Langzeitüberleben von Patienten nach Laserablation pulmonaler

Aus dem Institut für Diagnostische Radiologie und Neuroradiologie
der Medizinischen Fakultät der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald
Direktor: Univ.-Prof. Dr. med. Norbert Hosten
Langzeitüberleben von Patienten nach Laserablation
pulmonaler Metastasen
INAUGURAL-DISSERTATION
zur Erlangung des akademischen Grades
Doktor der Medizin
(Dr. med.)
der
MEDIZINISCHEN FAKULTÄT
der Ernst-Moritz-Arndt-Universität
Greifswald
(2010)
vorgelegt von
KAREN BOCK
geb. am: 29.03.1980
in Berlin
Dekan: Prof. Dr. rer. nat. Heyo Klaus Kroemer
1. Gutachter: Prof. Dr. N. Hosten (Greifswald)
2. Gutachter: Prof. Dr. C. Stroszczynski
Tag der Disputation: 20. September 2010
2
Inhaltsverzeichnis
1. Grundlagen und Problemabgrenzung ……………………………………………… 06
1.1 Epidemiologie ………………………………………………………………….……..06
1.2 Therapeutische Optionen bei Lungenmetastasen …………………………….……… 10
1.2.1 Die chirurgische Therapie ………………………………………….……….10
1.2.2 Die Chemotherapie ………………………………………………………… 13
1.2.3 Die Strahlentherapie …………………………………………………...….. 15
1.2.4 Minimalinvasive Behandlungsmethoden ……………………………….…..17
1.3 Die Laserablation als minimalinvasive Behandlungsmethode von Lungenmetastasen 24
1.3.1 Entstehungsgeschichte der Laserablation …………….………………...… 24
1.3.2 Technische Grundlagen ……………………………………………………. 25
1.3.3 Bisherige klinische Erfahrungen ……………………………………………27
1.3.4 Komplikationen ……………………………………………………..…...… 30
1.3.5 Vorteile der Laserablation …………………………………………...…….. 31
1.4 Zielsetzung ……………………………………………………………………...…… 32
2. Material und Methoden …………………………………………….………………. 33
2.1 Patientenkollektiv ……………………………………………………………………. 33
2.1.1 Geschlechterverteilung ……………………………………………………. 33
2.1.2 Altersverteilung …………………………………………………………… 33
2.1.3 Art des Primärtumors ……………………………………………………… 34
2.1.4 Lokalisation der Metastasen …………………………………….…………. 35
2.1.5 Anzahl der Metastasen …………………………………………………….. 35
2.1.6 Größe der behandelten Metastasen ………………………………………… 36
2.2 Einschlusskriterien …………………………………………………………………... 37
2.3 Technische Durchführung …………………………………………………………… 38
2.3.1 Applikatorsystem …………………………………………………………... 38
2.3.2 Planung/ Platzierung ……………………………………………………….. 39
2.3.3 Verfahrensweise ……………………………………………………...…… 40
2.3.4 Behandlungsevaluation und Follow-up ………………….………………… 41
3
2.4 Erhebung und Auswertung ………………………………………………….…...….. 44
2.4.1 Datengrundlage …………………………………………………………….. 44
2.4.2 Statistische Methoden ……………………………………………………... 45
3. Ergebnisse …………………………………………………………………………… 46
3.1 Applikationen ……………………………………………………………….……….. 46
3.2 Technischer Erfolg der Metastasenbehandlung ……………………………………....46
3.3 Progression / Rezidiv …………………………………………………………..…….. 48
3.4 Technischer Erfolg der Gesamtbehandlung ………………………………….……… 50
3.5 Überlebenszeitanalyse ……………………………………………………………….. 51
3.5.1 Allgemeines zum Langzeitüberleben und Zahlen zum technischen
Gesamtbehandlungserfolg …………………………………………………. 51
3.5.2 Gesamtüberleben ………………………………………………….……….. 52
3.5.3 Komplette vs. zytoreduktive Gesamtbehandlung …………………..……… 52
3.5.4 Gesamtüberleben nach Primärtumorentitäten ……………………..….…….54
3.4 Progressionsfreies Überleben ………………………………………………..………. 60
3.4.1 Allgemeines progressionsfreies Überleben ………………………………... 60
3.4.2 Lokale Tumorprogression/ -rezidiv ………………………………………... 61
3.4.3 Intrapulmonale Progression ……………………………………….….……. 64
3.4.4 Systemische Progression ……………………………………….….………. 65
3.5 Komplikationen ………………………………………………………….…………... 66
4. Diskussion ……………………………………………………………………………. 67
4.1 Langzeitergebnisse ……………………… ……………...…………………………... 67
4.2 Komplikationen ……………………… ……………...…………………………….... 77
4.3 Kritische Anmerkungen ……………………… ……………...……………………....80
4.4 Schlussfolgerungen ……………………… ……………...…………………………...81
5. Zusammenfassung ………………………………………………………………….... 83
6. Literaturverzeichnis …………………………………………………………………. 85
4
7. Abbildungsverzeichnis ………………………………………………………………. . 98
8. Tabellenverzeichnis ……………………..…………………………………….……... 100
9. Abkürzungsverzeichnis ………………………………………………….……….…. 101
10. Eidesstattliche Erklärung ………...…………………………………………….…. 103
11. Lebenslauf ……………………………………………………………….…….…… 104
12. Danksagung ……………………………………………………………….…….….. 105
5
1 GRUNDLAGEN UND PROBLEMABGRENZUNG
1.1 Epidemiologie
Unter Krebs insgesamt werden alle bösartigen Neubildungen einschließlich der nicht
organgebundenen Neubildungen des blutbildenden Systems verstanden. Für das Jahr 2004
schätzt das Robert-Koch-Institut die Zahl der jährlichen Neuerkrankungen an Krebs in
Deutschland auf etwa 436.500 Fälle (ca. 230.500 Männer und ca. 206.000 Frauen). Die
häufigste Krebserkrankung der Männer ist mit 25 % der Prostatakrebs, bei Frauen mit einem
Anteil von fast 28 % der Brustkrebs (vgl. Abb. 1). Das mittlere Erkrankungsalter liegt für
beide Geschlechter bei 69 Jahren [67].
Männer Frauen
Prostata
Darm
Lunge
25,4
27,8
16,2
17,5
14,3
6,4
Harnblase
9,3
5,7
Magen
Niere
Mundhöhle u. Rachen
Non-Hodgkin-Lymphome
4,9
4,7
4,7
4,1
3,3
3,8
2,9
3,6
Malignes Melanom
Bauchspeicheldrüse
2,8
3,2
2,7
3,2
Leukämien 2,1
3,0
Hoden 2,1
Speiseröhre 1,7
Kehlkopf 1,3
30
25
20
15
10
5
2,9
2,1
Brustdrüse
Darm
Lunge
Gebärmutterkörper
Eierstöcke
Malignes Melanom
Magen
Harnblase
Bauchspeicheldrüse
Niere
Gebärmutterhals
Non-Hodgkin-Lymphome
Leukämien
1,7 Schilddrüse
00
5
10
15
20
25
30
Abb. 1 Prozentualer Anteil ausgewählter Tumorlokalisationen an allen Krebsneuerkrankungen in Deutschland
2004 [Quelle: Schätzung der Dachdokumentation Krebs im Robert Koch Institut]
Bei den Todesursachen im Jahre 2004 liegen in Deutschland bösartige Tumorerkrankungen
mit 25 % an zweiter Stelle hinter Erkrankungen des Kreislaufsystems (45 %). Von den ca.
208.824 krebsbedingten Todesfällen/Jahr bei Männern sind mit 26 % bösartige Neubildungen
der Lunge die häufigste Todesursache. Mit 17,9 % der ca. 110.745 Todesfälle/Jahr bei Frauen
ist es der Brustkrebs. Darmkrebs ist bei beiden Geschlechtern die zweithäufigste
krebsbedingte Todesursache (vgl. Abb. 2, Seite 7). Die alterstandardisierte Krebsmortalität ist
bei Männern seit Mitte der 1980er Jahre rückläufig, bei Frauen bereits seit 1970. Das mittlere
Sterbealter an Krebs liegt bei Männern bei 71 und bei Frauen bei 75 Jahren [67].
6
Männer Frauen
Lunge
Darm
Prostata
26,0
17,9
12,4
14,3
10,1
Bauchspeicheldrüse
Magen
Niere
Leukämien
Harnblase
25
20
15
5,7
5,6
Eierstöcke
3,7
5,3
3,4
3,2
3,4
2,7
Magen
Leukämien
Non-Hodgkin-Lymphome
Speiseröhre
3,1
2,7
3,1
2,6
Non-Hodgkin-Lymphome
2,4
2,0
5
Bauchspeicheldrüse
6,7
Mundhöhle u. Rachen
10
Lunge
11,2
5,8
Kehlkopf 1,2
Malignes Melanom 1,1
Schilddrüse 0,2
30
Brustdrüse
Darm
Harnblase
Gebärmutterkörper
Niere
1,7 Gebärmutterhals
1 Speiseröhre
1 Malignes Melanom
00
5
10
15
20
25
30
Abb. 2 Prozentualer Anteil ausgewählter Tumorlokalisationen an allen Krebssterbefällen in Deutschland 2004
[Quelle: Amtliche Todesursachenstatistik, Statistisches Bundesamt, Wiesbaden]
Die 5-Jahres-Überlebensraten umfassen für Patienten mit malignen Neubildungen einen
breiten Bereich von prognostisch sehr günstigen Raten für das Lippenkarzinom und den
Hodenkrebs, bis hin zu sehr ungünstigen Raten bei Tumoren der Bauchspeicheldrüse, der
Lunge und der Speiseröhre (vgl. Tab. 1). Insgesamt zeigt sich seit den 1970er Jahren eine
Verbesserung der Überlebensraten, dazu haben u.a. der Rückgang des Magenkarzinoms mit
schlechteren und die Zunahme von Darmkrebs mit besseren Überlebensraten beigetragen. Der
deutliche Anstieg der Überlebenswahrscheinlichkeit ist ebenfalls auf die besseren und
häufigeren Früherkennungsuntersuchungen beispielsweise von Prostata, Darm und Brust und
den damit verbundenen verbesserten Therapiemöglichkeiten zurückzuführen [67].
Tumorlokalisation
Primärtumor
kumuliert
Speiseröhre
Mundhöhle u. Rachen
Mundhöhle u. Rachen
Magen
Darm
Bauchspeicheldrüse
Kehlkopf
Lunge
Malignes Melanom
Brustdrüse
Gebärmutterhals
Gebärmutterkörper
Eierstöcke
Prostata
Hoden
Niere
Ösophaguskarzinom
Lippenkarzinom
Pharynxkarzinom
Magenkarzinom
kolorektales Karzinom
Pankreaskarzinom
Larynxkarzinom
Bronchialkarzinom
Malignes Melanom
Mammakarzinom
Zervix-Karzinom
Endometriumkarzinom
Ovarialkarzinom
Prostatakarzinom
Keimzellkarzinom
Nierenzellkarzinom
20 – 22 %[67]
90 % [67]
30 – 40 % [67]
31 – 35 % [67]
60 % [67]
6,4 - 7,6 % [67]
61 – 62 % [67]
15 -18 % [67]
84 – 88 % [67]
81 - 87,7 % [69]
61 % [67]
82 % [67]
47 % [67]
87 - 99,3 % [69]
98 - 100 % [67]
66 – 67 %[67]
5-Jahres-Überlebensrate
lokales Stadium
regionales
Stadium
34 - 38 % [11]
89,9 % [69]
20-25 % [8, 36]
19 % [11]
67,3 % [69]
50 % [67]
90 % [31]
97,5 % [69]
80 - 95 % [20]
16,1 % [69]
30 % [31]
80,4 % [69]
38–66 %[20]
70 % [50]
100 % [69]
98 % [67]
80–90 % [67]
Tab. 1 Geschätzte 5-Jahres-Überlebensraten ausgewählter Primärtumore
7
Fernmetastasen
3 % [113]
19 % [58]
15 % [134]
10 % [11]
5-15 % [69]
< 1 % [36]
5 % [67]
< 1 % [31]
25,5 % [69]
10 % [20]
10 % [50]
34–40 % [7, 69]
70 % [67]
10 % [67]
Für alle Krebslokalisationen unterscheiden sich die Überlebensraten deutlich nach der
Histologie und dem Stadium der Erkrankung. Bei der Prognose sind langsam voranschreitend
wachsende Tumore von aggressiven, metastasierenden Verlaufsformen zu unterscheiden.
Während beim Keimzellkarzinom des Hodens als wenig aggressiver Tumor die 5-JahresÜberlebensrate über alle Stadien über 98 % und im metastasierenden Stadium noch bei 70 %
liegt, beträgt die 5-Jahres-Überlebensrate beim Malignen Melanom im lokalen Stadium ca.
90 %, bei Vorhandensein von Fernmetastasen hingegen weniger als 1 %. Für das kolorektale
Karzinom liegt die durchschnittliche relative 5-Jahres-Überlebensrate bei 60 %, bei bereits
eingetretener Metastasierung aber nur zwischen 5-15 %. Aus klinischen Studien ist bekannt,
dass bei Früherkennung des Mammakarzinoms 97,5 % der Patientinnen die ersten fünf Jahre
nach der Diagnose überleben, bei bereits eingetretener Metastasierung sind es aber nur noch
25 % [67]. Gleiches gilt bei der Prostatakrebserkrankung. Beschränkt sich der Tumor auf die
Prostata, leben fünf Jahre nach Diagnosestellung noch bis zu 90 % der Betroffenen. Bei
Bildung von Metastasen sind es noch 40 %. Ohne Behandlung liegt die Lebenserwartung bei
einem 60-jährigen Mann mit einem lokalen Prostatakrebs zwischen 10 bis 15 Jahren [7].
Vor allem die Lunge bietet mit ihrem ausgedehnten Blut- und Lymphgefäßsystem ein
zentrales Zielorgan für eine Metastasierung und stellt bei allen histologischen Tumortypen
neben der Leber das größte Auffangbecken für Malignome aller Art und Herkunft dar. Ein
Drittel aller Patienten mit Karzinomen und Sarkomen entwickeln im Laufe ihrer Erkrankung
Tumorabsiedlungen in die Lunge [115]. Laut Sektionsstatistik werden in 20-54 % aller
durchgeführten Autopsien bei Tumorpatienten Lungenmetastasen gefunden [150]. Die
geschätzte jährliche Inzidenz von Lungenmetastasen in den USA, EU und Japan (Autopsie)
beträgt 700.000 [138]. Dabei erfolgt die Absiedlung in die Lunge meist hämatogen, eine
Streuung via Lymphbahnen sowie per continuitatem sind seltenere Geschehen. In 15-25 %
der Fälle findet sich eine auf die Lunge beschränkte Metastasierung [15, 150].
Pharynxkarzinome und Mammakarzinome haben eine hohe Rate der Metastasierung in die
Lunge. In ca. 25 % aller neu diagnostizierten Fälle liegt ein metastasiertes Stadium vor, dabei
treten in 70 % Lungenmetastasen auf [104, 139, 152]. Bei Osteosarkomen und
Weichteilsarkomen ist die Lunge häufig das einzige von Metastasen befallene Organ [65,
115]. Metastasen des Nierenzellkarzinoms finden sich in über 30 % in der Lunge [7, 104].
Das Prostatakarzinom metastasiert bei 40 % der Patienten in die Lunge [40]. Ca. 15-26 % der
Patienten mit kolorektalen Karzinom entwickeln pulmonale Metastasen [63]. Dabei besteht
8
eine erhöhte Inzidenz, wenn es sich um ein Rektum- bzw. ein linksseitig lokalisiertes Kolonkarzinom handelt [138]. Solitäre Lungenmetastasen werden beim kolorektalen Karzinom in
10% der Fälle festgestellt [104]. Das Risiko der Fernmetastasierung beim Malignen Melanom
(Größe <1 mm) liegt innerhalb der ersten 5 Jahre unter 10 %, bei sehr weit fortgeschrittenen
Tumoren (>4 mm Dicke) steigt es auf bis zu 70 % an. Maligne Melanome mit
Fernmetastasierung sind in aller Regel mit einer schlechten Prognose korreliert. Die mediane
Überlebenszeit beträgt in diesem Fall 5-8 Monate [31]. Bei 70 % der Patienten entstehen im
Krankheitsverlauf Lungenmetastasen, jedoch ist die Lunge nur bei 10 % als einziges Organ
betroffen. Solitäre Lungenmetastasen findet man bei 20 % der Melanom-Patienten [10, 18].
Tumorlokalisation
Speiseröhre
Hals-, Nasen-, Ohren-Tumore
Magen
Darm
Bauchspeicheldrüse
Leber
Lunge
Malignes Melanom der Haut
Brustdrüse
Prostata
Niere
Weich- und Stützgewebe
Primärtumor
Auftreten von
Metastasierungen
Ösophaguskarzinom
Pharynx- u. Larynxkarzinom
Magenkarzinom
kolorektales Karzinom
Pankreaskarzinom
Hepatozelluläres Karzinom
Bronchialkarzinom
Malignes Melanom
Mammakarzinom
Prostatakarzinom
Nierenzellkarzinom
Osteosarkom
10 – 25 % [40, 152]
10 – 24 % [5, 40]
3 % [104]
20-25 % [40, 104]
Auftreten von Metastasen
in der Lunge
21 % [11]
40-70 % [51,152]
28 % [11]
15-26 % [63]
10 % [11]
30 – 50 % [11]
17 - 40 % [17,51]
60-80 % [10, 51, 86]
60-68 % [ 51, 139]
40 % [40]
10-40 % [40, 68, 104]
20-40 % [104]
75% - 80 % [40, 51, 113]
Tab. 2 Prozentuales Auftreten von Metastasen in der Lunge ausgewählter Primärtumore
Typischerweise treten Lungenmetastasen peripher und multipel auf und können bei einer
Größe > 1 cm als flaue Rundherde bereits auf einer konventionellen Röntgenaufnahme
erkannt werden. Metastasen < 1 cm werden mit der CT besser erfasst. Mit deren
Diagnosestellung ist oft eine infauste Prognose mit kurzer Überlebenszeit zu erwarten [55].
Die zunehmende Bedeutung der Therapie von Lungenmetastasen wird anhand der
vorstehenden Daten hinsichtlich der Häufigkeit der Metastasierung in die Lunge und der
damit
verbundenen
teils
erheblich
niedrigeren
5-Jahres-Überlebensraten
deutlich.
Berücksichtigt man, dass häufig eine kurative Therapie des Primärtumors möglich ist und die
Patienten infolge der Metastasierung versterben, wird die Dringlichkeit einer adäquaten
Therapie der sekundären Lungentumore deutlich. Die Art der Therapie hängt von der
Prognose des Primärtumors, der Anzahl der Metastasen und des tumorfreien Intervalls von
Behandlung des Primärtumors bis zur Fernmetastase ab. Sie ist in einer engen
interdisziplinären Zusammenarbeit zwischen Chirurgen, Onkologen, Pathologen, Radiologen
und Strahlentherapeuten zu entwickeln [115].
9
1.2 Therapeutische Optionen bei Lungenmetastasen
1.2.1 Die chirurgische Therapie
Eine komplette chirurgische Entfernung der Lungenmetastasen unter Einhaltung eines
Sicherheitsabstandes im gesunden Gewebe bietet gegenwärtig die besten Chancen
Lungenmetastasen kurativ zu behandeln. Daher gilt die operative Resektion derzeit als
Goldstandard bei der Therapie pulmonaler Metastasen, zumal niedrige Morbiditäts- und
Mortalitätsraten bestehen [55, 104, 115, 124, 140].
Erstmals wurden Mitte der 60er Jahre Metastasenresektionen durchgeführt [127]. Sie zeigten
überraschend gute Ergebnisse, woraufhin führende Thoraxzentren Ende der 70er Jahre mit der
planmäßigen Resektion von Lungenmetastasen begannen. Zu diesem Zeitpunkt galten
allerdings sehr eingeschränkte Indikationskriterien. Es wurden nur Patienten mit
Solitärmetastasen operiert, die zusätzlich ein möglichst langes Intervall zur Primäroperation
aufwiesen. Heute werden auch Patienten mit multiplen und synchronen Metastasen operiert.
Auch werden heute Patienten operativ therapiert, die Rezidivmetastasen entwickeln oder bei
denen vorausgegangene komplette Resektionen von Metastasen anderer Organe durchgeführt
wurden, insbesondere wenn kein Ansprechen auf Chemotherapie zu verzeichnen ist oder
anfängliche Remissionen im weiteren Verlauf ausbleiben [64, 82].
Trotz der großen Fortschritte auf dem Gebiet der Lungenmetastasenresektion gilt bis heute die
Bedingung, dass der Primärtumor komplett entfernt sein sollte (R0-Resektion) und andere
extrapulmonale Herde in dem vorgeschalteten Tumor-Staging von Abdomen, Schädel- und
Skelettsystem ausgeschlossen sind [55]. Weitere Voraussetzung ist die funktionelle Reserve
im Hinblick auf den zu erwartenden Parenchymverlust. Im thoraxchirurgischen Patientenkollektiv sind diese Bedingungen am häufigsten bei Patienten mit Metastasen des kolorektalen Karzinoms und des Nierenzellkarzinoms gegeben. Davon unabhängig ist in Einzelfällen die Operation unter palliativem Aspekt oder aus diagnostischen Gründen indiziert [16].
Als
Resektionsverfahren
haben
sich
in
der
Lungenmetastasenchirurgie klassische
parenchymsparende Operationstechniken wie Keil-, Subsegment- oder Segmentresektion und
die videoassistierte Thoraxchirurgie (VATS) bewährt [70, 140]. Die operationsassoziierte
Mortalität liegt zwischen 1 % und 4 % [1, 43, 61, 66, 99, 115], Schirren et al. beschreiben bei
10
849 Patienten mit operierten Lungenmetastasen eine 30-Tage-Letalität von 2,2 % [115]. Die
Morbiditätsrate wird je nach Studie zwischen 6,3 % und 30 % angegeben, wobei
Keilresektionen
weniger postoperative Komplikationen
verursachen
als
Lob- und
Pneumonektomien [1, 43, 61, 66].
Die 5-Jahres-Überlebensrate nach pulmonaler Metastasenresektion wird unabhängig vom
Primärtumor in aktuellen Studien mit 30-50 % angegeben [76, 87, 104, 124]. In der bislang
größten Analyse zu Langzeitergebnissen mit 5206 untersuchten Fällen („The International
Registry of Lung Metastases“) werden 5-, 10- und 15-Jahres-Überlebensraten von 36 %, 26 %
und 22 % angegeben [27]. Aufgeschlüsselt nach den Primärtumoren werden in Tabelle 3 die
5-Jahres-Überlebensraten aus verschiedenen Studien dargestellt.
Autor
Cheuk-Kin Lo [13]
Rotolo [112]
Lee [73]
Goya [35]
Ogata [92]
Pfannschmidt
[100]
Hatz [43]
Jahr
2007
2007
2006
2006
2005
2003
n
PT
80
23
59
62
76
167
CRC
CRC
CRC
CRC
CRC
CRC
R0
med.
