BDP Leitlinie Nierenkarzinom
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Berufsverband Deutscher Pathologen e.V. Deutsche Gesellschaft für Pathologie e.V. Version 1.0 Januar 2007 Revision geplant: Januar 2009 ANLEITUNG NIERENKARZINOM 1 Anleitung zur pathologisch-anatomischen Diagnostik von Tumoren des Nierenparenchyms des Berufsverbandes Deutscher Pathologen e.V.© und der Deutschen Gesellschaft für Pathologie e.V.© von 28 ANLEITUNG NIERENKARZINOM Berufsverband Deutscher Pathologen e.V. Deutsche Gesellschaft für Pathologie e.V. Version 1.0 Januar 2007 Revision geplant: Januar 2009 2 Vorwort Diese „Anleitung zur pathologisch-anatomischen Diagnostik von Tumoren des Nierenparenchyms“ orientiert sich an anderen, im Literaturverzeichnis erwähnten Publikationen und Protokollen, unter anderem den „Diagnostischen Standards“, die in Abstimmung zwischen der Deutschen Krebsgesellschaft und der Deutschen Gesellschaft für Pathologie publiziert wurden (Pomer et al. 1998, Deutsche Krebsgesellschaft 2004 und 2006), aber auch an den vom „College of American Pathologists [CAP]“ herausgegebenen Protokollen (Farrow et al. 2000): Reporting on Cancer Specimens und den Monographien von Allen (Allen 2000 und 2006, Allen und Cameron 2004) und dem Manual of Surgical Pathology (Lester 2006). Zudem sind in den letzten Jahren einige Arbeiten publiziert worden, die sich der Bearbeitung verschiedener Gewebearten durch den Pathologen ausführlich widmen. Diese Anleitung kann kein starres Korsett vorgeben, sondern nur eine Orientierung über notwendige und sinnvolle Untersuchungen und das zu erzielende Ergebnis bieten. In der Anleitung werden für die einzelnen Untersuchungsmaterialien jeweils folgende Themen abgehandelt: • Materialbehandlung • Informationen für den Pathologen • Makroskopische Beschreibung • Makropräparation („Zuschneiden“) mit Entnahme von Gewebe zur histologischen Untersuchung • Mikroskopische Bearbeitung (Schnittebenen, Färbungen) • Mikroskopische Begutachtung (einschließlich Kriterien der Klassifikation) • Dokumentation Angefügt sind Allgemeine Erläuterungen (die für alle Untersuchungsmaterialien gelten) und Spezielle Erläuterungen für die einzelnen Untersuchungsmaterialien. Dabei werden insbesondere die Anwendung von Tumorklassifikationen, morphologische Hintergründe, mögliche Unklarheiten und die Verwendung von Formblättern behandelt. von 28 Berufsverband Deutscher Pathologen e.V. Deutsche Gesellschaft für Pathologie e.V. Version 1.0 Januar 2007 Revision geplant: Januar 2009 ANLEITUNG NIERENKARZINOM 3 A. B.1.2. Gewebe oder zytologisches Material von Tumoren des Nierenparenchyms kommt in den folgenden Formen zur pathomorphologischen Untersuchung: 1. Urin (Spülflüssigkeit) Ureter 2. Inzisions-(Stanz-)Biopsien 3. Gewebe für Schnellschnittuntersuchungen 4. Lokale Exzisionen (Nierenteilresektionen, Enukleationen) 5. Nephrektomien (siehe Allgemeine Erläuterungen 2.) Untersuchungsmaterial B. Information des Pathologen B.1.3. Makroskopische Beschreibung Menge und Zustand der erhaltenen Flüssigkeit. B.1.4. Makropräparation Präparation analog den im Labor üblichen Vorgehensweisen. Vorgehen bei den einzelnen Untersuchungsmaterialien B.1.5. B.1. Anfertigen von Ausstrichpräparationen und Zytozentrifugationspräparaten. Mikroskopische Bearbeitung Zytologische Untersuchungen B.1.1. Indikationen, Materialentnahme und Materialbehandlung (siehe Allgemeine Erläuterungen 1.) Die zytologische Untersuchung von Urin (Spülflüssigkeit) aus dem Ureter hat für die Diagnostik des Nierenparenchymtumors keine Bedeutung. Sehr selten können bei der Punktion einer klinisch als benigne angesehenen Zyste im Punktat zytologisch Tumorzellen gefunden werden. Bei solchen Befunden ist äußerste Zurückhaltung seitens des Pathologen erforderlich. B.1.6. Mikroskopische Begutachtung Aussagen zur Repräsentativität des Materials, gutartig, Verdacht auf Tumor, sicherer Tumor. B.1.7. Dokumentation Dokumentiert werden sollten Aussagen zum Entnahmeort, Tumortyp und zum Ergebnis der zytologischen Untersuchung. von 28 Berufsverband Deutscher Pathologen e.V. Deutsche Gesellschaft für Pathologie e.V. Version 1.0 Januar 2007 Revision geplant: Januar 2009 ANLEITUNG NIERENKARZINOM B.2. Inzisionsbiopsien (Stanzbiopsien) 4 B.2.2. Information des Pathologen (siehe Allgemeine Erläuterungen 2.) B.2.1. Indikation, Materialentnahme und Materialbehandlung Inzisionsbiopsien im Sinne einer perkutanen Punktionsbiopsie der Nieren werden sehr selten durchgeführt. Das Nierenparenchymkarzinom gehört zu den wenigen Tumoren, bei denen heute die primäre operative Therapie in der Regel ohne prätherapeutische mikroskopische Diagnose erfolgt. Materialentnahme Perkutane Biopsie aus dem Tumor (tumorverdächtigen Areal) Materialbehandlung Fixation der Biopsien in Formalin (4%, siehe allgemeine Erläuterungen zur Materialbehandlung). B.2.3. Makroskopische Beschreibung Zahl und Größe der erhaltenen Stanzzylinder (siehe Abbildung 1.). Ggf. Erwähnung anderer Fixativa. B.2.4. Makropräparation Vollständige Einbettung der Stanzzylinder. B.2.5. Mikroskopische