Zeitschrift für Epileptologie - Arbeitsgruppe Pädiatrische
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Zeitschrift für Epileptologie Organ der Deutschen Gesellschaft für Epileptologie e.V. Mitteilungsblatt der Stiftung Michael · Mitteilungsblatt der AG Epilepsiechirurgie Elektronischer Sonderdruck für S. Spiczak Ein Service von Springer Medizin Z Epileptol 2011 · 24:108–113 · DOI 10.1007/s10309-011-0169-7 © Springer-Verlag 2011 zur nichtkommerziellen Nutzung auf der privaten Homepage und Institutssite des Autors S. von Spiczak · A. Caliebe · H. Muhle · I. Helbig · U. Stephani Genetische Ursachen epileptischer Enzephalopathien www.zepi.springer.de Leitthema Z Epileptol 2011 · 24:108–113 DOI 10.1007/s10309-011-0169-7 Eingegangen: 21. Februar 2011 Angenommen: 03. März 2011 Online publiziert: 30. März 2011 © Springer-Verlag 2011 S. von Spiczak1 · A. Caliebe2 · H. Muhle1 · I. Helbig1 · U. Stephani1 1 Klinik für Neuropädiatrie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, und Christian Albrechts Universität Kiel, Kiel 2 Institut für Humangenetik, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, und Christian Albrechts Universität Kiel, Kiel Genetische Ursachen epileptischer Enzephalopathien Epileptische Enzephalopathien sind durch einen frühen Beginn in den ersten Lebensjahren und einen therapieschwierigen Verlauf sowie multiple Komorbiditäten gekennzeichnet. Die einzelnen Syndrome sind seltene Erkrankungen; in ihrer Gesamtheit, in der Bedeutung für die betroffenen Patienten und letztlich in den Auswirkungen auf das Sozialund Gesundheitssystem sind sie jedoch durchaus schwerwiegend. Neben symptomatischen Formen nach prä- und perinatalen Komplikationen sowie strukturellen Hirnfehlbildungen stellen genetisch bedingte Erkrankungen eine dritte bedeutende ätiologische Entität dar. Die Bedeutung genetischer Grundlagen für seltene sowie schwer verlaufende Epilepsien und epileptische Enzephalopathien wird zunehmend erkannt. Dabei reicht das Spektrum von familiären monogenen Formen über autosomal-rezessiv oder X-chromosomal vererbte Erkrankungen bis zu sporadischen Fällen mit dominant wirkenden De-novo-Mutationen. Für viele dieser Erkrankungen wird schließlich das Vorliegen einer komplexen Vererbung mit zusätzlichen modifizierenden Veränderungen und Einflüssen von Umweltfaktoren angenommen. In den letzten Jahren konnten zahlreiche genetische Ursachen epileptischer Enzephalopathien aufklärt und 108 | Zeitschrift für Epileptologie 2 · 2011 verantwortliche Gene identifiziert werden. Weiterhin haben klinische Untersuchungen das phänotypische Spektrum bekannter genetisch bedingter Epilepsieformen erheblich erweitert. Die Aufklärung genetischer Ursachen bedeutet eine ätiologische Klärung, ermöglicht die humangenetische Beratung betroffener Familien und eröffnet in einigen Fällen spezifische Behandlungsmöglichkeiten. Daher sind diese Erkenntnisse nicht nur für den Wissenschaftler, sondern auch für den klinisch tätigen Epileptologen von Bedeutung und sollen im Folgenden dargestellt werden. Die Beschreibung erfolgt chronologisch nach dem Altersbeginn der assoziierten Epilepsiesyndrome. Erweiterungen des phänotypischen Spektrums sind der Beschreibung des typischen Krankheitsbilds nachgestellt. Im Hinblick auf metabolische Erkrankungen sind nur Krankheitsbilder beschrieben, bei denen die