Sekundäre Kardiomyopathien
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Sekundäre Kardiomyopathien Dr. Ziya Kaya / Dr. P. Ehlermann Abt. Innere Medizin III - Kardiologie Sekundäre Kardiomyopathien • Definition / Klassifikation • Akute Myokarditis • Inflammatorische Kardiomyopathie • Chronische (Virus-) Myokarditis • Autoimmun-Myokarditis • Speichererkrankungen Beispiel: Amyloidose Subklassifikation: - „Sekundäre“ Kardiomyopathien Erkrankungen des Myokards durch nicht-kardiale Ursachen a) Kardial • Toxisch b) Systemisch Radiotherapie, Chemotherapie • Metabolisch Endokrinopathien • Nutritiv Beriberi, Selen, Carnitine • Inflammatorisch Viruspersistenz • Autoimmun Kardiospezifische Moleküle • Rheumatisch SLE, RA, DM, Sarcoidosis • Ischämisch KHK • Infektiös Chagas • Stress Tachykardie, Tako-Tsubo • Eosinophil Löffler, ChurgStrauss • Speichererkrankung Amyloidose Sekundäre Kardiomyopathien • Definition / Klassifikation • Akute Myokarditis • Inflammatorische Kardiomyopathie • Chronische (Virus-) Myokarditis • Autoimmun-Myokarditis • Speichererkrankungen Beispiel: Amyloidose (Peri-) Myokarditis • Herzbeteiligung bei Infektion • Erreger: – Kardiotrope Viren • Coxsackie-, Adeno-, HHV-6, HHV-8, Parvo B19, CMV • Arbo-, Cytomegalie-, Echo-Influenza-, Rubellaviren, HIV ..... – Andere Erreger: • Bakterien, Pilze, Protozoen, Spirochaeten,.. • Herzmuskelschädigung durch – direkte Invasion des Erregers – Toxin-Bildung – immunologische Folgeprozesse Klinik bei (Peri-) Myokarditis • unspezifische Symptomatik mit Schwäche, Müdigkeit, Gliederschmerzen • vorhergegangener Atemwegsinfekt • thorakales Engegefühl • Palpitationen • Herzrasen • ggf. Herzinsuffizienz Pathomechanismus bei virusinduzierter inflammatorischer Kardiomyopathie Virale Infektion Immunantwort Humoral Zellulär Produktion kardialer Autoantikörper Inflammation (Lymphozyten, Monozyten) Myokardiale Schädigung Dilatative Kardiomyopathie Felix et al. (2008) Internist 49: 51-56 Diagnostik • EKG: – Rhythmusstörungen, AV-Blockierungen, STElevation • Echo: – Perikarderguß, eingeschränkte LV-Funktion • Labor: – BKS und CRP erhöht, ggf. auch CKMB und Troponine • ggf. Herzkatheter / Koronarangiographie – Infarktausschluss – Biopsie: Inflammation, Virusnachweis Fallbeispiel 45 j Mann Starker, stechend-drückender Thoraxschmerz Relativ plötzlicher Beginn vor 18h, wellenförmig, belastungsabhängig ? In den letzten 2 Wochen „grippig“ gefühlt, kein Fieber, sonst ok Bisher keine Erkrankungen von Herz, Lunge Art. Hypertonus, Raucher, pos. Familienanamnese für KHK, Apoplex Labor: TnT: 0,47 Leuko: 5,8 CRP: 8,4 Crea: 1,2 EKG bei Myokarditis Peri/Myokarditis, Therapie • • • • • Körperliche Schonung Rhythmus-Überwachung Ggf. Herzinsuffizienztherapie bei viruspositiver Myokarditis: Interferontherapie? bei virusnegativer Myokarditis: anti-phlogistisch bzw. anti-inflammatorische Therapie mit ASS, NSAID, Cortison ?? ⇒ folgenlose Ausheilung möglich, aber gelegentlich Progression zur DCMP Sekundäre Kardiomyopathien • Definition / Klassifikation • Akute Myokarditis • Inflammatorische Kardiomyopathie • Chronische (Virus-) Myokarditis • Autoimmun-Myokarditis • Speichererkrankungen Beispiel: Amyloidose Differentialdiagnose bei inflammatorischer Kardiomyopathie • Aktive Myokarditis • Z.n. Myokarditis (abgeheilt bzw. in Abheilung) • Inflammatorische Kardiomyopathie – Inflammation und Viruspersistenz – Inflammation ohne Viruspersistenz – Viruspersistenz ohne Inflammation • Dilatative Kardiomyopathie Diagnostik und Klinik der inflammatorischen Kardiomyopathie 1. Sichere Diagnosestellung aufgrund anamnestischer und nicht-invasiver Untersuchungsmethoden ist nicht möglich 2. Das Ausmaß der Symptomatik korreliert nicht mit dem myokardialen Entzündungsprozeß bzw. virologischen Status Indikation zur Myokardbiopsie Nach: Schultheiss et al. (2006) Cardio Update Indikation zur Endomyokardbiopsie Anamnestischer oder klinischer Verdacht auf chronische entzündliche Herzmuskelerkrankung: • Ausschluß anderer Ursachen • persistierende Symptomatik > 3 Monate Symptome • Leistungseinschränkung • Angina pectoris (häufig atypisch) • Belastungsdyspnoe • Rhythmusstörungen • Kontraktilitätsstörung (regional oder global) • Chronischer Perikarderguß Nach: Schultheiss et al. (2006) Cardio Update Histologische Klassifikation der akuten und chronischen Myokarditis Dallas-Kriterien Histologische und immunhistologische Kriterien (WHF 1999) Aktive Myokarditis Entzündliches Infiltrat, Myozytolysen, Ödem Entzündliches Infiltrat, charakterisiert mit monoklonalen Antikörpern (IHC) Immunglobulin- und Komplementfixation Persistierende Myokarditis Persistierendes Infiltrat, wie oben; Expression von HLA-I- und – Myozytolysen, Ödem II-Antigen und Adhösionsmolekülen Abheildende Myokarditis Rückläufiges Infiltrat, fakultativ Myozytolyse, reparative Fibrose Rückläufiges Infiltrat, HLA-I- und –IIExpression Borderline Myokarditis Selten Lyphozyten, ohne Myozytolyse Grenzbefund bei bis zu 14 Lymphozyten pro mm² Chronische Myokarditis (Inflammatorische Kardiomyopathie) Nicht definiert ≥14 Lymphozyten (+ Makrophagen) pro mm², Immunglobulin- und Komplementfixation Strauer et al. (2001) Medizinische Klinik 96: 608-625 Virusnachweis bei DCM Kühl et al. (2005) Circulation, 111: 887 Verlauf der viralen Myokarditis Restitutio ad integrum Asymptomatisch DCM nach langjähriger Latenz Kardiotrope Virusinfektion Tod Fulminanter Verlauf Symptomatisch Restitutio ad integrum Zunehmende LV-Verschlechterung Moderater Verlauf Erdmann: Klinische Kardiologie Tod oder Transplanation Lebenslang asymptomatisch Spontanheilung DCM nach langjähriger Latenz Effektive Therapie Rezidiv nach Absetzen der Therapie Differentialdiagnose der entzündlichen Herzmuskelerkrankung Schultheiss et al. (2005) Internist 46: 1245-1258 Undifferenzierte Immuntherapie bei DCMP (alte Studie) 100 Mortalität (%) Immunsuppression Kontrolle Kein Therapieerfolg 0 0 0,25 0,5 0,75 1 1,25 1,5 1,75 2 2,25 2,5 2,75 3 3,25 3,5 3,75 4 4,25 4,5 4,75 5 Zeit (Jahre) Mason et al. N Engl J Med. 1995; 333: 1714 Therapieversuch mit Interferon zur Viruselimination bei DCMP Viruspersistenz 90 Viruselimination 90 P < 0,01 80 80 70 70 60 60 50 50 40 40 30 30 20 