Follow-up
(Mon)
Überlebensraten (in %)
1
3
4
61 (5-121)
34,7
10
35,5
74
50,3
42
32
32,4
+
+
5
42,5
med. ÜLZ
(Mon)
58,6
22
24
40,2
2002
69
Rektum
49,9
29,3
17,4
33,8
46
Colon
47,4
26,8
11,6
7,1
De Giacomo [14]
1998
24
CRC
50
Schirren [115]
1998
91
CRC
42,1
50,2
Meimarakis [84]
2007
180
RCC
+
58
45
31
43
Hofmann[52]
2005
64
RCC
33,4
39,2
Piltz [101]
2003
105
RCC
40
33
Hatz [43]
2002
128
RCC
55,2
40,5
29,9
42,4
Schirren [115]
1998
95
RCC
43,2
44
Hatz [43]
2002
33
MM
31,2
14,2
5,3
15
Leo [75]
2000
282
MM
+
22
16
Schirren [115]
1998
18
MM
13
21,4
Harpole [42]
1992
98
MM
+
20
22
Gorenstein [34]
1991
56
MM
+
25
18
Friedel [26]
2002
467
Mamma
+
38
22
Hatz [43]
2002
47
Mamma
49,6
36,3
22
35
Schirren [115]
1998
50
Mamma
46,2
53,6
Hatz [43]
2002
710
various
45 (0-275)
45
32
22
30
576
various
+
51
38
26
38
Abecasis [1]
1999
85
various
22 (1-146)
29,2
n=Anzahl der Patienten; PT=Primärtumor; R0 – Komplette Resektion; med.=median; Mon=Monate; ÜLZ=Überlebenszeit
Tab. 3 Überlebensraten nach Resektion der Lungenmetastasen verschiedener Primärtumore
Bei Patienten mit Keimzelltumoren ist die 5-Jahres-Überlebensrate nach Metastasenresektion
mit über 70 % am besten [43], die niedrigsten zeigen Patienten mit resezierten
Lungenmetastasen
eines
malignen
Melanoms.
Bei
einer
hohen
pulmonalen
Metastasierungsrate dieses Primärtumors können nur wenige Patienten aufgrund des oft
11
disseminierten Organbefalls einer chirurgischen Therapie zugeführt werden. Die 5-JahresÜberlebensraten werden zwischen 14 % und 25 % angegeben, die mediane Überlebenszeit
zwischen 15 und 29 Monaten [34, 42, 43, 75, 115]. Die Resektion pulmonaler Metastasen
stellt das Verfahren der 1. Wahl bei Nierenzellkarzinomen und kolorektalen Karzinomen dar.
Die 5-Jahres-Überlebensraten werden mit bis zu 50 % angegeben und sind damit signifikant
höher im Vergleich zu unbehandelten Patienten [43, 52, 73, 84, 92, 100, 101, 115]. Beim
Mammakarzinom sind die Voraussetzungen zur potentiell kurativen Operation ungünstig. Nur
in 22 % metastasierender Mammakarzinome liegt ein isoliert pulmonaler Befall vor und die
oftmals diffuse Lymphangiose um die Herde stellt eine Kontraindikation zur Resektion dar.
Die 5-Jahres-Überlebensrate wird mit 36 % - 46 % angegeben [26, 43, 115].
Auch die Anzahl der Metastasen hat einen signifikanten Einfluss auf das Langzeitüberleben
nach der Resektion. Pfannschmidt et al. berichten von 5-Jahresüberlebensraten von 45 % nach
der Resektion solitärer Lungenmetastasen eines kolorektalen Karzinoms und von 19,8 % bei
Patienten mit multiplen Befall [100].
Lediglich 10-30 % der Tumorpatienten mit einer pulmonalen Metastasierung kommen für
eine operative Therapie in Frage, da der Metastasenresektion operationstechnische Grenzen
gesetzt sind [115]. Obwohl Lungenmetastasen in der Regel lange lokal wachsen und deshalb
mit einem geringem Sicherheitsabstand entfernt werden können, ist die Anzahl
konventioneller Klemmen- oder Stapler-Keilresektionen derzeit auf etwa drei bis fünf pro
Lungenseite begrenzt. Darüber hinaus erfordert die zentrale oder hiläre Lage einer Metastase
durchschnittlich in 20-25 % die Resektion eines ganzen Lappens, so dass nur Patienten mit
einer guten Lungenfunktion in Frage kommen. Vor allem im Falle von Rezidivmetastasen ist
die pulmonale Reserve oftmals eingeschränkt. Zwar sind erneute chirurgische Interventionen
nach einem Rezidiv auch mehrmals erfolgreich durchführbar, jedoch wird mit jeder weiteren
Operation die verbleibende pulmonale Reserve zunehmend verkleinert, so dass die pulmonale
Metastasektomie an die Grenze der Operabilität stößt [27, 38, 57]. Auch ein multifokales
Auftreten von Metastasen, der Befall beider Lungenlappen und die Größe können eine
chirurgische Resektion unmöglich machen [19, 55]. Weitere Ursachen für eine Inoperabilität
können
neben
den
operationstechnischen
Grenzen
auch
in
einem
schlechten
Allgemeinzustand, einer Multimorbidität oder einer ablehnenden Haltung der Patienten
gegenüber einer Operation liegen.
12
1.2.2 Die Chemotherapie
Ist eine operative Entfernung der Lungenmetastasen nicht möglich, sollte primär eine
medikamentöse Behandlung begonnen werden [116]. Bei Absiedlungen nichtseminomatöser
Keimzelltumoren, des Mammakarzinoms und Osteosarkoms wird die Chemotherapie sogar
der operativen Therapie vorgezogen, da Metastasen dieser Tumore eine gute Ansprechrate
zeigen. In diesen Fällen hat die Chirurgie lediglich die Aufgabe, noch verbliebene Herde zu
eliminieren. [16, 26, 43, 83, 141].
Die Standardbehandlung ist die systemische Chemotherapie. Bei dieser Therapieform werden
Zytostatika durch eine venöse Infusion über das Blutsystem im gesamten Körper verteilt. In
der Regel läuft die Infusion durch eine Vene am Arm oder über ein Portsystem unter der Haut
im Brustbereich, das zuvor operativ mit einer Verbindung zu einer zentralen Körpervene
angelegt wurde. Auch die Chemotherapie in oraler Form, bei der die Wirkstoffe über das
Verdauungssystem in die Blutbahn gelangen, ist eine systemische Behandlungsmöglichkeit.
Bei der überwiegenden Anzahl der Patienten wird die systemische Chemotherapie zur
Behandlung von Lungenmetastasen in palliativer Intention durchgeführt. Ziel der Behandlung
ist es das Tumorwachstum eine zeitlang aufzuhalten oder zu verlangsamen und so die
Überlebenszeit der Patienten mit einer Verbesserung des Allgemeinzustands und einem
Rückgang von tumorbedingten Beschwerden und Schmerzen zu verlängern. Echte
Langzeitemissionen sind jedoch noch immer selten [19, 111].
Bei gutem Ansprechen der Therapie kann aber ein sekundär operabler Befund entstehen, so
dass bei der Behandlung von initial als inoperabel geltenden Tumoren stets die Möglichkeit
einer Operation geprüft werden sollte. In der bislang größten Studie zu Langzeitergebnissen
lag bei Patienten mit primär als nicht resektabel eingestuften Lungenmetastasen nach
Chemotherapie „im neoadjuvanten Sinne“ die Rate der Resektion bei 22 % [27].
Problematisch ist vor allem das oft ungenügende Ansprechen der Metastasen auf die
Zytostatika. So wird in der Literatur bei alleiniger systemischer Chemotherapie pulmonaler
Metastasen von Ansprechraten von maximal 20 % bis 30 % berichtet, ohne jedoch die
Überlebensprognose wesentlich zu verbessern [37, 48, 71, 81, 96, 102]. Einige Autoren
berichten nach der Behandlung von Patienten mit pulmonal metastasierten kolorektalen
13
Karzinom von Prognoseverbesserungen und Ansprechraten von bis zu 30 bis 50 % [111,
120]. Langzeitergebnisse stehen noch aus.
Ein Grund für die geringen Ansprechraten liegt in der Schwierigkeit, eine genügend hohe
Zytostatikakonzentration in der Lunge zu erzielen. Die applizierbare Dosis wird dabei durch
die systemische Toxizität der Zytostatika begrenzt, ohne dass eine antineoplastische
Gewebekonzentration erreicht wird [3]. Eine Möglichkeit, die wirksame Konzentration im
Zielorgan zu erhöhen, bietet sich durch die Anwendung der isolierten Lungenperfusion. Da
die spezifische Toxizitätsschwelle des einzelnen Organs oft wesentlich höher liegt als die
systemische, können durch dieses Verfahren, bei dem ausschließlich das betroffene Zielorgan
perfundiert wird, weit höhere Zytostatikakonzentrationen im Tumorgewebe erreicht werden.
Zudem wird eine systemisch-toxische Reaktion vermieden, da das Medikament nicht in den
systemischen Kreislauf gelangt. Der Nachteil dieser Methode besteht allerdings in der
begrenzten einmaligen Applikation des Zytostatikums und dem erheblichen operativen
Aufwand, da der Patient thorakotomiert werden muss [3, 133].
Eine wesentliche Limitation der systemischen Chemotherapie ist durch die patientenabhängigen erheblichen unerwünschten Nebenwirkungen des Körpers auf diese Behandlung
determiniert. Denn einerseits hemmen die Zytostatika das Zellwachstum von sich häufig
teilenden Zellen und sind somit ein wirksames Mittel gegen die sich häufig teilenden und
ausbreitenden Tumorzellen, andererseits wirkt diese Therapie an mehreren Organen und
Körperbereichen, so dass auch gesunde, sich oft erneuernde Körperzellen wie Knochenmark,
Schleimhaut- und Haarzellen von angegriffen werden. Dies kann zu Entzündungen, Anämie,
Infektionsanfälligkeit,
kleinen
Geschwüren,
Haarausfall,
Appetitlosigkeit,
Durchfall,
Übelkeit, Erbrechen, verlängerte Blutungsdauer, stärkeres Nasen- und Zahnfleischbluten,
Müdigkeit, Erschöpfung und Leistungsschwäche führen.
Trotz ständiger Weiterentwicklung potenter Chemotherapeutika und neuer Kombinationstherapien sind die meisten Patienten durch eine Chemotherapie allein nicht heilbar. Daher
wird die komplette chirurgische Resektion weiterhin als einzig potentiell kurative
Behandlungsoption angesehen [115].
14
1.2.3 Die Strahlentherapie
Die Strahlentherapie, auch Radiotherapie genannt, ist die dritte Säule in der Behandlung von
Krebserkrankungen. Bei der Behandlung von Lungenmetastasen spielt sie im Sinne einer
Ganzlungenbestrahlung aber aufgrund der ausgeprägten Dosis-Volumen-Beziehung nur eine
untergeordnete Rolle, da durch die flächenhafte Bestrahlung auch gesunder Lungenareale ein
erheblicher Fibroseschaden zu erwarten ist. Dieser würde zu einer deutlichen Einschränkung
der Lebensqualität des Patienten führen [103]. Wegen bestehender Indikationen wie fehlender
Resektabilität und Nichtansprechen auf eine systemische Chemotherapie sollte die
Möglichkeit einer Durchführung dennoch überprüft werden [16, 76]. Üblicherweise erfolgt
die Strahlentherapie von Lungenmetastasen als adjuvante Ergänzung einer Chemo- oder
chirurgischen Therapie, als kurative Therapie hat sie bislang keine Bedeutung [3].
Mit der Strahlenbehandlung ist die Zerstörung von Tumorgewebe durch ionisierende Strahlen
möglich. Ionisierende Strahlung führt zu Veränderungen im Erbgut der Zellen, die von
normalen, gesunden Zellen in der Regel wieder repariert werden. Tumorzellen haben
hingegen ein weniger gut funktionierendes Reparatursystem, so dass die durch die
Bestrahlung verursachten Einwirkungen nicht behoben werden können. Ziel ist es, im zu
bestrahlenden Gebiet eine möglichst hohe Strahlendosis zu erreichen und dabei gleichzeitig
das umgebende gesunde Gewebe so weit wie möglich zu schonen.
Der Erfolg der Strahlentherapie hängt entscheidend davon ab, welche Strahlendosis die
Metastase erreicht. Auf das umgebende gesunde Gewebe sollte möglichst wenig Strahlung
fallen, damit es so wenig wie möglich in Mitleidenschaft gezogen wird. Je genauer also die
Tumorabsiedlung von der Strahlung erfasst wird, desto höher kann die eingesetzte
Strahlendosis sein, ohne dass folgenschwere Schäden im angrenzenden Gewebe entstehen.
Doch bei Lungenmetastasen ist die punktgenaue und hochdosierte Bestrahlung besonders
schwierig, da sich der Tumor mit dem Ein- und Ausatmen bewegt und deshalb während der
Bestrahlung ständig die Position verändert. Daher wurden in der jüngeren Vergangenheit
spezielle Formen der Strahlentherapie entwickelt, bei der die Strahlenquelle innerhalb oder in
unmittelbarer Nähe des Zielgebietes im Körper des Patienten platziert werden kann.
Eine spezielle Form der Bestrahlung von Metastasen ist die stereotaktische Strahlentherapie.
Hierbei handelt es sich um eine hochpräzise Bestrahlungstechnik mit Atemsynchronisation,
bei der die definierte Dosis an Röntgenstrahlen punktgenau in ein zuvor definiertes Zielgebiet
15
eingebracht wird [79]. Dabei wird die genaue Position der Tumorabsiedlung mit Hilfe von
Aufnahmen eines Computertomographen erfasst, nachdem diese zuvor mit einer speziellen
Goldspirale markiert wurde. Auf diese Weise kann die Bestrahlung genau gesteuert werden:
Strahlung wird nur dann abgegeben, wenn sich der Tumor im Zielbereich befindet. Dadurch
kann die Strahlenbelastung für das angrenzende gesunde Gewebe gering gehalten werden,
umgekehrt ist die Strahlenkonzentration in der Metastase besonders hoch. Die Bestrahlung ist
so präzise, dass eine im Vergleich zu herkömmlichen Verfahren mehrfach erhöhte
Strahlendosis verabreicht werden kann. Damit erhöht sich die Wirksamkeit der Bestrahlung
und die Chancen steigen, dass die Metastase sich verkleinert bzw. ganz zerstört werden kann.
Auch Rezidive können mit diesem Verfahren wirksam bestrahlt werden.
Ein weiteres Bestrahlungsverfahren zur Tumortherapie von Lungenmetastasen ist die noch
experimentelle interstitielle Brachytherapie. Bei dieser Therapieform wird unter CTMonitoring der Tumorherd punktiert und eine
192
Iridium-Strahlenquelle eingeführt. Dadurch
kann am Zielort eine relativ hohe Einzeldosis von bis zu 20 Gray appliziert werden. Die
Möglichkeit der hohen Einzeldosisgabe besteht, da im Vergleich zum Tumorgewebe die
Toleranzdosis des Lungenparenchyms sehr hoch ist. In ersten Studienergebnissen konnte eine
hohe therapeutische Effizienz aufgezeigt werden, allerdings muss dieser Therapieansatz noch
in weiteren prospektiven Studien evaluiert werden [29, 98, 105].
Wie die Operation und Chemotherapie ist auch die Strahlenbehandlung ein Verfahren, das mit
Belastungen für den Patienten einhergeht. Wie ausgeprägt die Nebenwirkungen sind, hängt
von der verabreichten Strahlendosis ab, von der Empfindlichkeit der bestrahlten Gewebeart
und von der individuellen Reaktion des Patienten. Frühreaktionen wie Hautreizungen im
Bestrahlungsfeld, Übelkeit und Durchfall sowie Spätreaktionen aufgrund von Fibrosierung
und Gefäßverengung können auftreten. Dazu zählen Verfärbungen der Haut, Verhärtungen im
Unterhautfettgewebe und Lungenfibrose. Die Spätfolgen werden in Schweregrade 0-5 der
LENT-SOMA-Klassifizierung eingeordnet. Nach dieser Klassifizierung traten in der Gruppe
von Okunieff et al. [94] bei 35 % aller Patienten Toxizitäten 1.Grades, bei 6,1 % aller
Patienten Toxizitäten 2.Grades und bei 2 % der Patienten Toxizitäten 3.Grades auf. In einer
weiteren Studiengruppe wurden aufgrund der stereotaktischen Bestrahlung bei einem
Patienten toxische Reaktionen 4. Grades beobachtet [10]. Als Risiken der Brachytherapie sind
am ehesten Komplikationen hinsichtlich eines Pneumothorax, einer Parenchymblutung,
dermatologische Folgen und die Gefahr einer Pneumonie zu nennen [29, 98, 106].
16
1.2.4 Minimalinvasive Behandlungsmethoden
Da sich die Chemo- und Strahlentherapie oftmals nicht als effiziente Behandlungsmethode
beim Vorliegen einer Metastasierung der Lunge erwiesen hat, standen für inoperable
Patienten in früherer Zeit keine anderen adäquaten Therapiemethoden zur Verfügung, die eine
zur Resektion vergleichbare Effektivität bieten konnten. Dies hat in den letzten Jahren zu
einem
verstärkten
wissenschaftlichen
Interesse
an
der
Entwicklung
alternativer
Therapieverfahren geführt, die statt oder ergänzend zur Operation, Bestrahlung oder
Chemotherapie, das Ziel haben, mit möglichst geringer Invasivität, hoher lokaler Erfolgsrate
und potentieller Wiederholbarkeit sowohl die Überlebenszeit als auch die Lebensqualität der
Tumorpatienten zu verbessern [19, 108].
Neben Kombinationstherapien wie der Radio-Chemotherapie wurden im Rahmen der
interdisziplinären Tumorbehandlung neue Verfahrensansätze erprobt, bei denen spezielle
Sonden oder Nadeln direkt in das zu behandelnde Tumorgewebe geführt werden. Es
entstanden radiologisch-interventionelle Behandlungsmethoden. Gemeinsames Kennzeichen
der Methoden ist der minimalinvasive Zugangsweg, der entweder perkutan oder transpulmonal unter örtlicher Betäubung erfolgen kann. Eine Narkose ist in der Regel nicht
erforderlich.
Verfahren
zur Bewertung
von
minimalinvase
Therapieverfahren
Verfahren zur Bewertung von
Wirkungen
Wirkungen
Ablationsverfahren
Eindimensionale
Eindimensionale
chemische
statische Verfahren
dynamische
thermische Verfahren
Verfahren
Verfahren
• Äthanolablation
Kostenvergleichsrechnun
• Kapitalwertmethod
Radiofrequenzablation
vaskuläre Verfahren
Mehrdimensionale
Mehrdimensionale
• Nutzwertanalys
regionale Kurzzeitchemotherapie
• Argumentenbilan
transpulmonale
• endotumorale
Chemotherapie • Annuitätenmethod
Gewinnvergleichsrechnun
Laserablation
• Sensitivitätsanalys
Chemoembolisation
• Rentabilitätsrechnun
• Interne
Mikrowellenablation
• Nutzeneffektkette
• stat.
• dyn.
Ultraschallablation
• Kryoablation
Abb. 3 Minimalinvasive Behandlungsmöglichkeiten
17
Die minimalinvasiven Methoden werden unterteilt in die vaskulären Verfahren und die
Ablationsverfahren. Letztere werden wiederum in die chemischen Ablationsverfahren, zu
denen die Äthanolablation gehört, und in die thermischen Ablationsverfahren unterteilt. Bei
den gegenwärtig klinisch eingesetzten thermischen Ablationsverfahren wird zwischen
hyperthermen Techniken (z.B. Laser- oder Radiofrequenzablation), die den Tumor durch
Hitze zerstören, und hypotherme Technik wie der Kryoablation, die die Gewebedestruktion
durch Kälte herbeiführt, unterschieden.
Die Wahl des jeweiligen Verfahrens richtet sich nach der Größe, Anzahl, Lage und
Beschaffenheit des entsprechenden Tumors. Der zerstörte Tumor wird in der Zeit nach dem
Eingriff vom Körper abgebaut und das behandelte Gewebe vernarbt. Die Therapiekontrolle
erfolgt durch bildgebende Verfahren wie die Magnetresonanz- oder Computertomographie
sowie in Einzelfällen durch die Angiographie [19, 32].
Wenn ein Ablationsverfahren zum Einsatz kommt, kann es je nach Größe und Lage der
Tumoren notwendig sein, mehrere Sonden gleichzeitig zu verwenden und die Eingriffe zu
wiederholen. Ein Vorteil dieser Behandlungstechniken ist, dass sie meist beliebig oft
eingesetzt werden können. Sie sind parenchymsparend und im Gegensatz zur Strahlen- oder
Chemotherapie treten keine systemischen Nebenwirkungen auf. Ihre Wirksamkeit und
Anwendbarkeit ist jedoch überwiegend in Fallserien und kleinen Kohortenstudien untersucht
worden, so dass der Stellenwert dieser lokalablativen Verfahren im gesamten onkologischen
Behandlungskonzept noch unklar ist [116].
Das älteste noch gebräuchliche Verfahren zur perkutanen Tumorbehandlung ist die
Äthanolablation. Bei diesem erstmals 1983 beschriebenen Verfahren zur lokalen
Tumordestruktion wird das zu behandelnde Tumorgewebe durch eine Direktinjektion von
hochprozentigem Alkohol verödet. Die Injektion des Äthanols führt zu einer Dehydrierung
der Zellen, Ausfällen von Eiweiß und Thrombose kleinster Gefäße. Die Folge ist eine
Koagulationsnekrose, die anschließend vom Körper abgebaut wird und vernarbt. Je nach
Gewebebeschaffenheit, Lokalisation und Tumortyp variiert die Menge des Alkohols. Bei
größeren Tumoren kann die mehrfache Behandlung erforderlich werden [79].
Die Tumorbehandlung mittels perkutaner Äthanolablation eignet sich nicht für alle Patienten.
Da sich Flüssigkeiten im Gewebe unvorhersehbar verteilen, hat sich die Technik nur bei
18
kapselbildenden Tumoren wie z.B. Metastasen des hepatozellulären Karzinoms (HCC)
bewährt. Der zerstörende Alkohol verteilt sich homogen innerhalb des Tumors, gelangt aber
nicht in das gesunde Gewebe. Zur Therapie von Metastasen anderer Tumoren hat sich diese
Technik bisher nicht bewährt [79].
Die transpulmonale Chemoembolisation (TPCE) ist eine minimalinvasive Therapieform, bei
der die Gabe von Chemotherapeutikum und die Embolisation kombiniert werden. Dieses
Therapiekonzept ermöglicht die lokale Behandlung direkt an der Metastase, also eine
selektive Applikation des Chemotherapeutikums. Dazu wird die Chemotherapie mittels
interventioneller Angiographie über eine pulmonale Arterie mit Hilfe eines endovaskulären
Ballonkatheters direkt an der Metastase platziert. Das Chemoembolisat besteht aus einem
Chemotherapeutikum, einer Mediatorsubstanz zur Verbesserung der Substanzaufnahme sowie
einem abbauverzögerndem Mittel. Ein kleiner Ballon an der Katheterspitze verhindert den
Weiterfluss des Chemotherapeutikums in die weiterführenden Arterien bzw. in das venöse
Abflusssystem [133].
Die transpulmonale Chemoembolisation ermöglicht die Applikation eines hoch dosierten
Zytostatikums direkt in die tumorbefallene Lunge, wobei eine systemische Belastung durch
die gleichzeitige Embolisation von Gefäßen und damit der Weitertransport des Medikamentes
in den Körper weitgehend vermieden werden kann. Schneider et al. verglichen im Jahre 2002
anhand eines Rattenmodells die Wirksamkeit von systemischer Chemotherapie, isolierter
Lungenperfusion
und
Chemoembolisation
der
Lunge.
Dabei
erwies
sich
die
Chemoembolisation der intravenösen Chemotherapie als überlegen, die Effizienz von
Chemoembolisation und isolierter Lungenperfusion waren vergleichbar [117, 118]. Der
Vorteil der Chemoembolisation gegenüber der isolierten Lungenperfusion besteht darin, dass
sie perkutan durchgeführt werden kann und somit eine Thorakotomie, wie bei der isolierten
Lungenperfusion, nicht nötig ist.
