezifische Antigen. Es wird in der
Prostata hergestellt und ist im Blut nachweisbar. Der PSA Wert ist erhöht bei
gutartigen Veränderungen wie der altersbedingten Vergrößerung der Prostata,
bei einer Entzündung, vor allem aber bei Prostatakrebs.
Seit mehr als 20 Jahren wird PSA zur Früherkennung von Prostatakrebs eingesetzt. Trotzdem ist die Untersuchung noch umstritten, die Kosten werden von den
Krankenkassen nicht übernommen.
In mehreren Studien wurde der Wert von regelmäßigen PSA Messungen untersucht. Jeweils die Hälfte gesunder Männer bekamen regelmäßig eine PSA
Messung, in der Vergleichsgruppe wurde nur bei Beschwerden untersucht. Die
bisherigen Ergebnisse können folgendermaßen zusammengefasst werden:
• In der PSA Gruppe wurden mehr Fälle von Prostatakrebs gefunden als in der
Beobachtungsgruppe.
6
• Die Ergebnisse zur Sterblichkeit an Prostatakrebs waren unterschiedlich:
Entweder war sie in der PSA Gruppe niedriger als in der Beobachtungsgruppe
oder gleich hoch.
• Die Früherkennungsuntersuchung hatte keinen Einfluss auf die Gesamtüberlebenszeit.
• Problem der PSA Untersuchungen ist die fehlende Spezifizität. Bei vielen
Männern werden erhöhte Werte gefunden, obwohl kein Prostatakrebs
vorliegt. Die Abklärung des Krebsverdachtes ist belastend.
Zur PSA Bestimmung werden in den verschiedenen Laboratorien unterschiedliche Testverfahren eingesetzt. Die Ergebnisse sind nicht immer vergleichbar. Bei
PSA Werten zwischen 4 und 10 mg/nl kann zusätzlich das freie PSA bestimmt
werden. Das Verhältnis von freiem PSA und Gesamt PSA wird als Quotient berechnet.
Andere Untersuchungsmethoden im Blut oder im Urin werden derzeit außerhalb
von Studien nicht empfohlen. Dies gilt auch für bildgebende Verfahren.
Die Messung von PSA im Blut ist gut geeignet zur Verlaufsbeobachtung von Patienten mit Prostatakrebs.
2 Krankheitszeichen
2.1 Welche Krankheitszeichen sind typisch?
Im frühen Stadium verursacht Prostatakrebs keine Beschwerden. Wenn die
Krankheit in der Prostata fortschreitet, können dieselben Beschwerden wie bei
einer gutartigen Vergrößerung der Prostata auftreten. Am häufigsten sind
Probleme beim Wasserlassen: schwacher Harnstrahl, Nachtröpfeln, häufiges
Wasserlassen, nächtlicher Harndrang, Inkontinenz.
Bei fortgeschrittener Erkrankung können Schmerzen im Bereich der Prostata,
Blut im Urin oder im Ejakulat auftreten. Wenn sich Metastasen bilden, treten
sie vor allem in den Lymphknoten und in den Knochen auf. Beschwerden bei
Knochenmetastasen sind vor allem Schmerzen.
7
3 Untersuchungen
3.1 Wie wird Prostatakrebs festgestellt?
3.1.1 Welche Untersuchungen sind erforderlich?
Die Krankengeschichte und eine komplette körperliche Untersuchung sind
Grundlage der weiteren Untersuchungen. Nächstes Ziel ist die Bestätigung oder
der Ausschluss des Verdachts auf Prostatakrebs. Die Untersuchungen sind in
Tabelle 2 aufgeführt. Weitere Untersuchungen sind nur dann sinnvoll, wenn eine
Behandlung des Prostatakrebs möglich ist und vom Patienten gewünscht wird.
Tabelle 2: Untersuchungen bei neu aufgetretenen Krankheitszeichen
Untersuchung
Anmerkungen
digitale rektale Untersuchung (DRU)
PSA im Blut
Ein erhöhter Wert muss mindestens einmal kontrolliert werden, bevor eine Probeentnahme geplant
wird.
Probeentnahme
Sie ist sinnvoll, wenn mindestens einer der folgenden Befunde vorliegt:
• verdächtiger Befund beim Abtasten der
Prostata
• kontrollierter PSA-Wert > 4 ng / ml
• PSA-Anstieg > 0,75 ng / ml / Jahr
Die Probeentnahme wird als Stanzbiopsie mit Ultraschall-Kontrolle durchgeführt.
Zusätzlich werden Antibiotika gegeben. In der Regel sollen 10 bis 12 Proben
entnommen werden. Die Beurteilung soll durch erfahrene Pathologen erfolgen.
Hierbei sollen die Qualitätsstandards für die Aufarbeitung und den Bericht eingehalten werden.
8
3.1.2 Was bedeutet die Stadieneinteilung?
Das Stadium bei Diagnosestellung zeigt an, wie weit ein bösartiger Tumor fortgeschritten ist. Es gibt verschiedene Möglichkeiten der Einteilung. Durchgesetzt
haben sich die TNM Klassifikation, das System der UICC (Union Internationale
Contre le Cancer) und der Gleason Score. In der TNM Klassifikation erfolgt die
Einteilung nach der Größe des Tumors in der Prostata (T), nach dem Befall der
Lymphknoten (N) und nach dem Vorliegen von Metastasen in anderen Organen
(M). Das System der UICC (Union Internationale Contre le Cancer) fasst Informationen der TNM Klassifikation zusammen und unterteilt die Stadien I - IV, siehe
Tabelle 3. Grading ist ein englischsprachiger Begriff, abgekürzt mit dem Buchstaben G. Er beschreibt den Differenzierungsgrad und wird vom Pathologen angegeben. Der Differenzierungsgrad beschreibt, wie weit das bösartige Gewebe von
normalem Gewebe abweicht. Er wird in den Stufen G1, G2 und G3 angegeben.
Tabelle 3: Einteilung von Tumorstadien (klinisches Stadium, UICC, TNM) und Differenzierungsgrad (G)
klinisches
Stadium
UICC
Tumor
Lymphknoten Fernmetastasen Differenzierungsgr
Stadium in der
(Grading)
Prostata
lokal begrenzt
I
T1a
N0
M0
G1
II
T1a
N0
M0
G2 - 4
T1b - 2c
N0
M0
jedes G
III
T3a
N0
M0
jedes G
IV
T3b
N0
M0
jedes G
T4
N0
M0
jedes G
jedes T
N1
M0
jedes G
jedes N
M1a-1c
jedes G
lokal fortgeschritten
metastasiert1
IV
Legende: 1Dieses Stadium wird auch als fortgeschritten (advanced) bezeichnet.
3.1.3 Was ist der Gleason Score?
Der Gleason Score wurde von einem amerikanischen Pathologen in den 60er
Jahren vorgeschlagen und danach weiter entwickelt. Er unterteilt Prostatakrebs
in die fünf Differenzierungsgrade 1 - 5. Ein Krebs, der normalem Prostatagewebe
sehr ähnlich ist, wird als hoch differenziert bezeichnet und mit einer 1 bewertet.
Dieser Krebs verhält sich in der Regel nicht aggressiv. Ein Krebs, der normalem
Prostatagewebe nicht mehr ähnlich ist, wird als wenig differenziert bezeichnet
9
und mit einer 5 bewertet. In allen Proben aus einer Prostata schaut der Pathologe, welcher Differenzierungsgrad am häufigsten und welcher Differenzierungsgrad am zweithäufigsten vorkommt. Diese Zahlen ergeben den Gleason-Score.
Günstig wäre z. B. 1 + 2, mittel wäre 3 + 4, ganz ungünstig 5 + 5.
3.1.4 Wie wird das Risiko beim lokal begrenzten Prostatakrebs
bestimmt?