Bearbeitung Anfertigen von Stufenschnitten (jeweils drei Ebenen der Blöcke). B.2.6. Mikroskopische Begutachtung Mikroskopische Begutachtung analog der Klassifikation der WHO (siehe Allgemeine Erläuterungen 3. und 4.). B.2.7. Dokumentation Dokumentiert werden sollten Aussagen zum Entnahmeort, Tumortyp und zum Differenzierungsgrad. von 28 Berufsverband Deutscher Pathologen e.V. Deutsche Gesellschaft für Pathologie e.V. Version 1.0 Januar 2007 Revision geplant: Januar 2009 ANLEITUNG NIERENKARZINOM 5 B.3. B.4.1. (siehe Erläuterungen B.3.). Indikationen zur Schnellschnittuntersuchung sind zurückhaltend und nur bei Nierentumoren von Erwachsenen (>16 Jahre) zu stellen. Gelingt durch bildgebende Verfahren keine eindeutige Diagnose, sind die operative Freilegung und ggf. Schnellschnittdiagnostik angezeigt. Eine Schnellschnittuntersuchung kann indiziert sein, wenn das weitere operative Vorgehen von ihrem Ergebnis abhängt. Indikationen für eine intraoperative Untersuchung sind z. B. (Truong et al. 2005): • Resektionsränder bei partiellen Nephrektomien und Enukleationen, • solide Nierentumoren bei unklarem klinischem oder radiologischem Befund, • synchrone renale und extrarenale Tumoren, • zystische renale Veränderungen, • multiple Nierentumoren, • solide Anteile in multiplen zystischen Nierenläsionen, • Evaluation einer Nierenverletzung. (durch den einsenden Arzt) Idealfall: Übergabe des frischen Präparates in unversehrtem Zustand an den Pathologen. Bei organerhaltenden Eingriffen empfiehlt sich eine Markierung der Schnittränder mit formalinresistenter Tinte (oder ähnlichem Material) zur topographischen Orientierung sowie eine zusätzliche Markierung von Stellen mit Verdacht auf fehlende Radikalität. Schnellschnittuntersuchung B.4. Lokale Exzision (Nierenteilresektionen) Die Häufigkeit von lokalen Exzisionen (Nierenteilresektionen) bei Nierentumoren – auch Nierenparenchymkarzinomen – hat in den letzten Jahren zugenommen. Eine Indikation ist gegeben, wenn der Tumor kleiner als 4 cm ist (in der Regel), die Nierenkapsel nicht durchbrochen hat, nicht in das Nierenbecken- oder -kelchsystem eingewachsen ist und im Gesunden entfernt werden kann [Deutsche Krebsgesellschaft 2006]. Materialbehandlung B.4.2. Information des Pathologen (siehe Allgemeine Erläuterungen 2.) B.4.3. Makroskopische Beschreibung • Größe des gesamten Nierenteilresektates, • Angabe, ob Entfernung in einem Gewebestück (Exzision en bloc), • Orientierung (wenn vom Operateur Markierungen angebracht), Identifikation sonstiger Strukturen, • Angaben zum Tumor: Lokalisation, Form, Größe (dreidimensional), Uni- oder Multifokalität, Sicherheitsabstand (minimale Distanz zum Resektionsrand), • Angaben zum mitresezierten perirenalen Gewebe, Dicke, eventuell vorhandene Anteile der Gerota’schen Faszie. B.4.4. Makropräparation Nach Markierung der Resektionsränder mit Tusche (oder anderen Substanzen wie Latex, TippEx, oder Silbernitratlösung) parallele Scheiben senkrecht zur Resektionsfläche. Untersuchung des tiefsten intraparenchymatösen Randes und der Grenze zum perirenalen Fettgewebe. von 28 Berufsverband Deutscher Pathologen e.V. Deutsche Gesellschaft für Pathologie e.V. Version 1.0 Januar 2007 Revision geplant: Januar 2009 ANLEITUNG NIERENKARZINOM 6 B.4.5. B.5. HE-Schnitte aus einem Block von Tumorgewebe und Normalgewebe (fakultativ PAS-Färbung). Nierenparenchymkarzinome werden operativ offen oder endoskopisch entweder durch die klassische radikale Tumornephrektomie (einschl. wechselnd ausgedehnter regionärer Lymphknotendissektion) oder durch organerhaltende Eingriffe (Enukleationen, Tumorexzisionen, Polresektionen) behandelt (siehe B.4.). Mikroskopische Bearbeitung B.4.6. Mikroskopische Begutachtung Die notwendigen Aussagen betreffen: 1. Lokalisation 2. Falls Adenom: Typisierung (WHO), (siehe Allgemeine Erläuterungen 3) 3. Falls Karzinom: – Histologischer Typ (WHO), (siehe Allgemeine Erläuterungen 3) – Histologischer Differenzierungsgrad (drei- oder vierstufiges Gradingsystem, siehe Allgemeine Erläuterungen 4) – pT-Klassifikation (siehe Allgemeine Erläuterungen 6) 4. Resektionslinien (pT1, R0) 5. Untersuchung regionärer Lymphknoten, wenn mit entfernt 6. Einbruch in Hohlsystem Weitere Parameter (fakultativ): – Makroskopische Tumorregression: zystische Degeneration, Nekrose, Blutung, Fibrose/Sklerose, Verkalkung – Mikroskopische Tumorregression: keine, ausgeprägt, weitgehend (solid, zystisch), Totalregression (siehe Allgemeine Erläuterungen 5.) – Lymphgefäßinvasion – Veneninvasion B.4.7. Dokumentation Dokumentation der unter mikroskopischer Begutachtung genannten Befunde am besten unter Verwendung eines Formblattes (siehe Abbildung 3.). Nephrektomiepräparate B.5.1. Materialbehandlung Idealfall: Übergabe des frischen Präparates in unversehrtem Zustand an den Pathologen. Es empfiehlt sich eine Markierung von Stellen mit Verdacht auf fehlende Radikalität (siehe Erläuterungen B.5.1.). Bei Lymphadenektomie en bloc mit der Nephrektomie sollen die Grenzen zwischen den verschiedenen Lymphknotenstationen