Carboplatin-Actavis 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer

Fachinformation
Carboplatin-Actavis 10 mg/ml
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Carboplatin-Actavis 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE
ZUSAMMENSETZUNG
1 ml des Konzentrats zur Herstellung
einer Infusionslösung enthält 10 mg
Carboplatin.
Jede 5 ml Durchstechflasche enthält
50 mg Carboplatin.
Jede 15 ml Durchstechflasche enthält 150 mg Carboplatin.
Jede 45 ml Durchstechflasche enthält 450 mg Carboplatin.
Jede 60 ml Durchstechflasche enthält 600 mg Carboplatin.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt
6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Klare, farblose, partikelfreie Lösung.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1Anwendungsgebiete
Carboplatin-Actavis ist für die Behandlung folgender Karzinome angezeigt:
1. fortgeschrittenes epitheliales Ovarialkarzinom als:
(a)First-line-Therapie
(b)Second-line-Therapie, wenn
andere Behandlungen versagt
haben;
2.kleinzelliges Bronchialkarzinom.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung und Anwendung:
Carboplatin-Actavis sollte ausschließlich intravenös verabreicht werden.
Die empfohlene Carboplatin-Dosierung bei zuvor unbehandelten erwachsenen Patienten mit normaler
Nierenfunktion, d. h. Kreatinin-Clear­
ance von > 60 ml/min, beträgt 400 mg/
m² als intravenöse Einzeldosis, die
als Kurzzeitinfusion (15 bis 60 min)
verabreicht wird. Alternativ kann die
unten angegebene Calvert-Formel
zur Dosisbestimmung genutzt werden:
Dosis (mg) =
angestrebter AUC-Wert (mg/ml x min)
x [GFR ml/min + 25]
Siehe auch untenstehende Tabelle 1.
Die Behandlung mit Carboplatin ­sollte
abgesetzt werden bei nichtansprechendem Tumor, progressiver Erkrankung und/oder bei Auftreten nicht tolerierbarer Nebenwirkungen.
Die Behandlung sollte bis vier Wochen nach dem vorherigen Carboplatin-Kurs nicht wiederholt werden
und/oder bis die Neutrophilenzahl
mindestens 2.000 Zellen/mm³ und
die Thrombozytenzahl mindestens
100.000 Zellen/mm³ beträgt.
Eine Reduzierung der Anfangsdosis
um 20 – 25 % wird bei den Patienten empfohlen, die Risikofaktoren
wie eine vorherige ­myelosuppressive
Behandlung und einen niedrigen Performance-Status (ECOG-Zubrod 2 – 4
oder Karnofsky unter 80) darbieten.
Während der initialen Behandlungskurse einer Behandlung mit Carboplatin wird für Dosisanpassungen für
die weiteren Zyklen eine Bestimmung
des hämatologischen Nadirs durch
wöchentliche Blutzellzählung empfohlen.
Nadeln oder intravenöses Besteck
mit aluminiumhaltigen Teilen, die mit
Carboplatin-Lösung in Kontakt kommen können, sollten nicht für die Zubereitung oder Verabreichung verwendet werden. Aluminium reagiert
mit Carboplatin-Injektionslösung und
führt zu Ausfällungen und/oder zu einem Wirkungsverlust.
Tabelle 1
Dosis (mg) = angestrebter AUC-Wert (mg/ml x min) x [GFR ml/min + 25]
Angestrebter
Geplante Chemotherapie
Behandlungsstatus des
AUC‑Wert
Patienten
5 – 7 mg/ml x min Carboplatin-Monotherapie
Bisher unbehandelt
4 – 6 mg/ml x min Carboplatin-Monotherapie
vorbehandelt
4 – 6 mg/ml x min Carboplatin plus
Bisher unbehandelt
Cyclophosphamid
FI-156-0313
Hinweis: Mit der Calvert-Formel wird die Carboplatin-Gesamtdosis in mg, nicht in mg/m²
errechnet. Bei Patienten, die eine intensive Vorbehandlung erhalten haben, darf die
Formel nach Calvert nicht angewendet werden**.
**Patienten werden als stark vorbehandelt betrachtet, wenn sie eine der folgenden Behandlungen erhalten haben:
– Mitomycin C
– Nitrosourea
– Kombinationstherapie mit Doxorubicin/Cyclophosphamid/Cisplatin
– Kombinationstherapie mit 5 oder mehr Wirkstoffen
– Strahlentherapie ≥ 4500 rad, fokussiert auf ein Feld von 20 x 20 cm oder auf mehr
als ein Therapiefeld.
Die Sicherheitsmaßnahmen beim
Umgang mit gefährlichen Substanzen sind während der Herstellung
und Verabreichung zu beachten.
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Die Herstellung darf nur von P
­ ersonal,
das in der sicheren Handhabung geschult ist, durchgeführt werden. Dabei sind Schutzhandschuhe, Mundschutz und Schutzkleidung zu ­tragen.
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Fax 0209 - 420 37 01
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Nierenfunktionsstörung:
Bei Patienten mit einer KreatininClearance von < 60 ml/min besteht
ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer schweren Myelosuppression.
Die Häufigkeit von schwerer Leukopenie, Neutropenie oder Thrombozytopenie konnte mit den folgenden
Dosierungsempfehlungen bei etwa
25 % gehalten werden:
Produktname:
Carboplatin-Actavis 10 mg/ml
Konzentrat zur Herstellung einer
Infusionslösung
Baseline Kreatinin-Clearance
Initialdosis (Tag 1)
41–59 ml/min
250 mg/m2 i.v.
16–40 ml/min
200 mg/m2 i.v.