Epilepsie als führendes Symptom in Form einer früh beginnenden epileptischen Enzephalopathie auftritt. In dieser Übersicht werden Krankheitsbilder und assoziierte Gene mit aktueller diagnostischer Bedeutung dargestellt. Diese und weitere Gene, die nur in Einzelfällen beschrieben wurden und deren ätiologische Bedeutung größtenteils noch unklar ist, sind in . Abb. 1 und . Tab. 1 aufgeführt. Vitamin-B6-abhängige Epilepsien: ALDH7A1 und PNPO Vitamin-B6-abhängige Epilepsien beginnen in der Regel in den ersten Lebensstunden bis -tagen und sind durch therapieresistente epileptische Anfälle, schwere EEG-Veränderungen bis hin zu „Burstsuppression“-Mustern und Hypsarrhythmie und eine globale Retardierung gekennzeichnet [34]. Man unterscheidet Pyridoxin- von Pyrodoxal-5-Phosphatabhängigen Epilepsieformen. Pyridoxin-abhängige Epilepsien zeigen einen Defekt im Lysinstoffwechsel, der indirekt durch Inaktivierung von Vit­ amin B6 zu einem erhöhten Bedarf führt. Die Gabe von Vitamin B6 resultiert in einem raschen Sistieren der Anfälle und einer Normalisierung der EEG-Veränderungen innerhalb von Minuten bis wenigen Stunden. Ursächlich sind homozygote bzw. „compound“-heterozygote Mutationen im ALDH7A1-Gen, das für das Enzym Antiquitin codiert [27]. Als Folge des Stoffwechseldefekts sind αAminoadipinsemialdehyd (α-AASA) im Urin sowie Pipecolinsäure in Serum und Liquor erhöht. Neuere Untersuchungen beschreiben ein deutlich erweitertes phänotypisches Spektrum mit späterem Beginn, zusätzlichen Symptomen und verzögertem oder unvollständigem Ansprechen auf die Therapie [3, 26]. Verlässliche Werte zur Sensitivität und Spezifität von α-AASA und Pipecolinsäure lie- Ohtahara-Syndrom: ARX und STXBP1 Das auch als frühinfantile epileptische Enzephalopathie bezeichnete Ohtahara-Syndrom beschreibt ein im Neugeborenenoder frühen Säuglingsalter beginnendes Epilepsiesyndrom, das durch das Burstsuppression-EEG-Muster gekennzeichnet ist. Es treten v. a. tonische Spasmen auf, die Anfälle sind therapieresistent, und die Gesamtprognose ist aufgrund einer meist schweren globalen Entwicklungsstörung und einer hohen Sterblichkeit ungünstig. Bei etwa drei Viertel der Patienten geht das Ohtahara-Syndrom in ein West-Syndrom über [33]. Neben unterschiedlichen symptomatischen und genetischen Ursachen wurden zuletzt zwei kausale Veränderungen näher charakterisiert: heterobzw. hemizygote Mutationen und Deletio­ nen im ARX-Gen („early infantile epileptic encephalopathy type I“, EIEE1, OMIM b Säugling Doose-Syndrom Kleinkind IGE Rolando-Epilepsie "Early-onset absence epilepsy" Lennox-Gastaut-Syndrom Dravet-Syndrom West-Syndrom BFNS, BFIS Ohtahara-Syndrom "Early infantile epileptic encephalopathy" Häufigkeit der Epilepsiesyndrome a Häufigkeit der Epilepsiesyndrome gen bislang nicht vor, sodass das vollständige klinische Spektrum der ALDH7A1assoziierten Epilepsien vermutlich weiterhin nicht bekannt ist. So werden z. B. auch bei Patienten mit folinsäureabhängigen Epilepsien Mutationen in ALDH7A1 beschrieben [14]. Aufgrund der phänotypischen Breite der ALDH7A1-assoziierten Epilepsien scheint eine klinische Diagnose häufig schwierig. Hier kann der Einsatz genetischer Diagnostik helfen, in unklaren Fällen eine ätiologische Klärung und damit spezifische Therapieoptionen zu ermöglichen. Pyridoxinabhängige Epilepsien mit Mutationen in ALDH7A1 unterscheiden