Das Stadium bei Diagnosestellung zeigt an, wie weit ein bösartiger Tumor fortgeschritten ist. Es gibt verschiedene Möglichkeiten der Einteilung. Durchgesetzt
haben sich die TNM Klassifikation, das Für den lokal begrenzten Krebs wird eine
zusätzliche Einteilung in drei Risikostufen vorgenommen. Sie erfolgt auf der Basis
von Gleason Score, T Kategorie und PSA Wert, siehe Abbildung 1. Aufgrund dieser
Einteilung wird auch entschieden, ob und welche weiteren Untersuchungen bei
Patienten mit Prostatakrebs erforderlich sind.
Abbildung 7: Risiko-Einteilung beim lokal begrenzten Prostatakrebs
Legende: 1Über die Zuordnung des Stadiums T2c gibt es keine einheitliche
Meinung. Es wird entweder der mittleren oder der hohen Risikogruppe zugeordnet .
Die Positronenemissionstomographie (PET-CT) gehört nicht zu den Standarduntersuchungen bei Patienten mit Prostatakrebs.
10
4 Behandlung
http://www.powerpoint-aktuell.de/uploads/tx_pplarchive/02_2011_KBB_05.png
4.1 Muss behandelt werden? Wie kann behandelt werden?
Die Behandlung der Patienten mit Prostatakrebs ist abhängig vom Stadium der
Erkrankung. In allen Stadien gibt es mehrere Behandlungsmöglichkeiten. Es ist
die Aufgabe interdisziplinärer Tumorkonferenzen, die verschiedenen Möglichkeiten gegeneinander abzuwägen und dem Patienten einen geeigneten Behandlungsvorschlag zu machen. Voraussetzung für die Entscheidung des Patienten
sind umfassende Informationen. Empfehlungen sind in Abbildung 2 dargestellt.
Wenn immer möglich, sollte der Patient im Rahmen klinischer Studien behandelt
werden.
Abbildung 9: Entscheidung über die Erstbehandlung
Legende:
kurative Therapie;
11
palliative Therapie;1LDR - Low Dose Rate;2bei asymptomatischen Patien-
ten;3RANKL AK - Antikörper gegen den RANK Liganden;
4.1.5 Wie wird in den verschiedenen Stadien behandelt?
4.1.5.1 Lokal begrenzt - Niedriges Risiko
In dieser Gruppe sind Patienten zusammengefasst, bei denen das Risiko für
einen aggressiven Verlauf der Krebskrankheit niedrig ist. Bei diesen Patienten
besteht eine hohe Heilungschance durch Operation oder Bestrahlung. Allerdings
besteht auch die Gefahr einer Übertherapie. Diese Form von Prostatakrebs muss
möglicherweise nie behandelt werden, weil der Krebs nicht fortschreitet und im
Laufe des Lebens auch keine Beschwerden machen wird. Egal welche Behandlung gewählt wird: Der Patient wird mit einer Wahrscheinlichkeit von 95 - 100 %
nicht an seinem Prostatakrebs versterben. Möglichkeiten der Behandlung sind in
Tabelle 4 zusammengefasst.
Tabelle 4: Behandlungsalternativen beim lokal begrenzten Prostatakrebs mit niedrigem Risiko
•
•
•
•
•
Aktive Beobachtung (Active Surveillance)
Radikale Prostatektomie
Bestrahlung der Prostata mit 74 - 80 Gy (Linearbeschleuniger)
LDR - Brachytherapie mit125Iod in einer Dosis von 145 Gy
Abwarten
4.1.5.2 Lokal begrenzt - Mittleres Risiko
Die Gruppe der Patienten mit mittlerem Risiko ist ‚bunt‘ und setzt sich aus Patienten mit unterschiedlichen Voraussetzungen zusammen. Die Heilungschancen
durch Operation oder Bestrahlung sind hoch, es besteht aber auch die Gefahr
einer Übertherapie. Möglichkeiten der Behandlung sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
Tabelle 5: Behandlungsalternativen beim lokal begrenzten Prostatakrebs mit mittlerem Risiko
• Radikale Prostatektomie
• Bestrahlung der Prostata (Linearbeschleuniger)
◦ mit 74 - 80 Gy oder
◦ in Kombination mit Brachytherapie oder
◦ in Kombination mit Hormontherapie über 4 - 6 Monate
• Aktive Beobachtung (Active Surveillance)
• Abwarten
4.1.5.3 Lokal begrenzt - Hohes Risiko
Bei diesen Patienten besteht ein hohes Risiko, dass die Krankheit in absehbarer
Zeit fortschreitet. Deshalb wird den meisten Patienten eine kurzfristige Behandlung empfohlen. Behandlungsmöglichkeiten sind in Tabelle 6 zusammengefasst.
12
Tabelle 6: Behandlungsalternativen beim lokal begrenzten Prostatakrebs mit hohem Risiko
• Radikale Prostatektomie
• Bestrahlung (Linearbeschleuniger) plus endokrine Therapie über 3 Jahre
• Abwarten: Bei älteren Patienten ohne Beschwerden kann ein abwartendes
Verhalten empfohlen werden; dies trifft auch auf Patienten zu, bei denen
andere schwere Krankheiten im Vordergrund stehen
4.1.5.4 Lokal fortgeschritten
Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Prostatakrebs ist zusätzlich zur Operation oder Bestrahlung eine Hormontherapie erforderlich. Behandlungsmöglichkeiten sind in Tabelle 7 zusammengefasst.
Tabelle 7: Behandlungsalternativen beim lokal fortgeschrittenen Prostatakrebs
• Radikale Prostatektomie
◦ plus Bestrahlung, wenn der Prostatakrebs nicht vollständig entfernt
werden konnte
◦ plus Hormontherapie, wenn der PSA Wert nach der Operation nicht auf
0 abgesunken ist
• Bestrahlung (Linearbeschleuniger) plus Hormontherapie über 3 Jahre
• Bestrahlung (Linearbeschleuniger) plus HDR-Brachytherapie ggf. plus
Hormontherapie
• Hormontherapie und Abwarten bei Patienten ohne Krankheitszeichen
(palliative Therapie)
• Abwarten bei Patienten, die keine Beschwerden haben
4.1.5.5 Lymphknotenmetastasen
Wenn die Lymphknoten betroffen sind, kann bei den meisten Patienten keine
Heilung mehr erreicht werden. Aber auch ohne Heilung ist die Lebenserwartung
der Patienten gut. Sie haben eine Wahrscheinlichkeit von bis zu 80 %, nicht am
Prostatakrebs zu versterben. Die Lebenserwartung ist abhängig vom Ansprechen
auf die Therapie und anderen Risikofaktoren. Behandlungsmöglichkeiten sind in
Tabelle 8 zusammengefasst.
Tabelle 8: Behandlungsalternativen beim Prostatakrebs mit Lymphknotenmetastasen
• Radikale Prostatektomie plus Hormontherapie über mindestens 2 Jahre
• Bestrahlung (Linearbeschleuniger) plus begleitende Hormontherapie über
3 Jahre
• Hormontherapie ohne Operation oder Bestrahlung
• Abwarten bei Patienten ohne Krankheitszeichen
4.1.5.6 Fernmetastasen - hormonsensitiv
Bei Patienten mit Fernmetastasen ist eine Heilung nicht möglich, die Therapie ist
palliativ. Patienten mit hormonsensitiven Metastasen haben eine durchschnittliche Lebenserwartung von mehreren Jahren. Als hormonsensitiv werden alle
Metastasen bezeichnet, die auf eine Hormontherapie ansprechen. Die Hormon-
13
therapie kann durch Operation, Bestrahlung oder andere Maßnahmen ergänzt
werden. Behandlungsmöglichkeiten sind in Tabelle 9 zusammengefasst.
Tabelle 9: Behandlungsalternativen beim hormonsensitiven Prostatakrebs mit Fernmetastasen
•
•
•
•
Hormontherapie
Bisphosphonate oder RANKL Antikörper bei Knochenmetastasen
bestmögliche Behandlung aller Krankheitszeichen
Abwarten bei Patienten ohne Krankheitszeichen
4.1.5.7 Kastrationsresistenter Prostatakrebs
Als kastrationsresistent wird Prostatakrebs bezeichnet, der auf eine Hormonbehandlung nicht mehr anspricht. Die Therapie ist palliativ. Sie richtet sich
nach dem Allgemeinzustand, der Vorbehandlung, den Krankheitszeichen, anderen Krankheiten des Patienten und seinen Wünschen. Empfehlungen für die
Behandlung sind in Abbildung 3 und in Tabelle 10 dargestellt.