ID-Nummer (intern):
FI-156-0313
Ausreichende Daten zur Anwendung
von Carboplatin zur Injektion bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance
von ≤ 15 ml/min liegen nicht vor, sodass eine Anwendungsempfehlung
nicht möglich ist.
Format
210 x 297 mm (DIN A4)
Farbgebungschwarz
Aufbau und Satz
cn3 / Bertram
Alle oben genannten Dosierungsempfehlungen beziehen sich auf den
ersten Therapiezyklus. ­Nachfolgende
Dosierungen müssen je nach Patien­
tenverträglichkeit und vertretbarer
Myelosuppression angepasst ­werden.
vorliegende
Versionsnummer:02
Kombinationstherapie:
Die optimale Anwendung von Carboplatin-Actavis in Kombination mit
anderen myelosuppressiven Wirkstoffen macht eine dem angewendeten Regime und Schema entsprechen­
de Dosisanpassung erforderlich.
Korrektor:
vom:05.05.13
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Korrektur gesendet am:
Freigabe von:
Kinder und Jugendliche:
Für eine Empfehlung der Dosierung
bei Kindern stehen keine ausreichenden Daten zur Verfügung.
Freigabe der Version:
Freigabedatum:
Ältere Patienten:
Bei Patienten über 65 Jahren ist eine
Anpassung der Carboplatin-Dosis in
Abhängigkeit des allgemeinen Gesundheitszustandes beim ersten und
den nachfolgenden Therapiezyklen
erforderlich.
Die digital übertragenen PDF-Dateien sind auch ohne
Unterschrift durch entsprechende Bestätigung gültig.
Verdünnung und Rekonstitution:
Das Produkt muss vor der Infusion
verdünnt werden, siehe Abschnitt 6.6.
4.3Gegenanzeigen
Carboplatin-Actavis ist kontraindiziert bei:
– Überempfindlichkeit gegen den
Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen
Bestandteile
– Patienten mit schwerwiegender
Myelosuppression
– Patienten mit blutenden Tumoren
(c) 2013 Carsten Nachlik
1
Fachinformation
Carboplatin-Actavis 10 mg/ml
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
– Patienten mit vorbestehender
schwerer Nierenfunktionsstörung
(mit Kreatinin-Clearance von ≤ 30
ml pro Minute) es sei denn, der
mögliche Nutzen der Behandlung
überwiegt, nach Einschätzung des
Arztes und des Patienten, die Risiken
– bei gleichzeitiger Impfung gegen
Gelbfieber (siehe Abschnitt 4.5).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vor­
sichtsmaßnahmen für die Anwendung
Carboplatin zur Injektion sollte nur
von Ärzten verabreicht werden, die
in der Anwendung von Chemotherapeutika zur Krebstherapie erfahren
sind. Tests zur Kontrolle des Blutbildes und der Leber- und Nierenfunktion müssen regelmäßig durchgeführt
werden und beim Auftreten einer Knochenmarksdepression oder abnormalen Leber- oder Nierenfunktion ist
die Behandlung abzubrechen.
FI-156-0313
Hämatologische Toxizität:
Das Auftreten von Leukopenie, Neutropenie und Thrombozytopenie ist
dosisabhängig und dosislimitierend.
Die peripheren Blutwerte sollten während der Behandlung mit Carboplatin zur Injektion häufig und beim Auftreten von Toxizität bis zur Erholung
überwacht werden. Der mediane Tag
des Nadirs ist Tag 21 bei Patienten,
die Carboplatin zur Injektion in Mono­
therapie erhalten, und Tag 15 bei Patienten, die Carboplatin zur Injektion
in Kombination mit anderen Chemotherapeutika erhalten. In der Regel
sollten intermittierende Einzelbehandlungen mit Carboplatin zur Injektion
nicht wiederholt werden, bis sich die
Anzahl der Leukozyten, Neutrophilen und Blutplättchen normalisiert
hat. Die Therapie darf erst 4 Wochen
nach der letzten Carboplatin-Gabe
und/oder nach dem Erreichen einer
Neutrophilenzahl von 2.000 Zellen/
mm3 und einer Blutplättchenzahl von
mindestens 100.000 Zellen/mm3 wiederholt werden.
Anämien treten häufig und kumulativ auf, erfordern aber sehr selten
eine Transfusion.
Die Schwere der Myelosuppression
ist bei Patienten mit vorangegangener Behandlung (insbesondere mit
Cisplatin) und/oder mit beeinträchtigter Nierenfunktion erhöht. Die anfänglichen Dosierungen von Carboplatin zur Injektion sollten bei dieser
Gruppe von Patienten entsprechend
reduziert (siehe Abschnitt 4.2) und
die Wirkungen sorgfältig über ­häufige
Kontrollen des Blutbildes zwischen
den Behandlungskursen überwacht
werden.
Die Carboplatin-Injektionstherapie in
Kombination mit anderen myelosuppressiven Behandlungen muss im
Hinblick auf Dosierung und Zeitpunkt
sorgfältig geplant werden, um die additiven Effekte auf ein Minimum zu
reduzieren.
Bei Patienten, die unter einer schweren Myelosuppression leiden, kann
eine supportive Transfusionstherapie erforderlich werden.
2
Allergische Reaktionen:
Wie bei anderen Arzneimitteln auf
Platinbasis können, insbesondere
während der Infusion, allergische Reaktionen auftreten, die einen Abbruch
der Infusion und die Einleitung einer
angemessenen symptomatischen
Behandlung erfordern.