durch den Operateur markiert werden, um eine entsprechende Zuordnung seitens des Pathologen zu ermöglichen. Getrennt eingesandte Lymphknotenstationen sind entsprechend zu bezeichnen. Bei Einsendung auf dem Postweg muss eine Fixation (ausreichende Menge: Relation Volumen des Gewebes zu Volumen der Fixationsflüssigkeit mindestens 1 : 8, besser 1 : 10) erfolgen. Bei der Fixation des unversehrten Präparates besteht die Gefahr, dass nur die äußeren Anteile gut fixiert werden, die inneren jedoch teilweise der Autolyse unterliegen. Daher sollte mit dem örtlichen Pathologen besprochen werden, in welchen Fällen die Präparate vor der Fixation durch einen frontalen Schnitt in der Längsachse der Nieren halbiert werden sollen (auf Strukturen des Nierenhilus und auf die Nierenvenen achten!). B.5.2. Information des Pathologen (siehe Allgemeine Erläuterungen 2.) Besonders geeignet ist die Übermittlung der klinischen Daten durch ein Formblatt (Abb. 1.). von 28 Berufsverband Deutscher Pathologen e.V. Deutsche Gesellschaft für Pathologie e.V. Version 1.0 Januar 2007 Revision geplant: Januar 2009 ANLEITUNG NIERENKARZINOM B.5.3. Makroskopische Beschreibung Unter diesem Punkt ist wie auch unter den Abschnitten Makropräparation und histologische Bearbeitung zwischen einem Minimalprogramm und einem erweiterten Programm zu unterscheiden (Deutsche Krebsgesellschaft 1995). Minimalprogramm • Übersandtes Material: Tumornephrektomie, Nebenniere, andere mitentfernte Organe? Mitentfernte Vena cava? Dazu jeweils Maßangaben • Tumorlokalisation (Welches Nierendrittel?) • Multifokalität • Größter Tumordurchmesser • Makroskopisch Befall des perirenalen Gewebes? • Makroskopisch Befall von Nierenvenen (Äste, Stamm, Vena cava)? • Makroskopisch Einbruch in das Hohlsystem? • Makroskopisch Nachweis von Knoten im Hilusfettgewebe (Lymphknoten)? • Anzahl und Lokalisation der entnommenen Lymphknoten (Einzeln? En bloc?) • Makroskopisch Befall der Nebenniere? • Makroskopisch Infiltration der Gerota’schen Faszie? • Länge des entfernten Harnleiters? 7 B.5.4. Minimalprogramm der Makropräparation (Zuschneiden) R-Klassifikation – Makroskopisch auf tumorverdächtige Stelle(n) an Oberfläche (vom Urologen markiert, nach makroskopischem Befund des Pathologen) pT-Klassifikation – Mindestens ein Block von Tumor mit Nierenkapsel bzw. perirenalem Fettgewebe – Bei makroskopischem Verdacht auf Nebenniereninfiltration Nebenniere – Bei tief reichenden Tumoren im Hilusbereich muss die Invasionsfront untersucht werden (siehe Allgemeine Erläuterungen 6.) Typing und Grading – Einbetten je eines Blockes von farblich unterschiedlichen Arealen des Tumors. – Einbettung von einem Block Tumor mit Übergang zu Normalgewebe. pN-Klassifikation – In der pN-Klassifikation von 2002 wird nur mehr die Zahl der befallenen Lymphknoten berücksichtigt. Wenn zwei Lymphknoten mit Metastasen nachgewiesen werden, ist die Klassifikation als pN2 sichergestellt, und es erübrigt sich, weitere Lymphknoten zu untersuchen. Für die Diagnose pN0 sind mindestens acht regionäre Lymphknoten (sofern übersandt) einzubetten. B.5.5. Minimalprogramm der mikroskopischen Bearbeitung Üblicherweise ist die Anfertigung von einem HESchnitt pro Block ausreichend (fakultativ PASFärbung), Stufenschnitte sind nicht erforderlich. Bei Schwierigkeiten in der Diagnose eines chromophoben Nierenkarzinoms Eisenkolloidreaktion nach Hale, sonst HE-Färbung ausreichend. Wenn eine neoadjuvante Radio- oder Radio-Chemotherapie durchgeführt wurde: siehe Allgemeine Erläuterungen 5. von 28 Berufsverband Deutscher Pathologen e.V. Deutsche Gesellschaft für Pathologie e.V. Version 1.0 Januar 2007 Revision geplant: Januar 2009 ANLEITUNG NIERENKARZINOM 8 B.5.6. B.5.8. Die erforderlichen Aussagen, die mit dem Minimalprogramm erbracht werden müssen, sind in Abbildung 3 zusammengefasst (siehe Erläuterungen B.5.6.). Zum Vorgehen bei Resektaten nach neoadjuvanter Radio- oder Radio-Chemotherapie: siehe Allgemeine Erläuterungen 5. Derzeit sind immunhistologische Untersuchungen zur Klassifikation von Nierenparenchymkarzinomen im Allgemeinen nicht erforderlich und nur aufgrund einer entsprechend möglichen Differentialdiagnose, z. B. neuroendokrines Karzinom, indiziert. Derzeit sind keine prognostisch relevanten Marker identifiziert, deren Aussagekraft einen diagnostischen Einsatz von immunhistologischen oder molekularbiologischen Untersuchungen rechtfertigt. Die Bedeutung von Zusatzuntersuchungen auf isolierte Tumorzellen durch molekularbiologische oder immunhistologische Untersuchungen in • Lymphknoten, • Blut, • Knochenmarksaspirat ist noch nicht abschließend zu beurteilen. Bei Verdacht auf hereditäre Nierentumorerkrankungen (z. B. von-Hippel-Lindau-Syndrom, familiäres papilläres Nierenzellkarzinom, Angiomyolipom/tuberöse Sklerose etc.) sollte dies durch eine molekularpathologische Untersuchung abgeklärt werden. Minimalprogramm der mikroskopischen Begutachtung B.5.7. Erweitertes Untersuchungsprogramm (Abweichung gegenüber Minimalprogramm), Anwendung in Studien • Makropräparation: Zusätzlich zum