Erstmals wurde 2005 eine Studie zur Evaluation der transpulmonalen Chemoembolisation bei
Lungenmetastasen in vivo vorgestellt. Von 23 behandelten Patienten konnte bei 26 % ein
Wachstumsstop und bei 35 % eine Volumenreduktion der Metastasen beobachtet werden
[133]. In der weiterführenden Studie 2008 konnte bei 52 Patienten ein medianes Überleben
von 17 Monaten erzielt werden. Besonders gut spricht die TPCE bei Lungenmetastasen von
soliden Tumoren wie Schilddrüsen- und Nierenzellkarzinomen an [129].
19
Der Vorteil dieses Verfahrens besteht in einer geringen Patientenbelastung hinsichtlich der
Nebenwirkungen, da eine niedrigere Dosis an Chemotherapeutika ausreicht als bei einer
systemischen, intravenösen Therapie. Als unerwünschte Komplikationen können sich
Schmerzen, Übelkeit und Fieber nach der Behandlung einstellen. Diese lassen sich aber in der
Regel problemlos mit oraler Medikation behandeln. In die Gruppe der selteneren
Komplikationen sind der Lungeninfarkt mit sekundärer Pneumonie, der Pleuraerguss, die
Atelektase sowie Vergiftungserscheinungen und allergische Reaktionen zu nennen [76].
Weitere Therapieansätze zur perkutanen Tumorbehandlung sind die hyperthermen Verfahren
wie Laser-, Radiofrequenz-, Mikrowellen- und Ultraschallablation, die auf der Destruktion
durch gezielte Wärmeentwicklung basieren. Eine Zellzerstörung ist bereits bei Temperaturen
von 45 – 48 °C möglich, allerdings nur bei Einwirkungszeiten von über einer Stunde.
Temperaturen von 50 – 52 °C wirken bereits innerhalb von wenigen Minuten zytotoxisch. Bei
60 °C und mehr tritt die zelltötende Wirkung unmittelbar ein.
Diesen Effekt macht sich auch die Radiofrequenzablation (RFA) zu Nutze. Unter CT- oder
MRT-Führung werden mittels eines Applikatorsystems eine oder mehrere Elektroden im
Zentrum des Tumors positioniert, durch die ein hochfrequenter Wechselstrom (375 – 460 Hz)
geleitet wird. Dies führt zu einem starken Temperaturanstieg im Gewebe auf 90 °C bis 120 °C
und somit zu einer „Verkochung“ des Tumors [19].
Erstmals beschrieben wurde die Radiofrequenzablation an hepatischen Tumoren 1990 [80,
110]. Drei Jahre später gab es die ersten klinischen Anwendungen [109]. Mittlerweile finden
zur Behandlung vor allem von Lebertumoren jährlich deutschlandweit mehrere tausend
Interventionen statt [6]. Die erste Radiofrequenzablation pulmonaler Tumoren wurde im Jahre
2000 von der Arbeitsgruppe um Dupuy beschrieben [18]. Seitdem wurden weitere Studien
(siehe Tab. 4, Seite 21) veröffentlicht, welche die Durchführbarkeit und Sicherheit des
Verfahrens bei der Therapie primärer und sekundärer Lungentumore zeigen. Einheitliche
Indikationen sind momentan nicht definiert [45].
Die neusten Publikationen über die Radiofrequenzablation pulmonaler Metastasen
präsentieren in kleinen Patientenpopulationen 3-Jahres-Überlebensraten von bis zu 46 %. Die
besten Ergebnisse wurden hier in homogenen Patientengruppen mit pulmonalen Metastasen
20
des kolorektalen Karzinoms oder des Nierenzellkarzinoms, die einen Durchmesser unter 3 cm
aufwiesen, erzielt [46, 121, 122, 147, 148].
Autor
Jahr
N
M
PT
Lencioni [74]
Gillams [30]
2008
2007
53
37
72
CRC
var.
13 (6-48)
Yamakado
[147]
Simon [121]
2007
71
155
CRC
19 (4-42)
2007
189
Okuma [93]
2007
153
18
49
Hiraki [46]
Yan [148]
Ambrogi [4]
Thanos [126]
2007
2006
2006
2006
27
55
54
22
49
var.
CRC
var.*
(24/25)
CRC
CRC
var*
var.* (14/8)
Lee [72]
Vogl [132]
2004
2004
100
64
med.
Follow-up
(Mon.)
20,1
24 (6-40)
23,7 (6-50)
Überlebensraten
(in %)
1
2
3
89
66
84
46
70
87
54
78
44
57
96
85
54
64
48
46
med.
ÜLZ
(Mon)
31
33
33
28,9
Progress
Tumore <= 3,5cm: 28%
Tumore > 3,5cm: 100%
Tumore < 3cm: 11%
Tumore 3-6cm: 50%
66 % (local: 38 %)
med. Progr. Freies
Intervall: 29,2 Monate
30
39
var.*
20
32
var.
3,9 (1-7)
10
CRC
Akeboshi [2]
2004
31
54
var.
Yasui [149]
2004
35
99
var.* (3/96)
7,1 (1-17)
Steinke [122]
2004
23
52
CRC
14,3 (6-28)
Morris [85]
2002
20
38
CRC
6,7 (1-13)
n= Anzahl der Patienten; M= Anzahl der Metastasen, PT= Primärtumor; * - primäre und sekundäre Lungentumore
(Bronchialkarzinom/ Metastasen), med.= median; Mon.= Monate; ÜLZ= Überlebenszeit
Tab. 4
Überlebensraten nach Radiofrequenztherapie von Lungenmetastasen
Die Komplikationsrate schwankt je nach Studie und wird mit bis zu 76 % angegeben [46, 72,
85, 121, 122, 123, 132, 147, 148, 149]. Typische Komplikationen sind Pneumothorax, Fieber,
Hämoptysen, Pleuraerguss, Empyem und Hämatothorax.
Als Vorteile der Radiofrequenzablation der Lunge gelten die einfache Handhabung sowie die
Möglichkeit der Direktpunktion der Läsion innerhalb der Lunge mit vereinfachter
Manipulation. Ein wesentlicher Nachteil ist die Impedanzproblematik und die kleinen
Ablationsvolumen mit den derzeit zur Verfügung stehenden Systemen [132].
Die perkutane Mikrowellenablation (PMA), auch Mikrowellenkoagulationstherapie genannt,
ist ebenfalls ein Verfahren, dessen Wirkungsmechanismus auf einer Koagulation mit lokaler
Hitzeerzeugung beruht. Die Therapie erfolgt in der Regel in einer Frequenz von 900 bis 2.450
MHz, bei einer Zeitdauer von 60 Sekunden und befindet sich in einer frühen klinischen Phase
[95]. Bisher wird die Mikrowellenablation vornehmlich zur Behandlung kleiner HCC
eingesetzt [78, 119].
21
Für die Anwendung bei Lungenmetastasen liegen derzeit nur kleine Kohortenstudien vor. Die
chinesische Arbeitsgruppe um Wen He veröffentlichte 2006 Daten über eine Behandlungsserie von 12 Patienten. In einem Nachbeobachtungszeitraum von 6 – 40 Monaten (Median: 20
Monate) überlebten 7 Patienten ohne schwere Komplikationen, 5 Patienten starben an der
Metastasierung. In allen Fällen konnte eine Größenreduktion erzielt werden [44]. Wolf et al.
[143] publizierten 2008 eine Studie über 50 Patienten mit insgesamt 82 Lungenmetastasen.
Bei einem medianen Follow-up von 10 Monaten wurde von 1-, 2- und 3-JahresÜberlebensraten von 65 %, 55 % und 45 % berichtet.
Gegenüber der Radiofrequenzablation bietet die Ablation mit Mikrowellen den Vorteil, dass
sie eine Behandlung mit höheren Temperaturen erlaubt und weniger abhängig vom
Kühleffekt ist, den Gefäße in der behandelten Region ausüben. Allerdings erreicht dieses
Verfahren nur kleine Abtragungsvolumen, so dass bei Tumoren > 2 cm multiple
Applikationen notwendig sind. Weiterhin sind Mikrowellenablationssysteme bisher nicht
kommerziell erhältlich und die bisherigen Studien wurden mit Prototypen durchgeführt.
Hoch intensiver fokussierter Ultraschall (HIFU) ist eine weitere minimalinvasive Methode
zur Thermoablation von Geweben. Durch MRT-gesteuerte Fokussierung des eingestrahlten
Ultraschalls auf ein kleines Zielvolumen kann im Gewebe innerhalb weniger Sekunden eine
Temperatur von 55–90 °C erreicht werden. Diese lokale Hitzeeinwirkung führt im
Zielvolumen zur Denaturierung von Proteinen und irreversibler Zellschädigung, ohne das
umgebende Gewebe zu schädigen. Trotz ermutigender Ergebnisse bei Mammakarzinomen,
HCC und Osteosarkomen befindet sich der fokussierte Ultraschall noch im experimentellen
Stadium und wird bisher nicht bei primären oder sekundären Lungentumoren angewendet
[144, 145].
Im Gegensatz zu den hyperthermen Therapiekonzepten, bei denen die Gewebedestruktion
durch Hitze herbeigeführt wird, erfolgt bei hypothermen Verfahren wie der Kryoablation die
Gewebezerstörung durch schnelle Abkühlung des Gewebes. Die Bildung von intra- und
extrazellulären Eiskristallen bei Temperaturen zwischen -50 °C und -150 °C bewirkt eine
hyperosmolare Umgebung und führt zu einer Dehydrierung der Zellen, Denaturierung von
Enzymen und verschiedenen Zelldysfunktionen. Es kommt dadurch zu einer irreversiblen
Austrocknung und Zerstörung der Zellen sowie zum Verschluss kleinster Arterien und Venen
[142].
22
Erste klinische Ergebnisse der Kryoablation sind vielversprechend. Kawamura et al. [60]
berichten von einer Behandlungsserie an 20 Patienten, bei der in 22 Sitzungen 35 pulmonale
Metastasen mittels Kryoablation therapiert wurden. Die 1-Jahres-Überlebensrate dieser
Gruppe betrug 89,4 %. In einem medianen Follow-up von 21 Monaten wurde bei 35 % der
Patienten ein lokales Rezidiv beobachtet.
Der Vorteil dieser Therapie liegt in der fast völligen Schmerzfreiheit, da die Kälte eine
schmerzstillende Wirkung hat und eine zusätzliche Schmerzbekämpfung nicht erforderlich ist.
Die
Ausdehnung
der
Kälte
bzw.
des
gefrorenen
Tumors
kann
durch
die
Magnetresonanztomographie sehr gut dargestellt werden und somit ist eine hohe Präzision der
Gewebezerstörung während der Behandlung möglich.
Die Nachteile des Verfahrens sind gegenüber den hyperthermen Therapiekonzepten die
höheren Nebenwirkungsraten. Als Komplikation wird das sogenannte „Ice-cracking“
beschrieben, bei dem es durch unterschiedliche Ausdehnung und Spannung oder durch
Bewegung der Kryosonden zum Bruch des Eisballes mit Einblutungen kommen kann [97].
Weiterhin werden auch hier vor allem Pneumothorax und Hämoptysen genannt [60].
Ausreichende Langzeitergebnisse für eine differenziertere Aussage über den Stellenwert der
Kryoablation in der Behandlung pulmonaler Metastasen stehen noch aus.
23
1.3 Die Laserablation als minimalinvasive Behandlungsmethode von Lungenmetastasen
1.3.1 Entstehungsgeschichte der Laserablation
Die Laserablation, auch laserinduzierte Thermotherapie (Laser-induced thermotherapy,
LITT) genannt, ist eine minimalinvasive Behandlungsmethode zur lokalen Tumordestruktion.
Dieses phototermische Verfahren wurde 1983 erstmals als neue Behandlung von benignen
und malignen Tumoren alternativ zur chirurgischen Intervention von Stephen G. Bown in
seinem Artikel „Phototherapy of tumors“ beschrieben und 1993 nach umfangreichen
präklinischen Studien erstmalig am Menschen zur Behandlung von malignen Lebertumoren
eingesetzt [9, 19, 131, 153].
Ergebnisse der jüngsten Vergangenheit haben gezeigt, dass sich dieses Therapieverfahren sehr
gut für die Behandlung primärer und sekundärer Lebertumore eignet [19, 75, 153]. Aber auch
in der Therapie von Tumormanifestationen an der Niere, in der Kopf-Hals-Region und an
Lymphknoten hat sich die Laserablation in den letzten Jahren bewährt und wird nun auch in
der Therapie von Lungenmetastasen eingesetzt [132, 153].
Erstmals 1996 veröffentlichten Fielding et al., aus der Arbeitsgruppe um S.G. Bown, eine
tierexperimentelle Studie zur Laserablation an der Lunge. Es wurden Ergebnisse von perkutan
durchgeführten Thermotherapien an gesunden Ratten publiziert [22]. 1998 erschien eine
ähnliche Studie [23] und 2001 wurde über Versuche an Schweinelungen berichtet [24]. In
allen Studien konnte eine technische Durchführbarkeit der Laserablation an Lungengewebe
gezeigt werden [22, 23, 24, 25].
Die erste Behandlungsserie an Patienten wurde von unserer Gruppe im Universitätsklinikum
der Ernst-Moritz-Arndt-Universität erfolgreich durchgeführt und die Ergebnisse 2003
veröffentlicht [54].
24
1.3.2 Technische Grundlagen
Der Laserablation liegt das gleiche Wirkprinzip wie allen hyperthermen Verfahren zu Grunde.
Durch eine lokale Gewebeerhitzung kommt es zur Ausbildung von Koagulationsnekrosen.
Die lokale Gewebeerhitzung wird bei der Laserablation über Laserlicht erzeugt, das über
einen interstitiell im Tumor platzierten Applikator direkt in das zu therapierende
Tumorgewebe eingebracht wird. Dort kommt es durch Absorption der Photonen zur
Erwärmung des Gewebes und damit zur letalen Zellschädigung. Das Verfahren kann meist
ohne Operation in Lokalanästhesie und Sedierung durchgeführt werden und stellt so eine
schonende Behandlung dar. Vor allem für Patienten mit kardinalen, pulmonalen, hepatischen
oder renalen Begleiterkrankungen, für die nur eingeschränkte Behandlungsalternativen
existieren, ist die Laserablation eine interessante Erweiterung der Therapieoptionen.
Abb. 4 Aufbau eines gekühlten Applikators und Wirkungsprinzip der Laserablation
Grundlage der Laserablation ist die klassische Hyperthermie. Die Wirkung des Laserlichts ist
gewebeabhängig und wird beeinflusst durch die Absorption und Wärmeleitfähigkeit in
unterschiedlichen Gewebeschichten (Atemluft, Blutfluss, gesundes Lungengewebe, solider
Tumor). Gesundes und neoplastisches Gewebe weisen eine unterschiedliche Wärmetoleranz
25
auf. Im Vergleich zu normalen Zellen haben maligne Zellen aufgrund ihres veränderten
Stoffwechsels hypoxiebedingt eine höhere Temperaturempfindlichkeit und eine geringere
Fähigkeit zur Reparatur von Zellschäden. Temperaturen von mindestens 42°C führen zu einer
Wachstumsverzögerung der Tumorzellen und lösen einen zytotoxischen Effekt aus. Die
temperaturabhängigen Gewebewirkungen des Laserlichts führen zu einer Enzyminduktion,
Ödemausbildung und Membranauflockerung in einem Temperaturbereich von 42 °C bis 45
°C. Ab 60 °C resultiert infolge der Hitzeeinwirkung eine Proteindenaturierung, die zu letalen
Zellschädigungen führt. Die letalen Zellschädigungen lösen eine Koagulation der
Tumorzellen aus und bilden letztendlich eine Nekrose. Ab 80 °C erfolgt eine
Kollagendenaturierung bis hin zur Karbonisation bei 150 °C. Entscheidend für den Erfolg der
Laserablation ist ein ausreichender Koagulationseffekt über die gesamte zu behandelnde
Metastase [130].
Um die vollständige Koagulation einer dreidimensionalen Tumorgeometrie zu erzielen, muss
ein annährend sphärisches Gewebevolumen gleichmäßig erhitzt werden. Aus diesem Grunde
sind Applikationssysteme entwickelt worden, die eine gleichmäßige zirkumferente
Abstrahlung ermöglichen [130].
Als Energiequelle dienen am häufigsten Neodym dotierte Yttrium-Aluminium-Grant-Laser
(Nd:YAG-Laser). Diese Laser haben den Vorteil, dass sie aufgrund ihrer Wellenlängen von
1064 bzw. von 900 nm, die nahe dem infraroten Bereich liegen, eine besonders gute
Tiefenwirkung in biologischen Geweben und gute Koagulationseigenschaften aufweisen [19,
130, 153].
Die Therapieplanung der Laserablation ist aufwendig, da die zu erwartende Schädigungszone
von verschiedenen Parametern in komplexer Weise abhängt. Einflussfaktoren sind dabei die
Laserleistung, Kühlrate an der Applikatorspitze, Bestrahlungszeit, Applikatorgeometrie,
optische und thermische Gewebeparameter wie Gewebeperfusion und Blutfluss durch größere
Gefäße sowie der Ventilationsgrad des zu therapierenden Lungenareals. Durch mehrfache
technische Verbesserungen der Interventionskatheter und der Laserapplikatoren gelang es in
den letzten Jahren, die laserinduzierte Gewebenekrose stetig zu präzisieren und zu vergrößern.
Je nach Größe und Anzahl der zu therapierenden Tumoren muss unter Umständen das
Volumen der Nekrosen gesteigert werden. Dazu kommen Multi-Applikator-Anwendungen
26
zum Einsatz, mit denen bis zu vier Laserapplikatoren simultan in einer großen Metastase oder
mehreren kleinen Metastasen eingesetzt werden können [130]. Durch die zahlreicheren
Punktionen bringt diese Technik jedoch auch eine erhöhte Belastung und ein vermehrtes
Risiko für den Patienten mit sich, so dass die Applikatorzahl generell so gering wie möglich
gehalten werden sollte [19]. Der maximale Durchmesser einer Nekrose, der durch eine
Behandlung erreicht werden kann, ist jedoch durch den Blutfluss limitiert, der einen Teil der
Wärme abführt [153].
Die Computertomographie stellt aktuell das Goldstandardverfahren im klinischen Einsatz
zum Monitoring der Applikatorplatzierung dar. Sie bietet eine sehr schnelle und gute
Bilderstellung zur Kontrolle der Behandlung und der Erkennung von möglichen
Komplikationen sowie zur Beurteilung des Therapieerfolges. Vor allem bei der Erkennung
und
Beherrschung
eines
therapieinduzierten
Pneumothorax
ist
sie
der
Magnetresonanztomographie bisher überlegen. Des Weiteren bietet sie beim Follow up eine
sehr gute Vergleichbarkeit.
Zukünftig scheint eine Nutzung der Magnetresonanztomographie und ihrer vorteilhaften
Thermometrie zur noch exakteren Kontrolle der Ablationszone durch die Weiterentwicklung
der Geräte und Programme sowie der MRT-geeigneten Applikatorsysteme nahe, was das
Problem einer möglicherweise hohen Strahlenbelastung bei Langzeitpatienten deutlich
reduzieren würde. Dies wäre gerade bei Patienten in jüngerem Alter wünschenswert.
Limitierend wirkt bei der MRT allerdings die Tatsache, dass sich keine Metallgegenstände im
Körper befinden dürfen, die sich erwärmen oder zu einer Magnetfeldabweichung führen
können. In solchem Falle muss auf andere Verfahren der Bilderzeugung zurückgegriffen
werden [21].
27
1.3.3 Bisherige klinische Erfahrungen
Erstmals publizierten Hosten et al. [54] im Jahre 2003 eine erste Serie von 10 Patienten, deren
Lungenmetastasen unter Anwendung der Laserablation therapiert wurden. Mittels eines
eigens entwickelten Punktionssystems und dem Einsatz eines Nd:YAG-Lasers konnten
maximal zwei pulmonale Absiedlungen pro Patient behandelt werden, im Mittel wurde eine
Leistung von 12 W über 20 Minuten appliziert. Als Zeichen der vollständigen Ablation und
somit der erfolgreichen Behandlung wurde eine fehlende Kontrastmittelanreicherung der
Metastase in der CT-Bildgebung gewertet. Aufgrund zu kurzer Verlaufsbeobachtungen waren
aber die Angaben zum Behandlungserfolg noch ungenau. Schwerwiegende Komplikationen
traten während den Behandlungssitzungen nicht auf. Die technische Machbarkeit der Therapie
für Patienten mit Lungenmetastasen war nachgewiesen und musste nun in künftigen
Behandlungsserien weiter evaluiert werden.
Erste fortführende Ergebnisse wurden 2004 von Weigel et al. [136] aus derselben
Arbeitsgruppe veröffentlicht. Anhand von 30 Patienten mit 42 behandelten pulmonalen
Metastasen konnte die klinische Durchführbarkeit des Verfahrens weiter belegt werden. In
dieser Studie wurde festgestellt, dass zentral lokalisierte Metastasen im Gegensatz zur
videoassistierten Thorakoskopie (VATS) besser als periphere Metastasen behandelt werden
können. Aussagen über langfristige Behandlungserfolge, die mit dem Verfahren zu erzielen
sind, konnten aber aufgrund zu kurzer Nachbeobachtungszeiträume noch nicht getroffen
werden.
Ebenfalls im Jahre 2004 publizierten Vogl et al. [128] eine Behandlungsserie, in der bei 24
Patienten 38 Lungenmetastasen unterschiedlicher Primärtumore und 6 Patienten mit einem
Bronchialkarzinom behandelt wurden. Eine vollständige Ablation gelang bei den Patienten
mit Lungenmetastasen in 74 % (28/38) aller Fälle, bei den Patienten mit Bronchialkarzinom
zu
100
%
(6/6).
Die
3-Monats-Verlaufskontrolle
mittels
CT/MRT
zeigte
eine
Tumorkontrollrate von 80 %. Ein Größenprogress wurde bei 9 (21 %) und eine Regression
bei 3 Tumoren (7 %) beobachtet. In 4 Fällen (9 %) wurde ein Rezidiv der schon behandelten
Läsionen festgestellt. Neue Lungenherde unabhängig von den therapierten Tumoren traten bei
7 Patienten (16 %) auf. Auch in dieser Publikation konnten aufgrund des zu kurzen
Nachbeobachtungszeitraums noch keine validen Daten zum Langzeitüberleben angegeben
28
werden. Es wurden aber erstmals Indikationenstellungen für die Laserablation von
Lungentumoren beschrieben:
•
Inoperabilität der Patienten aufgrund schlechter Lungenfunktion, fortgeschrittener
Tumorerkrankung oder kardiopulmonaler Begleiterkrankungen
•
fehlendes Ansprechen auf konventionelle Therapieverfahren
•
max. Anzahl der Herde pro Lunge: 3
•
max. Größe der Herde: 3 cm
•
Distanz der Herde zu vitalen Gefäß- und Bronchialstrukturen mindestens 1 cm
•
Pro Sitzung sollte nur eine Lungenhälfte behandelt und die kontralaterale Seite erst
nach vollständigem Abklingen eines möglicherweise induzierten Pneumothorax oder
Pleuraergusses angegangen werden.
Noch im gleichen Jahr setzten Vogl et al. [132] in einer weiteren Publikation die maximale
Obergrenze der Metastasengröße auf 5 cm hoch.
Auch Weigel et al. [137] veröffentlichten 2006 weitere Erfahrungen mit dem Einsatz der
Laserablation und berichteten von einem Tumorprogress bei 20 % (13/64) aller behandelten
Lungenmetastasen.
Der Stellenwert der Laserablation zur Behandlung von Lungenmetastasen ist im Vergleich zu
den jeweiligen Standardtherapien weiterhin unklar, so dass diese Therapieform derzeit noch
als
experimentelles
Verfahren
innerhalb
von
Studien
angesehen
werden
muss.