Unter Carboplatin wurden gelegentlich allergische Reaktionen berichtet, z. B. erythematöser Ausschlag,
Fieber ohne offensichtliche Ursache
oder Pruritus. Selten traten Anaphylaxie, Angioödem und ­anaphylaktoide
Reaktionen, einschließlich Bronchospasmus, Urtikaria und Gesichts­
ödem auf. Diese Reaktionen waren
denen, die nach Verabreichung anderer platinhaltiger Verbindungen beobachtet wurden, ähnlich und k
­ önnen
innerhalb von Minuten auftreten. Die
Inzidenz allergischer Reaktionen kann
bei vorheriger Exposition durch eine
Platintherapie erhöht sein; allergische
Reaktionen wurden jedoch auch bei
initialer Exposition durch Carboplatin beobachtet. Patienten sind sorgfältig auf mögliche allergische Reaktionen zu beobachten und durch angemessene supportive Therapie, einschließlich Antihistaminka, A
­ drenalin
und/oder Glucocorticoiden, zu behandeln. Kreuzreaktionen, mitunter
tödlich verlaufend, wurden unter der
Anwendung aller Platinsubstanzen
berichtet (siehe Abschnitte 4.8).
Reflexe, ist die Häufigkeit des Auftretens bei Patienten über 65 Jahren
und/oder bei Patienten, die zuvor mit
Cisplatin behandelt wurden, erhöht.
Überwachung und neurologische
Übungen sollten in regelmäßigen Intervallen durchgeführt werden.
Über Sehstörungen, einschließlich
Verlust des Sehvermögens, wurde
nach der Anwendung von Carboplatin-Dosierungen, die höher als die für
niereninsuffiziente Patienten empfohlene waren, berichtet. Innerhalb
von Wochen nach dem Absetzen
solch hoher Dosierungen scheint eine
vollständige oder erhebliche Erholung des Sehvermögens einzutreten.
Nierentoxizität und Leberfunktion:
Carboplatin kann zu einer Beeinträchtigung der Nieren- und ­Leberfunktion
führen. Sehr hohe Carboplatin-Dosen (≥ 5-Fache der empfohlenen Dosis bei Anwendung als Monopräparat) haben zu schweren Anomalien
der Leber- und/oder Nierenfunktion
geführt. Es ist nicht geklärt, ob ein
angemessenes Hydratationsprogramm die Wirkungen auf die Nierenfunktion bewältigen kann. Eine
Dosisreduktion oder ein Absetzen
der Behandlung ist in Gegenwart mäßiger bis schwerer Veränderungen
der Nieren- oder Leberfunktion erforderlich (siehe Abschnitt 4.8).
Die Häufigkeit und Schwere einer Nephrotoxizität kann bei Patienten, die
vor einer Carboplatin-Behandlung
eine beeinträchtigte Nierenfunktion
haben, ansteigen. Eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist bei Patienten, die als Folge einer CisplatinBehandlung im Vorfeld eine Nephrotoxizität erlitten, wahrscheinlicher.
Bei dieser Risikogruppe ist eine Carboplatintherapie mit besonderer Vorsicht durchzuführen (siehe Abschnitt
4.2 „Dosierung und Art der Anwendung“).
Wenngleich keine klinischen ­Beweise
für eine verstärkte Nephrotoxizität
angesammelt wurden, wird empfohlen, Carboplatin nicht mit Aminoglykosiden oder sonstigen nephrotoxischen Verbindungen zu kombinieren
(siehe Abschnitt 4.5).
Ototoxizität bei Kindern:
Die Ototoxizität kann bei Kindern
ausgeprägter sein. Fälle von verzögertem Hörverlust bei pädiatrischen
Patienten wurden berichtet. Bei dieser Population wird eine langfristige
audiometrische Kontrolle empfohlen.
Neurologische Toxizität:
Obgleich periphere, neurologische
Toxizität allgemein üblich ist und leicht
verläuft, beschränkt auf P
­ arästhesien
und Verringerung der Muskel-Sehen-
Anwendung bei älteren Patienten:
Im Rahmen von Studien zur Kombina­
tionstherapie mit Carboplatin und
Cyclophosphamid war die Entwicklung schwerer Thrombozytopenien
bei älteren Patienten unter der Behandlung mit Carboplatin wahrscheinlicher als bei jungen Patienten.
Da bei älteren Patienten die Nierenfunktion oft eingeschränkt ist, sollte
die Nierenfunktion bei der Bestimmung der Dosishöhe berücksichtigt
werden (siehe Abschnitt 4.2).
Ototoxizität:
Hörstörungen wurden unter Carboplatin-Therapie berichtet.
Impfungen:
Eine Anwendung von Lebendimpfstoffen oder von attenuierten Lebendimpfstoffen kann bei durch Chemotherapeutika einschließlich Carboplatin immungeschwächten Patienten zu schwerwiegenden und tödlich
verlaufenden Infektionen führen. Eine
Impfung mit einem Lebendimpfstoff
ist daher bei Patienten, die Carboplatin erhalten, zu vermeiden. Abgetötete oder inaktivierte Impferreger
können verabreicht werden; die Immunantwort auf solche Impfstoffe
kann jedoch herabgesetzt sein.
Sonstiges:
Es liegen keine Untersuchungen über
das karzinogene Potenzial von Carboplatin vor. Für Substanzen mit ähnlichen Wirkmechanismen und ähnlicher Mutagenität wurde jedoch über
karzinogene Wirkungen berichtet
(siehe Abschnitt 5.3).
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Die digital übertragenen PDF-Dateien sind auch ohne
Unterschrift durch entsprechende Bestätigung gültig.
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit der Anwendung von Carboplatin bei Kindern ist nicht gesichert.
Carboplatin verursacht Übelkeit und
Erbrechen. Die Anwendung von Antiemetika als Prämedikation erwies
sich Berichten zufolge als nützlich
zur Verringerung der Häufigkeit und
Intensität dieser Effekte.