Minimalprogramm zwei Blöcke von dem an den Tumor angrenzendem Nierenparenchym (bei Tumoren > 4 cm, vier Blöcke) (Nachweis von Lymphgefäß- und mikroskopischen Veneneinbrüchen) • Lymphknotenhistologie: Sämtliche auffindbaren Lymphknoten werden gesondert nach Lymphknotenstationen eingebettet. Lymphknoten mit mehr als 5 mm Dicke werden äquatoriell halbiert bzw. in bis 5 mm dicke Scheiben lamelliert und einzeln eingebettet, kleinere Lymphknoten einer Station können jeweils ungeteilt zusammen in einer Kapsel eingebettet werden. Die Größe von metastatisch befallenen Lymphknoten ist zu dokumentieren, sofern > 2 cm. • Mikroskopische Bearbeitung: Von den Lymphknoten werden Schnitte aus drei Ebenen angefertigt. • Pathohistologisches Gutachten und Dokumentation: siehe Organspezifische Tumordokumentation (Wagner und Hermanek 1995) sowie weitere histologische Parameter. Optionale, aber nicht obligate Untersuchungen von 28 Berufsverband Deutscher Pathologen e.V. Deutsche Gesellschaft für Pathologie e.V. Version 1.0 Januar 2007 Revision geplant: Januar 2009 ANLEITUNG NIERENKARZINOM 9 Allgemeine Erläuterungen 1. Allgemeine Erläuterungen zur Materialbehandlung 2. Allgemeine Erläuterungen zur Information des Pathologen Operativ entferntes Gewebe ist unversehrt an das Institut für Pathologie zu übersenden. Eine Gewebeentnahme, z. B. für molekularpathologische Untersuchungen, muss durch den Pathologen erfolgen. Dabei ist zu berücksichtigen, dass notwendige Klassifikationen eines Tumors (besonders R- und TNM-Klassifikation) nicht beeinträchtigt werden dürfen. Höfler (1995) hat in einer Stellungnahme zur Einrichtung von „Tumor/Gewebebanken“ festgestellt: „Die Entnahme von Normal- und Tumorgewebe aus frischen Operationspräparaten soll nur durch makroskopisch geschulte Pathologen erfolgen, die auch Erfahrungen mit der Erstellung von pathohistologischen Befunden haben, optimalerweise von dem das Präparat befundenden Pathologen selbst.“ Die Asservierung von Tumorgewebe zu nicht diagnostischen Zwecken setzt in jedem Fall eine präoperative Aufklärung mit schriftlicher Einwilligung des Patienten voraus (Höfler 2004, Stellungnahme des nationalen Ethikrates, 17. März 2004). Informationen an den Pathologen sind am besten (fakultativ) unter Verwendung eines Formblattes (Abbildung 1.) zu übermitteln: Patientendaten (Name, Identifikationsnummer); Geburtsdatum; Geschlecht; verantwortlicher Arzt (Name, Telefonnummer); Tag der Entnahme; Indikation; Lokalisationsangabe: oberes, mittleres und unteres Nierendrittel; Klinische Angaben (Anamnese, Verdachtsdiagnose, T-Kategorie); ggf. Vorbefunde. von 28 Berufsverband Deutscher Pathologen e.V. Deutsche Gesellschaft für Pathologie e.V. Version 1.0 Januar 2007 Revision geplant: Januar 2009 ANLEITUNG NIERENKARZINOM 10 Abbildung 1. Information des Pathologen bei Nierenparenchymkarzinom (modifiziert nach Pomer et al. 1998) Pat.-Dat. Operateur 1. Vorbehandlung (Chemoembolisation) Nein Ja 2. Bei Inzisionsbiopsien: Zahl der Biopsiepartikel 3. Klinische R-Klassifikation Makroskopischer Residualtumor Nein Ja Wenn ja: Lokalisation des Residualtumors Lokoregionär Fernmetastasen Lokalisation der Fernmetastasen Mikroskopische Bestätigung des Residualtumors? Nein Ja 4. Tumorlokalisation und (bei Organerhaltung) Operationsausmaß Bitte einzeichnen: – Tumorlokalisation – Resektionsgrenzen 5. Lymphknotenchirurgie – Bitte entfernte Lymphknoten ankreuzen Hilus rechts Hilus links Paraaortal (links paraaortal, präaortal, retroaortal) Interaortokaval Parakaval (rechts parakaval, präkaval, retrokaval) Andere Lokalisationen Datum Unterschrift von 28 ANLEITUNG NIERENKARZINOM 3. Allgemeine Erläuterungen zur histologischen Typenbestimmung Über 90% der renalen Malignome sind epitheliale Neubildungen des Nierenparenchyms. Unter den restlichen 10% finden sich Urothel- und Plattenepithelkarzinome sowie selten Sarkome. Bei papillären Nierentumoren sind Tumoren mit einem zytologischen Malignitätsgrad 1 entsprechend einem Zelltyp 1 nach Delahunt und Eble (1997) und einer Tumorgröße von < 0,5 cm als Adenome einzustufen, alle papillären Tumoren mit einem Malignitätsgrad 2 und darüber entsprechend einem Zelltyp 2 nach Delahunt und Eble (1997) sollten als Karzinome eingestuft werden. Für das Typing von Nierentumoren soll die WHO-Klassifikation verwendet werden (Eble et al. 2004). Tabelle 1. zeigt einen Überblick über die WHOKlassifikation. Berufsverband Deutscher Pathologen e.V. Deutsche Gesellschaft für Pathologie e.V. Version 1.0 Januar 2007 Revision geplant: Januar 2009 11 von 28 Berufsverband Deutscher Pathologen e.V. Deutsche Gesellschaft für Pathologie e.V. Version 1.0 Januar 2007 Revision geplant: Januar 2009 ANLEITUNG NIERENKARZINOM 12 Tabelle 1. WHO-Klassifikation Tumoren der Niere (Eble et al. 2004) Nierenzelltumoren Klarzelliges Nierenzellkarzinom Multilokuläres klarzelliges Nierenzellkarzinom Papilläres Nierenzellkarzinom Chromophobes Nierenzellkarzinom Bellini-Duct-Karzinom Renales medulläres Karzinom Xp11-Translokation-Karzinom Karzinom in Assoziation mit Neuroblastom