Abbildung 12: Empfehlungen für die Behandlung des kastrationsresistenten Prostatakrebs
Legende: 1Krankheitszeichen: in die Studien zur Wirksamkeit von Docetaxel
wurden auch Patienten mit einem PSA Anstieg in drei aufeinanderfolgenden
Messungen aufgenommen.
14
Tabelle 10: Behandlungsalternativen beim kastrationsresistenten Prostatakrebs
•
•
•
•
•
Umstellung der Hormontherapie
Chemotherapie
Bisphosphonate oder RANKL Antikörper bei Knochenmetastasen
bestmögliche Behandlung aller Krankheitszeichen
Abwarten bei Patienten ohne Krankheitszeichen
4.1.5.8 Kann ein Rückfall behandelt werden?
Nach einer Operation oder Bestrahlung werden regelmäßige Kontrollen durchgeführt. Ein Rückfall zeigt sich bei den meisten Patienten zuerst durch einen Anstieg
des PSA Wertes. Entscheidend für die Prognose und die Behandlung ist, ob sich
ein Rückfall auf die Region der Prostata beschränkt oder ob Metastasen im Körper
aufgetreten sind. Wenn sich der Rückfall auf die Region der Prostata beschränkt,
ist auch im Rückfall eine Heilung möglich. Im Rückfall nach einer Bestrahlung
kann eine Operation, im Rückfall nach einer Operation eine Bestrahlung durchgeführt werden.
Welche Behandlung im einzelnen durchgeführt wird, hängt vor allem von der Art
der ersten Behandlung ab. Folgende Situationen werden unterschieden:
Rückfall in der Region der Prostata nach Radikaler Prostatektomie
Als Rückfall wird bezeichnet, wenn der PSA Wert auf über 0,2 ng / ml steigt.
Dieser Anstieg muss in mindestens zwei Messungen bestätigt worden sind.
Behandlungsmöglichkeiten sind in Tabelle 11 zusammengefasst.
Tabelle 11: Behandlungsalternativen bei einem Rückfall in der Region der Prostata nach Radikaler Prostatektomie
• Bestrahlung der Prostataregion; die Bestrahlung soll begonnen werden,
bevor der PSA 0,5 ng / ml erreicht
• Abwarten; dieses Vorgehen kann bei folgenden Patienten empfohlen
werden
◦ PSA Verdopplungszeit länger als 10 Monate
◦ Zeit zwischen Operation und Rückfall über 2 Jahre
◦ Gleason Score zu Beginn der Krebskrankheit unter 8
Rückfall in der Region der Prostata nach Bestrahlung
Als Rückfall wird bezeichnet, wenn der PSA um mehr als 2 ng / ml über den tiefsten Wert nach der Bestrahlung steigt. Dieser Anstieg muss in mindestens zwei
Messungen bestätigt worden sein. Behandlungsmöglichkeiten sind in Tabelle 12
zusammengefasst.
15
Tabelle 12: Behandlungsalternativen bei einem Rückfall in der Region der Prostata nach
Bestrahlung
• Prostatektomie
• Abwarten kann bei folgenden Patienten empfohlen werden
◦ PSA Verdopplungszeit länger als 10 Monate
◦ Zeit zwischen Operation und Rückfall über 2 Jahre
◦ Gleason Score zu Beginn der Krebskrankheit unter 8
Lymphknoten- oder Fernnmetastasen
Die Therapiemöglichkeiten entsprechen den Empfehlungen bei Lymphknotenoder Fernmetastasen, siehe Kapitel 4.1.1.5 und 4.1.1.6.
4.1.6 Welche Formen der Behandlung gibt es?
4.1.6.1 Aktive Beobachtung (Active Surveillance)
Aktive Beobachtung bedeutet, dass bei Patienten mit Prostatakrebs und niedrigem Risiko (siehe Abbildung 1) zunächst keine Behandlung durchgeführt wird.
Stattdessen werden regelmäßige Kontrollen in Abständen von zunächst 3 Monaten, später in Abständen von 6 Monaten durchgeführt. Mit diesem Konzept soll
bei Patienten mit niedrigem oder mittlerem Risiko eine Übertherapie vermieden werden. Durch die enge Überwachung besteht trotzdem die Chance einer
Heilung. Die Operation oder Bestrahlung wird aber solange nicht durchgeführt,
solange der Krebs ruhig ist.
In Tabelle 13 ist dargestellt, welchen Patienten eine Aktive Beobachtung empfohlen wird und wie die Kontrollen aussehen. Die Bedingungen für eine Empfehlung
zu Aktiver Beobachtung werden auch unter Fachleuten intensiv diskutiert. In
Tabelle 13 sind die Empfehlungen aus der Studie mit der längsten Beobachtungsdauer aufgenommen worden. In anderen Studien wurden die Empfehlungen erweitert, siehe Anmerkungen nach Tabelle 13.
Tabelle 13: Kontrollen bei Patienten unter 'Aktiver Beobachtung'
Was wird
Welche Bedinuntersucht? gungen müssen
erfüllt werden?
Welche Kontrollen
werden durchgeführt?
Wann wird behandelt?
PSA
alle 3 Monate über 2
Jahre,
PSA DT2< 3 Jahre
höchstens 10 ng /
ml1
dann alle 6 Monate
16
Tabelle 13: Kontrollen bei Patienten unter 'Aktiver Beobachtung'
GleasonScore
höchstens 63
Biopsie nach 6 - 12
Monaten
>6
dann alle 3 - 4 Jahre
cT Stadium
1 - 2a4
Histologie
Tumor in höchstens 2 Stanzen
Tumor in > 2 Stanzen
Tumorbefall /
Stanze höchstens
50 %
Tumorbefall / Stanze
> 50 %
Beschwerden
beim Auftreten von
Beschwerden
Legende: 1evtl. bis 15;2PSA DT - PSA Verdopplungszeit (engl.isch: PSA Doubling Time);3evtl.
bis 7;4evtl. bis cT2;
Anmerkung: In anderen Studien werden die Grenzen für die Empfehlungen zur
Aktiven Beobachtung etwas weiter gefasst:
• PSA bis 15
• Gleason-Score bis 7
• cT2
Zusätzlich werden andere Befunde wie die vermutliche Lebenserwartung des
Patienten, Alter, andere Krankheiten und Lebensqualität mit bewertet.
4.1.6.2 Operation
Die Operation ist die älteste Methode zur Heilung von Prostatakrebs. Es gibt
verschiedene Methoden. der Operation. Alle Operationspräparate werden vom
Pathologen untersucht. In dem Befund der Pathologie wird aufgeführt, wie weit
der Tumor fortgeschritten ist und ob auch die Ränder des Operationspräparates
frei von Tumor sind (Resektionsrand).
Das Risiko, an Komplikationen der Operation zu versterben, liegt unter 2 %.
Belastende Langzeitnebenwirkungen sind vor allem Beschwerden beim Wasserlassen, Inkontinenz und Erektionsstörungen.
Radikale Prostatekomie
17
Bei der Radikalen Prostatektomie wird die gesamte Prostata entfernt. Die Radikale Prostatektomie ist die Standardmethode für Operationen bei Prostatakrebs.
Eine teilweise Operation der Prostata wird nicht empfohlen. Die Radikale
Prostatektomie kann heute auf verschiedene Weise durchgeführt werden, siehe
Tabelle 14:
Tabelle 14: Methoden der Radikalen Prostatektomie
Methode
Beschreibung
retropubisch
Der Schnitt für die Operation erfolgt am unteren Bauchrand.
perineal
Die Operation wird vom Damm aus durchgeführt.
laparoskopisch Die Operation wird als Knopfloch-Chirurgie ohne größeren
Schnitt durchgeführt.
Roboter-assistiert
Die Operation erfolgt mit Hilfe eines Roboters, der vom Operateur gesteuert wird.