(c) 2013 Carsten Nachlik
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Carboplatin-Actavis 10 mg/ml
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Aluminiumhaltige Geräte sollten bei
der Zubereitung und Verabreichung
von Carboplatin nicht verwendet werden (siehe Abschnitt 6.2).
4.5 Wechselwirkungen mit anderen
Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Aufgrund des erhöhten Thromboserisikos bei Tumorerkrankungen wird
häufig eine antikoagulative Behandlung eingesetzt. Die hohe intraindividuelle Variabilität der Koagulabilität im Krankheitsverlauf und die möglichen Interaktionen zwischen oralen
Antikoagulanzien und Chemotherapien gegen Krebs erfordern häufigere INR-Kontrollen, wenn Patienten
mit oralen Antikoagulanzien behandelt werden sollen.
Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert mit
– Gelbfieberimpfung: Risiko einer
tödlich verlaufenden generalisierten Impfkrankheit (siehe Abschnitt
4.3).
FI-156-0313
Die gleichzeitige Anwendung ist nicht
empfohlen mit
– Attenuierte Lebendimpfstoffe (ausgenommen Gelbfieberimpfstoff):
Risiko einer systemischen, möglicherweise tödlichen Erkrankung.
Dieses Risiko ist bei Patienten, die
durch ihre Grunderkrankung bereits immungeschwächt sind, erhöht. Sofern vorhanden sind inaktivierte Impfstoffe zu verwenden
(Poliomyelitis).
– Phenytoin, Fosphenytoin: Risiko
der Zunahme von Krampfanfällen
infolge der verminderten Resorption von Phenytoin im Verdauungstrakt durch das Zytostatikum oder
Risiko der verstärkten Toxizität und
des Wirksamkeitsverlustes des
Zytostatikums durch gesteigerten
Metabolismus in der Leber durch
Phenytoin.
Die gleichzeitige Anwendung ist abzuwägen mit
– Ciclosporin (und per ­Extrapolation
Tacrolimus und Sirolimus): übermäßige Immunsuppression mit Risiko einer lymphoproliferativen Erkrankung.
– Aminoglykoside: Bei ­gleichzeitiger
Verabreichung von Aminoglykosid-Antibiotika mit Carboplatin ist
die kumulative Nephrotoxizität und
Gehörtoxizität insbesondere bei
Patienten mit Nierenversagen zu
berücksichtigen.
– Schleifendiuretika: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Schleifendiuretika mit Carboplatin ist die
kumulative Nephrotoxizität und
Gehörtoxizität zu berücksichtigen.
– Komplexbildner: Die gleichzeitige
Anwendung von Carboplatin und
Komplexbildnern ist zu vermeiden,
da sie theoretisch zu einer Abnahme der antineoplastischen Wirkung von Carboplatin führen kann.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und
Stillzeit
Schwangerschaft
Carboplatin zur Injektion kann bei
Verabreichung während der Schwangerschaft den Fötus schädigen. Carboplatin zur Injektion hat sich bei Ratten, die es während der Organogenese erhielten, als embryotoxisch
und teratogen erwiesen. Es wurden
keine kontrollierten Studien an schwangeren Frauen durchgeführt. Wenn
dieses Arzneimittel während der
Schwangerschaft angewendet wird
oder wenn eine Patientin während
der Anwendung dieses Arzneimittels
schwanger wird, muss die Patientin
über die potenzielle Gefährdung des
Feten aufgeklärt werden. Frauen im
gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, eine Schwangerschaft
zu vermeiden.
Fertilität
Eine in Amenorrhö oder Azoospermie resultierende Gonadensuppression kann bei Patienten unter antineoplastischer Therapie auftreten.
Diese Wirkungen scheinen von der
Dosishöhe und Dauer der Behandlung abhängig zu sein und sind möglicherweise irreversibel. Eine Vorhersage des Beeinträchtigungsgrads
der testikulären oder ovariellen Dysfunktion wird durch die häufige Kombination von verschiedenen antineoplastischen Mitteln erschwert und es
ist nicht leicht, die Wirkungen der
einzelnen Arzneimittel zu erfassen.
Männern im geschlechtsreifen Alter,
die mit Carboplatin behandelt werden, wird angeraten, während der
Behandlung und bis zu 6 Monaten
danach kein Kind zu zeugen und sich
wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Unfruchtbarkeit durch die Therapie mit Carboplatin über eine Spermakonservierung vor Beginn der Therapie beraten zu lassen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Carboplatin
beim Menschen in die Muttermilch
übertritt.
Wenn während der Stillzeit eine Behandlung erforderlich wird, muss abgestillt werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fähigkeit, Auto zu
fahren und Maschinen zu bedienen,
durchgeführt. Carboplatin kann jedoch Übelkeit, Erbrechen, Sehstörungen und Hörstörungen verursachen; Patienten sind daher auf den
möglichen Einfluss solcher Nebenwirkungen auf die Fähigkeit, Auto zu
fahren oder Maschinen zu bedienen,
hinzuweisen.
4.8Nebenwirkungen
Die Häufigkeit der berichteten unerwünschten Reaktionen basiert auf
einer kumulierenden Datenbank mit
1.893 Patienten, die Carboplatin zur
Injektion in Monotherapie erhielten,
und auf Erfahrungen nach der Markteinführung.
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Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen (in der bevorzugten MedDRA-Terminologie) und Häufigkeit gemäß den folgenden Häufigkeitskategorien aufgeführt:
Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000).
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
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Produktname:
Siehe Tabelle 2 auf der nachfolgenden Seite.