Muzinöses tubuläres und spindelzelliges Karzinom Nierenzellkarzinom, unklassifiziert Papilläres Adenom Onkozytom Metanephrische Tumoren Metanephrisches Adenom Metanephrisches Adenofibrom Metanephrischer Stromatumor Nephroblastische Tumoren Nephrogene Reste Nephroblastom Partiell zystisch differenziertes Nephroblastom Mesenchymale Tumoren Vorkommen hauptsächlich bei Kindern Klarzelliges Sarkom Rhabdoidtumor Kongenitales mesoblastisches Nephrom Ossifizierender renaler Tumor bei Kindern Vorkommen hauptsächlich bei Erwachsenen Leiomyosarkom (eingeschlossen die der Nierenvenen) Angiosarkom Rhabdomyosarkom Malignes fibröses Histiozytom 8310/3 8310/3 8260/3 8317/3 8319/3 8319/3 8312/3 8260/0 8290/0 Hämangioperizytom Osteosarkom Angiomyolipom Epitheloides Angiomyolipom Leiomyom Hämangiom Lymphangiom Tumor der juxtaglomerulären Zellen Renomedullärer Tumor der interstitiellen Zellen Schwannom Solitärer fibröser Tumor 9150/1 9180/3 8860/0 8890/0 9120/0 9170/0 8361/0 8966/0 9560/0 8815/0 Gemischte mesenchymale und epitheliale Tumoren Zystisches Nephrom Gemischter epithelialer und stromaler Tumor Synoviales Sarkom 9040/3 Neuroendokrine Tumoren Karzinoid Neuroendokrines Karzinom Primitiver neuroektodermaler Tumor Neuroblastom Phäochromozytom 8240/3 8246/3 9364/3 9500/3 8700/3 9044/3 8963/3 8960/1 8967/0 Hämatopoietische und lymphoide Tumoren Lymphom Leukämie Plasmozytom 9731/3 8890/3 Keimzelltumoren Teratom Choriokarzinom 9080/1 9100/3 8325/0 9013/0 8935/1 8960/3 8959/1 9120/3 8900/3 8830/3 Metastatische Tumoren 8959/0 von 28 ANLEITUNG NIERENKARZINOM Erläuterungen zu den neuroendokrinen Tumoren Das Karzinoid der Niere wird als gut differenzierter neuroendokriner Tumor definiert und entspricht mit dieser Definition Karzinoiden anderer Lokalisation. Es ist äußerst selten. Neuroendokrine Karzinome sind definiert als schlecht differenzierte epitheliale Tumoren mit neuroendokriner, meist kleinzelliger Differenzierung. 4. Allgemeine Erläuterungen zum Grading In der WHO-Klassifikation [Eble et al. 2004] wird festgestellt, dass das nukleäre Grading neben dem Tumorstadium der wichtigste Prognoseparameter für klarzellige Nierenparenchymkarzinome ist, und es wird auf zahlreiche Arbeiten verwiesen [Cheville et al. 2001, Ficarra et al. 2001, Fuhrman et al. 1982, Grignon et al. 1989, Skinner et al. 1971, Srigley et al. 1997, Zisman et al. 2001]. International hat keines der verschiedenen Gradingsysteme allgemeine Akzeptanz gefunden, am ehesten noch das System von Fuhrman et al. [1982], dem in der vierstufigen Anwendung eine mäßiggradige Inter- und Intraobserver-Variabilität bescheinigt wurde [AlAynati et al. 2006], in einer zweistufigen Anwendung aber eine substantielle Inter- und Intraobserver-Variabilität. In der WHO-Klassifikation wird ein Grading nur für klarzellige Nierenzell- Berufsverband Deutscher Pathologen e.V. Deutsche Gesellschaft für Pathologie e.V. Version 1.0 Januar 2007 Revision geplant: Januar 2009 13 karzinome beschrieben, das auf dem von Fuhrman et al. [1982] beruht. Dabei wird der nukleäre Grad als prognostisch bedeutsam beschrieben [Ficarra et al. 2001, Srigley et al. 1997]. Es wird ein vierstufiges von einem dreistufigen Gradingsystem (Mainzer-Grading-System) unterschieden. Das vierstufige System hat folgende Definitionen [Fuhrman et al. 1982]. Bei Benutzung eines 10x-Objektives zeigen die Kerne diese Charakteristika: Grad 1 Kleine hyperchromatische Kerne (ähnlich reifen Lymphozyten) ohne klar erkennbare Nukleolen und ohne klar detailliertes Chromatin, Grad 2 Kerne mit fein-granulärem Chromatin mit unverdächtigen Nukleolen (bei dieser Vergrößerung!), Grad 3 Kerne mit deutlich erkennbaren Nukleolen (bei dieser Vergrößerung!), Grad 4 Kerne mit pleomorpher Gestalt, Hyperchromasie und einzelnen bis zahlreichen Makronukleolen. Die Gradeinteilung erfolgt nach dem schlechtesten Grad. Einzelne Zellen können dabei vernachlässigt werden, wenn aber mehrere Zellen in einer stärkeren Vergrößerung Charakteristika eines hohen Kerngradings zeigen, sollte der Tumor entsprechend gegradet werden. Bei Abweichung des Gradings von der derzeitigen WHO-Klassifikation sollte eine Abstimmung zwischen dem Urologen und dem Pathologen vorgenommen werden. von 28 Berufsverband Deutscher Pathologen e.V. Deutsche Gesellschaft für Pathologie e.V. Version 1.0 Januar 2007 Revision geplant: Januar 2009 ANLEITUNG NIERENKARZINOM 14 Das Mainz-Grading-System Das parallel mit der histologischen Klassifikation publizierte Mainz-Grading-System unterscheidet drei Grade [Störkel et al. 1997, Thoenes et al. 1986, Thoenes et al. 1991]. G Kerne Nukleolen Mitosen 1 Regelmäßig, rund, in Größe normaler Tubuluszellkerne Im Vergleich zu normalen Tubuluskernen vergrößert, mäßige Unterschiede in Größe und Form Beträchtlich vergrößert, ausgeprägte Polymorphie und Hyperchromasie Nicht vergrößert Fast keine Vergrößert, 1–2 Gelegentlich Zum Teil stark vergrößert, in der Regel mehrere Häufig, auch atypisch 2 3 5. Allgemeine Erläuterungen zum Regressionsgrading Bestrahlungen, BCG- oder Chemotherapien hinterlassen