sich von Pyrodoxal-5-Phosphat-abhängigen Epilepsieformen mit Mutationen im PNPO-Gen. PNPO codiert die Pyridox(am)ine-5’-Phosphatoxidase, die die Umwandlung von Pyridoxin in die aktive Form Pyridoxal-5-Phosphat katalysiert. Die durch Veränderungen im PNPO-Gen bedingte Epilepsie ist entsprechend nur durch Gabe von Pyridoxal-5-Phosphat behandelbar [28]. Es sind bislang nur wenige Einzelfälle beschrieben, sodass das phänotypische Spektrum weitgehend unbekannt ist. Weitere Studien müssen zeigen, bei welchen Patienten eine genetische Diagnostik sinnvoll ist. Kindergarten- und Schulkind Alter Weitere Epilepsien mit frühem Beginn und genetischen Ursachen: Epilepsien bei kortikalen Fehlbildungen Epilepsien bei metabolischen Erkrankungen Epilepsien bei chromosomalen Veränderungen Epilepsien bei syndromalen Erkrankungen SCN2A KCNQ2 CDKL5 KCNQ3 MEF2C PNPO ALDH7A1 PLCB1 SCN1A STXBP1 PCDH19 ARX SLC25A22 Säugling Mikrodeletionen SLC2A1 Kleinkind Kindergarten- und Schulkind Alter Abb. 1 8 Zeitliches Auftreten und relative Häufigkeit (nicht maßstabsgetreu) wichtiger Epilepsie­ syndrome des Kinder- und Jugendalters (a) und bekannte genetische Ursachen (b). Die fett ­gedruckten Gene werden im Text näher dargestellt. BFNS „benign familial neonatal seizures“ ­(benigne ­familiäre Neugeborenenepilepsie), BFIS „benign familial infantile seizures“ (benigne familiäre Säuglings­epilepsie), IGE „idiopathic generalized epilepsy“ #308350) und im STXBP1-Gen (EIEE4, OMIM #612164; [20, 35]). Veränderungen im ARX-Gen führen zu unterschiedlichen Phänotypen wie Ohtahara-Syndrom, West-Syndrom, Xchromosomal vererbter Lissenzephalie mit Störung der Geschlechtsentwicklung u. a. [40]. Dabei können gleiche Mutatio­ nen inter-, aber auch intrafamiliär unterschiedliche Krankheitsbilder hervorrufen. Entsprechend des X-chromosomalen Erbgangs finden sich die typischen Symptome im männlichen Geschlecht, es sind jedoch auch milder betroffene weibliche Merkmalsträger beschrieben. STXBP1 codiert für syntaxinbindendes Protein 1, das auf präsynaptischer Seite glutamaterger und GABAerger Synapsen (GABA: γ-Aminobuttersäure) an der Ve- sikelfreisetzung in den synaptischen Spalt beteiligt ist. Kürzlich wurde eine deutliche Erweiterung der mit STXBP1-Mutationen assoziierten Krankheitsbilder beschrieben [9]: Mutationen konnten auch bei Patien­ ten mit einer früh beginnenden, schwer verlaufenden epileptischen Enzephalopathie mit variablen Anfallstypen, unspezifischen EEG-Auffälligkeiten, schwerer Entwicklungsverzögerung und Bewegungsstörungen identifiziert werden. Ein Teil der Patienten zeigte im Verlauf ein therapieresistentes West-Syndrom, andere Patienten hingegen wurden bei allerdings bleibender Retardierung und Bewegungsstörung schnell und anhaltend anfallsfrei. Weiterhin sind auch Patienten mit isoliertem West-Syndrom und Mutationen im STXBP1-Gen beschrieben. Zeitschrift für Epileptologie 2 · 2011 | 109 Leitthema Tab. 1 Genetische Ursachen epileptischer Enzephalopathien Gen Lokalisation ALDH7A1 5q31 PNPO 17q21.32 Protein SLC2A1 Antiquitin Pyridox(am)ine-5-PhosphatOxidase 1p35–p31.3 Glucosetransporter 1 (GLUT1) MECP2 Xq28 FOXG1 ARX 14q13 Xp22.13 CDKL5 Xp22 SLC25A22 11p15.5 „Methyl-CpG-binding ­protein 2“ „Forkhead box G1“ „Aristaless-related homeobox“ „Cyclin-dependent kinaselike 5“ „Solute carrier family 25“ STXBP1 9q34.1 „Syntaxin-binding