Carboplatin-Actavis 10 mg/ml
Konzentrat zur Herstellung einer
Infusionslösung
Hämatologisch:
Myelosuppression ist die dosislimitierende Toxizität von Carboplatin zur
Injektion. Bei Patienten mit ­normalen
Ausgangswerten treten Thrombozyto­
penien mit Blutplättchenzahlen unter 50.000/mm3 bei 25 % der Patienten, Neutropenien mit Granulozyten­
zahlen von unter 1.000/mm3 bei 18 %
der Patienten und Leukopenien mit
weißen Blutkörperchen von unter
2.000/mm3 bei 14 % der Patienten
auf. Der Nadir tritt üblicherweise am
Tag 21 auf.
Die Myelosuppression kann durch
die Kombination von Carboplatin zur
Injektion mit anderen myelosuppressiven Substanzen bzw. Therapien
verschlimmert werden. Die Myelotoxizität ist schwerer bei Patienten mit
vorheriger Behandlung, ­insbesondere
bei mit Cisplatin behandelten Patienten, und bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion. Bei Patienten in schlechtem Allgemeinzustand traten ebenfalls vermehrt Leukopenien und Thrombozytopenien
auf. Diese Effekte, obwohl meistens
reversibel, führten zu infektiösen und
hämorrhagischen Komplikationen bei
jeweils 4 % bzw. 5 % der Patienten
nach Gabe von Carboplatin zur Injektion. Diese Komplikationen verliefen bei unter 1 % der Patienten tödlich. Anämien mit Hämoglobinwerten von unter 8 g/dl wurden bei 15 %
der Patienten mit normalen Ausgangswerten beobachtet. Die Inzidenz von
Anämien nimmt mit zunehmender
Exposition gegenüber Carboplatin
zur Injektion zu.
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FI-156-0313
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Aufbau und Satz
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Die digital übertragenen PDF-Dateien sind auch ohne
Gastrointestinal:
Erbrechen tritt bei 65 % der Patienten auf, bei einem Drittel dieser Patienten ist es schwer. Übelkeit tritt
bei weiteren 15 % auf. Patienten mit
vorangegangener Behandlung (insbesondere Patienten, die zuvor Cis­
platin erhalten haben) scheinen für
Erbrechen anfälliger zu sein. Diese
Wirkungen verschwinden meistens
innerhalb von 24 Stunden nach der
Behandlung und können in der Regel mit Antiemetika verhindert oder
behandelt werden. Erbrechen ist
wahrscheinlicher, wenn Carboplatin
zur Injektion in Kombination mit anderen emetogenen Substanzen gegeben wird. Zu den sonstigen gastro­
Unterschrift durch entsprechende Bestätigung gültig.
(c) 2013 Carsten Nachlik
3
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Carboplatin-Actavis 10 mg/ml
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Tabelle 2: Nebenwirkungen
Systemorganklasse
Häufigkeit
Gutartige, bösartige
und unspezifische
Gelegentlich
Neubildungen (einschl.
Zysten und Polypen)
Infektionen
und parasitäre
Häufig
Erkrankungen
Sehr häufig
Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
Häufig
Selten
Nicht bekannt
Erkrankungen des
Immunsystems
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Erkrankungen des
Nervensystems
Augenerkrankungen
Erkrankungen
des Ohrs und des
Labyrinths
Herzerkrankungen
Gefäßerkrankungen
Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
Häufig
Selten
Sehr häufig
Selten
Nicht bekannt
Häufig
Sehr selten
Häufig
Selten
Sehr häufig
Häufig
Häufig
Sehr selten
Sehr selten
Häufig
Sehr häufig
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Leber- und
Gallenerkrankungen
Erkrankungen
der Haut und des
Unterhautzellgewebes
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen
Erkrankungen der
Nieren und Harnwege
Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Untersuchungen
Behandlungsbezogenes sekundäres
Malignom
Infektionen*
Thrombozytopenie, Neutropenie,
Leukopenie, Anämie
Hämorrhagie*
Febrile Neutropenie
hämolytisch-urämisches Syndrom,
Knochenmarkinsuffizienz
Überempfindlichkeitsreaktion,
anaphylaktoide Reaktion
Anaphylaxie, anaphylaktischer Schock,
Angioödem
Hyperurikämie
Hyponatriämie, Anorexie
Dehydrierung
Periphere Neuropathie, Parästhesie,
Abnahme der Muskel-Sehnenreflexe,
sensorische Störung, Dysgeusie
Zerebrovaskuläres Ereignis*
Sehstörungen, seltene Fälle von
Sehverlust
Optikus-Neuritis
Subklinische Abnahme der Hörschärfe
mit Hörverlust im Hochfrequenzbereich
(4000–8000 Hz)
Tinnitus, Ototoxizität
Herz-Kreislauf-Erkrankungen*
Herzinsuffizienz*
Embolien*, Hypertonie, Hypotonie
Atemwegserkrankungen, interstitielle
Lungenerkrankung, Bronchospasmus
Nicht bekannt
Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen
Durchfall, Verstopfung,
Schleimhauterkrankung
Stomatitis
Selten
Schwere Leberfunktionsstörung
Häufig
Alopezie, Hauterkrankung, Urtikaria,
erythematöser Ausschlag, Pruritus
Häufig
Muskel-Skelett-Erkrankungen
Häufig
Urogenitalerkrankung
Sehr häufig
Häufig
Asthenie
Grippeähnliche Erkrankung
Fieber und Schüttelfrost ohne
Nachweis einer Infektion, Nekrose
an der Injektionsstelle, Reaktion an
der Injektionsstelle, Extravasation an
der Injektionsstelle, Erythem an der
Injektionsstelle, Unwohlsein
Verminderte Kreatinin-Clearance,
Blutharnstoff erhöht, alkalische
Phosphatase im Blut erhöht, AspartatAminotransferase erhöht, abnormaler
Leberfunktionstest, verminderte
Konzentrationen von Natrium, Kalium,
Calcium oder Magnesium im Blut.