am Stroma nach chirurgischer Entfernung von Nierentumoren zytologische und histologische Folgen wie Nekrosen, lymphozytäre Infiltrate (BCG) oder Stromasklerosierung und Gefäßobliteration (Bestrahlungen). Ein numerisches Regressionsgrading wie bei Prostatakarzinomen wird nicht durchgeführt. Sonstiges Riesenkerne, vielkernige Riesenzellen von 28 Berufsverband Deutscher Pathologen e.V. Deutsche Gesellschaft für Pathologie e.V. Version 1.0 Januar 2007 Revision geplant: Januar 2009 ANLEITUNG NIERENKARZINOM 6. Allgemeine Erläuterungen zur anatomischen Ausbreitung vor Therapie/pTNM-Klassifikation Für Karzinome des Nierenparenchyms wird die anatomische Ausbreitung vor Therapie durch die TNM/pTNM-Klassifikation [UICC 2002 (6. Auflage), UICC 2003, UICC 2005] beschrieben. TNM-Klassifikation von Tumoren der Niere (ICD-O C66) T/pT-Klassifikation (p)TX Primärtumor kann nicht beurteilt werden (p)T0 Kein Anhalt für Primärtumor (p)T1 Tumor 7,0 cm oder weniger in größter Ausdehnung, begrenzt auf die Niere (p)T1a Tumor 4,0 cm oder weniger in größter Ausdehnung (p)T1b Tumor mehr als 4,0 cm, aber nicht mehr als 7,0 cm in größter Ausdehnung (p)T2 Tumor mehr als 7,0 cm in größter Ausdehnung, begrenzt auf die Niere (p)T3 Tumor breitet sich in größere Venen aus oder infiltriert direkt Nebenniere oder perirenales Gewebe, jedoch nicht über die Gerota-Faszie hinaus (p)T3a Tumor infiltriert direkt Nebenniere oder perirenales Gewebe, aber nicht über die Gerota-Faszie hinaus 1 (p)T3b Tumor mit makroskopischer Ausbreitung in Nierenvene(n)2 oder Vena cava (einschließlich Wandbefall) unterhalb des Zwerchfells (p)T3c Tumor mit makroskopischer Ausbreitung in die Vena cava (einschließlich Wandbefall) oberhalb des Zwerchfells (p)T4 Tumor infiltriert über die Gerota-Faszie hinaus 15 Erfordernisse für pT pT1, pT2, pT3 Histopathologische Untersuchung eines partiellen oder totalen Nierenresektates ohne makroskopischen Tumornachweis an den Resektionsrändern (mit oder ohne mikroskopisch tumorfreie Resektionsränder) pT4 Histologischer Nachweis der Invasion jenseits der Gerota-Faszie N/pN-Klassifikation (p)NX Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden (p)N0 Keine regionären Lymphknotenmetastasen (p)N1 Metastase(n) in einem regionären Lymphknoten (p)N2 Metastase(n) in mehr als einem regionären Lymphknoten Erfordernisse für pN pN0 pN1 pN2 Histologische Untersuchung von mindestens acht tumorfreien regionären Lymphknoten Histologische Bestätigung von Metastase(n) in einem regionären Lymphknoten Histologische Bestätigung von Metastase(n) in mehr als einem regionären Lymphknoten pM-Klassifikation (p)MX Fernmetastasen können nicht beurteilt werden (p)M0 Keine Fernmetastasen (p)M1 Fernmetastasen Erfordernisse für pM1 1 Schließt peripelvines Fettgewebe mit ein. 2 Schließt segmentale Äste (mit muskulärer Wand) ein. Anmerkungen Invasion der ipsilateralen Nebenniere (T3a/pT3a) meint direkte Invasion und nicht Metastasierung. Die Gerota-Faszie (renale Faszie) umfasst sowohl die prärenale als auch die retrorenale Faszie. Das Vorwölben eines Tumors mit Konturveränderung der Niere(n) ist nicht ausreichend, um T3/pT3 zu klassifizieren. Die Penetration der Nierenkapsel ist notwendig, um nach T3a/pT3a zu klassifizieren. Nach derartigen Penetrationsstellen muss gesucht und diese müssen eingebettet werden. Invasion (direkte Ausbreitung) in die kontralaterale Nebenniere ist extrem selten und sollte als M1/pM1 klassifiziert werden. Mikroskopischer (histologischer oder zytologischer) Nachweis von Fernmetastasen von 28 Berufsverband Deutscher Pathologen e.V. Deutsche Gesellschaft für Pathologie e.V. Version 1.0 Januar 2007 Revision geplant: Januar 2009 ANLEITUNG NIERENKARZINOM 16 Schema zur TNM/pTNM-Klassifikation, 6. Auflage Primärtumor Primärtumor kann nicht beurteilt werden Kein Anhalt für Primärtumor Tumor 7,0 cm oder weniger in größter Ausdehnung, begrenzt auf die Niere Tumor 4,0 cm oder weniger in größter Ausdehnung Tumor mehr als 4,0 cm, aber nicht mehr als 7,0 cm in größter Ausdehnung Tumor mehr als 7,0 cm in größter Ausdehnung, begrenzt auf die Niere Tumor breitet sich in größere Venen aus oder infiltriert direkt Nebenniere oder perirenales Gewebe, jedoch nicht über die Gerota-Faszie hinaus Tumor infiltriert direkt Nebenniere oder perirenales Gewebe, aber nicht über die Gerota-Faszie hinaus Tumor mit makroskopischer Ausbreitung in Nierenvene(n) oder Vena cava (einschließlich Wandbefall) unterhalb des Zwerchfells Tumor mit makroskopischer Ausbreitung in die Vena cava (einschließlich Wandbefall) oberhalb des Zwerchfells Tumor infiltriert über die Gerota-Faszie hinaus Regionäre Lymphknoten Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden Keine regionären Lymphknotenmetastasen Metastase(n) in einem regionären Lymphknoten Metastase(n) in mehr als einem regionären Lymphknoten Fernmetastasen Fernmetastasen können nicht beurteilt werden Keine Fernmetastasen Fernmetastasen TNM TX T0 T1 T1a T1b T2 pTNM pTX pT0 pT1 pT1a pT1b pT2 T3 pT3 T3a pT3a T3b pT3b T3c T4 pT3c pT4 NX N0 N1 N2 pNX pN0 pN1 pN2 MX