Die Heilungschancen sind mit diesen verschiedenen Operationsverfahren etwa
gleich gut. Die Entscheidung für eine bestimmte Operationstechnik hängt vor
allem von der Erfahrung des jeweiligen Zentrums, von anderen Krankheiten und
vom Wunsch des Patienten ab.
Nerverhaltende Operationstechniken können das Risiko für Erektionsstörungen
vermindern. Im Einzelfall ist der Einsatz von nerverhaltenden Operationstechniken gegen das Risiko einer nicht vollständigen Entfernung des Prostatakrebs
abzuwägen.
Operation der Lymphknoten
Die Operation der Lymphknoten ist umstritten. Ihre Entfernung und die Untersuchung durch die Pathologen erlauben eine genauere Beurteilung des Krankheitsstadiums. Allerdings verbessert die Entfernung der Lymphknoten die Prognose
der Patienten nicht. Bei Patienten mit begrenztem Prostatakrebs und Niedrigem
Risiko wird die Operation der Lymphknoten nicht empfohlen.
Wird eine Operation der Lymphknoten durchgeführt, sollten mindestens 10
Lymphknoten entfernt werden. Je mehr Lymphknoten untersucht werden, umso
höher auch die Chance, befallene Lymphknoten zu entdecken.
Komplikationen der Operation von Lymphknoten sind vor allem Lymphfisteln,
Lymphödem und Thrombosen.
Adjuvante / ergänzende Therapie nach radikaler Prostatektomie
18
Nach erfolgreicher radikaler Prostatektomie liegt der PSA Wert im Nullbereich.
Falls dies nicht erreicht wird, ist eine ergänzende Hormontherapie sinnvoll. Wenn
die Ränder des Operationspräparates nicht frei von Tumorgewebe sind (positiver
Resektionsrand) wird eine ergänzende Bestrahlung empfohlen.
Wenn Lymphknoten betroffen sind, kann eine ergänzende Hormontherapie
empfohlen werden. Alternativ kann bei diesen Patienten auch gewartet werden,
ob der PSA ansteigt. Eine ergänzende Chemotherapie ist beim Prostatakrebs
nicht wirksam.
4.1.6.3 Bestrahlung
Die Bestrahlung ist eine andere Methode zur Heilung von Prostatakrebs. Sie
kann als perkutane Strahlentherapie (Linearbeschleuniger), als LDR-Brachytherapie oder in Kombination von perkutaner Strahlentherapie und LDR-Brachytherapie durchgeführt werden. Die Strahlentherapie ergibt ähnlich gute Langzeitergebnisse wie die Operation. Es gibt bisher keine Ergebnisse großer klinischer Studien, in denen Operation und Bestrahlung direkt miteinander verglichen
wurden.
Perkutane Strahlentherapie
Bei der perkutanen Strahlentherapie ist die Strahlenquelle außerhalb des
Körpers. Die Bestrahlung wird in der Regel mit einem Linearbeschleuniger durchgeführt. Die radioaktiven Strahlen durchdringen die Haut (perkutan = durch die
Haut).
Die Ergebnisse der Strahlentherapie sind dosisabhängig: Bei einer Dosierung von
74 - 80 Gy ist das Risiko für einen Wiederanstieg des PSA Wertes niedriger als
bei einer Dosierung von 64 - 70 Gy. Eine Verbesserung der Gesamtüberlebensraten wurde durch die höheren Dosierungen nicht gezeigt. Aktuell wird empfohlen,
Prostatakrebspatienten mit mindestens 72 bzw. 74 Gy aber nicht mit mehr als 80
Gy zu bestrahlen.
Die perkutane Strahlentherapie der Prostata wird auf der Basis einer Computergestützten, dreidimensionalen Bestrahlungsplanung durchgeführt. Hauptnebenwirkungen entstehen durch die Strahlenbelastung des Enddarms (veränderter Stuhlgang, evtl. Blutung) sowie von Blase und Harnleiter (Blasenentzündung,
Schwierigkeiten beim Wasserlassen). Weitere Nebenwirkungen sind Erektionsstörungen und ein erhöhtes Risiko für eine zweite Krebserkrankung aufgrund der
Radioaktivität.
Die sogenannte Intensitätsmodulierte Bestrahlung (IMRT) kann das Nebenwirkungsrisiko reduzieren. Der Gewinn der IMRT ist beim Prostatakrebs bisher nicht
durch randomisierte Studien bewiesen.
Brachytherapie
a) Low Dose Rate Brachytherapie (LDR - Brachytherapie)
Bei der Brachytherapie erfolgt die Bestrahlung von innen. Für die Brachytherapie
werden radioaktive Plättchen (Implantate) in die Nähe des Prostatakrebs
19
gebracht. Die exakte Platzierung erfolgt vom Damm, in Zusammenarbeit von
Strahlentherapeuten und Urologen. Die Low-Dose-Rate- Brachytherapie (LDRBrachytherapie) wird in Deutschland mit125Iod durchgeführt. Die Implantate
(englisch: Seeds) werden vom Damm aus dauerhaft in einer Dosis von 145 Gy
eingesetzt. Hauptnebenwirkungen der Brachytherapie sind Funktionsstörungen
der Blase, der Harnröhre und Erektionsstörungen. Die Strahlenbelastung des
Enddarms ist geringer als bei einer perkutanen Bestrahlung, die Strahlenbelastung der Harnröhre ist höher. In den ersten Wochen nach einer LDR Brachytherapie kann der PSA Wert kurzzeitig ansteigen.
b) High Dose Rate Brachytherapie (HDR - Brachytherapie)
Die High Dose Rate Brachytherapie (HDR - Brachytherapie) ist eine weitere Technik zur Bestrahlung der Prostata von innen. Sie wird in Kombination mit der
perkutanen Bestrahlung (siehe Kapitel 5.2.3.1.) durchgeführt. Diese Technik wird
auch als Afterloading (englisch für Nachlast) bezeichnet. Bei der HDR-Brachytherapie wird die Strahlenquelle mittels einer Sonde in den Enddarm eingebracht. Die HDR-Brachytherapie wird bei Patienten mit lokal begrenztem Prostatakrebs bei mittlerem und hohem Risiko (siehe Abbildung 1) und bei Patienten
mit fortgeschrittenem Prostatakrebs eingesetzt. Ergebnisse randomisierter klinischer Studien zum Vergleich einer ausschließlich perkutanen Strahlentherapie
mit Dosierungen von 74 - 80 Gy gegenüber der Kombination von perkutaner
Strahlentherapie plus HDR Brachytherapie liegen nicht vor.
Strahlentherapie des Beckens (Lymphabflusswege)
Die Bestrahlung der Lymphabflusswege verbessert die Prognose von Patienten
mit Prostatakrebs nicht, erhöht aber das Risiko von Nebenwirkungen.
Strahlentherapie plus Hormontherapie
Eine zusätzliche Hormontherapie verbessert die Ergebnisse der Strahlentherapie.
Sie wird empfohlen bei Patienten mit lokal begrenztem Prostatakrebs bei mittlerem oder hohem Risiko (siehe Abbildung 1) sowie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Prostatakrebs. Bei Patienten mit mittlerem Risiko wird eine Hormontherapie über 4 - 6 Monate, bei Patienten mit hohem Risiko über 24 - 30 Monate
empfohlen. Es ist dabei egal, ob die Hormontherapie vor der Bestrahlung begonnen wird, ob sie gleichzeitig zur Bestrahlung oder anschließend gegeben wird. In
den Studien wurden für die Strahlentherapie Dosierungen von 64 - 70 Gy verwendet.
Nicht geklärt ist, ob eine zusätzliche Hormontherapie die Prognose der Patienten
auch bei den heute empfohlenen, höheren Bestrahlungsdosen von 74 - 80 Gy
weiter verbessert.