Erhöhte Spiegel von Bilirubin,
Serumkreatinin oder Harnsäure
Häufig
Gelegentlich
Sehr häufig
Häufig
FI-156-0313
MedDRA-Bezeichnung
* tödlich bei < 1 %, tödlich verlaufende kardiovaskuläre Ereignisse bei < 1 % bei kombiniertem
Auftreten von Herzversagen, Embolie und Schlaganfall.
4
intestinalen Beschwerden gehörten
Schmerzen bei 8 % der Patienten,
Durchfall und Verstopfung bei 6 %
der Patienten.
Neurologisch:
Periphere Neuropathie (überwiegend
Parästhesien und Abnahme der tiefen Sehnenreflexe) trat bei 4 % der
mit Carboplatin zur Injektion behandelten Patienten auf. Bei Patienten
über 65 Jahren und bei Patienten,
die zuvor mit Cisplatin behandelt wurden, sowie bei jenen, die über längere Zeit Carboplatin zur Injektion
erhielten, scheint das Risiko erhöht
zu sein. Klinisch signifikante sensorische Störungen (d. h. Sehstörungen und Geschmacksveränderungen) traten bei 1 % der Patienten auf.
Die Gesamthäufigkeit neurologischer
Nebenwirkungen scheint bei Patienten unter Carboplatin-Kombinationen erhöht zu sein. Dies kann möglicherweise auch mit einer verlängerten kumulativen Exposition zusammenhängen.
Ototoxizität:
Hörstörungen außerhalb des Sprachbereichs mit Beeinträchtigungen im
hohen Frequenzbereich (4.000–
8.000 Hz) wurde mit einer Häufigkeit
von 15 % in seriellen audiometrischen Untersuchungen gefunden.
Sehr seltene Fälle von Hypakusis
wurden berichtet. Bei Patienten mit
vorgeschädigtem Hörorgan aufgrund
von Cisplatin kann sich während der
Behandlung mit Carboplatin die Hörfunktion manchmal weiter verschlechtern.
Nierenerkrankung:
Bei Verabreichung von üblichen Dosierungen entwickelte sich nur gelegentlich eine abnormale Nierenfunktion trotz der Tatsache, dass Carboplatin zur Injektion ohne hochvolumige Hydratation und/oder forcierte
Diurese verabreicht wurde. Eine Erhöhung des Serumkreatinins tritt bei
6 % der Patienten, ein Anstieg des
Blutharnstoffsticktoffs bei 14 % und
der Harnsäure bei 5 % der Patienten
auf. Sie ist üblicherweise leicht und
bei der Hälfte der Patienten reversibel. Die Kreatinin-Clearance stellt
nachweislich den sensitivsten Parameter für die Nierenfunktion bei mit
Carboplatin behandelten Patienten
dar. 27 % der Patienten mit einem
Ausgangswert von ≥ 60 ml/min erfahren eine Abnahme der KreatininClearance während der Therapie mit
Carboplatin zur Injektion.
Inzidenz und Schwere nephrotoxischer Wirkungen sind bei Patienten
erhöht, die bereits vor der Carboplatin-Therapie eine Nierenfunktionsstörung haben. Ob sich dies durch
ein geeignetes Hydratationsregime
verhindern lässt, ist nicht bekannt;
bei einer mäßigen Veränderung der
Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance
41–59 ml/min) oder schweren Nieren­
insuffizienz (Kreatinin-Clearance 21–
40 ml/min) ist jedenfalls eine Dosisreduktion oder Unterbrechung der
Therapie erforderlich. Die Anwendung von Carboplatin ist kontraindi-
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Carboplatin-Actavis 10 mg/ml
Konzentrat zur Herstellung einer
Infusionslösung
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(c) 2013 Carsten Nachlik
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Carboplatin-Actavis 10 mg/ml
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
ziert, wenn die Kreatinin-Clearance
≤ 20 ml/min beträgt.
Elektrolyte:
Abnahmen der Serumkonzentrationen von Natrium, Kalium, Calcium
und Magnesium treten jeweils bei
29 %, 20 %, 22 % bzw. 29 % der
Patienten auf. Insbesondere wurden
Fälle von früher Hyponatriämie berichtet. Die Elektrolytverluste sind gering und bleiben meistens ohne klinische Symptome.
Hepatisch:
Eine Veränderung der Leberfunktion
wurde bei Patienten mit normaler Leberausgangsfunktion beobachtet,
unter anderem die Erhöhung des Gesamtbilirubins bei 5 %, der SGOT bei
15 % und der alkalischen Phosphatase bei 24 % der Patienten. Diese
Veränderungen sind üblicherweise
leicht und sind bei etwa der Hälfte
der Patienten reversibel. Bei einer
begrenzten Anzahl von Patienten, die
sehr hohe Dosen von Carboplatin zur
Injektion und eine autologe Knochenmarkstransplantation erhielten, traten stark erhöhte Leberfunktionswerte auf. Fälle von akuter, fulminanter
Leberzellnekrose traten nach der Verabreichung hoher Carboplatin-Dosierungen auf.
Allergische Reaktionen:
Anaphylaktische Reaktionen, manchmal tödlich verlaufend, können innerhalb weniger Minuten nach Injektion des Arzneimittels auftreten: Gesichtsödem, Dyspnoe, Tachykardie,
niedriger Blutdruck, Urtikaria, anaphylaktischer Schock, Bronchospasmus.