Dementsprechend wurde die Laserablation vom Untersuchungsausschuss „Ärztliche
Behandlung“ des Gemeinsamen Bundesausschusses der Anlage B (nicht anerkannte
Untersuchungs- und Behandlungsmethoden) der BUB-Richtlinien zugewiesen. Der vom
Bundesministerium für Gesundheit und Soziale Sicherung nicht beanstandete Beschluss ist
seit dem 13.01.2006 in Kraft [153].
29
1.3.4 Komplikationen
Wie bei jedem medizinischen Eingriff sind auch bei der Laserablation bestimmte
unerwünschte
Komplikationen
nicht
auszuschließen.
Dabei
sind
vor
allem
die
Punktionsrisiken zu nennen.
Die häufigste Komplikation im Zusammenhang mit der perkutanen Lungenpunktion ist der
Pneumothorax. Weiterhin können während des Eingriffs Blutungen und Hämatome aufgrund
von Gefäßverletzungen entlang des Stichkanals entstehen. Auch benachbarte Organe oder
Nerven können beschädigt werden [107, 108, 125, 128, 132, 136, 137, 138].
Eine zusätzliche mögliche Komplikation ist die Infektion. Selbst bei sorgfältiger und
korrekter Durchführung des Eingriffs kann es nicht ausgeschlossen werden, dass es in
seltenen Fällen zu einer Infektion der Haut, des Zugangsweges durch die Brustwand oder der
Lunge selbst kommt. Eine Antibiotika-Therapie kann in diesen Fällen notwendig werden.
Seltener treten eine Fistelbildung oder ein Abszess aufgrund einer Infektion am Ort des
abgetöteten Tumors, allergische Reaktionen und/ oder Störungen des Herz-Kreislauf-Systems
auf. Nicht unerwähnt bleiben darf die sehr seltene Verschleppung von Tumorzellen entlang
des Punktionskanals (Stichkanalmetastasensetzung).
Eine ebenfalls sehr seltene, schwerwiegende Komplikation, die nicht ganz ausgeschlossen
werden kann, ist die Embolie. Bei der Embolie bildet sich ein Blutgerinnsel in einem
Lungengefäß in der Nähe der zu behandelnden Metastase. Diese Embolie kann mit dem
Blutstrom fortgeschwemmt werden, zu einem Ausfall von anderen Organen oder in
schwerwiegenden Fällen zu einem Herz- oder Hirninfarkt führen.
Neben den Punktionsrisiken gibt es auch thermische Gefahren. So können durch die
Erwärmung des Gewebes mittels Lasertechnik thermische Schäden in der Haut und im
gesunden Gewebe der Lunge sowie in anliegenden Organen verursacht werden [21, 77].
30
1.3.5 Vorteile der Laserablation
Der Vorteil der Laserablation liegt in der zielgenauen Erzeugung einer Koagulationsnekrose
bei größtmöglicher Schonung der umliegenden Strukturen. Der zu behandelnde primäre oder
sekundäre Tumor kann zerstört werden, während das umgebende Organgewebe aber
weitgehend erhalten bleibt. Besonders bei bereits an der Lunge voroperierten Patienten bietet
die Laserablation somit eine Alternative zur chirurgischen Therapie, da die verbliebene
Lungenfunktion einen limitierenden Faktor für eine weitere Organresektion darstellt.
Ein weiterer Vorteil beruht auf der perkutanen Platzierung des Laserapplikators unter
Lokalanästhesie. Durch den schonenden Eingriff können auch Patienten therapiert werden,
die aufgrund ihrer Gesamtsituation (Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Multimorbidität) für eine
Vollnarkose und Operation nicht infrage kommen.
Das Verfahren ist auch beim Auftreten mehrerer Metastasen und Rezidive sehr geeignet. Da
es nahezu beliebig oft wiederholbar ist, können diese hintereinander oder in einigen Fällen
auch zeitgleich lokal therapiert werden. Desweiteren sind die geringen Komplikationsraten
und auch die dadurch bedingten niedrigen Hospitalisierungzeiten sowie die geringeren Kosten
im Vergleich zur Lungenteilresektion zu den Vorteilen zu zählen [130].
31
1.4 Zielsetzung
Auch wenn zur Laserablation zuverlässige Zahlen zum technischen Erfolg vorliegen,
existieren klinische Langzeitergebnisse vor allem über den Einfluss auf die Überlebenszeiten
der Patienten derzeit nur in unzureichendem Maße. Da Patienten häufig nicht an ihrem
Primärtumor, sondern an den Folgen der Lungenmetastasierung sterben, ist es von großer
Bedeutung die Frage zu klären, inwieweit die Lasertherapie die Überlebenszeit eines nicht
operablen oder anderweitig therapierbaren Patienten verlängern kann und dieser somit von der
Behandlung profitiert.
In der vorliegenden Arbeit werden die folgenden Fragen näher untersucht.
1.) Welche Überlebenszeiten und Rezidivraten können in einer Patientengruppe mit der
Laserablationstherapie erreicht werden? Profitiert ein Patient von dieser Therapie und
ist dies abhängig von dem Primärtumor?
2.) Wie viele der abladierten Läsionen konnten erfolgreich behandelt werden?
3.) Wie hoch ist die Rezidiv-/ Progressrate in Abhängigkeit von der Größe und Anzahl
sowie der Primärtumorentität?
4.) Wie häufig sind das Auftreten von Komplikationen und die Notwendigkeit einer
Folgetherapie?
32
2 MATERIAL UND METHODEN
2.1 Patientenkollektiv
2.1.1 Geschlechterverteilung
Insgesamt wurden 64 Patienten zwischen Februar 2001 und März 2007 aufgrund einer
Lungenmetastasierung mit der perkutanen Laserablation in der Radiologischen Abteilung des
Universitätsklinikums Greifswald therapiert. Es waren 36 Patienten männlichen (56 %) und
28 weiblichen (44 %) Geschlechts. Das Geschlechterverhältnis betrug somit 1,3 : 1.
2.1.2 Altersverteilung
Das Alter der Patienten lag zum Zeitpunkt des Therapiebeginns zwischen 19 und 82 Jahren,
das mediane Alter der Gesamtgruppe (n=64) betrug 66 Jahre. Zur Veranschaulichung der
Alterstruktur wurde eine Aufteilung in einzelne Altersklassen vorgenommen. Die Abbildung
5 gibt die Verteilung auf die einzelnen Altersklassen und das jeweilige Geschlecht im
untersuchten Patientengut wieder.
25
gesamt
20
männlich
20
weiblich
17
15
12
11
12
10
10
8
5
8
9
6
4
5
2
3
1
0
<50
50-59
60-69
70-79
Alter in Jahren
Abb. 5 Altersstruktur und Geschlechtsverteilung
(Die Ziffern auf den Säulen entsprechen der Anzahl der Patienten)
33
>=80
2.1.3 Art des Primärtumors
Im Patientenkollektiv fanden sich Lungenmetastasen unterschiedlicher Primärtumorentitäten.
Mit 20 Fällen (31 %) war das kolorektale Karzinom als Primärtumor am häufigsten vertreten,
gefolgt von pulmonalen Metastasen des Nierenzellkarzinoms mit 16 % (n=0), von HalsNasen-Ohren-Tumoren mit 11 % (n=7), des Melanoms mit 9 % (n=6) und des
Mammakarzinoms mit 6 % (n=4). Aufgrund zu geringer Fallzahlen wurden die übrigen
Primärtumore (Anzahl <= 3) unter der Angabe „sonstige Karzinome“ zusammengefasst. In
dieser Gruppe waren Patienten mit einer pulmonalen Metastasierung gynäkologischer
Karzinome (n=3), des NSCLC (n=3), des Sarkoms (n=3), des Schwanoms (n=2), des
Hepatozellulären Karzinoms (n=1), des Schilddrüsenkarzinoms (n=1), des Neuroendokrinen
Karzinoms (n=1), des Oesophaguskarzinoms (n=1) sowie des Blasenkarzinoms (n=2)
enthalten.
sonstige Tumore; 27%
Colon-Ca.; 31%
Malignes Melanom; 9%
Mamma-Ca.; 6%
Nierenzell-Ca.; 16%
HNO-Tumore; 11%
Abb. 6 Prozentuale Verteilung der Primärtumore
Alle Patienten erhielten vor der Lasertherapie eine onkologische Behandlung ihrer
Primärtumorerkrankungen in Form einer chirurgischen Resektion, einer Chemo- und/oder
einer Strahlentherapie.
34
2.1.4 Lokalisation der Metastasen
Bei 24 der insgesamt 64 Patienten (38 %) bestand vor Beginn der Lasertherapie
eine
extrapulmonale Metastasierung. Die intrapulmonalen Metastasen wurden zur Planung des
Zugangsweges in eine zentrale, periphere, apikale oder basale Lokalisation in der Lunge
differenziert.
2.1.5 Anzahl der Metastasen
36 % der Patienten (n=23) zeigten eine solitäre Metastase. 41 der 64 Patienten (64 %) wiesen
einen multiplen Befall auf. Davon hatten 27 % der Patienten zwei oder drei Metastasen und
37 % mehr als drei Metastasen. Die mittlere Anzahl pro Patient betrug 2,0 (Bereich: 1 bis 33).
Abbildung 7 fasst die Metastasenbelastung im Patientenkollektiv zusammen.
30
Patientenanzahl
25
24
23
20
17
15
10
5
0
1
2-3
Anzahl der Metastasen
>3
Abb. 7 Absolute Metastasenhäufigkeit im Patientenkollektiv
Im gesamten Patientenkollektiv wurden 108 Lungenmetastasen behandelt. Bei 69 % der
Patienten (n=44) wurde eine, bei 20 % der Patienten (n=13) zwei bzw. drei und bei 11 % der
Patienten (n=7) mehr als drei pulmonale Metastasen therapiert.
35
Abbildung 8 fasst die Anzahl der behandelten Lungenmetastasen im Patientengut zusammen.
50
45
44
Patientenanzahl
40
35
30
25
20
15
11
10
2
5
3
2
1
0
1
7
8
0
1
2
3
4
5
6
Anzahl behandelter pulmonaler Metasten
Abb. 8 Anzahl behandelter pulmonaler Metastasen
2.1.6 Größe der behandelten Metastasen
Der Durchmesser der behandelten Läsionen betrug zwischen 0,4 und 8,5 cm (Median 2,0 cm).
Dabei waren 69 Lungenherde (64 %) kleiner als 3 cm, 33 (30 %) zwischen 3 und 5 cm und 6
Lungenherde (6 %) größer als 5 cm.
> 5cm: 6(6%)
3-5 cm:
33 (30%)
<3 cm
69(64%)
Abb. 9 Prozentuale Verteilung nach Tumorgröße
36
2.2 Einschlusskriterien
Eingeschlossen in das Studienprotokoll wurden Patienten, bei denen eine operative
Behandlung der Lungenmetastasen nicht möglich war, oder die eine chirurgische
Metastasenresektion abgelehnt hatten. Dabei mussten folgende Kriterien zutreffen:
•
Nachgewiesene Metastasierung der Lunge (Entweder bioptisch gesichert oder
Auftreten eines metastasentypischen Lungenherdes bei bekanntermaßen in die Lunge
metastasierenden Primärtumor, wobei der Herd in CT-Voruntersuchungen
nicht
abzugrenzen war.)
•
Fehlen von verfassungsbedingten oder medizinisch-induzierten Koagulopathien
•
Thrombozyten-Anzahl > 50.000/ µl
•
PTT < 50 sek
•
Quickwert > 50 %
•
Karnofsky-Index > 60 %
•
Mindestalter 18 Jahre
•
Unterschriebene Einverständniserklärung
Die Diagnose eines Lungenemphysems stellte kein Ausschlusskriterium dar.
Alle Patienten unterzeichneten vor der ersten Behandlung nach einem ausführlichen
Aufklärungsgespräch eine von der Ethikkommission des Universitätsklinikums Greifswald
bestätigte
Einwilligungserklärung.
Die
Patienteninformation
beinhaltete
ausführliche
Informationen über die Risiken und Nebenwirkungen der Laserablation und die Aufklärung
über den experimentellen Therapiecharakter als Positionierung des Verfahrens in der
Krebstherapie.
37
2.3 Technische Durchführung
2.3.1 Applikatorsystem
Bei der Laserablation wurde ein miniaturisiertes, intern gekühltes Applikatorsystem
verwendet (Monocath, Trumpf Medizinesysteme, Umkirch Germany). Es besteht aus einer
5,5 French Teflon-Kanüle, mit darin enthaltenem Titanmandrin für die Platzierung der
Kanüle. Das Titanmandrin wird nach Erreichen der richtigen Position in der Metastase durch
einen Hüllkatheter mit der optischen Laserfaser ersetzt. Die Teflonkanüle und der
Hüllkatheter verhindern während der Laserung einen direkten Kontakt von Gewebe und
Laserfaser, so dass im Falle eines Schadens an der Faser diese vollständig mit dem
Hüllkatheter entfernt und die Sitzung mit einer neu eingeführten Faser beendet werden kann.
Diese spezielle Lichtleitfaser, mit einer Gesamtlänge von 12 m, dient zur symmetrischen
Bestrahlung von Volumengewebe mit Laserlicht. Hierzu besitzt die Faser an ihrem distalen
Ende einen Streuapplikator, der über die Applikatorlänge die Laserlichtleistung gleichmäßig
radial und axial abstrahlt. Diese sogenannte Diffusor-Spitze steht in verschiedenen
Längenausführungen zur Verfügung (1, 2, 2,5 und 3 cm). Um die Metastasen möglichst
optimal zu erreichen ist die Kanüle ebenfalls in unterschiedlichen Längen verfügbar (12, 14,
16 und 18 cm). Als verwendete Energiequelle diente ein Neodym dotierter YttriumAluminium-Grand-Laser (Nd:YAG-Laser) mit einer Wellenlänge von 1064 nm. Aufgrund
dieser Wellenlänge, die nahe dem infraroten Bereich liegt, werden eine besonders gute
Tiefenwirkung in biologischen Geweben und gute Koagulationseigenschaften erreicht [19,
130]. Betrieben wurde der Laser von einem Nd:YAG Lasergenerator (Dornier, Wessling).
a
b
Abb. 10 Applikatorsystem. a: Titanmandrin (oben) und Teflonkanüle mit eingeführtem Hüllkatheter und
Laserfaser (unten). b: Teflonkanüle (oben) und Hüllkatheter mit Laserfaser (unten)
38
2.3.2 Planung/ Platzierung
Alle Ablationssitzungen wurden CT-gestützt durchgeführt. Während der Therapie wurden
zum Monitoring der sichtbaren Gewebseffekte CT-Scans mit einer Schichtdicke von 2,5 mm,
120 kV und 60 mA durchgeführt. Diese dienten ebenfalls zur Kontrolle möglicher
Komplikationen. Je nach Größe und Lage der zu therapierenden Metastase wurden entweder
ein Applikator verwendet, eine Doppelapplikation durchgeführt oder drei Applikatoren
eingebracht, wodurch eine simultane Mehrfachlaserung ermöglicht wurde.
a
b
c
d
Abb. 11 Platzierung des Applikators. Metastasen bis 2 cm werden durch Einfachapplikation „aufgespießt“ (a),
sehr kleine Metastasen werden von zwei Applikatoren flankiert (b). Bei Metastasen > 2 cm wird eine parallele
Doppelapplikation (c) oder eine Mehrfachapplikation (d) notwendig.
39
Bei einer Tumorgröße bis 2 cm wurde ein Applikator benutzt, der in der Mitte der Metastase
platziert wurde und zwei sich gegenüberliegende Ränder perforierte. War eine Metastase zu
klein um eine Perforation zu ermöglichen, wurden 2 Applikatoren verwendet, die die Läsion
an den Rändern flankierten. Ab einer Tumorgröße von mehr als 2 cm wurde mit 2
Applikatoren parallel oder sich in der Läsion kreuzend therapiert. Wenn mehrere
Applikatoren simultan zum Einsatz kamen, überlappte sich die ellipsoide Wirkungszone mit
der Länge der aktiven Spitze und einem veranschlagtem Maximum von 2,5 cm. Diese
Therapieparameter waren standardisiert und stimmten mit den Erkenntnissen aus frühen exvivo und in-vivo Experimenten überein [54, 62].
Nach regelrechter Platzierung des Applikators und Einführung der Laserfaser wurde die
applizierte Wattleistung in Schritten von 2 W/min gesteigert. Nach ca. 15 Minuten wurde
unter Berücksichtigung des Wärmeabtransportes durch die Belüftungs- und Durchblutungssituation der Lunge eine maximale Energie von ca. 14 W am Zielort erreicht. Der
totale Energiebetrag, der pro Ziel appliziert wurde, lag zwischen 7,4 und 68 W (Mittel 20 W).
2.3.3 Verfahrensweise
Die perkutane Laserablation wurde bei allen Patienten unter sterilen Bedingungen,
Lokalanästhesie (Lidocain 1 %) und Analgosedierung (10 ml Haloperidol, 20 mg
Metoclopramide und 100 mg Pethidin als langsame Infusion in 500 ml NaCl-Lösung),
durchgeführt. Über den gesamten Zeitraum der Sitzung wurde der Patient mittels EKGMonitoring überwacht. Bei Notwendigkeit war eine Sauerstoffgabe jederzeit möglich.
Die Lagerung des Patienten auf dem CT-Tisch erfolgte je nach Planung des optimalen
Zugangsweges anhand der CT-Voruntersuchungen in Rücken-, Seit- oder Bauchlage. Die
Kriterien des optimalen Zugangsweges beruhten dabei auf der Lage der Läsion in der Nähe
zur Pleura und in der Beziehung zu den großen Gefäßen, wie Pulmonalarterien und –venen,
sowie zum Bronchialsystem. Dabei wurde ein breitflächiger Kontakt des Laserapplikators
zum Tumorvolumen erreicht, um einen größtmöglichen Effekt zu erzielen.
Nach Hautdesinfektion und sterilem Abdecken wurde die Lokalanästhesie im Zugangsgebiet
durch Infiltration der Subkutis, des Rippenperiostes und der parietalen Pleura durchgeführt.
40
Darauf folgend begann die Positionierung des Teflonkatheters mittels des darin enthaltenden
Titanmandrins. Wurde die gewünschte Position erreicht und durch CT-Monitoring bestätigt,
wurde der Mandrin entfernt und der Hüllkatheter mit der flexiblen Laserfaser eingeführt.
Nach erneuter Ortskontrolle und Erreichen der angestrebten Lage in der Metastase erfolgte
der Anschluss an den Nd:YAG Laser und die Applikation der entsprechenden WattLeistungen.
Nach Beendigung der Lasersitzung wurden alle eingeführten Fremdkörper entfernt. Um einen
relevanten Pneumothorax und Blutungen ausschließen zu können, wurde ein abschließender
CT-Scan
durchgeführt.
Toleriert
wurden
kleine
und
lokal
auftretende
pleurale
Lufteinschlüsse, nur ein größerer oder instabiler Pneumothorax wurde mittels 14F-Drainage
(Pneumocath) behandelt. Alle Patienten erhielten 4 Stunden nach der Therapie eine RöntgenThorax-Kontrolle sowie regelmäßige Herz-Kreislauf-Kontrollen auf einer Krankenstation.
Jeder Patient wurde mindestens 48 Stunden nach Therapieende stationär überwacht.
2.3.4 Behandlungsevaluation und Follow-up
Die postinterventionelle Untersuchung wurde durchgeführt mittels eines Spiral-CT-Scanners
in Einfach- oder Multischichtspiraltechnik (8-Zeilen LightSpeed, 1-Zeilen HiSpeed vor 2005,
beide GE Medical Systems, Solingen, Deutschland; 16-Zeilen Sensation, Siemens, Erlangen,
Deutschland) unter Verwendung eines standardisierten intravenösen Kontrastmittelinjektionsprotokolls (Röhrenspannung 120 kVp, 5 mm großen, überlappenden Schichten,
Stromstärke der Röhre 80-120 mA, 27-35 g Jod, Accupaque 350 oder Visipaque 270, injiziert
mit einer Flussrate von 0,9 – 1,3 mg Jod/ sek, injiziert mit einem Delay von 25 Sekunden).
Die Behandlungen sowie Vor- und Nachuntersuchungen wurden unverblindet und im
Konsens von drei erfahrenen interventionellen begutachtet.
Zur Beurteilung des Behandlungserfolges wurde ein kontrastmittelverstärktes CT, das am
ersten Tag nach der Behandlung erstellt wurde, begutachtet. Die technisch erfolgreiche
Ablation wurde definiert durch Nachweis einer Koagulationszone, die aus einer dünnen
hyperämischen Linie, Milchglasoptik oder einem Kavernen-Defekt besteht. Diese
Koagulationszone muss die behandelte Läsion vollständig mit einem Sicherheitsabstand von
idealerweise 5 mm einschließen. Das regulär in allen drei Dimensionen verformte Gewebe
41
einerseits und das Nichtvorhandensein von Kontrastmittelanreicherungen innerhalb des
behandelten Tumors andererseits wurde als technischer Erfolg gewertet. In einigen Fällen von
primär oder sekundär sehr dichten Zielläsionen wurde die Ablation ebenfalls als technischer
Erfolg gewertet, wenn früher gezeigte Kontrastmittelanreicherungen der Läsionen in der
Kontrolluntersuchung fehlten.
a
b
c
d
Abb. 12 CT-gesteuerte Laserablation einer Lungenmetastase. 77jährige Patientin mit pulmonaler Metastase
eines
Nierenzellkarzinoms.
a:
während
Thermotherapie.
b:
postinterventionelle
Untersuchung.
c:
Verlaufskontrolle nach 3 Monaten. d: Verlaufskontrolle nach 6 Monaten
Die klinische Nachbeobachtung der 64 Patienten erfolgte über einen Zeitraum von 0,0 – 63,9
Monaten (Median 8,9 Monate). 6 Wochen nach der initialen Behandlung wurde die erste
Follow-Up-Untersuchung durchgeführt, weitere folgten 3, 6, 9 und 12 Monaten nach der
42
Ablation. Anschließend fanden Verlaufskontrollen im Abstand von 6 Monaten statt. Eine
neuauftretende Kontrastmittelanreicherung in der behandelten Läsion, im Residuum oder in
der Koagulationszone (frühestens 3 Monate nach der Behandlung) wurde als lokaler
Tumorprogress bzw. als Rezidiv gewertet. Eine Vergrößerung des Residuums im Vergleich
zum initialen Kontroll-CT wurde ebenfalls als lokaler Tumorprogress interpretiert mit
Ausnahme von einer entzündlich bedingten Veränderung.
Üblicherweise wurde bei Patienten mit einem lokalen Tumorprogress/- rezidiv eine erneute
Ablation in Betracht gezogen. In Absprache mit dem Patienten und unter Beachtung eines
medizinischen Erreichens der lokalen Tumorkontrolle wurden dann der Allgemeinzustand des
Patienten und der Erkrankungsstand neu evaluiert.
43
2.4 Erhebung und Auswertung
2.4.1 Datengrundlage
Grundlage der vorliegenden retrospektiven Untersuchung sind die klinischen Daten von 64
Patienten. Unter anderem wurden technische Daten, der initiale technische Erfolg,
behandlungsrelevante Komplikationen und der lokale Tumorprogress im Verlauf tabellarisch
nach Studienprotokoll erfasst. Die Intervalle bis zum Eintritt eines definierten Ereignisses
wurden in Tagen gezählt und später zum besseren Verständnis in Monaten angegeben, wobei
30 Tage als ein Monat festgelegt wurden. Die Terminologie und die Beurteilungskriterien
orientierten sich an den WHO-Richtlinien und Festlegungen sowie Empfehlungen der
Arbeitsgruppe Goldberg [32].