4.1.6.4 Abwarten
Patienten mit einem Prostatakrebs können sich auch für ein abwartendes Verhalten entscheiden. In diesem Konzept wird erst beim Auftreten von Beschwerden
behandelt. Man verzichtet dabei auf die Chance einer Heilung durch Operation
oder Bestrahlung, umgeht damit auch das Risiko von Nebenwirkungen der
Behandlung. Bisher wurden Ergebnisse von zwei randomisierten klinischen
20
Studien zum Vergleich von Abwarten gegenüber Behandlung veröffentlicht. In
der Studie mit der längsten Nachbeobachtungszeit lebten die operierten Patienten länger als die abwartenden Patienten. Allerdings traf dieses Ergebnis nur
für Patienten unter 65 Jahre zu. Da eine derartige Altersgrenze schwierig ist,
empfiehlt sich eine Orientierung an der mutmaßlichen Lebenserwartung der Patienten, siehe Tabelle 15.
Tabelle 15: Gründe für ein abwartendes Verhalten
•
•
•
•
niedriges oder mittleres Risiko (siehe Abbildung 1)
Patienten mit höherem Risiko, aber ohne Beschwerden
Lebenserwartung unter 10 - 15 Jahren
Patientenwunsch
Ein abwartendes Verhalten wird auch als Watchful Waiting oder als Watch and
Wait bezeichnet.
4.1.6.5 Andere örtliche Therapieverfahren
Es gibt andere Methoden, um Prostatakrebs gezielt zu behandeln. In der Regel
werden diese Verfahren nach der Methode der Knopfloch-Chirurgie eingesetzt.
Am weitesten verbreitet sind die Kältetherapie und der hochintensive fokussierte
Ultraschall (HIFU). Da bisher Studien zum Vergleich dieser Methoden mit Operation oder Bestrahlung fehlen, gelten sie als experimentell. Ihr Einsatz wird außerhalb klinischer Studien nicht empfohlen.
5 Medikamente
5.1 Hormontherapie
Die sogenannte Hormontherapie ist eigentlich eine Anti-Hormontherapie. Sie
beruht darauf, dass die bösartigen Zellen beim Prostatakrebs durch männliche
Hormone in ihrem Wachstum gefördert werden. Die Abschaltung der männlichen
Hormonproduktion führt zu einem Rückgang des Prostatakrebs und seiner Metastasen. Hormontherapie wird eingesetzt bei Patienten mit Metastasen, als ergänzende Behandlung nach Strahlentherapie und gelegentlich auch nach einer
Operation. Im Folgenden werden die verschiedenen Methoden der Hormontherapie dargestellt.
Die sogenannte Hormontherapie ist eigentlich eine Anti-Hormontherapie. Sie
beruht darauf, dass die bösartigen Zellen beim Prostatakrebs durch männliche
Hormone in ihrem Wachstum gefördert werden. Die Abschaltung der männlichen
Hormonproduktion führt zu einem Rückgang des Prostatakrebs und seiner Metastasen. Hormontherapie wird eingesetzt bei Patienten mit Metastasen, als ergän-
21
zende Behandlung nach Strahlentherapie und gelegentlich auch nach einer
Operation. Im Folgenden werden die verschiedenen Methoden der Hormontherapie dargestellt.
5.1.1 Entfernung der Hoden
Die meisten männlichen Hormone werden in den Hoden hergestellt. Schon 1940
und 1941 wurde beschrieben, dass eine Entfernung der Hoden, die Kastration,
zu einem Rückgang von Prostatakrebs führt. Eine Operation ist kostengünstig,
für viele Männer aber psychisch belastend und kann nicht rückgängig gemacht
werden.
5.1.2 GnRH Agonisten (Analoga)
Die Steuerung der männlichen Hormonproduktion erfolgt über die Hirnanhangsdrüse. Diese Steuerung wird durch die GnRH Agonisten beeinflusst. GnRH
Agonisten senken den Testosteronspiegel innerhalb von 3 - 4 Wochen wie bei
einer Kastration. Nach Absetzen der Medikamente ist dieser Effekt rückläufig.
GnRH Agonisten werden unter die Haut gespritzt. Die Nebenwirkungen einer
Hormontherapie sind im Kapitel 5.2.6.9. zusammengefasst.
Eine Besonderheit der GnRH Agonisten liegt darin, dass es am Anfang der
Behandlung kurzfristig zu einem Anstieg der Testosteronwerte und auch des PSA
Wertes kommen kann. Durch die gleichzeitige Gabe anderer Antihormonmedikamente kann diese Nebenwirkung verhindert werden.
Zu den GnRH Agonisten gehören Leuprorelin, Goserelin, Triptorelin, Buserelin und
Histrelin. GnRH Agonisten sind Medikamente der ersten Wahl in der Hormontherapie.
5.1.3 GnRH Antagonisten (Blocker)
Eine neuere Gruppe von Medikamenten der Hormontherapie sind die GnRH
Blocker. Sie greifen auch in die Steuerung des männlichen Hormonhaushaltes
ein. Die Behandlung führt innerhalb von 1 - 3 Tagen zu einer Verminderung der
Testosteronproduktion auf Kastrationsniveau. Zu dieser Substanzgruppe gehören
Abarelix und Degarelix. Nebenwirkungen entsprechen denen anderer Formen der
Hormontherapie, siehe Kapitel 5.2.6.9.. Bei Abarelix besteht das Risiko schwerwiegender allergischer Reaktionen. Ergebnisse der Langzeitbeobachtungen
randomisierter Studien stehen aus.
5.1.4 Antiandrogene
5.1.4.1 Nicht - steroidale Antiandrogene
Die nicht-steroidalen Antiandrogene wirken direkt an der Tumorzellen. Sie verhindern, dass männliche Hormone die Tumorzelle stimulieren. Eingesetzt werden sie
beim lokal fortgeschrittenen und beim metastasierten Prostatakrebs. Die Langzeitergebnisse sind in Bezug auf die Rückfallrate und das Gesamtüberleben der
Patienten tendenziell etwas ungünstiger als bei den GnRH Agonisten (Kapitel
22
5.3.6.1.). Zu den nicht-steroidalen Antiandrogenen gehören Bicalutamid und
Flutamid. Vorteile dieser Gruppe von Medikamenten ist das etwas günstigere
Nebenwirkungsspektrum, verglichen mit den GnRH Antagonisten. Die Leistungsfähigkeit und das sexuelle Interesse werden weniger beeinträchtigt, und die
Medikamente können als Tabletten eingenommen werden. Eine besondere
Nebenwirkung ist die Belastung der Leber.
5.1.4.2 Steroidale Antiandrogene
Diese Medikamente werden nur noch selten eingesetzt. Zugelassen in Deutschland ist Cyproteronacetat. Es blockt sowohl die Wirkung von männlichen Hormonen an den Krebszellen als auch die Steuerung der Hormonproduktion. Cyproteron wird seit über 40 Jahren in der Therapie des metastasierten Prostatakrebs
eingesetzt. Trotzdem gibt es nur wenige Daten zu Langzeitergebnissen. Eine
besondere Nebenwirkung ist die Belastung der Leber.
5.1.4.3 Inhibitoren von Cytochrom P450 c17 (CYP17)
Cytochrom P450 spielt eine wichtige Rolle im Stoffwechsel männlicher Hormone.
