Primäre Fettstoffwechselstörungen

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Fortbildungsveranstaltung 11.01.2011
Lipide,
Lipide, Gene, Herzinfarkt
Labor Lademannbogen
Primäre Hyperlipidämien
W. Schmidt
1
Labor Lademannbogen
EAROC 2009
(European Association for Research on Obesity in Childhood)
Childhood)
Familiäre Hypercholesterinämie – die häufigste genetisch bedingte
Stoffwechselstörung – ist gleichzeitig die Erkrankung, die noch immer am
häufigsten undiagnostiziert und unbehandelt bleibt!
Aufgrund der Tatsache, dass sich die Schwere der Mutationen unterschiedlich
auf das karadiovaskuläre Risiko im Erwachsenenalter
auswirkt, rückt die sog. Mutationsdiagnostik immer mehr in den
Vordergrund.
2
Labor Lademannbogen
MED-PED-Programm
Make Early Diagnosis – Prevent Early Death
Weltgesundheitsorganisation (WHO)
und
Unternehmens MSD SHARP & DOHME
Ziel des Programms ist es,
Morbiditä
Morbidität und Mortalitä
Mortalität aufgrund genetisch bedingter,
kardiovaskulä
kardiovaskulärer Erkrankungen zu senken, insbesondere der
Frü
Früherkennung der familiä
familiären Hypercholesterinä
Hypercholesterinämie
3
Labor Lademannbogen
Fettstoffwechselstö
Fettstoffwechselstörungen
Fettstoffwechselambulanzen
Hyperlipidä
Hyperlipidämie Typ 1
LPLLPL-Gen
APOC2APOC2-Gen
APOA5APOA5-Gen
Hyperlipidä
Hyperlipidämie Typ 2a
LDLRLDLR-Gen
APOBAPOB-Gen
ARHARH-Gen
PCSK9PCSK9-Gen
Hyperlipidä
Hyperlipidämie Typ 3
APOEAPOE-Gen
Hypoalphalipoproteinä
Hypoalphalipoproteinämie
ABCA1ABCA1-Gen
APOA1APOA1-Gen
LCATLCAT-Gen
Hypobetalipoproteinä
Hypobetalipoproteinämie
APOBAPOB-Gen
Internisten
niedriges HDL-Cholesterin
Familiäre HDL-Defizienz
hohes LDL Cholesterin
Familiäre Hypercholesterinämie
hohe Triglyzeride
Familiäre Hypertriglyzeridämie
4
Labor Lademannbogen
Familiäre
HDL-Defizienz
Familiäre
Hypercholesterinämie
Familiäre
Hypertriglyzeridämie
5
Labor Lademannbogen
6
Labor Lademannbogen
Leitlinie der National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III
(NCEP ATP III) definiert in seiner Leitlinie den Grenzwert fü
für niedriges HDLHDL-C als einen
HDLHDL-C < 40 mg/dl
unabhä
unabhängiger Risikofaktor fü
für eine koronare Herzerkrankung.
Empfehlung der deutschen LipidLipid-Liga schließ
schließt sich dieser Einschä
Einschätzung an.
HDLHDL-C < 40 mg/dl bei normalem GesamtGesamt-C (kleiner 200 mg/dl)
unabhä
unabhängiger Risikofaktor fü
für ein erhö
erhöhtes Atheroskleroserisiko .
Therapieziel der deutschen Gesellschaft fü
für Prä
Prävention und Rehabilitation von HerzHerzKreislauferkrankungen (DGPR) hat das HDLHDL-Cholesterin in ihren Katalog von Therapiezielen
im Rahmen der kardiologischen Rehabilitation nach Herzinfarkt aufgenommen.
aufgenommen.
HDLHDL-C > 35 mg/dl bei Mä
Männern und über 45 mg/dl bei Frauen
7
Labor Lademannbogen
Familiäre HDL-Defizienz
1. LCATLCAT-Gen
Lecithin-Cholesterin Acyltransferase
Hornhauttrübung, „Fish Eye“ Disease,
milde Hypertriglyceridämie,
Glomerulosklerose, kein erhöhtes KHK-Risiko
2. Apo AIAI-Gen, Hauptkomponente des HDL
–
Class I:
falsche Synthese:
erhöhtes KHK-Risiko
–
Class II:
verkürztes Protein:
variables KHK-Risiko
3. ABCA1ABCA1-Gen
-
homozygot
-
heterozygot
Tangier-Erkrankung; selten: hohes KHK-Risiko
orangefarbene Tonsillen, Splenomegalie und
rezidivierende Neuropathien.