protein 1“ SPTAN1 9q33-q34 Spektrin Literatur Vitamin-B6-abhängige Epilepsie Pyridoxal-5-Phosphat-abhängige Epilepsie [26, 27] [28] Glut1-Defizienz-Syndrom, EOAE, paroxysmale aktivitätsinduzierte ­Dyskinesie und Epilepsie Rett-Syndrom [6, 31, 38, 41, 42] Kongenitales Rett-Syndrom EIEE1: Ohtahara-Syndrom, West-Syndrom, mentale Retardierung, X-chromosomal vererbte Lissenzephalie mit Störung der Geschlechts­ entwicklung u. a. (v. a. Jungen betroffen) EIEE2: frühes, schwer verlaufendes West-Syndrom, atypisches Rett-Syndrom (v. a. Mädchen betroffen) EIEE3: refraktäre Epilepsie, v. a. myoklonische Anfälle, Beginn in ersten ­Lebensmonaten, früher Tod oder vegetativer Status, EEG: „burst ­suppression“ EIEE4: Ohtahara-Syndrom, frühinfantile epileptische Enzephalopathie mit variablen EEG- und Anfallsmustern EIEE5: epileptische Enzephalopathie mit Hypsarrhythmie und schwerer ­Retardierung, Tetraspastik, MRT: Hypomyelinisierung und globale Atrophie EIEE6: Dravet-Syndrom [2] [20] Spannungsabhängiger Na­ triumkanal, α1-Untereinheit KCNQ2 20q13.3 Spannungsabhängiger Kalium- EIEE7: neonatal beginnende epileptische Enzephalopathie mit therapierekanal fraktärer Epilepsie, Burst-suppression-Muster im EEG, schwere Retardierung, muskuläre Hypotonie und Dystonie, auch als schwere Verlaufsform bei BFNS ARHGEF9 Xq22.1 ρ-Guanin-NukleotidEIEE8: Hyperekplexia und frühinfantile epileptische Epilepsie Austausch­faktor-9 PCDH19 Xq22 Protocadherin 19 EIEE9: Epilepsie mit mentaler Retardierung bei Mädchen, atypisches ­Dravet-Syndrom PNKP 19q13.4 Polynukleotid-Kinase-3’-­ EIEE10: epileptische Enzephalopathie mit progredienter Mikrozephalie und Phosphatase globaler Retardierung SCN2A 2q23–q24.3 Spannungsabhängiger Na­ EIEE11: epileptische Enzephalopathie, West-Syndrom, selten: Dravet-­ triumkanal, α2-Untereinheit Syndrom (Mutationen auch bei BFNIS) PLCB1 20p12 Phospholipase Cβ1 EIEE12: therapierefraktäre Epilepsie mit tonischen Anfällen, Übergang in West-Syndrom, Regression und Entwicklungsstopp, Tetraspastik SCN1A 2q24 Krankheitsbild [1, 44] [13, 18] [29, 30] [9, 35] [36] [5, 11] [4, 7] [23] [8, 10, 24, 37] [39] [15, 19, 22, 32] [21] Aufgeführt sind alle genetischen Formen epileptischer Enzephalopathien entsprechend der Datenbank Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM, EIEE1–EIEE12) sowie die zusätzlich im Text beschriebenen Krankheitsbilder und Gene. BFNIS „benign familial neonatal-infantile seizures“ (benigne familiäre neonatal-infantile Epilepsie), BFNS „benign familial neonatal seizures“ (benigne familiäre Neugeborenenepilepsie), EIEE „early infantile epileptic encephalopathy“, EOAE „early-onset absence epilepsy“ (frühkindliche Absence-Epilepsie). West-Syndrom und atypisches Rett-Syndrom: CDKL5 und FOXG1 Veränderungen des CDKL5-Gens, codierend für eine Serin-/Threoninkinase, wurden erstmals 2003 als Ursache für ein schwer verlaufendes West-Syndrom mit ausgeprägter globaler Retardierung bei Mädchen beschrieben (auch EIEE2, OMIM #300672; [18]). X-Inaktivierung des normalen Allels führt bei Vorhandensein einer heterozygoten Mutation zu einem funktionellen Verlust des Gens. Männliche Anlageträger weisen ein 110 | Zeitschrift für Epileptologie 2 · 2011 schwerstes Krankheitsbild auf oder versterben pränatal [12]. Nachfolgend wurden Mutationen in CDKL5 auch bei Patientinnen mit atypischem Rett-Syndrom (Hanefeld-Variante) mit frühem Epilepsiebeginn und Auftreten eines West-Syndroms beschrieben [13]. Als verantwortliches Gen der kongenitalen Variante des Rett-Syndroms konnte 2008 FOXG1, ein Transkriptionsrepressor mit hirnspezifischer Expression, identifiziert werden [2]. Aufgrund des breiten phänotypischen Spektrums sollte eine genetische Diagnostik bei Patientinnen mit früh begin- nender epileptischer Enzephalopathie das CDKL5-Gen einschließen. Bei Patientinnen mit einem Rett-ähnlichen Phänotyp wäre nach Ausschluss von Veränderungen in MECP2, dem für das „klassische“ RettSyndrom mehrheitlich verantwortlichen Gen, eine Stufendiagnostik mit Untersuchung von 1. CDKL5 und 2. FOXG1 zu empfehlen. GLUT1-DefizienzSyndrom: SLC2A1 Das klassische GLUT1-Defizienz-Syndrom (OMIIM #606777) bezeichnet ein Zusammenfassung · Abstract 1991 von de Vivo beschriebenes Krankheitsbild mit im Säuglingsalter beginnender, therapieresistenter Epilepsie und epileptischer Enzephalopathie, schwerer Entwicklungsstörung, erworbener Mikrozephalie sowie einer komplexen Bewegungsstörung mit muskulärer Hypotonie oder Spastik, Ataxie und Dystonie [6]. Verantwortlich sind Mutationen des ­SLC2A1-Gens, die in der Regel als dominante De-novo-, selten auch als autosomal-rezessive Ereignisse auftreten [38]. Das Gen codiert für den Glucosetransporter der Blut-Hirn-Schranke, GLUT1. Da das Protein die einzige Möglichkeit des Glucosetransports über die Blut-HirnSchranke darstellt, resultiert eine Hypoglykorrhachie bei normaler Blutglucosekonzentration (Liquorglucose-Blutglucose-Ratio <0,4). Laktat kann als alternative Energiequelle genutzt werden und ist daher bei einigen Patienten im Liquor ebenfalls vermindert messbar. Therapeutisch können durch eine ketogene Diät der Glucosestoffwechselweg umgangen und Ketone als alternative Energiequelle angeboten werden. In den letzten Jahren wurde in verschiedenen Studien das phänotypische Spektrum der Erkrankung deutlich erweitert. Zunächst beschrieben verschiedene Arbeitsgruppen Mutation in SLC2A1 in Familien mit paroxysmaler aktivitätsinduzierter Dyskinesie und Epilepsie [41, 43]; es folgten Beschreibungen bei frühkindlicher Absence-Epilepsie („early-onset absence epilepsy“, EOAE, Beginn der Absence-Epilepsie vor dem 4. Geburtstag; [42]) und Familien mit Absencen sowie variablem Anfallsbeginn [31]. Mullen et al. [31] berichten über zwei Familien mit mehreren betroffenen Familienmitgliedern; dabei reichte das Spektrum der Phänotypen von einer idiopathischen generalisierten Epilepsie mit Absencen und Beginn in der Kindheit oder Adoleszenz über die myoklonisch-astatische Epilepsie und die juvenile myoklonische Epilepsie bis hin zu fokalen Epilepsien. Ein Teil der Patienten wies zusätzlich oder ausschließlich eine – oft diskrete – Bewegungsstörung auf. Veränderungen im SLC2A1-Gen werden bei etwa 10% aller Patienten mit EOAE gefunden; für den erweiterten Phänotyp mit Absencen sind bislang keine Häu- figkeiten bekannt. Anzumerken ist, dass bei diesen Patienten die Glucosewerte im Liquor häufig bei dann auch niedrignormaler Liquorglucose-Blutglucose-Ratio im unteren Normbereich lagen. Weitere Untersuchungen müssen das phänotypische Spektrum der Erkrankung und die Häufigkeit von SLC2A1-Mutationen bei Patienten mit häufigen generalisierten Epilepsien klären. Zu erwägen ist eine genetische Diagnostik bei