Die Verlaufsanalyse erfolgte anhand der Auswertung des institutionellen RadiologieInformationssystems (RIS) und erhobener Daten des Tumorzentrums Greifswald. Einzelne
Daten, insbesondere zum Krankheitsverlauf nach der Erstdiagnose und der Primärtherapie
sowie zum Zeitpunkt und zur Ursache des Todes, wurden durch telefonische und schriftliche
Anfragen beim betreuenden Fach- oder Hausarzt sowie bei Familienangehörigen in Erfahrung
gebracht. Dies sicherte bei allen Patienten die Aufzeichnung jener Parameter, die in dieser
retrospektiven Untersuchung Berücksichtigung finden. Es gab keinen Fall, in dem
Nachsorgedaten nicht erhoben werden konnten.
Bei allen Patienten konnten folgende Parameter festgehalten werden:
•
Patientenkollektiv
o Name, Alter und Geschlecht der Patienten
o Angaben zur Inoperabilität und zu Comorbiditäten
•
Daten zum Primärtumor
o Art des Primärtumors
o Synchroner/metachroner Verlauf der Metastasierung
o Fernmetastasierung
•
Daten zu den Metastasen
o Gesamtanzahl
o Behandelte Metastasen (Anzahl, Lokalisation, Größe)
44
•
Laserablation
o Zeitpunkt der Therapie
o Anzahl der Applikatoren
o Applikationsleistung und –zeit
o Technischer Erfolg
o Komplikationen und notwendige Behandlungen
•
Follow-up
o Zeitpunkte der Nachsorgeuntersuchungen
o Lokaler, pulmonaler und/oder systemischer Progress/Rezidiv mit Zeitangaben
zum freien Intervall
o Zeitpunkt des letzten Kontakts
o Todeszeitpunkt und –ursache
Die Daten wurden in einer Microsoft Excel-Datenbank erfasst. Die Patientennamen wurden
durch eine fortlaufende Nummer ersetzt, so dass anonym ausgewertet werden konnte.
2.4.2 Statistische Methoden
Die Berechnungen der Überlebenszeiten wie auch alle anderen Analysen wurden
computergestützt durchgeführt. Zur Auswertung der ermittelten Daten kamen das StatistikProgramm SPSS für Windows Version 16.0 („Statistical Package for the Social Sciences“,
SPSS GmbH, an IBM Company, München) und Microsoft Excel zur Anwendung. Ebenso
wurden auch sämtliche Tabellen, Diagramme und Graphiken mit diesen Programmen erstellt.
Zur Ermittlung der Überlebenszeiten wurde die Methode nach Kaplan und Meier, Sterbetafeln
und zur Signifikanzanalyse der Überlebenszeiten der log-rank-Test bzw. der Mann-WhitneyU-Test verwendet. Als statistisch signifikant wurden jeweils Aussagen bewertet, deren
Signifikanzniveau p < 0,05 war.
Zur Berechnung wurde die überlebte Zeit in Tagen vom Zeitpunkt des Therapiebeginns bis
zum Tag des Todes herangezogen. Die Kaplan-Meier-Überlebenskurve berücksichtigt jedoch
auch Patienten, die nicht an der Tumorerkrankung verstorben sind, die noch leben oder die die
Studie verlassen haben. Diese werden graphisch in Form eines Kreuzes als so genannte
zensierte Fälle markiert.
45
3 ERGEBNISSE
3.1 Applikationen
Bei den 64 Patienten wurden insgesamt 108 Lungenmetastasen in 129 Thermositzungen
behandelt. In 6 Fällen wurden zwei separate Metastasen in ein und derselben Sitzung
abladiert. Damit stieg die Gesamtzahl der behandelten Ziele auf 135. Von diesen 135 Zielen
handelt es sich in 27 Fällen um eine wiederholte Behandlung. In 21 Fällen gab es eine zweite
und in 6 Fällen eine dritte Therapie.
72/135
Behandlungen
wurden
mit
einem
Applikator
durchgeführt,
52/135
mit
Doppelapplikationen und 11 Behandlungen mit 3 Applikatoren pro Läsion. Bei allen
Patienten konnte das Applikationssystem während der Behandlung erfolgreich positioniert
werden.
3.2 Technischer Erfolg der Metastasenbehandlung
Ein technischer Behandlungserfolg konnte in Einzelfällen mehrere im Voraus geplante
Ablationssitzungen erfordern und bezog eine wie beschrieben technisch erfolgreiche Ablation
und einen therapeutischen Einfluss auf die Metastase(n) (gemäß Studienprotokoll) ein.
81/108 Metastasen wurden in der Erstbehandlung technisch erfolgreich behandelt. 4 weitere
Ziele konnten aufgrund einer zeitnahen Zweitsitzung mit eingeschlossen werden. Somit
konnten 85 der 108 Ziele gemäß den beschriebenen Kriterien vollständig abladiert werden.
Das entspricht einer primären Effektivitätsrate von 78 %.
13/85 der initial in der ersten Sitzung erfolgreich behandelten Läsionen erhielten im Laufe des
Follow-ups aufgrund eines lokalen Tumorprogresses/-rezidivs eine Re-Ablation, davon
konnten 10 erneut technisch erfolgreich behandelt werden. Daraus resultiert eine sekundäre
Erfolgsrate von 76 % (82/108).
46
Unter Anwendung der Laserablation konnten 61/69 (88 %) Ziele, die einen Durchmesser
kleiner 3 cm aufwiesen und 23/33 (70 %) Metastasen mit einer Größe zwischen 3 und 5 cm
technisch erfolgreich behandelt werden. Im Gegensatz dazu konnten nur 17 % der Ziele (1/6)
mit einem Durchmesser größer 5 cm komplett abladiert werden. Der Einfluss der Größe auf
eine technisch erfolgreiche Behandlung war in unserer Studie signifikant (p=0,0004).
Anzahl der Metastasen
80
70
nicht erfolgreich
8
60
erfolgreich
Progress
50
40
61
30
10
20
23
10
5
1
0
<3cm
3-5 cm
>5
Größe der Metastasen
Abb. 13 Technisch komplette Ablation in Bezug zur Größe der Metastasen.
Die höchste Erfolgsrate (88 %) wurde bei einer Metastasengröße < 3 cm erreicht.
35/37 (95 %) der pulmonalen Absiedlungen kolorektaler Karzinome, 11/18 (61 %) des
Nierenzellkarzinoms, 5/6 (83 %) des Malignen Melanoms, 5/8 (63 %) des Mammakarzioms,
11/15 (73 %) von Hals-, Nasen- und Ohrentumoren und 18/24 (75 %) der sonstigen Karziome
konnten technisch komplett abladiert werden.
Anzahl der Metastasen
40
35
2
nicht erfolgreich
30
erfolgreich
Progress
25
20
15
6
35
7
4
10
5
11
1
5
NierenzellCa.
Malignes
Melanom
0
Kolorektales
Ca.
3
5
Mamma-Ca
18
11
HNOTumore
Sonstige
Tumore
Art des Primärtumors
Abb. 14 Technisch komplette Ablation in Bezug zur Primärtumorentität.
95 % aller Lungenmetastasen des kolorektalen Karzinoms konnten
technisch komplett abladiert werden.
47
32/44 (73 %) der Patienten mit nur einer behandelten Metastase, 8/13 (62 %) der Patienten
mit zwei oder drei therapierten Metastasen und 6/7 (86 %) der Patienten mit mehr als 3
behandelten Metastasen konnten komplett abladiert werden.
3.3 Progression / Rezidiv
Bis zum Ende der Studie (Stichtag: 28.03.2007) wurde bei 44/64 der Patienten im Laufe der
Nachbeobachtung
ein
lokaler,
pulmonaler
und/oder
systemischer
Progress/Rezidiv
diagnostiziert. Unter Berücksichtigung der festgelegten Kriterien entwickelten 30 % aller
behandelten Patienten (n=19) einen lokalen Tumorprogress/-rezidiv, 39 % (n=25) einen
intrapulmonalen und 50 % (n=32) einen systemischen Progress.
Abb. 15 Diagnose von Progressen auf Patientenbasis
Bezogen auf alle 108 Läsionen lag die lokale Tumorprogressionsrate bei 30 % (n=32). Von
den 85 technisch erfolgreich abladierten Zielen trat bei 24 ein lokaler Tumorprogress auf.
Dies entspricht einem Anteil von 28 %.
Bei der Analyse der lokalen Progresse/Rezidive fällt auf, dass vor allem pulmonale
Absiedlungen von Karzinomen des Hals-, Nasen-, Ohrenbereiches betroffen waren. Über die
Hälfte (53 %) wies eine lokale Progression auf. Eine ebenfalls hohe Progressionsrate zeigten
die Absiedlungen des Malignen Melanoms, von denen 33 % eine lokale Progression zeigten.
Die Absiedlungen des kolorektalen Karzinoms und des Mammakarzinoms wiesen mit 27 %
bzw. 25 % ein etwa gleich großes prozentuales Auftreten auf. Die geringste Progressionsrate
48
mit 17 % wiesen die Patienten mit Nierenzellkarzinom auf. Die Progression der einzelnen
Metastasen nach Primärtumorentitäten ist in Abbildung 16 (Seite 49) dargestellt.
Anzahl der Metastasen
40
35
kein Progress
30
Progress
25
27
20
17
15
7
15
10
10
5
4
2
NierenzellCa.
Malignes
Melanom
0
Kolorektales
Ca.
6
3
8
7
HNOTumore
Sonstige
Tumore
2
Mamma-Ca
Primärtumor
Abb. 16 Lokale Progression nach Primärtumorentität.
Die niedrigste Progressionsrate zeigten Patienten mit Nierenzellkarzinom als Primärtumor.
Bei der Analyse eines möglichen Zusammenhangs zwischen Metastasengröße bei
Erstdiagnose und einer lokalen Progression fällt auf, dass von den 69 Metastasen, deren
Maximaldurchmesser unter 3 cm lag, nur 17 eine Progression zeigten (25 %). Von den 33
Tumoren mit einem Maximaldurchmesser zwischen 3 und 5 cm waren 12 progredient (36 %)
und von den restlichen 6 Tumorabsiedlungen, die größer 5 cm waren, zeigten 3 (50 %) eine
lokale Progression. Der Unterschied zwischen den Gruppen war mit p=0,124 nicht
signifikant.
Anzahl der Metastasen
80
70
kein
keinProgress
Progress
Progress
Progress
60
50
40
52
30
21
20
10
17
12
3
3
3-5 cm
>5cm
0
<3cm
Größe der Metastasen
Abb. 17 Lokale Progression in Bezug zur Größe des Tumors
Die geringste Progressionsrate zeigten Metastasen kleiner 3 cm.
49
3.4 Technischer Erfolg der Gesamtbehandlung
Der technische Erfolg einer einzelnen Metastasenbehandlung ist nicht notwendigerweise
gleichzusetzen mit dem technischen Erfolg der Gesamtbehandlung des Patienten. Die
Ausnahme bildete der Patient mit einer solitären Metastase, deren technisch erfolgreiche
Ablation gleich zu setzen war mit dem technischen Erfolg der Gesamtbehandlung. Es wurden
auch Patienten mit einer Vielzahl von Metastasen eingeschlossen. Therapeutische Zielsetzung
war immer die komplette Ablation aller Lungenmetastasen. Im Falle eines Progresses vor
Abschluss der Erstbehandlung aller Metastasen galt diese als nicht komplett und der Patient
wurde in die Zytoreduktions-Gruppe eingeschlossen. Die Gruppen waren nicht randomisiert.
Nach diesen Kriterien konnten 31/64 Patienten insgesamt vollständig therapiert werden. Die
15 männlichen und 16 weiblichen Patienten wiesen ein medianes Alter von 67 Jahren auf. Die
mediane Metastasenanzahl betrug 2,0 und die mediane Tumorgröße 2,1 cm. 33/64 Patienten
konnten nicht komplett therapiert werden. In dieser zytoreduktiv-behandelten Gruppe betrug
das Geschlechterverhältnis 2:1 (22 Männer/11 Frauen). Das mediane Alter der Patienten
betrug 58 Jahre. Die mediane Tumoranzahl lag bei 10,1 und die mediane Metastasengröße bei
3,7 cm. Der Einfluss der Metastasenanzahl und Metastasengröße auf den technischen Erfolg
der Gesamtbehandlung war mit jeweils p=0,0004 signifikant.
Das Ergebnis bezogen auf die Primärtumorentitäten stellt Abbildung 18 genauer dar.
Anzahl der Patienten
25
cytoreduktiv
20
komplett
Progress
8
15
12
10
5
13
0
Kolorektales
Ca.
7
2
1
3
3
4
NierenzellCa.
Malignes
Melanom
Mamma-Ca
4
3
HNOTumore
5
Sonstige
Tumore
Art des Primärtumors
Abb. 18 Technischer Erfolg der Gesamtbehandlung bezogen auf Primärtumorentität
Patienten mit Mamma-Ca., gefolgt von Kolorektalem Ca. und Malignem Melanom,
konnten am häufigsten komplett therapiert werden.
50
3.5 Überlebenszeitanalysen
3.5.1 Allgemeines zum Langzeitüberleben und Zahlen zum technischen
Gesamtbehandlungserfolg
Als Überlebenswahrscheinlichkeit der Patienten wurde die Zeit vom Therapiebeginn bis zum
Tag des Endereignisses, dem Tod des Patienten, berechnet. Bei 30/64 Patienten trat bis zum
Ende der Studie (Stichtag: 28.03.2007) das Ereignis ein, 34 der 64 Patienten haben den
Beobachtungszeitraum überlebt bzw. sind durch ein konkurrierendes Ereignis aus der Studie
ausgeschieden. Bei diesen Patienten ist nur die untere Grenze bekannt, also der Zeitpunkt, bei
dem das Endereignis nicht eingetreten ist. In Abbildung 19 wird der Anteil dieser zensierten
Fälle dem der „echten“ Fälle gegenübergestellt.
zensierte Fälle;
53%
n=34
echte Fälle;
47%
n=30
Abb. 19 Verteilung der echten und zensierten Fälle (Gesamtüberleben)
Da zensierte Daten vorliegen, kann die mittlere Überlebenszeit nicht bestimmt werden.
Stattdessen wird die mediane Überlebenszeit angegeben, die die Zeitspanne quantifiziert, die
von der Hälfte der Patienten überlebt wird. Zeitangaben mit Konfidenzintervall sind nach
Kaplan-Meier berechnet. Konnte aufgrund zu geringer unzensierter Fallzahlen diese Methode
nicht angewendet werden, basieren die Berechnungen auf Sterbetafeln.
51
3.5.2 Gesamtüberleben
Das mediane Gesamtüberleben von allen 64 Patienten lag bei 23,1 Monaten (95 %
Konfidenzintervall, 11,8 – 34,5 Monate). Die Kaplan-Meier-Überlebenskurve in Abbildung
kumulatives Überleben
20 zeigt den prognostischen Verlauf im Hinblick auf das Gesamtkollektiv der Patienten.
Zeit (in Monaten)
Abb. 20 Überlebensfunktion des Gesamtpatientenkollektivs
Das 5-Jahres-Überleben bezogen auf alle Patienten lag bei 18 %.
Die Überlebenswahrscheinlichkeit lag nach einem Jahr bei 69 %, nach 2 Jahren bei 48 %,
nach 3 und 4 Jahren bei 30 % und nach 5 Jahren bei 18 %.
3.5.3 Komplette vs. zytoreduktive Gesamtbehandlung
Das Überleben in der Gruppe der komplett erfolgreich behandelten Patienten betrug im
Median 32,4 Monate (95 % Konfidenzintervall, 17,5 – 47,3 Monate) mit 1-, 2-, 3-, 4- und 5Jahres-Überlebensraten von 81 %, 59 %, 44 %, 44 % und 27 %.
In der Gruppe der zytoreduktiv behandelten Patienten betrug die mediane Überlebenszeit 12,2
Monate (95 % Konfidenzintervall, 0,8 – 23,6 Monate) mit 1-, 2- und 3-JahresÜberlebensraten von 57 %, 37 % und 7 %.
52
Die Kaplan-Meier-Kurven in Abbildung 21 stellen das Überleben des Gesamtkollektivs in
Abhängigkeit des Therapieerfolgs der Gesamtbehandlung dar.
kumulatives Überleben
- komplett
- cytoreduktiv
Zeit (in Monaten)
Abb. 21 Gesamtüberleben komplett erfolgreiche vs. zytoreduktive Therapie
Das Gesamtüberleben der komplett behandelten Patienten lag signifikant höher.
Die Unterschiede zwischen beiden Gruppen in den Überlebensraten waren signifikant
(p=0,008). Die Patienten mit kompletter Ablation aller Metastasen wiesen im Vergleich zu
Patienten mit zytoreduktiver Therapie eine signifikant bessere Überlebensrate auf.
53
3.5.4 Gesamtüberleben nach Primärtumorentitäten
Die Art des Primärtumors zeigte in unserer Studie keinen signifikanten Einfluss auf die
Überlebenszeiten.
20/64 Patienten des gesamten Patientenkollektivs wiesen pulmonale Metastasen des
kolorektalen Karzinoms auf. Das mediane Überleben dieser Gruppe lag bei 23,1 Monaten
(95 % Konfidenzintervall, 12,3 – 33,9 Monate), das mediane Überleben nach Sterbetafel
betrug 23,6 Monaten. Abbildung 22 stellt das Überleben nach Kaplan-Meier dar. Die
kumulativen 1-, 2-, 3-, 4- und 5-Jahres-Überlebensraten betrugen 76 %, 49 %, 27 %, 27 %
kumulatives Überleben
und 0 %.
Zeit (in Monaten)
Abb. 22 Gesamtüberleben (CRC)
Die kumulative 5-Jahres-Überlebensrate für CRC-Patienten betrug 0 %.
13/20 Patienten aus dem Kollektiv der Patienten, die pulmonale Absiedlungen des
kolorektalen Karzinoms aufwiesen, konnten komplett technisch erfolgreich behandelt werden.
In dieser Patientenpopullation lag das mediane Gesamtüberleben bei 33,2 Monaten. Die 1-,
2-, 3-, 4- und 5-Jahres-Überlebensraten betrugen kumulativ 80 %, 64 %, 46 %, 46 % und 0 %.
Das mediane Überleben der 7 zytoreduktiv behandelten Patienten lag bei 17,8 Monaten. In
diesem Kollektiv betrugen die kumulativen 1- und 2-Jahres-Überlebensraten 69 % und 30 %.
54
Der Verlauf des kumulativen Überlebens der Patienten mit kolorektalen Karzinom in
Abhängigkeit des Therapieerfolgs der Gesamtbehandlung wird in Abbildung 23 dargestellt.
kumulatives Überleben
- komplett
- cytoreduktiv
- zensiert
- zensiert
Zeit (in Monaten)
Abb. 23 Gesamtüberleben (CRC) komplett erfolgreiche vs. zytoreduktive Therapie.
Eine Steigerung der kumulativen 1- und 2-JÜR um 11 % bzw. 31 % konnte nach
komplett erfolgreicher Therapie beobachtet werden.
Bei Patienten mit einem Nierenzellkarzinom (n=10) als Primärtumor betrug das mediane
kumulatives Überleben
Überleben 24,0 Monate bei 1-, 2- und 3-Jahres-Überlebensraten von jeweils 56 %.
Zeit (in Monaten)
Abb. 24 Gesamtüberleben (RCC)
Die 1-, 2- und 3-Jahres-Überlebensraten betrugen 56 %.
55
Drei der zehn Patienten mit pulmonal metastasiertem Nierenzellkarzinom konnten technisch
erfolgreich behandelt werden. Die mediane Überlebenszeit in dieser Patientegruppe betrug
wie in der gesamten RCC-Population ebenfalls 24,0 Monaten mit kumulativen
Überlebensraten in den ersten drei Jahren von jeweils 67 %. Sieben der insgesamt zehn
Patienten wurden in die Zytoreduktionsgruppe eingeschlossen. Die kumulativen 1- und 2Jahres-Überlebensraten betrugen jeweils 50 %. Das mediane Überleben in dieser
Patientenpopulation betrug 12,0 Monate.
kumulatives Überleben
- komplett
- cytoreduktiv
- zensiert
- zensiert
Zeit (in Monaten)
Abb. 25 Gesamtüberleben (RCC) komplett erfolgreiche vs. zytoreduktive Therapie
Die 1- und 2-Jahres-Überlebensrate der komplett therapierten Patienten stieg um 17 %.
Die mediane Überlebenszeit der insgesamt sechs Patienten mit Lungenmetastasen der
Primärtumorerkrankung Malignem Melanom betrug 12,2 Monate (95 % Konfidenzintervall,
0,0 – 24,6 Monate). Die mediane Überlebenszeit nach Sterbetafel, welche die statistische
altersbedingte Sterblichkeit in der Gesamtbevölkerung einbezieht, betrug in dieser
Patientenpopulation 16,0 Monate.
56
kumulatives Überleben
Die kumulativen 1- und 2-Jahres-Überlebensraten betrugen 60 % und 30 %.
Zeit (in Monaten)
Abb. 26 Gesamtüberleben (Malignes Melanom)
Die kumulativen 1- und 2-Jahres-Überlebensraten betrugen 60 % und
30 %, das mediane Gesamtüberleben lag bei 12 Monaten.
Die technisch erfolgreich behandelten Patienten aus dieser Gruppe (n=4) wiesen ein medianes
Überleben von 19,2 Monaten auf, bei kumulativen 1- und 2-Jahres-Überlebensraten von 71 %
und 36 %.
kumulatives Überleben
- komplett
- cytoreduktiv
- zensiert
- zensiert
Zeit (in Monaten)
Abb. 27 Gesamtüberleben (MM) komplett erfolgreiche vs. zytoreduktive Therapie.
57
Die mediane Überlebenszeit nach Kaplan-Meier betrug bei Patienten mit Mammakarzinom
(n=4) und Hals-, Nasen-, Ohrentumoren (n=7) jeweils 9 Monate. Die 1- und 2-JahresÜberlebensraten lagen bei Patienten mit Mammakarzinom bei 67 % und 0 %. Die 5-Jahres-
kumulatives Überleben
Überlebensraten betrug bei Patienten mit HNO-Tumor über den gesamten Zeitraum 54 %.
Zeit (in Monaten)
Abb. 28 Gesamtüberleben (Mamma-Ca.)
kumulatives Überleben
Die 1- und 2-Jahres-Überlebensraten lagen bei 67 % und 0 %.
Zeit (in Monaten)
Abb. 29 Gesamtüberleben (HNO-Tumore)
Die 5-Jahres-Überlebensrate betrug 54 %.
58
Während bei den Patienten mit technisch erfolgreich behandelten pulmonalen Metastasen der
HNO-Tumore eine mediane Überlebenszeit von 48 Monaten mit kumulativen 1-, 2- und 3Jahres-Überlebensraten von jeweils 100 % aufwiesen, haben die zytoreduktiv behandelten
Patienten eine mediane Überlebenszeit von 8 Monaten und 1- und 2-Jahres-Überlebensraten
von jeweils nur 25 %. Patienten mit Mammakarzinom stieg die mediane Überlebenszeit auf
14 Monate mit kumulativen 1- und 2-Jahres-Überlebensraten von 60 % und 0 %.
kumulatives Überleben
- komplett
- cytoreduktiv
- zensiert
- zensiert
Zeit (in Monaten)
Abb. 30 Gesamtüberleben (Mamma-Ca.) komplett erfolgreiche vs. zytoreduktive Therapie.
Die mediane Überlebenszeit verlängerte sich bei kompletter Therapie um 3 Monate.
kumulatives Überleben
- komplett
- komplett
- cytoreduktiv
- cytoreduktiv
- zensiert
- zensiert
- zensiert
- zensiert
Zeit (in Monaten)
Abb. 31 Gesamtüberleben (HNO) komplett erfolgreiche vs. zytoreduktive Therapie.
Die 5-Jahres-Überlebensrate betrug bei erfolgreicher Therapie 100 %.