familiäre HDL-Defizienz:
erhöhtes KHK-Risiko
8
Fallbeispiel: TangierTangier-Erkrankung
Labor Lademannbogen
Gentest ABCA1ABCA1-Gen:
Heterozygotenstatus c.5757+1G>A
Gentest ABCA1ABCA1-Gen:
Heterozygotenstatus c.5757+1G>A
Indexpatient: mä
männlich, 2Jahre
türkischer Herkunft
Chronische Tonsillitis,
Gelbfä
Gelbfärbung der Tonsillen
Hyperplasie der GaumenGaumenund Rachenmandeln
Tonsillektomie
Tonsillenhistologie:
ChronischChronisch-hyperplastische
Kryptentonsillitis
ausgedehnte Akkumulation
von Schaumzellen im
Tonsillenparenchym
Cholesterin 122 mg/dl
LDL
88 mg/dl
HDL
2 mg/ld
TG
Gentest ABCA1ABCA1-Gen:
Homozygotenstatus c.5757+1G>A
9
200 mg/dl
Strategien zur Erhö
Erhöhung des HDL
Labor Lademannbogen
10
Labor Lademannbogen
Familiäre
HDL-Defizienz
Familiäre
Hypercholesterinämie
Familiäre
Hypertriglyzeridämie
11
Joseph L. Goldstein and Michael S. Brown on the day of announcement of
their Nobel Prize in Physiology or Medicine on October 15, 1985. Labor Lademannbogen
12
Labor Lademannbogen
13
Familiä
Familiäre Hypercholesterinä
Hypercholesterinämie
Arcus lipoides corneae
Labor Lademannbogen
Xanthelasmen
Tendinö
Tendinöse/eruptive Xanthome
14
Durringtin 2003, Schwandt 2006
Familiä
Familiäre Hypercholesterinä
Hypercholesterinämie
•
•
Labor Lademannbogen
Homozygote Mutationen im LDL-R-Gen
Häufigkeit 1 auf 1 Million
– Cholesterin-Spiegel 700-1200 mg/dl
– früh, schwere KHK-Erkrankung
– früher Myokardinfarkt <10.Lebensjahr
•
•
•
•
•
Heterozygote Mutationen im LDLR-Gen
Häufigkeit 1 auf 500
5-10% der Patienten mit Herzinfarkt vor dem 55. LJ
Cholesterin-Spiegel 350-500 mg/dl
frühzeitig KHK-Erkrankung und Myokardinfarkt (4.- 6. Dekade)
•
•
Heterozygote Mutationen im Apo B-Gen
häufigste Mutation = ApoB3500
•
(c.10580G>A; p.R3527Q, alte Nomenklatur p.R3500Q)
•
•
Häufigkeit der ApoB3500:
1:500 - 1:700
Klinische Symptomatik ähnlich, milder ausgeprägt
Fallbeispiel 1:
15
LDLRLDLR-Gen,
Gen, Patient, mä
männlich 42 Jahre
LDLLDL-Chol.
Chol. 315 mg/dl
Sequenzanalyse LDLRLDLR-Gen:
Gen:
Labor Lademannbogen
Heterozygotenstatus c.2412delG (p.Leu804fsX125)
(Referenzsequenz:NM_000527.2,NP_000518.1)
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Mutationsdatenbank HGMD: LDLRLDLR-Gen,
Gen, Stand 11.01.2011
Labor Lademannbogen
Human
Human Mutation
Mutation Data
Data Base
Base
Mutation type
Total number of
mutations
Missense/nonsense
Splicing
Regulatory
Small deletions
Small insertions
Small indels
Gross
deletions
Gross deletions
Gross
insertions
Gross insertions
Complex
rearrangements
Repeat variations
TOTAL
TOTAL
836
122
26
235
108
32
204
47
4
0
1614
1614
No mutations
17
MLPA: Multiplex LigationLigation-dependent Probe Amplification
Erstbeschreibung 2002, MRCMRC-Holland
Labor Lademannbogen
18
Fallbeispiel: LDLRLDLR-Gen, Normalkontrolle
Labor Lademannbogen
MLPAMLPA-Analyse des LDLRLDLR-Gens:
Patient
Fallbeispiel 2:
Normalkontrolle
Kontrollproben
LDLRLDLR-Gen, Patient, mä
männlich 57 Jahre
LDLLDL-Chol. 237 mg/dl
MLPAMLPA-Analyse des LDLRLDLR-Gens:
Patient
19
Mutation
Labor Lademannbogen
heterozygote Deletion Exon 1
Kontrollproben
Mutation
20
Fallbeispiel 3: LDLRLDLR-Gen, Patientin, weiblich 26 Jahre
LDLLDL-Chol. 194mg/dl
MLPAMLPA-Analyse des LDLRLDLR-Gens:
Patient
Labor Lademannbogen
heterozygote Duplikation Exon 22-8
Kontrollproben
Mutation
21
Labor Lademannbogen
Familiäre
HDL-Defizienz
Familiäre
Hypercholesterinämie
Familiäre
Hypertriglyzeridämie
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Familiä
Familiäre Dysbetalipoproteinä
Dysbetalipoproteinämie,
Typ III Hyperlipidä
Hyperlipidämie (E2/E2)
Labor Lademannbogen
•
polymorphes Apolipoprotein