20 10 Keine Veränderung 0 P < 0,05 Verbesserung 10 0 Virus positiv Virus positiv Virus positiv LV-Funktion (LV-EF in %) Virus negativ Anti-Viral Therapy in DCM 18x106 IU/week IFN-ß (Beneferon) for 24 weeks Before After p-Value LVEDD (n=22) 59.7±11.1* 56.5±11.1* <0.001 LVESD (n=22) 43.4±13.6* 39.4±12.1* <0.001 44.7±15.5* 53.1±16.8* <0.001 Enterovirus 15 0 <0.001 Adenovirus 7 0 <0.05 Inflammation (n=7) CD3, cells/mm2 19.2±4.8* 6.0±4.6* <0.05 No inflammation (n=15) CD3, cells/mm2 2.6±1.8* 2.9±3.1* NS 2.5±0.6* 1.7±0.7* <0.05 Echocardiography LV angiography LVEF (n=22) Endomyocardial biopsy (PCR) Immunohistology NYHA class Kühl et al. (2003) Circulation 107: 2793 Differenzierte Immun-/ Virustherapie bei DCMP (neue Studie) Prednisolon 1+2.Woche: 1 mg/kg KG i.v. (stationär) Dosisreduktion: in 2-wöchigen Abständen um 20 mg bis zur Erhaltungstherapie von 7,5 mg/die Therapieende: nach insgesamt 24 Wochen Beta-Interferon 1.Woche: 3 x 2 Mio. IU (stationär) 2. Woche: 3 x 4 Mio. IU (ambulant) 5.-25. Woche: 3 x 8 Mio. IU (ambulant) Therapieende: nach insgesamt 24 Wochen Molekulare Diagnostik: Offene Fragen Virusnachweis: Immer von Bedeutung ? Viruslast: Klinische Bedeutung (Prognose) ? Multiple Infektionen: Schlechtere Prognose ? Virusreplikation: Zeichen der viralen Aktivität (Prognose) ? Virussubtypen: Oucome, Krankheitsprogression ? Sampling error: Wie oft wird die Diagnose verpaßt ? Kühl et al. (2005) Circulation 112: 1965 Sekundäre Kardiomyopathien • Definition / Klassifikation • Akute Myokarditis • Inflammatorische Kardiomyopathie • Chronische (Virus-) Myokarditis • Autoimmun-Myokarditis • Speichererkrankungen Beispiel: Amyloidose Genesis of immune-cardiomyopathy Cardiomyocytes are damaged by … Infections viral/ bacterial epinephrine ? ? ? Toxins (alcohol, chemotherapeutics) ? Cardiac antigens are presented to our immunesystem … … leading to the generation of autoantibodies. Ischemia (myocardial infarction) Zielstrukturen kardialer Auto-Antikörper ADP-ATP-Carrier (Schultheiss 1988) Sarcolemmal proteins (Latif 1990, Nishimura 2003) Cytoskeletal proteins (Maisch 1983, Latif 1993) Contractile proteins: - α-Myosin (Caforio 1992, Waraich 2001, Eriksson 2003) - Troponin I (Okazaki 2003, Kaya 2006) G-protein coupled receptors: - β-adrenoceptor (Limas 1990, Wallukat 1991, Jahns 2004) - muscarinic M2 receptors (Fu 1993) - AT1 receptor (Wallukat 1999) => Negative inotropy shown in cardiac muscle cell cultures => Clinical relevance contested Häufigkeit kardialer Auto-Antikörper bei dilatativer Kardiomyopathie Caforio et al. (2002) Eur J Heart Fail 4: 411-417 Autoantikörper gegen Troponin T und Troponin I bei dilatativer und ischämischer Kardiomyopathie Troponin I - Antikörpertiter Troponin T - Antikörpertiter ≥ 1:40 ≥ 1:80 ≥ 1:160 ≥ 1:40 ≥ 1:80 ≥ 1:160 DCM n=272 27,9% 14,3% 7,0% 5,2% 1,8% 1,7% ICM n=185 27,6% 17,3% 9,2% 1,6% 0,5% 0,5% Eur Heart J (2008), Aug;29 Beta1-adrenerger Rezeptor Bereiche gegen die ß1Autoantikörper von DCMPatienten gerichtet sind. Rönspeck et al., Ther. Apher. and Dialysis 2003; 7(1):91–97 Auto-Antikörper gegen β1-Rezeptor (I) Immunisierung von Ratten gegen den ß1-Rezeptor-Loop II (β1-ECII) ( II ) Transfer von Seren anti– β1-ECII–positiver Ratten Serumtransfer Ratten bildeten anti–β1-ECII Antikörper Ratten entwickelten eine schwere, progressive linksventrikuläre Dilatation und Dysfunktion Ratten entwickelten einen vergleichbaren kardiomyop. Phänotyp innerhalb vergleichbarer Zeitrahmen Jahns et al.; J Clin Invest 2004; 113(10):1419-29 LVEF-Verlauf in Abhängigkeit von Troponin I Autoantikörpern LVEF LVEF % % n.s. p<0,001 80 80 70 70 60 60 50 Ø 59,7 Ø 54,6 50 40 40 30 30 20 LVF MRI 1 LVF MRI 2 cTnI-Ab negativ 20 Ø 57,4 Ø 56,0 LVF MRI 1 LVF MRI 2 TnI-Ab positiv Eur Heart J (2008), Aug;29 Immunadsorption • Behandlungszyklus à 5 Tage • Pro Tag ca. 4-6 h = mehrfacher Plasma“Austausch“ • Reduktion der Immunglobulinkonzentration um >95% • Anschliessend Immunglobulinersatz Immunadsorption bei DCM Ergebnisse: Group with improved IgG3-reduction Cardiac Index [L min-1 m baseline after course IV (mean+SEM) (mean+SEM) 2.2+0.1 3.0+0.2 * 24.3+2 34.7+4 * –2] Left ventricular ejection fraction (LVEF) [%] * P < 0.01 vs. baseline Staudt et al, Am Heart J 2005;150:729- 36 Immunoadsorption in DCM Group with improved IgG3-reduction Cardiac index Ejection fraction NYHA class Staudt et al. (2005) Am Heart J 150: 729-36 Sekundäre Kardiomyopathien • Definition / Klassifikation • Akute Myokarditis • Inflammatorische Kardiomyopathie • Chronische (Virus-) Myokarditis • Autoimmun-Myokarditis • Speichererkrankungen Beispiel: Amyloidose Amyloidose - Organbeteiligung ALAmyloidose AAAmyloidose Hereditäre Amyloidose Protein Ig LC (λ>κ) SAA Transthyretin Organe Herz Niere PNS Zunge Leber Milz Niere Herz Herz Niere PNS Auge Klink der kardialen Amyloidose • • • Restriktive Kardiomyopathie, primär diastolische Funktionsstörung => schwere Ödeme, Dyspnoe Später: systolische Herzinsuffizienz (low output) Maligne Herzrhythmusstörungen Orthostatische Dysregulation Prognose (unter Therapie) 100 75 Überleben (%) • 50 25 0 andere Niere Herz 0 500 1000 1500 Zeit (Tage) 2000 2500 Perz et al. Br J Haematol (2004) Markroskopischer Aspekt bei kardialer Amyloidose - Unfixierte, explantierte Herzen - Dilatative Kardiomyopathie Amyloidkardiomyopathie Risikostratifizierung bei Amyloidose mit kardialer Beteiligung 1 0 Cum. Survival ,8 ,6 1 2 ,4 ,2 3 0 0= 1= 2= 3= 0 500 1000 1500 kein Risikofaktor Time nur Niedervoltage nur eingeschränkte LV-Funktion (LV-EF < 45%) eingeschränkte LV-F + Niedervoltage 2000 2500 3000 Kristen / Dengler 2007 Eur J Heart Fail Rationale zur Herztransplantation bei AL-Amyloidose Heilung der Grunderkrankung möglich (ansonsten schlechte Prognose) Hochdosis-Chemotherapie + Stammzell-Transplantation (zeitnah !!) Kardiale Beteiligung => deutlich erhöhtes Risiko der Chemotherapie (Kardiale Dekompensation, maligne Rhythmusstörungen) ⇒ Herztransplantation vor Chemotherapie und autologer PBSCT Mohty M, Leuk Lymphoma 2004; 41:221 erste klinische Fallserien Razonable R, Am J Transplant 2001;1:93 Gilmoore et al., Blood 2005 (5 Patienten mit HTX + PBSCT, 3 Langzeit-Überlebende) Risikostratifikation !