Seine Hemmung verhindert die Bildung der Hormone. Seit vielen Jahren werden
mit Ketoconazol und Aminogluthetimid Medikamente eingesetzt, die Cytochrom
P450 unspezifisch beeinflussen. Aktuell ist mit Abirateron ein neuer, spezifischer
Hemmer von Cytochrom P450 als Medikament zugelassen worden. Die Wirkung
von Abirateron wurde zuerst bei Patienten mit einem Rückfall nach einer Chemotherapie nachgewiesen. Abirateron hat die Nebenwirkungen einer Hormontherapie, siehe Kapitel 5.1.8.. Besondere Nebenwirkungen sind Wassereinlagerung,
hoher Blutdruck und Verlust von Kalium
Tabelle 16: Medikamente der Hormontherapie
Substanz
Zulassung Anmerkungen
Abarelix
fortgeschrittener oder metastasierter Prostatakrebs
Abirateron
metastasierter Prostatakrebs, nach Chemotherapie
mit Docetaxel
Bicalutamid
fortgeschrittener Prostatakrebs
• Einzeltherapie
• in Kombination mit LHRH Analoga
ergänzend bei hohem Risiko
23
Tabelle 16: Medikamente der Hormontherapie
Buserelin
fortgeschrittener Prostatakrebs
Cyproteron
fortgeschrittener Prostatakrebs
Degarelix
fortgeschrittener Prostatakrebs
Flutamid
fortgeschrittener Prostatakrebs
• in Kombination mit LHRH Analoga oder nach
Entfernung der Hoden
• Fortschreiten unter Behandlung mit GnRH
Analoga oder bei Unverträglichkeit
Goserelin
fortgeschrittener Prostatakrebs
Leuprorelin
fortgeschrittener Prostatakrebs
Triptorelin
fortgeschrittener Prostatakrebs
Legende:
zugelassen
nicht zugelassen
5.1.5 Maximale Androgenblockade
Die Kombination von GnRH Agonisten (siehe Kapitel 5.2.6.2) und Antiandrogenen
(siehe Kapitel 5.2.6.4.) wird als maximale Androgenblockade bezeichnet. In
mehreren klinischen Studien wurde die maximale Androgenblockade mit zwei
Medikamenten gegenüber einer Behandlung mit nur einem Medikament verglichen. Die Ergebnisse sind uneinheitlich. Da die maximale Androgenblockade mit
einer höheren Nebenwirkungsrate verbunden ist, wird oft zunächst die Behandlung mit nur einem Medikament empfohlen.
5.1.6 Sind Pausen in der Hormontherapie möglich?
Die Nebenwirkungen der Hormontherapie können sehr belastend sein. Zur
Verminderung der Nebenwirkungen wurde das Konzept der Behandlungspausen
entwickelt. Diese Behandlung wird auch als intermittierende Hormontherapie
24
bezeichnet. Dabei werden Behandlungspausen bei Patienten mit einem guten
Ansprechen auf eine Hormontherapie eingelegt. Die Hormontherapie wird fortgesetzt, wenn der PSA Wert ansteigt oder wenn Krankheitszeichen auftreten.
Aktuell wurde gezeigt, dass die Langzeitergebnisse dieses Konzeptes genauso
gut wie bei einer durchgehenden Behandlung ohne Pausen sind. Die Patienten
mit den Behandlungspausen haben eine höhere Lebensqualität.
5.1.7 Was passiert beim Absetzen der Hormontherapie?
Beim Absetzen einer Hormontherapie kann es zunächst zu einem unerwarteten
Ereignis kommen: einem Absinken des PSA Wertes! Das kurzfristige Absetzen
einer lange durchgeführten Hormontherapie führt bei 15 - 30 % der Patienten zu
einem Rückgang des PSA Wertes. Dieser Effekt kann über mehrere Monate anhalten, ist aber in der Regel nur von kurzer Dauer. Andere Krankheitszeichen bilden
sich nur bei weniger als 5 % der Patienten zurück.
5.1.8 Nebenwirkungen der Hormontherapie
Die Nebenwirkungen einer langfristigen Hormontherapie können erheblich sein
und den Gewinn dieser Therapie (fast) wieder aufheben.
Häufig sind Hitzewallungen, Vergrößerung der Brustdrüse und Brustschmerz,
Verlust des sexuellen Interesses, Erektionsstörungen, Verminderung der körperlichen Leistungsfähigkeit, Müdigkeit (Fatigue), Veränderungen des Stoffwechsels
mit Zunahme des Körperfetts und Störungen im Zuckerstoffwechsel, Osteoporose und Blutarmut. Patienten mit einer vorbestehenden Herzkrankheit (Verengung der Herzkranzgefäße, Herzinfarkt) haben ein erhöhtes Risiko für eine
Verschlechterung der Herzfunktion, auch für eine erhöhte Sterblichkeit an
Komplikation der Herzerkrankung.
Viele Nebenwirkungen einer Hormontherapie können erfolgreich behandelt
werden. Für die Behandlung der Osteoporose stehen Bisphosphonate und Denosumab (siehe auch Kapitel 5.2.9.1 und 5.2.9.2) zur Verfügung. Bei Patienten mit
einer vorbestehenden Herzkrankheit ist eine sorgfältige Überwachung von Herz
und Kreislauf erforderlich.
25
5.2
Therapie des kastrationsresistenten Prostatakrebs -
Chemotherapie
http://www.cas.vanderbilt.edu/bioimages/biohires/t/htabr2-cofemale42577.JPG
Chemotherapie wird eingesetzt bei Patienten, die auf eine Hormontherapie nicht
mehr ansprechen, siehe Abbildung 3. Mit den verschiedenen Medikamenten kann
bei bis zu 50 % der Patienten ein Rückgang der PSA Werte um mindestens 50 %
erreicht werden. Gleichzeitig gehen Beschwerden, z. B. Schmerzen, zurück.
Empfohlen wird die Chemotherapie bei Patienten, die Beschwerden aufgrund von
Metastasen haben. Diskutiert werden kann eine Chemotherapie auch bei Patienten mit einem Anstieg des PSA Wertes unter einer Hormontherapie. Als Standard
der Chemotherapie wird Docetaxel empfohlen. Die Wahl des am besten geeigneten Medikamentes hängt auch vom Allgemeinzustand des Patienten, anderen
Krankheiten und von seinen Wünschen ab.
In den meisten Studien wurde die Chemotherapie mit niedrigdosierten KortisonPräparaten kombiniert, z. B. Prednison oder Prednisolon 5 mg zweimal täglich. Im
Folgenden werden die Medikamente der Chemotherapie vorgestellt. In Tabelle 16
sind die Zulassungsbestimmungen zusammengefasst.
5.3 Docetaxel
Docetaxel ist das wirksamste Medikament der Chemotherapie beim kastrationsresistenten Prostatakrebs. In den Zulassungsstudien wurde es gegenüber Mitoxantron verglichen (siehe Kapitel 5.4) Docetaxel gehört zu den Taxanen. Es hat
seine größte Wirkung, wenn es alle 3 Wochen gegeben wird. In der Zulassungsstudie lagen die Ansprechraten auf Docetaxel bei 12 %, der PSA Wert sank
bei 45 % der Patienten. Die Zeit bis zum Fortschreiten der Krebskrankheit war
gegenüber Mitoxantron verlängert, die Überlebenszeit um 2,9 Monate länger. Die
Lebensqualität wurde verbessert. Schwere Nebenwirkungen, die bei mehr als 20
% der Patienten in den Zulassungsstudien auftraten, waren Haarausfall, Müdigkeit (Fatigue), Übelkeit / Erbrechen, Verminderung der weißen Blutkörperchen,
Durchfall, Nervenschädigung, und Veränderungen der Nägel.
26
Eine Alternative ist die wöchentliche Gabe von Docetaxel. Diese Variante ist
genauso wirksam in der Senkung des PSA Wertes, führt aber nicht zu einer
Verlängerung der Überlebenszeit im Vergleich zu Mitoxantron. Die Nebenwirkungen sind ähnlich wie bei der dreiwöchentliche Gabe, das Risiko für eine Verminderung der weißen Blutkörperchen ist aber geringer.
Beim Einsatz von Docetaxel wird eine Behandlung über 9 Zyklen empfohlen.
Wenn die Krankheit fortschreitet, ist eine Fortsetzung der Behandlung mit Docetaxel nicht sinnvoll. Bei einem späteren Rückfall kann Docetaxel wieder eingesetzt werden.
5.4 Mitoxantron
Mitoxantron gehört zur Gruppe der Anthrazykline und Anthracene. Es wurde in
den 90er Jahren zugelassen. In aktuelleren Studien waren die Überlebenszeiten
unter Therapie mit Mitoxantron kürzer im Vergleich zu Docetaxel in der Erstlinientherapie und zu Cabazitaxel in der Zweitlinientherapie. Schwere Nebenwirkungen, die bei mehr als 20 % der Patienten in den randomisierten Studien zur Erstlinientherapie auftraten, waren Übelkeit / Erbrechen, Müdigkeit (Fatigue) und eine
Verminderung der Herzfunktion.