– häufigste Varianten E2 (10%), E3 (80%), E4 (10%)
– E4-Assoziation v.a. mit Morbus Alzheimer
•
Type III Hyperlipidämie bei 1-2% der E2/E2 Homozygot
- ApoE2 zeigt nur ca. 1% der Bindungsaffinität zum B/E Rezeptor
Häufigkeit 1 auf 2000, erhöhtes KHK-Risiko, gelegentlich ab dem Jugendalter
•
Cholesterin, IDL und TG erhöht, “broad-beta”-Bande
– Cholesterin: 300-600 mg/dl
– TG:
400-800 mg/dl
23
Durrington Lancet 2003, Schwandt 2006
Familiäre Chylomikronämie
Labor Lademannbogen
Schwandt 2006
Therapie: Alkoholkarenz, drastische Reduktion der FettFett- und
Glukosezufuhr
•
Lipoproteinlipase- und Apolipoprotein-C2-Defizienz
– verursachen eine familiäre Chylomikronämie (TG > 1,000 mg/dl)
• Autosomal rezessiv, selten, KHK-Risiko unklar
– diffuse, krampfartige abdominale Schmerzen, akute Pankreatitis,
eruptive Xanthome, Dyspnoe, Angina pectoris, Parästhesien
– bei chronischer Chylomicronämie:
Hepatosplenomegalie, pathologische Glukosetoleranz
24
Give me A5 for lipoprotein hydrolysis!
Labor Lademannbogen
Martin Merkel1 and Joerg Heeren; J Clin Invest. 2005
TriglycerideTriglyceride-lowering effect of APOA5. (A
(A) TriglycerideTriglyceride-rich lipoproteins such as VLDL are hydrolyzed by the lipolytic action
action of dimeric LPL, which
is bound to heparan sulfate proteoglycans on the vascular endothelium.
endothelium. We propose that APOA5 targets VLDL to proteoglycans, placing
placing VLDL in
close proximity to LPL. At the same time, APOA5 may activate proteoglycan
proteoglycan--bound LPL by stabilizing the dimerized conformation or by binding
binding
to an LPL allosteric site. After hydrolysis, remnant particles (Rem)
(Rem) are released into the circulation, and APOA5 can be transferred
transferred and reused by
other VLDL particles. In the postprandial situation, HDL can act as an APOA5 donor for intestinally derived chylomicrons. Thus, APOA5 is a
potent activator of the natural lipolytic system. (B
(B) Proposed situation in patients with the Q139X mutation in APOA5
APOA5 (Q139X(Q139X-APOA5). Truncated
APOA5 is not associated with lipoproteins and cannot sufficiently
sufficiently target triglyceridetriglyceride-rich lipoproteins to proteoglycans. Instead, binding of the
25
Q139X mutation in APOA5 to proteoglycanproteoglycan-bound LPL results in detachment and degradation of LPL.
Apolipoprotein A5 in Health and Disease
Labor Lademannbogen
Hubacek et al; Physiol. Res. 2009
N
APOA5 variant
Population
frequencies
of variant
allele
Association
with TG
levels
1
2
3
4
5
6
7
T-1131>C
A-3>C
Ser19Trp
Val153Met
Gly185>Cys
Ala315>Val
His321>Leu
~8.5%
~8.5%
~7.2%
~3.8%
Not detected
<1%
<1%
+++
+++
+++
?
?
ATG
1
2
ATG – Startcodon, TGA - Stopcodon
TGA
3
4
5
6
7
26
TriglycerideTriglyceride-mediated pathways and coronary disease:
collaborative analysis of 101 studies
Sarwar et al, Lancet. 2010
Labor Lademannbogen
APOA5APOA5-Gen: −1131T>C
Polymorphismus
(rs662799)
signifikant erhö
erhöhte TG
signifikant erhö
erhöhtes KHKKHK-Risiko
27
Labor Lademannbogen
Gentest bei Fettstoffwechselstörungen:
Warum?
•
Diagnosestellung
•
Abgrenzung von anderen Formen
•
Familienberatung
•
Abschä
Abschätzung der Prognose
•
Therapieentscheidungen
28
Labor Lademannbogen
kurzfristige Ziele
• Risikoprofile schä
schärfer herausarbeiten
vor Gendiagnostik
• Medikamentenunverträ
Medikamentenunverträglichkeit
Vermeidung: Gieß
Gießkannenprinzip
29
Labor Lademannbogen
Ausblick
• Gen-Chips
• Identifizierung weiterer Risikogene/Biomarker
– GWAS = Genome Wide Association Studies
– individuelle Genomsequenzierung
30
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