Patienten mit therapieschwieriger idiopathischer (genetischer) generalisierter Epilepsie, da mit der ketogenen Diät eine spezifische Therapie zur Verfügung steht [31]. Dabei ist vermutlich der genetischen Dia­ gnostik vor Stoffwechseluntersuchungen der Vorzug zu geben. Bei Durchführung einer Stoffwechseldiagnostik ist zu beachten, dass die Liquorpunktion (LP) nüchtern und die Blutzuckermessung vor der LP erfolgen sollten. Dravet-Syndrom: SCN1A Beschrieben 1978 von Charlotte Dravet, war das Dravet-Syndrom (auch „­severe myoclonic epilepsy of infancy“, SMEI, OMIM #607208) eines der ersten epileptischen Krankheitsbilder, für das ein ursächlicher Gendefekt gefunden werden konnte. Je nach klinischen Kriterien weisen >70% der Patienten mit Dravet-Syndrom Veränderungen im SCN1AGen auf [5]. In der Mehrzahl sind dies De-novo-Mutationen, es sind allerdings auch familiäre Fälle bei Mosaikstatus eines Elternteils beschrieben. Charakterisiert ist das Dravet-Syndrom durch einen frühen Beginn, meist mit Fieberkrämpfen noch vor dem 6. Lebensmonat und nachfolgend dem Auftreten unterschiedlicher Anfallstypen, insbesondere febrilen und afebrilen generalisierten tonisch-klonischen Anfällen, wechselseitig hemiklonischen Anfällen, myoklonischen Anfällen, Absencen, komplex-fokalen Anfällen und Umdämmerungsstatus. Oft bleibt eine starke Temperaturempfindlichkeit auch nach dem 6. Lebensjahr, d. h. leichte Temperaturerhöhungen führen zu epileptischen Anfällen. Es kommt gehäuft zu prolongierten Anfällen und epileptischen Status. Mit Beginn der Epilepsie tritt eine Entwicklungsverzögerung im Sinne einer epilep- Z Epileptol 2011 · 24:108–113 DOI 10.1007/s10309-011-0169-7 © Springer-Verlag 2011 S. von Spiczak · A. Caliebe · H. Muhle · I. Helbig · U. Stephani Genetische Ursachen epileptischer Enzephalopathien Zusammenfassung Genetisch bedingte Erkrankungen stellen eine wichtige Ursache schwerer frühkindlicher Epilepsiesyndrome und epileptischer Enzephalopathien dar. In den letzten Jahren wurden zahlreiche verantwortliche Gene identifiziert. Das phänotypische Spektrum bekannter genetisch bedingter Epilepsieformen wurde erheblich erweitert. Die Aufklärung genetischer Ursachen bedeutet die ätiologische Klärung, ermöglicht die genetische Beratung betroffener Familien und eröffnet in einigen Fällen spezifische Behandlungsmöglichkeiten. Im Rahmen dieses Beitrags werden Krankheitsbilder, genetische Grundlagen und spezifische Therapieoptionen beschrieben sowie Einschätzungen der diagnostischen Bedeutung der einzelnen Gene gegeben. Schlüsselwörter Epileptische Enzephalopathie · West-Syndrom · Dravet-Syndrom · Vitamin B6 · Glucosetransporterprotein, Typ 1 Genetic etiologies of epileptic encephalopathies Abstract Genetically determined disorders comprise an important etiological entity for severe infantile epilepsies and epileptic encephalopathies. In the past decade, several causative genes have been identified. In addition, clinical genetic studies have revealed a broadened phenotypic spectrum for various disease-related genes. Identification of the underlying genetic causes will allow for an etiological diagnosis and genetic counseling of affected families. In addition, specific therapeutic options exist for several disorders. In this review, the clinical picture, genetic causes, and relevant therapeutic options are