Andere unerwünschte Wirkungen:
Über das Auftreten akuter Sekundärmalignome nach zytostatischen Kombinationstherapien mit carboplatinhaltigen Mitteln wurde berichtet. Alopezie, Fieber und Schüttelfrost, Mukositis, Asthenie, Malaise und auch
Dysgeusie wurden gelegentlich beobachtet. In Einzelfällen trat ein hämolytisch-urämisches Syndrom auf.
Kardiovaskuläre Ereignisse (Herzinsuffizienz, Embolie) sowie zerebrovaskuläre Ereignisse wurden in Einzelfällen berichtet. Fälle von Hypertonie wurden berichtet.
Örtliche Reaktionen:
Reaktionen an der Injektionsstelle
(Brennen, Schmerzen, Rötung, Schwellung, Urtikaria, Nekrose im Zusammenhang mit einer Extravasation)
wurden berichtet.
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4.9Überdosierung
Symptome einer Überdosierung
In Phase I-Studien wurde Carboplatin bei einer Dosierung von bis zu
1 600 mg/m2 i.v. pro Kurs verabreicht.
Bei dieser Dosierung wurden lebensbedrohliche hämatologische Nebenwirkungen mit Granulozytopenie,
Thrombozytopenie und Anämie beobachtet. Der Nadir für G
­ ranulozyten,
Thrombozyten und Hämoglobin ­wurde
zwischen den Tagen 9 – 25 (median:
12 – 17 Tage) beobachtet. Die Granulozyten hatten Werte von ≥ 500/μl
nach 8 – 14 (median: 11) Tagen erreicht und die Thrombozyten Werte
von ≥ 25 000/μl nach 3 – 8 (median:
7) Tagen.
Außerdem traten die folgenden nichthämatologischen Nebenwirkungen
auf: Nierenfunktionsstörungen mit
Abfall der glomerulären Filtrations­
rate um 50 %, Neuropathien, Ototoxizität, Sehverlust, Hyperbilirubinämie, Mukositis, Diarrhö, Übelkeit und
Erbrechen mit Kopfschmerzen, Erythem und schwere Infektion. Hör­
störungen waren in der Mehrzahl der
Fälle vorübergehend und reversibel.
für Gesamtplatin eine lineare Beziehung zur Dosis, wenn die KreatininClearance ≥ 60 ml/min beträgt.
Behandlung einer Überdosierung
Es gibt kein spezifisches Antidot für
eine Überdosierung mit Carboplatin.
Die erwarteten Komplikationen einer
Überdosierung würden sowohl von
der Myelosuppression als auch von
der Beeinträchtigung der Leber-, Nieren- und Hörfunktion abhängen.
Eine Knochenmark-Transplantation
und Transfusionen (Thrombozyten,
Blut) können wirksame Maßnahmen
bei der Beherrschung hämatologischer Nebenwirkungen sein. Die Anwendung höherer als der empfohlenen Dosierungen von Carboplatin zur
Injektion wurde in Verbindung mit
Sehverlust gebracht (siehe Abschnitt
4.4).
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Carboplatin ist ein antineoplastischer
Wirkstoff. Seine Aktivität gegen verschiedene murine und humane ZellLinien wurde bewiesen.
Ungeachtet des Ortes ihrer Ansiedelung weist Carboplatin eine vergleichbare Aktivität wie Cisplatin gegen ein
breites Spektrum von Tumoren auf.
Verfahren der alkalischen Elution und
Studien zur DNA-Bindung haben qualitativ ähnliche Wirkungsweisen von
Carboplatin und Cisplatin gezeigt.
Wie Cisplatin induziert Carboplatin
Veränderungen der superhelikalen
Konformation der DNA, was mit einem „Effekt der DNA-Verkürzung“
übereinstimmt.
Pädiatrische Patienten: Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern
wurde nicht bewiesen.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
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Carboplatin-Actavis 10 mg/ml
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5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Carboplatin hat sich bei der Ratte als
embryotoxisch und teratogen erwiesen. Es ist in vivo und in vitro mutagen. Auch wenn keine Untersuchungen zum karzinogenen Potenzial von
Carboplatin durchgeführt wurden,
wurde für Substanzen mit ähnlichen
Wirkmechanismen und mit ähnlicher
Mutagenität über karzinogene Wirkungen berichtet.
6.
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Berichten zufolge schwankt die Carboplatin-Clearance bei pädiatrischen
Patienten um das 3- bis 4-Fache. Literaturdaten legen für Erwachsene
nahe, dass die Nierenfunktion zu den
Schwankungen bei der CarboplatinClearance beitragen könnte.
Pharmakotherapeutische Gruppe:
Antineoplastische Mittel, Platin-haltige Verbindungen.
ATC-Code: L01X A02
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Wiederholte Dosierungen während
vier aufeinander folgenden Tagen riefen keine Platin-Akkumulation im
Plasma hervor. Nach der Verabreichung von Carboplatin berichtete
Werte für die terminale Eliminationshalbwertszeit von freiem, ultrafiltrierbarem Platin und Carboplatin beim
Menschen betrugen etwa 6 Stunden
bzw. 1,5 Stunden. Während der initialen Phase liegt der überwiegende
Anteil des freien, ultrafiltrierbaren Platins als Carboplatin vor. Die terminale Halbwertszeit für Gesamtplatin im
Plasma beträgt 24 Stunden. Innerhalb von 24 Stunden nach der Verabreichung ist ungefähr 87 % des
Platins im Plasma an Proteine gebunden. Carboplatin wird primär mit
dem Urin ausgeschieden, mit Rückgewinnung von ungefähr 70 % des
verabreichten Platins innerhalb von
24 Stunden. Der überwiegende Anteil des Arzneimittels wird in den ersten 6 Stunden ausgeschieden. Die
Gesamtkörper- und die renale Clear­
ance von freiem, ultrafiltrierbarem
Platin korreliert mit der glomerulären
Filtrationsrate, nicht aber mit der tubulären Sekretion.