5.5 Estramustin
Estramustin ist ein Kombinationspräparat aus Nitrogenmustard und Östradiol. Es
hat die Wirkungen einer Hormon- und einer Chemotherapie. Estramustin senkt
den PSA Wert bei bis zu 30 % der Patienten. Belastende Nebenwirkungen sind die
Folgen der Hormontherapie mit erhöhtem Risiko für Thrombosen und Embolien,
einer Verschlechterung der Herzfunktion, Wassereinlagerung, Vergrößerung der
Brustdrüse, Übelkeit und Erbrechen. In Kombination mit Docetaxel steigert Estramustin die Ansprechraten und verlängert auch die Zeit zum Wiederanstieg von
PSA. Estramustin wird in Tablettenform gegeben.
5.6 Cabazitaxel
Cabazitaxel ist das neueste Präparat in der Gruppe zugelassener Medikamente
der Chemotherapie. Cabazitaxel gehört zu den Taxanen. Getestet wurde es bei
Patienten, die auf Docetaxel nicht mehr ansprachen, aber in gutem Allgemeinzustand waren. Die Ansprechrate von messbaren Metastasen lag bei 14,4 %, die
PSA Ansprechrate bei 39,2 %. Die Zeit bis zum Fortschreiten der Krebskrankheit war gegenüber Mitoxantron verlängert, die Gesamtüberlebenszeit um 2,4
Monate länger. Schwere Nebenwirkungen, die bei mehr als 5 % der Patienten
in der Zulassungsstudie auftraten, waren Verminderung der weißen Blutkörperchen, Blutarmut und Durchfall. Kritisch ist das Risiko für schwere Entzündungen aufgrund der Verminderung der weißen Blutkörperchen. Diese Entzündungen können zum Tode führen. Bei einer Behandlung mit Cabazitaxel sind engmaschige und regelmäßige Kontrollen des Blutbildes erforderlich.
27
5.7 Andere Medikamente
Andere Chemotherapie-Medikamente mit einer gewissen Wirksamkeit sind
Anthrazykline, 5-Fluorouracil, Platinderivate und Vincaalkaloide. Sie können
eingesetzt werden, wenn die oben beschriebenen Medikamente nicht wirken
oder wenn andere Krankheiten des Patienten ihren Einsatz nicht möglich
machen.
Tabelle 17: Medikamente der Chemotherapie
Substanz
Zulassung Anmerkungen
Cabazitaxel
Zweitlinie nach Docetaxel
Docetaxel
kastrationsresistenter Prostatakrebs
Estramustin
kastrationsresistenter Prostatakrebs
Mitoxantron
kastrationsresistenter Prostatakrebs
Legende:
zugelassen
nicht zugelassen
5.7.1 Immuntherapie
Bei der Immuntherapie wird das spezifische Immunsystem angeregt, Krebs wirksam zu bekämpfen. Aktuelle Studien zeigen, dass Immuntherapie auch beim fortgeschrittenen Prostatakrebs wirksam sein kann. Die beiden bisher entwickelten
Medikamente wirken unterschiedlich. In Deutschland ist die Immuntherapie beim
Prostatakrebs bisher nicht zugelassen.
5.7.1.1 Sipuleucel-T
Dieses Medikament funktioniert wie ein Impfstoff (Vakzine). Es wurde bei Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakrebs getestet, die auf eine Hormontherapie
nicht mehr ansprachen, aber noch keine Chemotherapie erhalten hatten. Den
Patienten wurden zunächst Leukozyten mittels Leukapherese wie bei einer Blutwäsche entnommen. Diese weißen Blutkörperchen wurden im Labor mit einem
gentechnisch hergestellten Eiweiß aus saurer Prostataphosphatase und Granulozyten Makrophagen Kolonie - stimulierendem Faktor (GM-CSF) stimuliert. Der
28
Patient erhielt dann drei Transfusionen mit diesen stimulierten Leukozyten im
Abstand von 2 Wochen. Durch die Immuntherapie verlängerte sich die Überlebenszeit der Patienten um 4,1 Monate. Hauptnebenwirkungen waren Schüttelfrost und Kopfschmerzen.
5.7.1.2 PROSTVAC-VF
PROSTVAC-VF funktioniert wird gentechnisch hergestellt. Es enthält das Prostataspezifische Antigen PSA und drei stimulierende Moleküle. Das Medikament wird
zusammen mit GM-CSF siebenmal im Abstand von 2 bzw. 4 Wochen unter die
Haut gespritzt. Bisher wurde PROSTVAC-VF nur in einer kleineren Studie getestet. Ergebnisse größerer klinischer Studien stehen aus.
5.7.2 Knochenmetastasen
Knochenmetastasen treten häufig bei Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakrebs auf. Diese Metastasen können sich unterschiedlich auswirken. Nur bei
einem Teil der Patienten führen diese Metastasen zur Zerstörung der Knochen.
Dann drohen Schmerzen und Knochenbrüche. Bei anderen Patienten kommt
es durch die Metastasen zu einer vermehrten Knochenbildung. Diese Patienten
haben selten Beschwerden durch die Knochenmetastasen.
Bei Schmerzen oder drohendem Knochenbruch ist eine Bestrahlung die wirksamste Behandlung. Zusätzlich kann eine Operation erforderlich sein, z. B. bei
einem Knochen- oder einem Wirbelbruch. Die Gabe von Knochen-stabilisierenden
Medikamenten kann das Risiko von Komplikationen vermindern. Hierfür stehen
die Bisphosphonate und neuerdings auch der Antikörper Denosumab zur Verfügung, siehe Tabelle 17.
5.7.2.1 Bisphosphonate
Bisphosphonate sind Medikamente, die Knochenabbau hemmen. Zur Gruppe der
Bisphosphonate gehören verschiedene Medikamente, die für Osteoporose und
für Patienten mit Knochenmetastasen zugelassen sind.
Beim Prostatakrebs sind Zoledronat und Clodronat wirksam. Bei Patienten mit
kastrationsresistentem Prostatakrebs vermindert die Therapie mit Zoledronat
das Risiko von Komplikationen aufgrund der Knochenmetastasen. Bei Patienten
mit metastasiertem, hormonsensitivem Prostatakrebs kam es unter der Therapie
mit Clodronat zu einer Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit, allerdings war
die Zahl von Komplikation durch die Knochenmetastasen nicht vermindert.
Bisphosphonate sind auch wirksam zur Behandlung einer kritischen Erhöhung
von Kalzium im Blut (Hyperkalzämie). Hauptnebenwirkungen von Zoledronat
sind starke Senkung von Kalzium (Hypokalzämie), eine Verschlechterung der
Nierenfunktion und die Zerstörung von Kieferknochen, sogenannte Kiefernekrosen (englisch: OsteoNecrosis of the Jaw (ONJ)).
29
5.7.2.2 RANKL - Antikörper
Denosumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper, der ebenfalls den
Knochenabbau hemmt. In einer multizentrischen Studie bei Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakrebs war Denosumab mindestens so wirksam wie
Zoledronat. Hauptnebenwirkungen sind eine Senkung von Kalzium (Hypokalzämie) und die Zerstörung von Kieferknochen, sogenannte Kiefernekrosen
(englisch: OsteoNecrosis of the Jaw (ONJ)). Die Gabe von Denosumab ist auch bei
eingeschränkter Nierenfunktion möglich.