described. Furthermore, the diagnostic relevance of genetic testing with regard to particular genes and disease entities is evaluated. Keywords Epileptic encephalopathy · West syndrome · Dravet syndrome · Vitamin B6 · Glucose transporter type 1 Zeitschrift für Epileptologie 2 · 2011 | 111 Leitthema Infobox 1: EuroEPINOMICS – Genetics of Rare Epilepsy Syndromes Im Rahmen des EuroEPINOMICS-Programms der European Science Foundation stellt das Projekt „Genetics of Rare Epilepsy Syndromes“ die Genetik seltener Epilepsiesyndrome und epileptischer Epilepsien in den wissenschaftlichen Fokus. Innerhalb dieses Forschungsnetzwerks werden ab Sommer 2011 verschiedene europäische Arbeitsgruppen gemeinsam an der Aufklärung der genetischen Ursachen von seltenen, meist schwer verlaufenden Epilepsien arbeiten. Hierfür stehen durch die verschiedenen Partner alle Methoden der modernen Genetik, einschließlich genomweiter Analysen, zur Verfügung. Eine zentrale Datenbank zur Phänotypisierung soll die Identifizierung neuer Krankheitsentitäten und Genotyp-Phänotyp-Korrelationen ermöglichen. Die Arbeitsgruppe Pädiatrische Epilepsiegenetik der Klinik für Neuropädiatrie in Kiel ist an diesem Projekt beteiligt und steht als Ansprechpartner zur Verfügung. tischen Enzephalopathie auf [11]. Während das Krankheitsbild in der pädiatrischen Epileptologie mittlerweile gut bekannt ist, kann die Diagnosestellung bei Erwachsenen schwierig sein [16]. Die genetische Diagnostik sollte möglichst frühzeitig bei Auftreten der genannten Symptom- und Befundkonstellationen erfolgen, da dies weitere dia­ gnostische Maßnahmen verhindert, eine humangenetische Beratung ermöglicht und durch die Vermeidung provozierender Medikamente (v. a. Lamotrigin, Carbamazepin/Oxcarbazepin und Phenytoin als „Natriumkanalblocker“) sowie den Einsatz spezifisch zugelassener Medikamente (Stiripentol) therapeutische Konsequenzen folgen [25]. Epilepsie mit mentaler Retardierung bei Mädchen: PCDH19 Die Epilepsie mit mentaler Retardierung bei Mädchen wurde erstmals 1971 in einer großen Familie beschrieben („epilepsy with mental retardation limited to females“, EFMR, OMIM #3000888; [17]). Im Jahr 2008 folgten eine weiterführende Charakterisierung des Krankheitsbilds und die Identifikation des zugrunde liegenden Gens [10, 37]. Weibli- 112 | Zeitschrift für Epileptologie 2 · 2011 che Familienmitglieder zeigen eine im frühen Kleinkindalter (6 bis 36 Monate) beginnende Epilepsie, die sich häufig zunächst mit Fieberkrämpfen manifestiert. Im Verlauf folgen unterschiedliche generalisierte und fokale Anfallsformen; ebenso finden sich generalisierte und fokale EEG-Veränderungen. Meist kommt es in der Adoleszenz zu einem Sistieren der Epilepsie. Daneben besteht eine Entwicklungsverzögerung unterschiedlichen Ausmaßes, von Lernschwierigkeiten bis hin zur geistigen Behinderung reichend. Bei einem Teil der Patientinnen und einigen männlichen Anlageträgern treten psychiatrische Auffälligkeiten auf. Mithilfe von Kopplungsanalysen wurde EFMR als ein X-chromosomal vererbtes Krankheitsbild identifiziert. In der Folge gelang die Identifikation von PCDH19 als verantwortlichem Gen [10]. Das codierte Protein Protocadherin 19 ist ein Zelladhäsionsprotein, das für Zellkontakte von Neuronen verantwortlich ist. Eine mögliche Erklärung für den ungewöhnlichen X-chromosomalen Erbgang mit männlichen