59
3.6 Progressionsfreies Überleben
3.6.1 Allgemeines progressionfreies Überleben
Bisher wurde nur auf die allgemeine Überlebenszeit der Patienten eingegangen. In diesem
Abschnitt wird nun das progressionsfreie Überleben untersucht. Dazu wurde für jeden
Patienten das progressionsfreie Intervall, also die Zeit vom Tag des Therapiebeginns bis zum
Zeitpunkt der Diagnose eines Progresses berechnet. Da bei einigen Patienten bis zum letzten
Follow-up-Termin kein Progress festgestellt wurde bzw. sie durch ein konkurrierendes
Ereignis aus der Studie ausgeschieden sind, werden diese Fälle als zensierte Fälle betrachtet.
Aufgrund des Vorhandenseins von zensierten Daten wird analog der Berechnung der
Gesamtüberlebenszeit das mediane progressionsfreie Überleben, also die Zeitspanne in der
bei der Hälfte der Patienten kein Tumorprogress beobachtet wurde, angegeben. Zeitangaben
mit Konfidenzintervall sind nach Kaplan-Meier berechnet.
Bis zum Ende der Studie wurde bei 44/64 der Patienten im Laufe der Nachuntersuchung ein
lokaler,
pulmonaler
und/oder
systemischer
Progress
diagnostiziert.
Das
generelle
progressionsfreie Intervall im gesamten Patientenkollektiv lag im Median bei 5,8 Monaten
(95 % Konfidenzintervall, 1,5 – 8,6 Monate). Abbildung 32 veranschaulicht das Überleben
kumulatives Überleben
hinsichtlich des Auftretens eines Progress unabhängig von der Lokalisation.
Zeit (in Monaten)
Abb. 32 Progressionsfreies Intervall des Gesamtpatientenkollektivs
Das progressionsfreie Intervall aller Patienten betrug 5,8 Monate.
60
3.6.2 Lokale Tumorprogression/ -rezidiv
Unter Berücksichtigung der festgelegten Rezidivkriterien entwickelten 30 % der behandelten
Patienten (n=19) einen lokalen Tumorprogress/ Rezidiv. Bei den übrigen 45 Patienten (70 %)
wurde bis zum letzten Follow-up-Termin kein lokaler Tumorprogress innerhalb der
Ablationszone
festgestellt.
Das
mediane
progressionsfreie
Intervall
der
Gesamtpatientenpopulation (n=64) bezogen auf einen lokalen Tumorprogress/Rezidiv lag bei
kumulatives Überleben
kumulatives Überleben
24,5 Monaten.
Zeit (in Monaten)
Zeit (in Monaten)
Abb. 33 Lokalprogressionsfreies Überleben
(Gesamtpatientenkollektiv)
Das mediane progressionsfreie Überleben aller
Patienten betrug 24,5 Monate.
Abb. 34 Progressionsfreies Überleben bei
Auftreten eines lokalen Tumorprogresses
Das med. progressionsfreie Intervall der
Patienten mit Progress betrug 6,4 Monate.
Betrachtet man nur die 19 Patienten, bei denen ein lokaler Tumorprogress/Rezidiv auftrat, lag
das mediane progressionsfreie Intervall innerhalb dieser Gruppe bei 6,4 Monaten (95 %
Konfidenzintervall, 3,8 – 9,0 Monate).
Von den technisch erfolgreich behandelten Patienten trat bei 6/31 (19,4 %) ein lokaler
Tumorprogress auf. In der Gruppe der zytoreduktiv behandelten Patienten wurde bei 13/33
(39,4 %) Patienten eine lokale Größenprogression beobachtet. Bezogen auf die
Gesamtpatientenpopulation betrug der Mittelwert für die Gruppe der komplett erfolgreich
behandelten Patienten 23,6 Monate. Das mediane progressionsfreie Intervall in der Gruppe
der zytoreduktiv behandelten Patienten betrug 13,7 Monate (95 % Konfidenzintervall, 8,5 –
61
18,9 Monate). Der Unterschied zwischen den beiden Gruppen war mit p= 0,039 signifikant.
Die Überlebenskurven nach Kaplan-Meier sind in den Abbildungen 35 und 36 dargestellt.
- cytoreduktiv
- komplett
kumulatives Überleben
kumulatives Überleben
- cytoreduktiv
- komplett
- zensiert
- zensiert
Zeit (in Monaten)
Zeit (in Monaten)
Abb. 35 Lokalprogressionsfreies Überleben
Gesamtpatientenkollektiv
(zytoreduktiv vs. komplett)
Das progressfreie Intervall bei kompletter
Therapie betrug 23,6 Monate.
Abb. 36 Progressionsfreies Überleben bei
Auftreten eines lokalen Tumorprogresses
(zytoreduktiv vs. komplett)
Das progressionsfreie Intervall der Patienten
Mit Kompletttherapie und einem lokalen
Progress betrug 2,8 Monate.
Das mediane rezidivfreie Intervall der sechs technisch erfolgreich behandelten Patienten mit
lokalem Tumorrezidiv betrug nach Kaplan-Meier 2,8 Monate (95 % Konfidenzintervall, 2,3 –
3,2 Monate). Bei den 13 zytoreduktiv-behandelten Patienten, die einen lokalen
Tumorprogress aufwiesen, betrug das mediane progressionsfreie Intervall 7,5 Monate (95 %
Konfidenzintervall, 3,1 – 11,9 Monate).
Die Datenauswertung des lokalen Tumorprogresses hinsichtlich der unterschiedlichen
Metastasengrößen zeigt, dass von den insgesamt 69 Metastasen mit einer Größe kleiner 3 cm
in 17 Fällen (24,6 %) eine Größenprogredienz auftrat. Es zeigte sich ein mittleres
progressfreies Intervall von 31,4 Monaten. Dagegen waren Tumore mit einer Größe zwischen
3 und 5 cm zu 36,4 % (12/33) lokal größenprogredient mit einem kürzeren medianen Intervall
von 14,1 Monaten (95 % Konfidenzintervall, 5,0 – 25,5). Bei den Metastasen, die größer
waren als 5 cm, fand sich in 3/6 Fällen (50 %) eine lokale Größenzunahme. Das mediane
lokalprogressionsfreie Intervall betrug hier 4,5 Monaten. Der Einfluss der Größe auf ein
Lokalrezidiv war in unserer Studie mit >0,05 nicht signifikant. Die Überlebenskurven nach
62
Kaplan-Meier eingeteilt in drei verschiedene Größengruppen sind in Abb. 37 bis 39
kumulatives Überleben
kumulatives Überleben
dargestellt.
Zeit (in Monaten)
Zeit (in Monaten)
Abb. 37 Lokalprogressionsfreies Überleben
(Größe der Metastasen < 3cm)
Abb. 38 Lokalprogressionsfreies Überleben
(Größe der Metastasen 3-5 cm)
kumulatives Überleben
.
kumulatives Überleben
- zytoreduktiv
- komplett
- zensiert
- zensiert
Zeit (in Monaten)
Zeit (in Monaten)
Abb. 39 Lokalprogressionsfreies Überleben
(Größe der Metastasen >5 cm)
Abb. 40 Lokalprogressionsfreies Überleben bezogen
auf technischen Erfolg (Metastasen < 3cm)
Betrachtet man die Gruppe der Metastasen mit einer Größe unter 3 cm, die technisch
erfolgreich behandelt wurden, zeigt sich in 14/61 Fällen ein lokales Rezidiv mit einem
mittleren rezidivfreien Intervall von 31 Monaten, während die zytoreduktiv behandelten
Läsionen in 37,5 % (3/8) lokal progredient waren und ein kürzeres mittleres rezidivfreies
Intervall von 21 Monaten aufwiesen. Die Kaplan-Meier-Kurven in Abbildung 40 stellen das
lokalprogressionsfreie Überleben in Abhängigkeit des Therapieerfolgs dar.
63
3.6.3 Intrapulmonale Progression
Ein intrapulmonaler Progress wurde bei 39 % aller behandelten Patienten (n=25) innerhalb
von 0,5 – 24,5 Monaten diagnostiziert. Das progressionsfreie Intervall lag bei diesen 25
kumulatives Überleben
kumulatives Überleben
Patienten im Median bei 2,8 Monaten (95 % Konfidenzintervall, 1,9 – 3,8 Monate).
Zeit (in Monaten)
Zeit (in Monaten)
Abb. 41 Intrapulmonal-progressionsfreies Überleben
(Gesamtpatientenkollektiv)
Das progressfreie Intervall aller Pat. Betrug
15,2 Monate.
Abb.42 Progressionsfreies Überleben bei Auftreten
eines intrapulmonalen Tumorprogresses
Das progressfreie Intervall der 25 Pat. mit
Progress betrug 2,8 Monate.
Bei 61 % aller Patienten (n=39) wurde kein intrapulmonaler Tumorprogress diagnostiziert.
Das mediane progressionsfreie Intervall der Gesamtpatientenpopulation (n=64) bezogen auf
einen intrapulmonalen Tumorprogress lag bei 15,2 Monaten (95 % Konfidenzintervall, 10,6 –
19,9 Monate) und ist in Abbildung 42 graphisch dargestellt.
64
3.6.4 Systemische Progression
Ein Progress einer extrapulmonalen/systemischen Metastasierung wurde bei der Hälfte aller
Patienten (32/64) beobachtet. Das mediane progressionsfreie Intervall dieser 32 Patienten mit
einer systemischen Erkrankungszunahme betrug 4,4 Monate (95 % Konfidenzintervall, 3,3 –
5,6 Monate). Der späteste Zeitpunkt zu dem ein Progress beobachtet wurde, lag bei 52,9
Monaten. Das mediane progressionsfreie Intervall bezogen auf die Gesamtpatientenpopulation betrug 13,9 Monate (95 % Konfidenzintervall, 6,8 – 21,0 Monate). Abbildung 43
veranschaulicht das Überleben des gesamten Patientenkollektivs bis zum Auftreten des
kumulatives Überleben
kumulatives Überleben
systemischen Progresses.
Zeit (in Monaten)
Zeit (in Monaten)
Abb. 43 Extrapulmonal-progressionsfreies Überleben
(Gesamtpatientenkollektiv)
Das progressionsfreie Intervall für alle Patienten
betrug 13,9 Monate.
65
Abb. 44 Progressionsfreies Überleben bei Auftreten
eines systemischen Tumorprogresse
Das progressionsfreie Intervall der 32 Pat.
mit Progress betrug 4,4 Monate.
3.7 Komplikationen
Alle Patienten tolerierten die Laserablation gut in Lokalanästhesie, Sedierung und unter
systemischer Applikation niedrig dosierter Analgetika. Die therapiebedingte Mortalitätsrate
lag bei 0 %. In Tabelle 5 sind die Nebenwirkungs- und Komplikationsraten dokumentiert.
Komplikation
Leichte Komplikationen
Pneumothorax
asymptomatisch
behandlungsbedürftig mit Drainagenanlage
Parenchymeinblutung
Hämoptysen
Dyspnoe
Pneumonie
Nebenwirkungen
Pleuraerguss
starke Schmerzen
postablative Syndrome
Weichteilemphysem
Schwere Komplikationen
kombinierte Blutung und Dyspnoe (ohne
Intensivüberwachung)
Empyem (mit Notaufnahme)
Anzahl
Rate
49
42
7
17
9
3
2
38 %
33 %
5%
13 %
7%
2%
2%
24
6
6
5
19 %
5%
5%
4%
2
2%
1
1%
Tab. 5 Häufigkeit der aufgetretenen Komplikationen bei 129 ablativen Verfahren
Das Auftreten eines Pneumothorax war die häufigste Komplikation während der
Laserablation. Insgesamt trat er in 49/129 Ablationssitzungen auf. Das entspricht einer Quote
von 38 % aller Behandlungen. Dabei handelte es sich in 5 % der Fälle (7/129) um einen
behandlungsbedürftigen Pneumothorax, der während der Intervention mittels PneumocathDrainage therapiert werden musste.
Parenchymblutungen kamen in 17/129 Behandlungen (13 %) vor, diese waren in allen Fällen
selbstlimitierend und führten in 9/129 Fällen (7 %) zu temporären Hämoptysen. Kleine
reaktive Pleuraergüsse traten in 24/129 Fällen (19 %) auf. Diese waren nicht
therapiebedürftig.
Es traten drei schwere Komplikationen auf, die zu einer verlängerten Hospitalisierung,
unerwartetem gesteigerten Behandlungsaufwand oder zu einer Wiederaufnahme führten. Zwei
dieser Patienten wurden nach zeitgleich auftretenden Parenchymblutungen und Dyspnoe über
Nacht stationär überwacht. In einem Fall führte sechs Wochen nach der Behandlung eine
spätauftretende Pneumonie zur Wiederaufnahme, mit der Diagnose eines Empyems. Dieser
Patient wurde mittels Abszessdrainage behandelt und zwei Nächte auf der Intensivstation
überwacht.
66
4 DISKUSSION
4.1 Langzeitergebnisse
Die chirurgische Resektion gilt nach wie vor als therapeutischer Goldstandard der
Behandlung pulmonaler Metastasen, da keine andere Therapieform derzeit auch nur
annähernd vergleichbare Ergebnisse liefert. In aktuellen Studien kann in 88 % aller Fälle eine
komplette Resektion erzielt werden, die 3- und 5-Jahres-Überlebensraten werden nach
vollständiger Resektion unabhängig vom Primärtumor mit 45 % bzw. 30 % und mehr
angegeben [13, 27, 43, 76, 87, 100, 104, 124, 135, 140]. In der bislang größten Analyse zu
Langzeitergebnissen mit 5206 Patienten geben Friedel et al. [27] 5-, 10- und 15-JahresÜberlebensraten von 36 %, 26 % und 22 % an. Die Morbidität der Lungenresektion liegt
zwischen 6,3 % und 30 %, die Operationsletalität bei 2,2 % [1, 43, 61, 66, 115]. Beide
Faktoren korrelieren direkt mit dem Ausmaß der Resektion. Auch wenn eine spezielle
Nachsorge nach kurativer Resektion einer Lungenmetastase in den Leitlinien nicht
vorgesehen ist, ist eine solche essentiell, da die Rezidivhäufigkeit mit bis zu 70 % sehr hoch
ist [12, 14, 89, 90, 92, 103, 151]. Aufgrund operationstechnischer Grenzen ist weiterhin eine
Lungenteilresektion mit kurativer Intention für mehr als 70 % aller Patienten mit
Lungenmetastasen nicht möglich [115]. Für die meisten dieser inoperablen Patienten kommt
erschwerend hinzu, dass eine adäquate Chemotherapie nicht zur Verfügung steht. Die
Chemotherapie bei Patienten mit Lungenmetastasen ist größtenteils nicht signifikant
lebensverlängernd und sollte aufgrund eventueller Nebenwirkungen und der damit
einhergehenden Beeinträchtigung der Lebensqualität der Patienten nur in Studien erfolgen
[37, 48, 59, 71, 81, 91, 96, 102]. Da auch die Strahlentherapie bei der Behandlung von
Lungenmetastasen in kurativer Intention nur eine untergeordnete Bedeutung hat, standen für
inoperable Patienten in früherer Zeit keine anderen adäquaten Therapiemethoden zur
Verfügung.
Für die Entwicklung alternativer Behandlungsverfahren von Lungenmetastasen lassen sich
aus den limitierenden Faktoren der chirurgischen Therapie wesentliche Kriterien ableiten. So
ergibt sich aufgrund der direkten Korrelation von Resektionsausmaß und Komplikationsrate
bei der Lungenteilresektion die Forderung nach einem möglichst parenchymsparenden und
komplikationsarmen Therapieverfahren. Weiterhin belegt die hohe Rezidivrate nach initial
kurativer Resektion die Notwendigkeit der potentiellen Wiederholbarkeit der Therapieform.
67
Vor diesem Hintergrund erlangen die erst vor wenigen Jahren eingeführten minimalinvasiven
Therapieverfahren immer mehr an Bedeutung. Diese Therapieformen werden den erwähnten
Anforderungen gerecht.
Die Laserablation, als eine dieser neuen minimimalinvasiven Techniken, wird seit einigen
Jahren erfolgreich zur Behandlung primärer und sekundärer Lebertumore eingesetzt [11, 19,
75, 130, 131, 153]. Aufgrund der vielversprechenden Ergebnisse wird das Verfahren nun auch
zur lokalen Tumordestruktion an anderen Organen angewendet. Seit 2003 wurden Studien zur
Laserablation pulmonaler Absiedlungen veröffentlicht, deren Ergebnisse eine sichere
Durchführbarkeit des Verfahrens an der Lunge belegen [54, 128, 132, 136, 137]. Im
Gegensatz zu den großen chirurgischen Kollektiven konnten Aussagen über langfristige
Erfolge aber aufgrund zu geringer Patientenzahlen und kurzer Nachbeobachtungszeiträume
nicht getroffen werden. Untersucht werden konnten bisher nur die technische Machbarkeit,
die lokale Tumorkontrollrate und die Komplikationsrate.
In der vorliegenden Arbeit werden die Ergebnisse von 64 Patienten hinsichtlich ihres
Langzeitüberlebens untersucht, deren insgesamt 108 Lungenmetastasen in 129 Sitzungen
mittels Laserablation behandelt wurden. Die klinische Nachbeobachtung erfolgte über einen
Zeitraum von bis zu 63,9 Monaten (Median 8,9 Monate).
Zielgröße für eine sinnvolle Therapie pulmonaler Metastasen ist die zu erreichende
Überlebenszeit. Die 3- und 5-Jahres-Überlebensraten in dem untersuchten Gesamtpatientenkollektiv betrugen 30 % und 18 % bei einer medianen Überlebenszeit von 23,1
Monaten und liegen damit unter den Ergebnissen, die nach radikaler pulmonaler
Metastasenchirurgie berichtet werden (5-JÜR 36 % / mediane Überlebenszeit 35 Monate)
[27]. Diese Ergebnisse werden aber nach R0-Resektion erzielt, für inkomplette chirurgische
Resektionen wird eine 5-Jahres-Überlebensrate von lediglich 7 % angegeben. Der technisch
vollständige Behandlungserfolg hat somit einen Einfluss auf die Überlebensraten.
Die technische Erfolgsrate der Erstbehandlung in unserer Studie lag bei 78 %. Aufgrund eines
lokalen Tumorrezidivs im Laufe des Follow-ups mussten 15 % der Metastasen erneut
behandelt werden. In der Zweitbehandlung konnten 77 % der pulmonalen Tumore erneut
vollständig abladiert werden, so dass eine sekundäre Erfolgsrate von 76 % resultiert. Die
Ergebnisse unserer Studie liegen im Bereich derer, die in einer anderen Studie zur
68
Laserablation von Vogl et al. mit 74 % erzielt wurden [128]. Im Vergleich zur
Radiofrequenztherapie wird in der Literatur allgemein von „diskret erhöhten Raten an
kompletten Tumorablationen“ nach Laserablation gesprochen ohne konkrete Zahlenangaben
zu nennen [132]. In einer Publikation von Lee et al. [72] wird sogar nur eine Rate von 38 %
nach
Radiofrequenzablation
angegeben,
eine
Vergleichbarkeit
ist
aber
aufgrund
unterschiedlicher Einschluss- und Auswertungskriterien nicht sinnvoll. Ein Vergleich mit
anderen minimalinvasiven Therapien kann nicht erfolgen, da zum Zeitpunkt der vorliegenden
Arbeit keine vergleichbaren Veröffentlichungen zu technisch komplett erfolgreichen
Ablationen bekannt sind.
Die Ergebnisse in unserer Studie zeigen in der Gruppe der technisch komplett erfolgreich
behandelten Patienten 3- und 5-Jahres-Überlebensraten von 44 % und 27 %. Der Einfluss war
signifikant (p=0,008). Die mediane Überlebenszeit betrug 32,4 Monate und nähert sich den
berichteten Überlebenszeiten nach Metastasenresektion an.
Die Bedeutung der technisch erfolgreichen Behandlung zeigt sich auch bei der Betrachtung
der homogeneren, wenn auch sehr kleinen Primärtumorgruppen, wobei der Einfluss auf die
Überlebenszeit, vielleicht auch wegen der geringen Patientenzahlen, nicht signifikant war. Es
konnte allerdings auch hier eine Steigerung der Überlebensraten nach technisch kompletter
Lasertherapie beobachtet werden. Während von einem medianen Überleben von 19 Monaten
bei unbehandelten Patienten mit metastasiertem Nierenzell-Karzinom berichtet wird [88],
wiesen die Patienten in unserem Kollektiv ein medianes Überleben von 24 Monaten auf.
Dieses von uns erzielte mediane Überleben liegt deutlich unter dem nach Metastasenresektion
von 42 Monaten [31]. Bei Patienten mit Malignem Melanom als Primärtumor konnte das
Überleben bei unbehandelten Patienten von 10 Monate [43] auf 19,2 Monate nach
Laserablation gesteigert werden, dieses Ergebnis liegt innerhalb des Bereiches der erzielten
medianen Überlebenszeiten nach Operation von 15-22 Monaten [34, 42, 43, 115]. Patienten
mit HNO-Tumoren profitierten in unserer Studie am meisten von der Behandlung mittels
Laserablation. Hier ließ sich eine 5-Jahres-Überlebensrate von 54 % erreichen, Patienten im
fernmetastasierten Stadium (70 % Lunge [104, 139, 152]) zeigten hingegen nur eine
Überlebensrate von unter 19 % [58, 134]. Auch Patienten mit pulmonalen Metastasen des
kolorektalen Karzinoms zeigten mit einem medianen Gesamtüberleben von 33,2 Monaten und
kumulativen 1-, 2- und 3-Jahres-Überlebensraten von 80, 64 und 46 % gute Überlebensraten.
Die Ergebnisse liegen innerhalb des Bereiches der Überlebenszeiten bei operativ therapierten
69
Patienten mit pulmonalen Metastasen des Kolorektalen Karzinoms, die mit 7-40 Monaten
angegeben werden [35, 43, 100]. Nur bei Patienten mit pulmonalen Absiedlungen des
Mamma-Karzinoms blieb das mediane Überleben in unserer Studie gegenüber unbehandelten
Patienten
mit
9
Monaten
unverändert
[86].
Mammakarzinom-Patienten
mit
Metastasenresektion zeigten ein medianes Gesamtüberleben von 35-54 Monaten [43, 115],
allerdings kommen generell nur sehr wenige Brustkrebspatienten für eine Operation
überhaupt in Frage, da in den meisten Fällen ein Metastasenbefall mehrerer Organe vorliegt
[115]. Die Art des Primärtumors hatte in unserer Studie keinen signifikanten Einfluss auf die
Überlebenszeiten. Somit kann hier aufgrund zu geringer Fallzahlen nur eine Tendenz
aufgezeigt werden und diese muss in fortführenden Studien mit größeren Fallzahlen weiter
evaluiert werden.
Einen signifikanten Einfluss auf die Möglichkeit der Durchführung einer technisch
kompletten Therapie und somit die Chance einer Verbesserung der Überlebensraten, hatte in
unserer Studie (p=0,0004) die Anzahl der zu behandelnden Metastasen. Prinzipiell sollte die
Gesamtzahl der Lungenmetastasen möglichst gering sein. Mehrere Studien analysierten den
Einfluss der Metastasenanzahl auf das Langzeitüberleben nach operativer Therapie. Ist die
Anzahl der Metastasen < 4 kann eine mittlere Überlebenszeit von bis zu 45 Monaten erzielt
werden, mit einer Metastasenanzahl > 4 sinken die Überlebensdaten auf 21 Monate [27]. Die
5-Jahres-Überlebensraten betrugen bei Patienten mit einer solitären Metastasen 45% - 62 %,
bei Patienten mit vier oder mehr Metastasen 0 % [100, 114]. In unserer Studie zeigt sich das
die maximale Anzahl an Lungenmetastasen nicht mehr als 2 betragen sollte, in
Zusammenschau mit anderen Studien sollte die maximale Anzahl der Herde pro Lungenseite
aus heutigen Erfahrungen nicht mehr als 3 betragen, um in einem möglichst kurzen
Zeitrahmen die technisch komplette Behandlung aller Metastasen eines Patienten zu erreichen
[32].