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PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Wasser für Injektionszwecke
6.2Inkompatibilitäten
Die digital übertragenen PDF-Dateien sind auch ohne
Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln, außer den in Abschnitt 6.6 genannten, gemischt werden.
Carboplatin darf nicht mit aluminium­
haltigen Infusionsbestecken, S
­ pritzen
und Injektionsnadeln gegeben w
­ erden,
da Aluminium mit Carboplatin reagiert
und schwarze Ausfällung ­verursachen
kann, wodurch die antineoplastische
Wirksamkeit herabgesetzt werden
kann.
Unterschrift durch entsprechende Bestätigung gültig.
Nach Verabreichung von Carboplatin besteht beim Menschen eine lineare Beziehung zwischen Dosis und
Plasmakonzentrationen des gesamten und des freien, ultrafiltrierbaren
Platins. Die Fläche unter der Plasma­
konzentrations-Zeit-Kurve zeigt auch
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5
Fachinformation
Carboplatin-Actavis 10 mg/ml
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Verdünnung
Das Produkt muss vor Anwendung
mit 5%-iger Dextroselösung oder
0,9%-iger Kochsalzlösung auf eine
Konzentration von 0,5 mg/ml verdünnt werden.
Ungeöffnete Durchstechflasche:
18 Monate
Nach Verdünnung:
8 Stunden
Die folgenden Richtlinien zur sicheren Handhabung von Platinverbindungen sollten beachtet werden:
1. Carboplatin-Actavis sollte nur von
auf die Handhabung von chemotherapeutischen Stoffen geschultem Personal für die Anwendung
vorbereitet werden.
2.Die Zubereitung sollte nur in dafür ausgewiesenen Bereichen
durchgeführt werden.
3. Adäquate Schutzhandschuhe müssen getragen werden.
4.Es müssen Vorsichtmaßnahmen
getroffen werden, um den Kontakt
mit den Augen zu vermeiden. Sollte es dennoch zu einem Kontakt
mit den Augen kommen, müssen
diese mit reichlich Wasser und/
oder Saline gespült werden.
5. Schwangere sollten von dem Umgang mit zytotoxischen Stoffen
ausgeschlossen werden.
6.Bei der Entsorgung der zur Rekonstitution von zytotoxischen Arzneimitteln genutzten Utensilien,
wie Spritzen, Nadeln etc., sind adäquate Sicherheits- und Vorsorgemaßnahmen zu treffen. Überschussmaterial und Altmüll können entsorgt werden in dem sie in
zweifach versiegelten Polyethylenbeuteln verpackt und bei 1000°C
verbrannt werden. Flüssiger Abfall kann mit viel Wasser abgewaschen werden.
7.Die Arbeitsfläche sollte mit durch
Plastik gesicherten Einwegsaugtüchern bedeckt werden.
8.Auf allen Spritzen und Sets sollte
ein Luer-Lock genutzt werden.
Große Bohrnadeln werden empfohlen, um den Druck und die Möglichkeit der Aerosolbildung zu minimieren. Die Aerosolbildung kann
ebenfalls durch den Gebrauch einer belüfteten Nadel reduziert werden.
Die chemisch-physikalische In-useStabilität wurde für 8 Stunden bei
25 °C gezeigt.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte
die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wird sie nicht
sofort verwendet, liegen Aufbewahrungszeit und -bedingungen der zubereiteten Infusionslösung in der Verantwortung des Anwenders und sollten eine Frist von 24 Stunden bei
2 – 8 °C nicht überschreiten, es sei
denn, die Rekonstitution/Verdünnung
wurde unter kontrollierten und validiert aseptischen Bedingungen durchgeführt.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen
für die Aufbewahrung
Ungeöffnete Durchstechflasche:
Nicht über 25 °C lagern (siehe Abschnitt 6.3).
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Nach Verdünnung: Nicht über 25 °C
lagern (siehe Abschnitt 6.3).
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Faltschachtel mit einer farblosen
Durchstechflasche aus Glas (Typ I)
mit Bromobutyl-Gummistopfen und
Aluminiumkappe mit orangefarbener
Polypropylenscheibe.
Die Durchstechflaschen werden mit
oder ohne Schutzfolie verpackt.
Packungsgrößen:
Packungen mit 1 Durchstechflasche
mit 5 ml, 15 ml, 45 ml sowie 60 ml
und 5 Durchstechflaschen mit 5 ml
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen
für die Beseitigung und sonstige
Hinweise zur Handhabung
Dieses Arzneimittel ist zur E
­ inmalgabe
bestimmt.
FI-156-0313
Verunreinigung
Im Falle des Kontakts von Carboplatin-Actavis mit den Augen oder der
Haut, muss die betroffene Stelle großzügig mit Wasser oder normaler Saline gereinigt werden. Eine sanfte
Creme kann genommen werden, um
vorübergehend brennende Hautpartien zu behandeln. Wenn die Augen
betroffen sind, sollte ein Arzt aufgesucht werden.
Entsorgung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder
Altmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
6
7.
10. STAND DER INFORMATION
März 2013
11.VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
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INHABER DER ZULASSUNG
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavikurvegur 76 – 78
220 Hafnarfjördur
Island
Mitvertrieb
Actavis Deutschland GmbH & Co. KG
Willy-Brandt-Allee 2
81829 München
Telefon: 089/558909-0
Telefax: 089/558909-240
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8.ZULASSUNGSNUMMER
70327.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER
ZULASSUNG
8. September 2010
(c) 2013 Carsten Nachlik