Anlageträgern und weiblichen Betroffenen ist die zelluläre Interferenz: Ein Mosaik mit PCDH19-positiven und -negativen Zellen, bedingt durch die zufällige X-Inaktivierung bei der Frau, scheint für die Zelladhäsion problematischer zu sein als ein einheitliches Muster ausschließlich PCDH19-negativer Zellen bei männlichen Mutationsträgern [8]. Nachfolgend konnten mehrere Arbeiten eine deutliche Ausweitung des phänotypischen Spektrums belegen. Sporadisch auftretende Mutationen und seltene Deletionen führen bei betroffenen Patientinnen zu einem Dravet-ähnlichen Phänotyp. Im Vergleich zum Dravet-Syndrom bestehen ein späterer Beginn der Epilepsie, weniger epileptischen Status und Anfallsfreiheit bei einem Großteil der Patienten im Verlauf [8]. Des Weiteren sind Patientinnen mit Fieberkrämpfen und einer fokalen Epilepsie unter den Merkmalsträgerinnen beschrieben [24]. Die genetische Untersuchung von PCDH19 ist sinnvoll bei Patientinnen mit einem Dravet-ähnlichen Phänotyp ohne SCN1A-Mutation, evtl. auch bei Mädchen mit anderen Epilepsieformen und mentaler Retardierung. Chromosomale Veränderungen Neben den genannten monogenen Erkrankungen sind in den letzten Jahren zunehmend chromosomale Veränderungen wie Translokationen und Mikrodeletionen als Ursache für schwere Epilepsien des Kindesalters identifiziert worden. Diese können bekannte Gene einschließen oder unabhängig auftreten. Gerade bei komplexen Krankheitsbildern mit zusätzlichen Symptomen sollte daher eine entsprechende Diagnostik mithilfe der Chromosomenanalyse und der „array comparative genomic hybridization“ (Array-CGH) erfolgen. Fazit für die Praxis FSchwere, früh beginnende Epilepsien und epileptische Enzephalopathien sind oft genetisch bedingt. Zahlreiche ursächliche Gene konnten in den letzten Jahren identifiziert werden. FDie Identifikation einer genetischen Ursache ermöglicht eine humangenetische Beratung und verhindert weitere invasive Diagnostik. Für einige Krankheitsbilder resultieren auch therapeutische Konsequenzen. FViele Erkrankungen sind durch eine genetische Heterogenität gekennzeichnet. FNeben „klassischen“, gut charakterisierten Krankheitsbildern wurde für mehrere Gene zuletzt ein erweitertes klinisches Spektrum beschrieben. Diese phänotypische Heterogenität kann die klinische Diagnose erschweren. FAuch chromosomale Veränderungen sind beschrieben und können mithilfe der Chromosomenanalyse und der Array-CGH diagnostiziert werden. FInsbesondere bei behandelbaren Erkrankungen sollte frühzeitig eine genetische Diagnostik erfolgen. Korrespondenzadresse Dr. S. von Spiczak Klinik für Neuropädiatrie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, und Christian Albrechts Universität Kiel Arnold-Heller-Str. 3 Haus 9, 24105 Kiel [email protected] Interessenkonflikt. Die Autoren geben an, dass ­keine Interessenkonflikte bestehen. Literatur 1. Amir RE, Van Den Veyver IB, Wan M et al (1999) Rett syndrome is caused by mutations in X-linked MECP2, encoding methyl-CpG-binding protein 2. Nat Genet 23:185–188 2. Ariani F, Hayek G, Rondinella D et al (2008) FOXG1 is responsible for the congenital variant of Rett syndrome. Am J Hum Genet 83:89–93 3. Bok LA, Maurits NM, Willemsen MA et al (2010) The EEG response to pyridoxine-IV neither identifies nor excludes pyridoxine-dependent epilepsy. 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