Ein Vergleich der Überlebenszeiten nach Laserablation mit denen anderer minimalinvasiver
Therapieverfahren ist aufgrund der geringen Nachbeobachtungszeiten nur bedingt möglich. In
aktuellen Studien zur Radiofrequenzablation beschränken sich die Nachbeobachtungszeiten
auf maximal 48 Monate. Die mediane Überlebenszeit nach Radiofrequenzablation pulmonaler
Metastasen wird mit bis zu 33 Monaten angegeben, die Überlebensraten schwanken je nach
Studie zwischen 70 % - 96 % (1-JÜR), 54 % - 66 % (2-JÜR) und 44 % - 48 % (3-JÜR) [4, 30,
46, 85, 122, 132, 147, 148, 149]. In der bisher größten Studie mit 153 Patienten wurden 1-, 270
und 3-Jahres-Überlebensraten von 70 %, 54 % und 44 % erzielt [121]. Damit liegen die
Ergebnisse im Bereich unserer Resultate nach technisch erfolgreicher Laserablationsbehandlung (1-, 2-, 3-JÜR: 81 %, 59 %, 44 %, med. ÜLZ: 32,4 Monate).
Publikationen über die perkutane Mikrowellenablation von pulmonalen Metastasen berichten
bei einem medianen Follow-up von 10 Monaten von 1-, 2- und 3-Jahres-Überlebensraten von
65 %, 55 % und 45 % [143]. Für die Anwendung der Kryo- und Äthanolablation liegen
derzeit nur kleine Kohortenstudien vor, die eine 1-Jahres-Überlebensrate von 89,4 % [60] und
64,2
%
aufweisen
[39].
In
einer
Studie
zur
Evaluation
der
transpulmonalen
Chemoembolisation bei Lungenmetastasen konnte bei 52 Patienten ein medianes Überleben
von 17 Monaten erzielt werden [129].
Autor
Jahr
n
Lencioni [74]
Yamakado [147]
Simon [121]
2008
2007
2007
Hiraki [46]
Yan [148]
Wolf [143]
He [44]
2007
2006
2008
2008
53
71
153
18
27
55
50
12
M
155
189
49
82
16
PT
CRC
CRC
var.
CRC
CRC
CRC
var.
var.*
Med.
Follow-up
(Mon)
19 (4-42)
20,1
24(6-40)
10
20 (6-40)
Überlebensraten
(in %)
1
2
3
89
66
84
46
70
54
44
87
78
57
96
54
48
85
64
46
65
55
45
med.
ÜLZ
(Mon)
31
Therapieart
Radiofrequenzablation
33
33
Mikrowellenablation
Kawamura [60]
2006
20
35
var.
21 (9-28)
89,4
Kryoablation
Laserablation
Weigel [137]
2006
42
64
var*
7,6 (6-39)
Vogl [128]
2004
24
34
var.
Vogl [129]
2008
52
116
var.
6 – 27
17
TPCE
n= Anzahl der Patienten; M = Anzahl der Metastasen, PT= Primärtumor; med.= median; Mon= Monate; ÜLZ= Überlebenszeit,
* - beinhaltet primäre und sekundäre Lungentumore, TPCE = Transpulmonale Chemoembolisation
Tab. 6 Überlebensraten minimalinvasiver Behandlungsmethoden primärer und sekundärer Lungentumore
Ähnliche Ergebnisse werden in der Literatur nach stereotaktischer Bestrahlung angegeben.
Wulf et al. [146] berichten von insgesamt 41 Patienten mit 51 pulmonalen Metastasen, die
mittels stereotaktischer Bestrahlung behandelt wurden. Die lokale Kontrollrate lag bei 80 %,
das kumulative 1- und 2-Jahres-Überleben bei 85 % und 33 %. Die lokale Kontrollrate im
Patientenkollektiv von Fritz et al. [28] lag bei 87 %. In dieser Studie wurden bei 25 Patienten
31 Lungenmetastasen mittels stereotaktischer Bestrahlung mit einer Einzeldosis von bis zu 30
Gray behandelt. Die kumulativen 1-, 2- und 3-Jahres-Überlebensraten betrugen 97 %, 73 %
und 42 %. Eine ähnlich hohe lokale Tumorkontrollrate (83 %) erreichten Okunieff et al. [94].
Die mediane Überlebenszeit der kurativ behandelten Patienten betrug nach der
stereotaktischen Bestrahlung 23,4 Monate. Ricke et al. berichten seit 2004 über die Therapie
von Patienten mit primären und sekundären Lungentumoren mittels Brachytherapie, bisher
allerdings ohne Angaben zu Langzeitüberlebensraten [98, 105, 106].
71
Autor
Jahr
n
M
PT
Med.
Überlebensraten
med. ÜLZ
Therapieart
Follow-up
(in %)
(Mon)
(Mon)
1
2
3
Brown [10]
2008
35
69
var.
18 (2-41)
stereotaktische
Strahlentherapie
Hof [49]
2007
61
71
var.
14
78, 4
65,1
47, 8
Fritz [28]
2006
25
31
var.
22
97
73
42
26
Okunieff [94]
2006
50
125
var.
18, 7
23,4
Wulf [146]
2004
41
51
var.
9 (2-37)
85
33
Peters [98]
2007
30
83
var.*
9 (1-21)
Brachytherapie
Ricke [106]
2005
15
30 (2/28)
var.*
5
n= Anzahl der Patienten; M = Anzahl der Metastasen, PT= Primärtumor; med.= median; Mon= Monate; ÜLZ= Überlebenszeit,
* - beinhaltet primäre und sekundäre Lungentumore
Tab. 7 Überlebensraten nach stereotaktischer Strahlen- und Brachytherapie von Lungentumoren
Die Resultate der technisch erfolgreich behandelten Patienten in unserer Studie liegen über
denen der Radiofrequenz-, Mikrowellen- und Äthanolablation, in etwa in dem Bereich der
Strahlentherapie und leicht unter denen der Kryoablation. Die mediane Überlebenszeit der
technisch erfolgreich behandelten Patienten unserer Studie liegt mit 32,4 Monaten im Bereich
des erzielten medianen Überlebens von 31 – 33 Monaten nach Radiofrequenzablation [46,
147, 148] und über denen der stereotaktischen Bestrahlung mit 23,4 – 26 Monaten [28, 94]
sowie denen der transpulmonalen Chemoembolisation mit 17 Monaten [129]. Ausbleiben
muss ein Vergleich der Überlebenszeiten nach Brachytherapie, da zu diesem sehr jungen
Verfahren bisher keine Langzeitergebnisse veröffentlicht wurden. Auch wurden bisher keine
Daten zu den 5-Jahres-Überlebensraten nach Radiofrequenzablation, stereotaktischer
Bestrahlung, transpulmonaler Chemoembolisation, Kryoablation, Äthanolablation oder
Mikrowellenablation publiziert. Mit Ausnahme der Radiofrequenzablation wurden bisher nur
wenige Studien mit nur sehr kleinen Behandlungsserien veröffentlicht. Erschwerend kommt
hinzu, dass die publizierten Daten aufgrund sehr unterschiedlicher Einschluss- und
Auswertungskriterien nur grenzwertig vergleichbar sind.
Ein limitierender Faktor der Therapie pulmonaler Metastasen bei onkologischen Patienten
stellt ein Progress der Tumorkrankung in Form lokaler Rezidive, neuer pulmonaler
Metastasen oder Fernmetastasen anderer Organe dar. Derzeitige Studien lassen annehmen,
dass hier ein Verbleiben vitaler Tumorzellen innerhalb des Zielvolumens zur Entwicklung
eines interläsionären Rezidivs oder Progresses führt. Beim Vorliegen von Tumorzellen
außerhalb des Koagulationsvolumens kommt es gewöhnlich zur Entstehung eines
extraläsionären Rezidivs. [33, 132].
Ein Lokalrezidiv trat in unserer Studie bei 30 % der Patienten auf, das mediane
progressionsfreie Intervall der Gesamtpopulation lag bei 24,5 Monaten. Die Rezidiv- bzw.
Progressraten wiesen in den Gruppen der technisch erfolgreich und den zytoreduktiv
72
behandelten Patienten einen deutlichen Unterschied auf und waren signifikant. In der
zytoreduktiv behandelten Gruppe wurde bei 39,4 % der Patienten ein Progress/ Rezidiv
beobachtet, in dem Patientenkollektiv mit technisch kompletter Gesamtbehandlung dagegen
nur bei 19,4 %. Ebenso zeigt das rezidivfreie Intervall mit 23,7 Monaten in der Gruppe der
technisch erfolgreich behandelten Patienten gegenüber der zytoreduktiven Gruppe mit 13,7
Monaten eine deutliche Steigerung. Die Patienten mit Lokalrezidiv aus dem technisch
komplett behandelten Patientenkollektiv wiesen ein medianes rezidivfreies Intervall von 2,7
Monaten auf, was die Bedeutung des Follow-ups – insbesondere der Kontrolluntersuchung
nach 3 Monaten – deutlich macht, um eine frühzeitige Re-Laserablation zu ermöglichen und
damit einen sekundären technischen Behandlungserfolg zu erzielen.
Studien von Patienten, die eine chirurgische Resektion des kolorektalen Karzinoms erhalten
haben, zeigten ein pulmonales Rezidiv in 50-79 % der Fälle [12, 92]. In unserer Studie traten
ein pulmonales bzw. systemisches Rezidiv nach der Laserablation bei 39 % bzw. 50 % aller
Patienten auf. Unter Beachtung, dass bei einigen Patienten mit frühen und schnellprogressiver extrapulmonaler Metastasierung eine Bestätigung eines intrapulmonalen
Progresses fehlt, sollte aber die geschätzte intrapulmonale Rezidivrate innerhalb des Bereichs
liegen, die nach chirurgischer Resektion in der Literatur berichtet wird. Auch die lokale
Rezidivrate in unserer Studie lag mit 30 % bei allen 64 Patienten relativ niedrig im Vergleich
zu den Daten aus der Literatur. Hier zeigt sich ein limitierender Faktor der chirurgischen
Therapie, denn Rezidive können auf Grund des oft hohen Parenchymverlustes und der hohen
Invasivität des Eingriffes nicht beliebig oft reseziert werden, während einer Wiederholung der
Lasertherapie nichts entgegensteht.
Unabhängig von der Art des Progresses zeigte sich nach Radiofrequenzablation eine Rate von
66 % [148], in unserer Studie eine nur geringfügig höhere mit 68,8 %. Das kumulativ
progressionsfreie Intervall hinsichtlich eines allgemeinen Progresses lag nach stereotaktischer
Bestrahlung bei 25 % - 35 % nach 12 Monaten und 16 % nach 24 Monaten [94, 146], in
unserer Studie wurden gleiche bis etwas höhere Ergebnisse von 32 % und 22 % erzielt. Ein
lokaler Progress nach Laserablation zeigte sich bei 30 % der von uns behandelten Patienten,
nach transpulmonaler Chemoembolisation trat bei 48 % der Patienten ein Progress auf [129].
Nach Kryotherapie wurde eine lokale Rezidivrate von 35 % nach einem medianen Follow-up
von 21 Monaten verzeichnet [60], in unserer Studie betrug die Rezidivrate nach 21 Monaten
46,6 %, allerdings lassen sich hier beide Ergebnisse auf Grund der unterschiedlichen
73
Auswertung Follow-up/ Kaplan-Meier nicht sicher vergleichen. Nach Radiofrequenzablation
zeigt sich eine lokale Rezidivrate von 38 % [148] und liegt damit leicht über den von uns
erzielten Resultaten.
Die Ergebnisse unserer Studie zeigen, dass die Rezidivrate mit der Größe der Läsionen
korreliert. Bei zunehmender Metastasengröße stieg die Rezidivrate und das rezidivfreie
Intervall sank. Während bei Metastasen kleiner 3 cm Rezidivraten von 24,6 % und bei
Metastasen 3-5 cm von 36,4 % beobachtet wurden, stieg die Rate auf 50 % bei Metastasen
größer 5 cm. Analog zu den steigenden Rezidivraten sank das rezidivfreie Intervall bei
zunehmender Größe (31,4 Mon., 14,1 Mon., 4,5 Mon.). Auch wenn sich hier ein signifikanter
Einfluss nicht nachweisen ließ, zeigt sich doch eine gewisse Tendenz. Ähnlicher Ergebnisse
werden auch nach Radiofrequenzablation berichtet. Bei Tumoren unter 3 cm werden
Progressraten von 11 % und bei Tumoren über 3 cm von 50 % nach RFA erreicht [147]. In
einer Studie von Gilliams [30] über die Radiofrequenzablation bei 72 Lungenmetastasen
(Follow-up > 6 Monate, mittleres Follow-up: 13 Monate) zeigte sich eine Progressionsrate
von 28 % bei Läsionen < 3,5 cm und von 100 % bei Läsionen > 3,5 cm.
Eine Abhängigkeit der Größe der Läsion war auch zum technischen Behandlungserfolg zu
beobachten. Hinsichtlich der Metastasengröße nahmen die erzielten technisch kompletten
Ablationen mit zunehmender Größe der behandelten Metastasen drastisch ab. Während 88 %
aller Metastasen kleiner 3 cm und noch 77 % aller Metastasen zwischen 3 und 5 cm technisch
erfolgreich behandelt werden konnten, lag die Erfolgsrate bei Metastasen größer 5 cm nur
noch bei 17 %. Der Einfluss der Metastasengröße auf den technischen Behandlungserfolg war
in unserer Studie signifikant und sollte eine Größe von 2,1 cm nicht überschreiten.
Ein Grund für die sinkenden technischen Erfolgsraten und steigenden Rezidivraten bei
zunehmender Metastasengröße liegt in einer Diskrepanz zwischen der Geometrie der Läsion
und der Geometrie der durch die Laserablation induzierten Nekrose. Es ist von essentieller
Bedeutung eine ausreichend große Ablationszone zu erzielen, innerhalb der sämtliche Zellen
letal geschädigt werden. Rezidiventstehungen bei thermischen Ablationsverfahren treten
insbesondere in der Übergangszone der Ablation auf. Wird keine ausreichende Überlappung
des Thermoläsionsvolumens über die ursprüngliche Tumorgröße hinaus erzielt, steigt die
Wahrscheinlichkeit für das Auftreten eines Rezidivs [33, 132]. Aufgrund der diffusen
Tumorinfiltration bei Metastasen wird daher allgemein ein thermischer Sicherheitsabstand
74
von mindestens 5 mm gefordert. Methodenbedingt sinkt bei größeren Läsionen wegen der
Abhängigkeit von der Wärmeleitfähigkeit im Gewebe der Effekt der Laserablation mit
Ausbildung einer Totalnekrose deutlich. Aus den Daten unserer Studie ergibt sich der
Schluss, dass pulmonale Metastasen bis 3 cm Durchmesser mit hoher Erfolgsrate behandelt
werden können. Metastasen mit einem Durchmesser größer 5 cm sind derzeit für eine
Behandlung mittels initialer Lasertherapie ungeeignet. In diesen Fällen sind MehrfachApplikationen und möglicherweise wiederholte Eingriffe erforderlich. Dabei hängt der Erfolg
der Laserablation von der Verteilung der Laserapplikatoren im Tumor ab. Begrenzt ist der
Einsatz von Mehrfach-Applikatoren durch erhöhte Punktionsrisiken, durch anatomische
Gegebenheiten und durch eine erhöhte Wärmeabfuhr infolge erhöhter Blutungsneigung.
Problematisch
erweist
Temperaturverteilung
sich
im
bei
der
Zielvolumen.
Laserablation
Diese
vor
entsteht
allem
durch
die
die
inhomogene
unterschiedliche
Wärmeleitfähigkeit der verschiedenen Gewebearten in Tumor und Lungengewebe sowie der
in der Lunge enthaltenen Luft. Darüber hinaus bilden sich in den Bereichen mit geringster
Wärmeleitfähigkeit „Hotspots“, die zu einer lokalen Karbonisierung führen können. Die
außergewöhnlich
Inhomogenität
geringe
der
Wärmeleitfähigkeit
Temperaturverteilung
karbonisierten
aufgrund
der
Gewebes
Bildung
von
verstärkt
die
sogenannten
Wärmeschatten. Dies führt zu einer unregelmäßigen Nekrosezone und zu einem Anstieg der
Wahrscheinlichkeit, dass Tumorzellen auch innerhalb des Koagulationsvolumens vital
bleiben.
Abb. 45 Entstehung der Inhomogenität der Temperaturverteilung im Tumorgewebe
75
Damit
hat
die
Laserablation
ähnliche
Inhomogenitäts-Probleme
wie
die
Radiofrequenzablation. Eine wesentliche Limitation des Einsatzes der Radiofrequenztherapie
stellt die sichere Induktion einer Thermoläsion ohne die Gefahr von unkontrollierten
elektrischen Energieflüssen dar. Bei der Radiofrequenzablation werden durch unkontrollierte
Strompfade Hitzeentwicklungen an ungewollten Orten, insbesondere in der Randzone des
Tumorübergangs zum Lungenparenchym, beobachtet. Dieses Problem tritt bei der
Laserablation nicht auf. Das Problem beider thermischen Ablationsverfahren besteht somit in
der Kontrolle der gezielten Hitzeentwicklung. Hierbei ist die Laserablation durch die
Möglichkeit der Induktion größerer Ablationsvolumina der Radiofrequenzablation im Vorteil
[132]. Außerdem ist die bildgebende Beobachtung der Ausbreitung der Thermonekrose bei
der Radiofrequenzablation schwierig. In der Computertomographie ist sie nicht ausreichend
sichtbar, und eine MRT-gesteuerte Überwachung ist aufgrund der Entstehung von
Bildartefakten durch den Wechselstrom problematisch [19]. Bei der Laserablation ist die
Nutzung der Magnetresonanztomographie und ihrer vorteilhaften Thermometrie zur noch
exakteren Kontrolle der Ablationszone grundsätzlich möglich. Allerdings ist die MRTBildgebung der Lunge mit derzeitigen MR-Techniken noch schwierig und bleibt bisher
Ausnahmefällen vorbehalten. Durch neuentwickelte Geräte und Programme mit schnellerer
Sequenzerstellung und MRT-geeigneten Applikatorsystemen soll dieses Problem in der
Zukunft gelöst werden.
76
4.2 Komplikationen
Wie bei jedem invasiven Eingriff sind bei der perkutanen Laserablation unerwünschte
Nebenwirkungen nicht auszuschließen. So sind vor allem Punktionsrisiken wie Pneumothorax
(teilweise drainagepflichtig), Lungenparenchymblutungen und Hämoptysen zu nennen. Die
Komplikationsrate nach Laserablation der Lunge ist gering und zeigt kein signifikant höheres
Auftreten von interventionell bedingten Komplikationen und Nebeneffekten im Vergleich mit
der täglichen Routine diagnostischer Lungenbiopsien [136].
Häufigste Komplikation in unserer Studie war das Auftreten eines Pneumothorax. Die
Pneumothoraxrate lag bei 38 % und damit insgesamt in dem Bereich, der bei anderen
perkutan bildgesteuerten Thermoablationsverfahren beobachtet werden kann. So wird in der
Literatur nach Radiofrequenzablation von Pneumothoraxraten von 29 % - 52 % berichtet [46,
47, 72, 85, 121, 122, 148], nach Mikrowellenablation von 39 % [143] und nach Kryoablation
von 50 % [60].
Im Vergleich zu anderen Gruppen war jedoch mit 5 % die Anzahl der Drainagenanlagen zur
Behandlung eines Pneumothorax in unserer Patientenpopulation gering. Andere Autoren
berichteten über eine Drainagenanlage in bis zu 40 % der Behandlungen [46, 47, 72, 85, 121,
122, 148]. In einer Multicenter-Studie zu Ergebnissen der Radiofrequenzablation von
pulmonalen Metastasen mit insgesamt 493 Fällen trat ein Pneumothorax in bis zu 30% aller
Fälle auf, 10 % waren drainagepflichtig [123]. Auch Hiraki et al. [47] untersuchten die
Risiken der Radiofrequenzablation primärer und sekundärer Lungentumore. In einer
retrospektiven Studie wurden 224 Ablationsbehandlungen für 392 Tumore bei 142 Patienten
untersucht. In 52 % aller Behandlungen trat ein Pneumothorax auf, 7 % waren
behandlungsbedürftig und wurden durch eine Drainage versorgt.
Parenchymblutungen traten in unserer Studie in 13 % aller Behandlungen auf und liegen
damit im Bereich der Ergebnisse nach Radiofrequenz- und Kryoablation [60, 148]. Die
Blutungen waren in allen Fällen selbstlimitierend und führten in 7 % zu temporären
Hämoptysen. Ähnliche Hämoptysenraten werden auch nach perkutaner Mikrowellenablation
(6 %) beobachtet [143]. Die Daten nach Radiofrequenzablation pulmonaler Metastasen
schwanken je nach Studie zwischen 2,7 % und 20 % [72, 121, 122, 147], ein hohes Auftreten
77
von Hämoptysen berichten Peters et al. [98] nach der Brachytherapie und Kawamura et al.
[60] nach Kryoablation. In beiden Studien betrug die Rate bei 36 %.
Kleine, nicht therapiebedürftige Pleuraergüsse traten in unserer Studie bei 19 % aller
Behandlungen auf. Gleiche Ergebnisse werden auch von Hiraki et. al. [47] nach
Radiofrequenzablation berichtet.
Autor
Jahr
Pneumothorax
/ Drainage
Hämoptysen
Yamakado [147]
2007
37 % / 20 %
20 %
Simon [121]
Hiraki [46]
Yan [148]
2007
2007
2006
28,4 % / 9,8 %
49 % / 3 %
29 % / 16 %
2,7 %
Lee [72]
Steinke [122]
Morris [85]
Wolf [143]
2004
2004
2002
2008
36 % / k.A.
43 % / 7 %
50 % / 40 %
39 % / k.A.
3,3 %
9%
Kawamura [60]
2006
50 % / k.A.
36 %
Weigel [137]
Vogl [128]
2006
2004
35 % / 7%
9,8 % / 7 %.
10,5 %
Pleuraerguss
Infektion
Sonstige
Therapieart
20 % mild,
1% stark
2,2 %
Empyem:
1,5 %
Radiofrequenzablation
15 %
7%
Parenchymblutung: 9 %
5%
10 %
6%
Hautbrennen:
8%
Parenchymblutung: 12 %
23 %
1%
Mikrowellenablation
Kryoablation
Laserablation
Tab. 8 Komplikationsraten minimalinvasiver Behandlungsmethoden primärer und sekundärer Lungentumore
Weigel et al. [127] berichteten 2006 von einer Pneumothoraxrate von 35 %, insgesamt waren
7 % behandlungsbedürftig und wurden durch eine Drainage versorgt. In 23 % der Fälle wurde
ein Pleuraerguss, in 12 % Parenchymblutungen und in 10,5 % Hämoptysen beobachtet. Eine
Infektion trat in 1 % aller Fälle auf.
Auch eine Behandlungsserie von Vogl et al. [128] verlief ohne klinisch schwerwiegende
Komplikationen. 86 % der Patienten (n=26) tolerierten die Therapiesitzungen ohne
wesentliche Nebenwirkungen oder Einschränkungen. Bezogen auf die Anzahl der Sitzungen
(n=41) betrug die Pneumothoraxrate 9,8 %, bei zwei Patienten (7 %) musste eine
Thoraxdrainage gelegt werden. Ein Patient hatte postinterventionell schwere Schmerzen, die
mittels intravenöser Analgetika und oraler Medikation beherrscht werden konnten und ein
weiterer Patient mit Bronchialkarzinom erlitt 10 Stunden nach der Therapie eine Blutung, die
eine Thorakotomie mit Lungenresektion erforderlich machte.