M0 M1 pMX pM0 pM1 von 28 Berufsverband Deutscher Pathologen e.V. Deutsche Gesellschaft für Pathologie e.V. Version 1.0 Januar 2007 Revision geplant: Januar 2009 ANLEITUNG NIERENKARZINOM 17 Klinische Stadiengruppierung T T1 T2 T3 T4 Erläuterungen Wenn T0 oder TX – sofern N2 und/oderM1: Stadium IV – sonst: Stadium unbestimmt Wenn MX – sofern T1N0: Stadium I – sofern T4: Stadium IV – sofern T1–3N1: Stadium III – sofern N2: Stadium IV – sonst: Stadium unbestimmt Wenn NX – sofern M1: Stadium IV – sofern T1M0 oder T1MX: Stadium I – sofern T4: Stadium IV – sonst: Stadium unbestimmt M0 N0 I II III IV M1 N1 III III III IV N2 IV IV IV IV IV IV IV IV von 28 Berufsverband Deutscher Pathologen e.V. Deutsche Gesellschaft für Pathologie e.V. Version 1.0 Januar 2007 Revision geplant: Januar 2009 ANLEITUNG NIERENKARZINOM 18 Definitive Stadiengruppierung Für die definitive Stadiengruppierung sind bezüglich Primärtumor und regionäre Lymphknoten pT und pN maßgebend. Nur wenn pTX bzw. pNX vorliegt, wird die klinische T- bzw. N-Kategorie für die definitive Stadiengruppierung herangezogen. Bei Unterschieden zwischen der klinisch festgestellten M-Kategorie und der pathologischen pM-Kategorie ist im Einzelfall jeweils unter Berücksichtigung der Gesamtsituation festzulegen, welche Kategorie für die Gesamtbeurteilung (Gesamt M) bei der Stadiengruppierung maßgeblich ist. Definitive Stadiengruppierung T pT1 pT2 pT3 pT4 Gesamt-M0 pN0 I II III IV Erläuterungen Wenn pTX und TX oder pTX und T0 oder pT0: – sofern pN2 und/oder Gesamt M1: Stadium IV – sonst: Stadium unbestimmt Wenn Gesamt-MX – sofern pT4: Stadium IV – sofern pT1–3pN1: Stadium III – sofern pN2: Stadium IV – sonst: Stadium unbestimmt Wenn pNX und NX – sofern Gesamt-M1: Stadium IV – sofern pT1Gesamt-M0: Stadium I – sofern pT1Gesamt-MX: Stadium I – sofern pT4Gesamt-M0: Stadium IV – sonst: Stadium unbestimmt Gesamt-M1 pN1 III III III IV pN2 IV IV IV IV IV IV IV IV von 28 Berufsverband Deutscher Pathologen e.V. Deutsche Gesellschaft für Pathologie e.V. Version 1.0 Januar 2007 Revision geplant: Januar 2009 ANLEITUNG NIERENKARZINOM 19 Spezielle Erläuterungen Erläuterungen zu B.3. Das Vorgehen bei einer komplizierten Zyste ist in Abbildung 2. dargestellt. Abbildung 2. Diagnostisches Vorgehen bei renaler Raumforderung (z. B. komplizierte Zyste, die durch bildgebende Verfahren nicht diagnostiziert werden kann (SS = Schnellschnitt) (nach Pomer et al. 1998) z. B. komplizierte Zyste Nierenfreilegung, Zystenpunktion, Biopsie, SS SS: benigne SS: maligne Keine weitere Therapie Tumornephrektomie, evtl. Erhalt der Nebenniere Nierenteilresektion Lokale Resektion mit Sicherheitsabstand SS Resektionsrand von 28 ANLEITUNG NIERENKARZINOM Erläuterungen zu B.4.7. Dokumentation Die Dokumentation der notwendigen Befunde geschieht am besten unter Verwendung eines Formblattes (siehe Abbildung 3.). Erläuterungen zu B.5. Die von der UICC (2002) definierten Lymphknotenstationen beim Nierenparenchymkarzinom entsprechen denen des Nierenbeckenkarzinoms. Die regionären Lymphknoten sind die hilären sowie die abdominalen paraaortalen und parakavalen Lymphknoten. Die Seitenlokalisation beeinflusst die N-Klassifikation nicht. Erläuterungen zu B.5.1. Materialbehandlung Idealfall: Übergabe des frischen Präparates in unversehrtem Zustand an den Pathologen. Es empfiehlt sich die Nierenkapsel abzupräparieren. Von Stellen, an denen eine Adhärenz feststellbar ist, sollte gesondert vom Übergang von Tumorparenchym zu angrenzendem Fettgewebe entnommen werden, da hier am ehesten eine Invasion vorliegt. Dieses Vorgehen ermöglicht die Inspektion der Nierenoberfläche (Nachweis von Satellitenknoten!). Erläuterungen zu B.5.6. Minimalprogramm Die notwendigen Klassifikationen zur Dokumentation bei Nierenparenchymkarzinomen sollten unter Verwendung eines Formblattes dokumentiert werden (siehe Abbildung 3.). Berufsverband Deutscher Pathologen e.V. Deutsche Gesellschaft für Pathologie e.V. Version 1.0 Januar 2007 Revision geplant: Januar 2009 20 von 28 Berufsverband Deutscher Pathologen e.V. Deutsche Gesellschaft für Pathologie e.V. Version 1.0 Januar 2007 Revision geplant: Januar 2009 ANLEITUNG NIERENKARZINOM 21 Abbildung 3. Pathohistologisches Gutachten bei Nierenparenchymkarzinomen/Minimalprogramm (nach Pomer et al.1998) Pat.-Dat. E-Nr. 1. Untersuchungsmaterial N = Nephrektomie P = Polresektion T = Tumorenukleation 2. Angaben zur R-Klassifikation a) Befunde an perirenaler Resektionsfläche F = Frei von Tumor T = Tumorbefall X = Nicht untersucht b) Falls verbindliche Aussagen über die klinische R-Klassifikation vorliegen: Definitive R-Klassifikation R 0 = Kein Residualtumor (R0), 1 = Nur mikroskopischer Residualtumor (R1), 2a = Makroskopischer Residualtumor, mikroskopisch nicht bestätigt (R2a), 2b = Makroskopischer Residualtumor, auch mikroskopisch bestätigt (R2b) Falls Residualtumor, Lokalisation N = Nein J = Ja Lokoregionär Fernmetastasen 3. Örtliche Tumorzelldissemination N = Nein S = Schnitt durch Tumor E = Einriss im Tumor 4. Angaben bei organerhaltender Operation Minimaler