Tabelle 18: Bisphosphonate und RANKL Antikörper bei Knochenmetastasen und Hyperkalzämie
Substanz
Zulassung Anmerkungen
Clodronat
Osteolysen bei soliden Tumoren (z. B. Prostatakrebs)
Tumorinduzierte Hyperkalzämie
Denosumab
Behandlung von Knochenschwund im Zusammenhang mit Hormontherapie bei Männern mit Prostatakrebs und erhöhtem Risiko für Knochenbrüche
Vorbeugung von Komplikationen bei Knochenmetastasen von Patienten mit Prostatakrebs
Ibandronat
Tumorinduzierte Hyperkalzämie
Pamidronat
Tumorinduzierte Hyperkalzämie
Zoledronat
Vorbeugung von Komplikationen bei Knochenmetastasen von Patienten mit Prostatakrebs
Legende:
zugelassen
nicht zugelassen
5.7.3 Was kann noch gemacht werden in der Palliativtherapie?
Palliative Therapie beinhaltet die Behandlung körperlicher und seelischer
Beschwerden. Sie erfolgt interdisziplinär. Die Notwendigkeit und die Möglichkei-
30
ten der Palliativtherapie sollen frühzeitig und umfassend mit allen Betroffenen
besprochen werden. Weitere, besonders für die palliative Therapie von Patienten
mit fortgeschrittenem Prostatakrebs geeignete Maßnahmen sind:
5.7.3.1 Steroide
Steroide werden auch als Kortison-Präparate bezeichnet. Diese Medikamente
können kurzfristig Schmerzen, Appetitlosigkeit, Müdigkeit und einen Mangel an
Leistungsfähigkeit lindern. Steroide führen bei 20 - 50 % der Patienten zu einem
Rückgang des PSA Wertes. Geeignet sind Dexamethason, Prednison und Prednisolon.
5.7.3.2 Radionuklide
Radionuklide sind radioaktiv markierte, chemische Stoffe. Sie werden intravenös
injiziert und können sich im Knochen ansammeln. Die dort abgegebene Strahlung
trifft direkt die Tumorzellen im Knochen. Radionuklide sind wirksam bei Patienten
mit schmerzhaften Knochenmetastasen. In einer aktuellen, großen randomisierten Studie bei Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakrebs und Knochenmetastasen wurde jetzt gezeigt, dass eine Behandlung mit radioaktivem Radium
auch die Überlebenszeit verlängern kann. Die mittlere Überlebenszeit von
mit223Ra behandelten Patienten war 2,8 Monate länger als in der Kontrollgruppe.
In Deutschland wird bisher vor allem radioaktives Samarium (153Sa) zur Behandlung von Knochenschmerzen eingesetzt.
©klinik sonneneck, wyk auf föhr
5.8 Welche Reha - Angebote gibt es?
Operation, Bestrahlung und die medikamentöse Behandlung können sehr belastend für den Patienten und seine Angehörigen sein. Ziel der Rehabilitation ist die
Gesundung durch Unterstützung im körperlichen, im seelischen und im sozialen
Bereich.
Ziel der Rehabilitation nach radikaler Prostatektomie bzw. nach Bestrahlung ist
vor allem die Behandlung von Inkontinenz, von Entleerungsstörungen des Darms
und der Blase, sowie von Erektionsstörungen. Allgemeine Aufgaben sind die
Wiederherstellung der körperlichen und der seelischen Belastbarkeit, Abbau von
Sorgen und Ängsten sowie Informationen und Beratung.
31
Die Patienten sollen über die Möglichkeiten ambulanter und stationärer Rehabilitationsmaßnahmen sowie weiterer Ansprüche, die sich aus dem Sozialrecht ergeben, frühzeitig informiert werden. Hinsichtlich der Rehabilitationsklinik sollen die
Wünsche der Patienten berücksichtigt werden (§9 SGB IX). Dennoch sollte eine
Empfehlung für eine Klinik mit onkologischem Schwerpunkt abgegeben werden,
um einen optimalen Rehabilitationserfolg zu gewährleisten.
6 Nachsorge
Erstes Ziel der Nachsorge ist die Erkennung eines Rückfalls, um frühzeitig eine
erneute Behandlung einleiten zu können. Weitere Ziele sind die Erkennung und
Behandlung von Nebenwirkungen der Behandlung.
Vorschläge für die Termine der Nachsorge und die erforderlichen Untersuchungen
sind in Tabelle 18 zusammengefasst.
Tabelle 19: Nachsorge nach radikaler Prostatektomie oder Bestrahlung
Untersuchung Monate 6 9 12 15 18 21 24 30 36 42 48 60 72 …
3
Anamnese
X
X X X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
PSA
X
X X X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
7 Kurzfassung
Die Kurzfassung kann als Druckversion hier aufgerufen werden:
Kurzfassung Prostatakrebs
8 Weitere Infos
Bundesverband Prostatakrebs Selbsthilfe: http://www.prostatakrebs-bps.de/
S3 Leitlinie zum lokal begrenzten Prostatakrebs: http://www.awmf.org/uploads/
tx_szleitlinien/043-022-OL-p1_S3_Prostatakrebs_lokal_begrenzt.pdf
32
9 Wer behandelt?
9.1 Onkologische Zentren
Liste zertifizierter Onkologischer
Zentren: http://www.onkologie-zertifizierung.de/
9.2 DGHO Mitgliederdatenbank
DGHO Mitgliederverzeichnis:
http://www.dgho.de/aerzte/
9.3 Zertifizierte Prostatazentren
• Dachverband der Prostatazentren e.V.
• Deutsche Krebsgesellschaft: Zertifizierte Prostatazentren
10 Anschriften der Verfasser
Prof. Dr. med. Carsten Bokemeyer
Universitätsklinik Hamburg Eppendorf
Zentrum für Innere Medizin
Onkologie/Hämatologie/Knochenmark
Martinistr. 52
20246 Hamburg
Tel.: 040 / 7410-53962
[email protected]
Prof. Dr. med. Markus Borner
Med. Onkologie Spitalzentrum Biel
Postfach 1664
Vogelsang 84
CH - 2501 Biel
Tel.: 0041 / 32 324 37 14
[email protected]
33
PD Dr. med. Christian Kollmannsberger
British Columbia Cancer Agency
Vancouver Cancer Centre
600 West 10th Avenue
V5Z4E6 Vancouver BC Canada
Tel.: 001 / 604 / 877 6000 x 2674
[email protected]
Prof. Dr. med. Michael Krainer
Klinische Abteilung für Onkologie
Allgemeines Krankenhaus - Universitätskliniken
Währinger Gürtel 18-20
A - 1090 Wien
Tel.: 0043 / 1 / 40400 - 4466
[email protected]
Prof. Dr. med. Oliver Rick
Klinik Reinhardshöhe
Hämatologie/Onkologie
Quellenstr. 8-12
34537 Bad Wildungen
Tel.: 05621 / 705-154
[email protected]
Dr. med. Reinhold M. Schaefer
Praxis Bad Godesberg
Theaterplatz 18
53177 Bonn - Bad Godesberg
Tel.: 0228 / 95737-0
[email protected]
Prof. Dr. med. Thomas Wiegel
Universitätsklinikum Ulm
Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie
Albert-Einstein-Allee 23
89081 Ulm
Tel.: 0731 / 500-56101
[email protected]
Prof. Dr. med. Dr. h. c. Manfred Wirth
Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden an der Technischen Universität
Dresden
Klinik und Poliklinik für Urologie
Fetscherstr. 74
01307 Dresden
Tel.: 0351 / 458-2447
[email protected]
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Prof. Dr. med. Bernhard Wörmann
Ambulantes Gesundheitszentrum der Charité Universitätsmedizin Berlin
Campus Virchow Klinikum
Medizinische Klinik m. S. Hämatologie und Onkologie
Augustenburger Platz 1
13344 Berlin
Tel.: 030 / 450553219
[email protected]
Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie
Berolinahaus
Alexanderplatz 1
10178 Berlin (Mitte)
Tel.: 030 / 27 87 60 69 - 0
[email protected]
Disclaimer:
richtet sich an Patienten, Angehörige und alle Interessierten. Es basiert auf den
aktuellen Leitlinien der DGHO Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e. V. für Ärzte, zusammengefasst in
. Diese werden in Kooperation mit der OeGHO Österreichische Gesellschaft für
Hämatologie und Onkologie, der SGMO Schweizerische Gesellschaft für Medizinische Onkologie und der SGH+SSH Schweizerische Gesellschaft für Hämatologie, erstellt. Fachbegriffe und Medikamente sind in einem getrennten Verzeichnis
erklärt.
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