Die Mortalität der Eingriffe lag in unserer Studie bei 0 %, während in der Literatur eine
operationsassoziierte Mortalität zwischen 1 % und 4 % angegeben wird [1, 43, 61, 66, 99,
78
115]. Eine verfahrensbedingte Mortalitätsrate von 2,6 % nach Radiofrequenzablation wird bei
Simon et. al. berichtet, nachdem 4 von 153 Patienten therapiebedingt verstarben [121].
Im Vergleich zur chirurgischen Resektion führt der Einsatz perkutaner Ablationsverfahren zu
einer deutlich verkürzten Hospitalisierung. Wird die mittlere Hospitalisierungsdauer nach
einem operativen Eingriff mit 6-12 Tagen [41, 97] und nach Brachytherapie mit 3-5 Tagen
[29] angegeben, können nach Behandlung mittels thermischer Ablationsverfahren die
Patienten das Krankenhaus in der Regel schon einen Tag nach dem Eingriff verlassen. Die
mittlere Hospitalisierungsdauer nach Laserablation in unserer Studie betrug 2 Tage, ähnliche
Zeiten werden auch nach einer Radiofrequenzablation mit ebenfalls 2 Tagen (Range 1-13
Tage) [85, 122, 148] und nach Kryoablation mit 2,6 Tagen [60] berichtet. In einer Studie über
die transpulmonale Chemoembolisation pulmonaler Metastasen konnte die Mehrheit der
Patienten (94,2 %) das Krankenhaus noch am gleichen Tag verlassen [129].
79
4.3 Kritische Anmerkungen
Verschiedene Punkte müssen bei der Betrachtung der Studie kritisch hinterfragt werden. Die
Studie basiert auf einem ungleichen Patientenkollektiv mit teilweise geringen, unzensierten
krankheitsbezogenen Falldaten. Die Resultate konnten nicht mit dem Alter, der Co-Morbidität
und der Art einer früheren Chemotherapie in Beziehung gesetzt werden. Weiterhin wurden
die Überlebensdaten nicht mit prospektiven, randomisierten Studiengruppen verglichen.
Wenn neudiagnostizierte Lungenknötchen bei Patienten auftraten, die einen malignen
Primärtumor mit bevorzugter Lungenmetastasierung aufwiesen, konnte im Einzelfall die
Diagnose von pulmonalen Metastasen auch ohne histologischen Nachweis erfolgen.
Demzufolge wurden vor der eigentlichen Therapie nicht alle Patienten biopsiert. In einigen
Fällen wurden eingelesene externe CT’s und Informationen durch Telefonate mit Patienten
und behandelten Ärzten in die Datensammlung mit einbezogen.
Nur 12,5 % der in der Studie einbezogenen Patienten wiesen synchrone Metastasen auf. Die
Mehrzahl der Patienten hatten metachron auftretende Metastasen. Da die meisten der
Patienten eine vorherige und/ oder in geringen Fällen zeitgleiche adjuvante Chemotherapie
erhielten, kann der alleinige Effekt der Laserablation nicht zuverlässig bestimmt werden. Das
Vorenthalten einer Chemotherapie wäre bei Patienten mit systemischer Metastasierung
ethisch bedenklich. Daher favorisieren und empfehlen wir für alle unsere Patienten eine
begleitende systemische Therapie, auch hinsichtlich einer Vermeidung eines Rezidivs. Wie
auch aus anderen Gruppen mit vergleichbaren Patientenkollektiven berichtet, könnte es einen
synergetischen Effekt von Laserablation und Chemotherapie geben. So berichtet eine
multimodale Therapiestudie von 3-Jahres-Überlebensraten von 33,3 % mit alleiniger
Chemotherapie
und
87,5
%
bei
der
Kombination
von
Chemotherapie
und
Radiofrequenzablation bei Patienten mit pulmonalen Metastasen des kolorektalen Karzinoms
[56]. Multizentrische Studien, idealerweise in homogenen Patientenpopulationen, sind für
eine weitere Validerung der hier präsentierten Resultate entscheidend.
Inwieweit die Laserablation bei primär resektablen Metastasen Operation ersetzen können, ist
weiterhin fraglich und muss noch in prospektiv randomisierten Studien geklärt werden.
80
4.4 Schlussfolgerungen
Die erzielten Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass mittels Laserablation pulmonale
Metastasen komplikationsarm und minimalinvasiv in situ zerstört werden können und eine
Steigerung der Überlebenszeit für Patienten möglich ist. Es konnten Aussagen zum Einfluss
des Verfahrens auf die Überlebenszeit getroffen werden, so dass dieser neue Therapieansatz
zur Behandlung primärer und sekundärer Lungentumore in prospektiven Studien weiter
evaluiert werden sollte.
Die Laserablation kann sich ähnlich erfolgreich im klinischen Alltag etablieren wie die bereits
heute weit verbreitete Laserablation von Lebermetastasen [138]. Da bislang noch keine
evidenzbasierten Daten aus großen Studienreihen vorliegen, wird sie derzeit nur zur
palliativen Behandlung eingesetzt und kann nicht als ein konkurrierendes Verfahren zur
thoraxchirurgischen Therapie eingeschätzt werden [108]. Im Gegensatz zu unserer Studie
wurden die Ergebnisse nach Operation in sehr homogenen Patientengruppen mit harten
Einschlusskriterien erzielt. Somit ist zu erwarten, dass die Überlebensraten nach Laserablation
in
weiterführenden
Studien
mit
härteren
Einschlusskriterien
und
homogeneren
Patientengruppen noch bessere Ergebnisse zeigen würden.
Ein entscheidender Einflussfaktor auf die Überlebenszeiten und die Rezidivraten ist der
technische Gesamtbehandlungserfolg, welcher in unserer Studie maßgeblich von der Anzahl
der Lungenmetastasen (nicht mehr als 2) und der Tumorgröße (nicht mehr als 2,1 cm)
abhängt. Um eine erfolgreiche Behandlung zu erreichen, muss eine 100 %ige Abtragung der
zu behandelnden Läsionen erzielt werden. Eine teilweise Tumorablation kann kein
zufriedenstellendes Therapieergebnis darstellen und muss eine weitere Intervention bis zur
kompletten Ablation zur Folge haben. Mit dem jetzigen Stand der Technik ist die
Wärmeentwicklung durch das Strahlungsfeld des Lasers nicht mit Sicherheit über das
gesamte Volumen des Tumors steuerbar, wodurch auch mit dieser Methode bei komplexen
Tumorformen eine komplette Ablation nicht immer sicher erreicht werden kann. Dennoch ist
im Vergleich zur Radiofrequenztherapie eine gezieltere Ablation möglich.
Für inoperable Tumorpatienten, für die sich weder Chemo- noch Strahlentherapie als
alternative Therapieformen erwiesen haben, bietet das Verfahren schon jetzt eine
therapeutische Möglichkeit, die Überlebenszeit bei verbesserter Lebensqualität zu verlängern.
81
Die unzureichende Vergleichbarkeit der minimalinvasiven Verfahren führt dazu, dass sich die
Anerkennung und Validierung der thermoinduzierten Lasertherapie verzögert. Einen Ansatz
zur Vergleichbarkeit machen Goldberg et al. durch eine Standardisierung der Definitionen
und Terminologien zur Auswertung lokalablativer Verfahren als auch in der Festlegung von
Einschlusskriterien [32]. Erst durch die Verwendung einheitlicher Begriffe und Kriterien wird
eine vergleichende Bewertung der unterschiedlichen Therapiekonzepte möglich. Somit muss
eine tiefgreifende Bewertung innerhalb der verschiedenen minimalinvasiven Verfahren auf
einen späteren Zeitpunkt fallen.
82
5 ZUSAMMENFASSUNG
Bei vielen onkologischen Krankheitsbildern stellt das Vorhandensein und Ausmaß eines
Lungenbefalls den das Überleben limitierenden Faktor dar. Die chirurgische Resektion der
Lungenmetastasen ist derzeit die einzige potentiell kurative Behandlung. Da bei vielen
Patienten aufgrund von Komorbiditäten eine Resektion nicht möglich ist, wurden in den
letzten Jahren alternative lokalablative Behandlungsmethoden wie die Laserablation
entwickelt, die parenchymsparend, komplikationsarm und potentiell wiederholbar sind und zu
einer Steigerung der Überlebenszeit und Verbesserung der Lebensqualität für inoperable
Patienten führen können. Aussagen über Langzeiterfolge konnten aufgrund zu kleiner
Patientenzahlen und zu geringer Nachbeobachtungszeiträume bisher nicht getroffen werden.
Ziel dieser retrospektiven Untersuchung ist die Beurteilung des therapeutischen Potentials der
Laserablation bei Patienten mit pulmonalen Metastasen unterschiedlicher Primärtumore
anhand von Langzeitergebnissen. Die Studie basiert auf 64 Patienten mit insgesamt 108
behandelten
Lungenmetastasen,
die
im
Universitätsklinikum
Greifswald
in
129
Therapiesitzungen mittels Laserablation therapiert wurden. Für die Behandlungen wurden ein
Nd-YAG-Laser (1064 nm) und spezielle Power-Laser-Applikationssysteme perkutan
eingesetzt.
Alle 64 Patienten tolerierten die Therapie unter Lokalanästhesie und Analgosedierung gut.
Die Mortalitätsrate betrug 0 %.
Das Auftreten eines Pneumothorax war die häufigste
Komplikation während der Laserablation. Insgesamt trat er in 49/129 Ablationssitzungen auf
(38 %). In 5 % der Fälle (7/129) handelte es sich um einen behandlungsbedürftigen
Pneumothorax, der während der Intervention mittels Drainagenanlage therapiert wurde.
Paremchymblutungen kamen in 13 % der Therapiesitzungen vor und waren in allen Fällen
selbstlimitierend, in 7 % führten sie zu temporären Hämoptysen. Kleine reaktive
Pleuraergüsse traten in 24/129 Fällen (19 %) auf. Diese waren nicht therapiebedürftig.
Klinisch relevante Komplikationen, die zu einer verlängerter Hospitalisierung, unerwartetem
gesteigerten Behandlungsaufwand oder zu einer stationären Wiederaufnahme führten traten
in nur 3 Fällen (2 %) auf.
In der Erstbehandlung konnten 78 % aller Metastasen komplett technisch erfolgreich
behandelt werden. Das mediane Gesamtüberleben aller Patienten betrug 23,1 Monate (95 %
83
Konfidenzintervall, 11,8 – 34,5 Monate) mit 1-, 3- und 5-Jahres-Überlebensraten von 69 %,
30 % und 18 %. In der Gruppe der komplett erfolgreich behandelten Patienten betrug die
mediane Überlebenszeit 32,4 Monate (95 % KI, 17,5 – 47,3 Monate) mit 1-, 2- und 5-JahresÜberlebensraten von 81 %, 44 % und 27 %.
Die Ergebnisse der vorliegenden Studie zeigen einen signifikanten Einfluss der
Metastasenanzahl (Median 2) und der Metastasengröße (Median 2,1 cm) auf den technischen
Behandlungserfolg. Die Erfolgsrate lag bei pulmonalen Metastasen < 3 cm bei 88 %, bei
Metastasen zwischen 3 und 5 cm bei 77 % und bei Metastasen > 5 cm bei 17 %. Mit
zunehmender Metastasengröße stieg die Rezidivrate und das rezidivfreie Intervall sank. Die
Rezidivrate bei Metastasen < 3 cm betrug 24,6 %, bei Metastasen 3-5 cm 36,4 % und 50 %
bei Metastasen > 5 cm. Mit zunehmender Größe der Metastasen sank das rezidivfreie Intervall
(31,4 Mon., 14,1 Mon., 4,5 Mon.).
Unterschiedliche Primärtumore zeigen
unterschiedliche Tendenzen
hinsichtlich
der
Verbesserung der Überlebenszeiten nach Laserablation. So scheinen pulmonale Metastasen
mit einem Primärtumor der HNO-Region in unserer Studie am meisten von der Lasertherapie
zu profitieren. Allerdings war der Einfluss des Primärtumors auf die Überlebenszeiten in
unserer Studie bei geringen Patientenzahlen nicht signifikant und muss in folgenden Studien
weiter evaluiert werden.
Die Ergebnisse nach 5 Jahren Erfahrung in unserer Studie lassen den Schluss zu, dass die
perkutane Laserablation ein effektives Verfahren zur technisch erfolgreichen Behandlung von
Lungenmetastasen mit einer Anzahl nicht mehr als 2 und einer Tumorgröße von nicht mehr
als 2,1 cm darstellt. Bei einer technisch erfolgreichen Gesamtbehandlung kann eine deutliche
Erhöhung der Überlebenszeiten und Senkung der Rezidivraten bei gleichzeitig schonendem
und auch beliebig oft zu wiederholendem Therapieerfahren für inoperable Patienten erzielt
werden.
84
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7 ABBILDUNGSVERZEICHNIS
Abb.1 Prozentualer Anteil ausgewählter Tumorlokalisationen an allen Krebsneuerkrankungen
in Deutschland 2004
Abb.2 Prozentualer Anteil ausgewählter Tumorlokalisationen an allen Krebssterbefällen in
Deutschland 2004
Abb. 3 Minimalinvasive Behandlungsmöglichkeiten
Abb. 4 Aufbau eines gekühlten Applikators und Wirkprinzip der Laserablation
Abb. 5 Alterstruktur und Geschlechterverteilung
Abb. 6 Prozentuale Verteilung der Primärtumore
Abb. 7 Absolute Metastasenhäufigkeit im Patientengut
Abb. 8 Anzahl behandelter pulmonaler Metastasen
Abb. 9 Prozentuale Verteilung nach Tumorgröße
Abb. 10 Applikatorsystem
Abb. 11 Platzierung des Applikators
Abb. 12 CT-gesteuerte Laserablation einer Lungenmetastase
Abb. 13 Technisch komplette Ablation in Bezug zur Größe der Metastasen
Abb. 14 Technisch komplette Ablation in Bezug zur Primärtumorentität
Abb. 15 Diagnose von Progressen auf Patientenbasis
Abb. 16 Lokale Progression nach Primärtumorentität
Abb. 17 Lokale Progression und Größe des Tumors
Abb. 18 Technischer Erfolg der Gesamtbehandlung und Primärtumorentität
Abb. 19 Verteilung der echten und zensierten Fälle (Gesamtüberleben)
Abb. 20 Überlebensfunktion des Gesamtpatientenkollektivs
Abb. 21 Gesamtüberleben komplett erfolgreiche vs. zytoreduktive Therapie
Abb. 22 Gesamtüberleben (CRC)
Abb. 23 Gesamtüberleben (CRC) komplett erfolgreiche vs. zytoreduktive Therapie
Abb. 24 Gesamtüberleben (RCC)
Abb. 25 Gesamtüberleben (RCC) komplett erfolgreiche vs. zytoreduktive Therapie
Abb. 26 Gesamtüberleben (Malignes Melanom)
Abb. 27 Gesamtüberleben (MM) komplett erfolgreiche vs. zytoreduktive Therapie
Abb. 28 Gesamtüberleben (Mamma-Ca.)
Abb. 29 Gesamtüberleben (HNO-Tumore)
Abb. 30 Gesamtüberleben (Mamma-Ca.) komplett erfolgreiche vs. zytoreduktive Therapie
98
Abb. 31 Gesamtüberleben (HNO) komplett erfolgreiche vs. zytoreduktive Therapie
Abb. 32 Progressionsfreies Intervall des Gesamtpatientenkollektivs
Abb. 33 Lokalprogressionsfreies Überleben (Gesamtpatientenkollektiv)
Abb. 34 Progressionsfreies Überleben bei Auftreten eines lokalen Tumorprogresses
Abb. 35 Lokalprogressionsfreies Überleben- Gesamtpatientenkollektiv (zytoreduktiv vs.
komplett)
Abb. 36 Progressionsfreies Überleben bei Auftreten eines lokalen Tumorprogresses
(zytoreduktiv vs. komplett)
Abb. 37 Lokalprogressionsfreies Überleben (Größe der Metastasen < 3 cm)
Abb. 38 Lokalprogressionsfreies Überleben (Größe der Metastasen 3-5 cm)
Abb. 39 Lokalprogressionsfreies Überleben (Größe der Metastasen > 5 cm)
Abb. 40 Lokalprogressionsfreies Überleben bezogen auf technischen Erfolg
(Größe der Metastasen < 3 cm)
Abb. 41 Intrapulmonal-progressionsfreies Überleben (Gesamtpatientenkollektiv)
Abb. 42 Progressionsfreies Überleben bei Auftreten eines intrapulmonalen Tumorprogesses
Abb. 43 Extrapulmonal-progressionsfreies Überleben (Gesamtpatientenkollektiv)
Abb. 44 Progressionsfreies Überleben bei Auftreten eines systemischen Tumorprogresses
Abb. 45 Entstehung der Inhomogenität der Temperaturverteilung im Tumorgewebe
99
8 TABELLENVERZEICHNIS
Tab. 1 Geschätzte 5-Jahres-Überlebensraten ausgewählter Primärtumore
Tab. 2 Prozentuales Auftreten von Metastasen in der Lunge ausgewählter Primärtumore
Tab. 3 Überlebensraten nach Resektion der Lungenmetastasen verschiedener Primärtumore
Tab. 4 Studien zur Radiofrequenztherapie von Lungenmetastasen
Tab. 5 Komplikationsraten der Radiofrequenzablation von Lungenmetastasen
Tab. 6 Überlebensraten minimalinvasiver Behandlungsmethoden primärer und sekundärer
Lungentumore
Tab. 7 Überlebensraten nach stereotaktischer Strahlen- und Brachytherapie von
Lungenmetastasen
Tab. 8 Komplikationsraten minimalinvasiver Behandlungsmethoden primärer und sekundärer
Lungentumore
100
9 ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS
3D
- Dreidimensional
Abb. - Abbildung
bzw.
- beziehungsweise
°C
- Grad Celsius
ca.
- circa
Ca.
- Carcinom
cm
- Zentimeter
CRC - Kolorektales Karzinom
CT
- Computertomographie
EKG - Elektrokardiogramm
et al.
- et alii, und andere
EU
- Europäische Union
F
- French
HCC - Hepatozelluläres Karzinoms
HIFU - Hoch intensiver fokussierter Ultraschall
HNO - Hals-Nasen-Ohren
Hz
- Hertz
JÜR
- Jahres-Überlebensrate
kV
- Kilovolt
KI
- Konfidenzintervall
LENT-SOMA – Late effects on normal tissues, in subjective, objective, management and
analytic categories
LITT - Laserinduzierte Thermotherapie
m
- Meter
mA
- Milliampere
mg
- Milligramm
ml
- Milliliter
mm
- Millimeter
µm
- Mikrometer
µl
- Mikroliter
med. - medianes
MHz - Megahertz
101
min
- Minute
MM
- Malignes Melanom
Mon. - Monate
MRT - Magnetresonanztomographie
n/ N
- Anzahl
NaCl - Natriumchlorid
Nd:YAG – Neodym dotierte Yttrium-Aluminium-Grant
nm
- Nanometer
NSCLC – Non small cell lung cancer
OP
- Operation
p
- Signifikanz
PMA - Perkutane Mikrowellenablation
PT
- Primärtumor
PTT
- Partielle Thromboplastinzeit
RCC - Nierenzellkarzinom
RFA
- Radiofrequenzablation
RIS
- Radiologie-Informationssystem
S.
– Seite
SPSS - Statistical Package for the Social Sciences
Tab.
– Tabelle
TPCE - Transpulmonale Chemoembolisation
u.
- und
u.a.
- unter anderem
ÜLZ
- Überlebenszeit
USA - United States of America
var.
- variabel
VATS - videoassistierte Thoraxchirurgie
vgl.
- vergleiche
W
- Watt
WHO - World Health Organization
102
10 EIDESSTATTLICHE ERKLÄRUNG
Hiermit erkläre ich, dass ich die vorliegende Dissertation selbstständig verfasst und keine
anderen als die angegebenen Hilfsmittel benutzt habe.
Die Dissertation ist bisher keiner anderen Fakultät vorgelegt worden.
Ich erkläre, dass ich bisher kein Promotionsverfahren erfolglos beendet habe und dass eine
Aberkennung eines bereits erworbenen Doktorgrades nicht vorliegt.
Berlin, 9. April 2010
Karen Bock
103
11 LEBENSLAUF
Name:
Karen Bock
Geburtstag:
29. März 1980
Geburtsort:
Berlin
Schulausbildung:
1986 – 1992 Grundschule, 32. Oberschule Berlin-Hohenschönhausen
1992 – 1994 „Konrad-Wolf-Gymnasium“, Berlin-Weißensee
1994 – 1999 „Anne-Frank-Gymnasium“, Berlin-Treptow
Hochschulausbildung:
1999 – 2006 Medizinstudium an der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald
Praktika:
1994
Intensivstation, 3 Wochen, Krankenhaus Aschersleben
1995
Praxis für Kindermedizin, 2 Wochen, Berlin-Treptow
Famulaturen / Praktisches Jahr:
2000/2001
Station für Gastroenterologie, 8 Wochen, Krankenhaus Neukölln, Berlin
2002
Station für Kardiologie, 4 Wochen, Krankenhaus Neukölln, Berlin
2003
Institut für Radiologie, 4 Wochen, Krankenhaus Neukölln, Berlin
2004
Praxis für Obdachlose, 4 Wochen, Berlin-Lichtenberg
2005 – 2006 Praktisches Jahr, je 1 Tertial Innere Medizin, Chirurgie, Radiologie,
Universitätsklinikum Greifswald
Ärztliche Tätigkeit:
seit 2006
Institut für Diagnostische Radiologie und Neuroradiologie,
Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald
(Direktor: Prof. Dr. med. N. Hosten)
Mitgliedschaft:
Deutsche Röntgengesellschaft
European Society of Radiology
Karen Bock
104
12 DANKSAGUNG
Als erstes möchte ich mich herzlich bei Herrn Prof. Dr. med. Norbert Hosten bedanken, dem
Direktor des Instituts für Diagnostische Radiologie und Neuroradiologie, der mir die
Möglichkeit gab in Freude für ihn zu arbeiten und meine Dissertation in seiner Abteilung zu
erstellen. Ich danke ihm für die Überlassung des Themas. Seine rasche Rückmeldung,
fachliche Bewertung meiner Arbeit und sein immerwährendes Interesse sowie seine Geduld
waren maßgeblich für die Erstellung und das Gelingen dieser Arbeit.
Bedanken möchte ich mich bei Dr. med. Christian Rosenberg für seine Unterstützung und die
Hilfe beim Verstehen und Interpretieren der Patientendaten. Auch schulde ich meinen übrigen
Kollegen und den medizinisch technischen Assistenten/ -innen unserer Abteilung einen Dank,
da sie mir oft den Rücken frei hielten.
Für die Hilfe bei der statistischen Auswertung danke ich Dr. rer. nat. Pawel Kolyschkow und
Dr. rer. nat. Ralf-Peter Blum für die physikalische Weiterbildung, die sich wann immer
möglich Zeit für mich nahmen.
Meine Familie, insbesondere meine Eltern Elke und Andreas Bock, und meine Freunde haben
einen ganz besonderen Dank verdient, da sie mich sowohl in meiner Studienzeit als auch
beim Erstellen dieser Arbeit mit Ermunterung, manchmal Aufmunterung und immer mit
voller Tat-/ Kraft unterstützten.
Mein letzter und innigster Dank gilt jedoch meiner Hauptstütze in den letzten 3 Jahren,
Steven Blum. Ohne ihn, seine Unterstützung, sein Verständnis, die inspirierenden Gespräche
und fortwährende Motivation hätte ich niemals die Kraft gehabt, diese Arbeit anzufangen
bzw. fertig zustellen.
105