Sicherheitsabstand (mm) Makroskopisch |___|___| Mikroskopisch |___|___| 5. pTNM-Klassifikation y (y)|___| pN|___| pT|___|___| (mi)|___| (m)|___| (i)|___| (pM)|___| (mi)|___| pM mi i |___|___| 6. Histologischer Typ (WHO 2004) Klarzelliges Nierenzellkarzinom Multilokuläres klarzelliges Nierenzellkarzinom Papilläres Nierenzellkarzinom Chromophobes Nierenzellkarzinom Bellini-Duct-Karzinom Renales medulläres Karzinom Unklassifiziertes Nierenzellkarzinom Sonstige pN mi i (i)|___| Zahl untersuchter Lymphknoten|___|___| Zahl befallener Lymphknoten pT (m) ICD-O M 8310/3 8310/3 8260/3 8317/3 8319/3 8319/3 8312/3 /3 / von 28 Berufsverband Deutscher Pathologen e.V. Deutsche Gesellschaft für Pathologie e.V. Version 1.0 Januar 2007 Revision geplant: Januar 2009 ANLEITUNG NIERENKARZINOM 22 Fortsetzung Abbildung 3. 7. Grading (Histologischer Differenzierungsgrad) Vierstufig: 1 = G1, 2 = G2, 3 = G3, 4 = G4, X = GX Dreistufig: 1 = G1, 2 = G2, 3 = G3, X = GX 8. Veneninvasion Nein (V0) Mikroskopisch (V1) 9. Lymphgefäßinvasion Nein (L0) Makroskopisch (V2) Ja (L1) 10. Perineuralscheideninvasion Nein (Pn0) Ja (Pn1) 11. Regressive Veränderungen nach neoadjuvanter Therapie 0 = Keine regressiven Veränderungen, 1 = Regression ≤ 25% der Tumormasse, 2 = Regression > 25 – 50% der Tumormasse, 3 = Regression > 50% der Tumormasse, 4 = Komplette Regression, 5 = Keine Angaben Datum Primärtumor |___| Regionäre Lymphknoten |___| Unterschrift von 28 Berufsverband Deutscher Pathologen e.V. Deutsche Gesellschaft für Pathologie e.V. Version 1.0 Januar 2007 Revision geplant: Januar 2009 ANLEITUNG NIERENKARZINOM Prognosefaktoren Nierenzellkarzinome machen etwa 2–3% aller malignen Tumoren des Erwachsenenalters aus. Etwa 30% der Patienten haben zum Zeitpunkt der Erstdiagnose bereits Metastasen und 30% der Patienten mit zunächst lokal begrenztem Tumorwachstum entwickeln im weiteren Verlauf Metastasen [Kirkali et al. 2001, Novick et al. 2002]. Nierenzellkarzinome haben den Ruf, eine schlecht vorhersagbare Prognose zu haben mit seltenen Fällen einer spontanen Regression und langem Überleben auch beim Vorhandensein von Metastasen [Ghysel et al. 2006]. Bei Patienten mit metastasierten Nierenzellkarzinomen ist die Prognose abhängig von: 23 • Anzahl der von Metastasen betroffenen Lokalisationen, • Zeitintervall zwischen der Diagnose und dem Auftreten von Metastasen, • Anzahl der neutrophilen Granulozyten, • Serumwert von LDH (Lactatdehydrogenase) und von C-reaktivem Protein [Flanigan et al. 2004]. Die anatomische Ausbreitung, insbesondere die T-Kategorie, das Grading und der Allgemeinzustand sind wichtige Prognosefaktoren [Kirkali et al. 2003, Pantuck et al. 2001]. Eine Übersicht über weitere essentielle, zusätzliche und neue und vielversprechende Prognosefaktoren zeigt nachfolgende Tabelle 2. Tabelle 2. Prognosefaktoren bei Patienten mit Nierenzellkarzinomen (nach Ghysel et al. 2006) Prognosefaktor Tumorbezogen Essentiell Stadium T-Kategorie Zusätzlich Grading Histologischer Typ Mikrovaskuläre Beteiligung Nukleäre Morphometrie Symptome Neu und vielversprechend DNA-Ploidie Genetische Veränderungen Molekulare Marker Proliferationsmarker Histologischer Nekrosenachweis Wirtbezogen Umweltbezogen (Therapiebezogen) Allgemeinzustand Hereditäre Erkrankungen Adrenalektomie Lymphknotendissektion Resektion von Metastasen Immunotherapie Angiogeneseblockierung von 28 Berufsverband Deutscher Pathologen e.V. Deutsche Gesellschaft für Pathologie e.V. Version 1.0 Januar 2007 Revision geplant: Januar 2009 ANLEITUNG NIERENKARZINOM Anhang Die formulierten „Anleitungen“ sind Orientierungshilfen für das diagnostische Vorgehen. Jede Formulierung von gewissen „Standards“ verlangt nach Maßnahmen, die die Realisierung dieser „Standards“ möglich machen. Dazu dienen die sogenannten Indikatoren, im speziellen Fall der onkologischen Diagnose und Therapie die sogenannten „Quality indicators“. Allerdings sind solche „Qualitätsindikatoren“ für das Nierenzellkarzinom noch nicht definiert. 24 Literatur Al-Aynati M, Chen V, Salama S, Shuhaibar S, Treleaven D, Vincic L (2006) Interobserver and intraobserver variability using the Fuhrman Grading system for renal cell carcinoma. Arch Pathol Lab Med 127: 593–596 Allen DC (2000) Histopathology Reporting. Guidelines for Surgical Cancer. Springer, Berlin Heidelberg New York, pp. 271–289 Allen DC (2006) Histopathology Reporting. Guidelines for Surgical Cancer. 2nd edition. Springer, Berlin Heidelberg New York, pp. 301–312 Allen DC, Cameron RI (2004) Histopathology Specimens. Clinical, Pathological and Laboratory Aspects. 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Hofstädter, Regensburg Prof. Dr. med. Ch. Wittekind, Leipzig Fassung vom: Januar 2007 Revision geplant: Dezember 2008 Adresse der Autoren Prof. Dr. med. Stephan Störkel HELIOS Klinikum Wuppertal Institut für Pathologie Heusnerstraße 40 42283 WUPPERTAL E-mail: [email protected] Berufsverband Deutscher Pathologen e.V. Deutsche Gesellschaft für Pathologie e.V. Version 1.0 Januar 2007 Revision geplant: Januar 2009 28 von 28
