Die Pathophysiologie von Krebserkrankungen Univ.-Prof. Dr. med. C. Reinhardt Klinik I für Innere Medizin Die maligne Transformation sieht anders aus, wenn es anders aussieht hat es vielleicht auch andere schwachpunkte? Was ist hier passiert? Boveri postuliert die Chromosomen als Träger der Erbinformation (1902!) Wie kommen wir zu unseremheutigen Verständnis von krebs? studied fertilized sea urchin eggs and Spulwurm postuliert chromosomale imbalancen als krebsursache bring fertilized egg image heute gain/loss of function onkogen tsg... Spulwurm F. T. Boveri 1862-1915 Boveri postuliert die chromosomale Imbalance als Ursache von malignen Erkrankungen (1914!) aneuploidie als krebsursache? Die Ähnlichkeit zwischen seinen abnorm proliferierenden Seeigeleiern und dem unkontrollierten Wachstum von Tumoren ist ihm nicht entgangen. Boveri postuliert die chromosomale Imbalance als Ursache von malignen Erkrankungen (1914!) Tumor “gute” Suppressor- Chromosomen gene “schlechte” Onkogene Chromosomen Es resultiert eine maligne Transformation P. Rous identifiziert Viren als Überträger von Krebserkrankungen (1911!) F. P. Rous 1879-1970 Das transformierende virale genetische Material kann auch in eukaryonten Zellen detektiert werden! Kann ein einziges Gen Zellen transformieren? Wenn ein Retrovirus das src Proto-Onkogen in ein Onkogen aktivieren kann, können andere Mutationsmechanismen dies vielleicht auch? Gibt es andere Gene, die identische transformierende Eigenschaften haben? M. Bishop H. Varmus Var the infe sur seq chic com tran onc seq firs wei Src tran auc Bob Weinberg findet H-RasV12 - das erste humane Onkogen (1980) Human bladder cancer cells R. Weinberg Isolation of human DNA H-Ras Mouse cells A. Levine findet p53 - das Onkogen, das keines war (1979-89) A. Levine Ras Ras + p53mut Ras + p53 A. Levine findet p53 - das Onkogen, das keines war (1979-89) Take home message #1: Krebs ist eine genetische Erkrankung! Tumorevolution lässt sich histomorphologisch darstellen Die genetische Evolution kolorektaler Karzinome 1) Adenom 2) Carcinoma in situ 3) Invasives Karzinom 4) Metastasierung Onkogene kooperieren miteinander Take home message #2: Humane Krebserkrankungen sind das Ergebnis einer sog. “Multi-StepTumorigenese” Krebs ist eine genetische Erkrankung met Cyclin E FGF1 Akt1 ErbB1 H-Ras Akt1 KIP TEL-JAK2 FGF-R1 FGF-R1 fos EGFR FGF1 p57 TRK NfKb BCR/Abl FGF2 Cdc25A BRCA2 MLH1 BRCA2 NF2 p15 TEL-Abl ELK2 met ErbB1 XPG DAPK pVhl l-myc jun BBcl2Cyclin D1 N-Ras Cdc25A RASSF1A N-myc KIP pRB p73 Cdk4 gli l-myc ATM p57 pVhl β-catenin PTEN FGF2 Cdk4 β-catenin ets-1 p63 H-Ras p14ARF MRE11Lck FGF3 EGFR WT1 Cyclin E pRB Lyn Nbs1 MGMT EML4-ALK MYB WNT1 p73 ATM Noxa c-Kit c-myc ets-1 CDC4 FGF3 Cyclin D1 BRCA1 bak N-Ras EWS1-Fli bax gli p16 XPC p14ARF WT1 K-Ras CDH1 CDC4 NF1 RUNX1 MLH1 Hck RASSF1Abax MSH1CRK badBcl2 DAPK p63 bak FANCA FHIT TRK N-myc fos ErbB3 p53FANCEBLM Fyn PUMA c-myc ELK1 MSH2 MGMT CDH1 Noxa EWS1-WT1 Chk2 TSC2 Chk2 FANCI NF2 PTEN FANCG v-src B-Raf RUNX1 TSC2 p38MAPKRUNX3NF1 p53 FHIT Tcl1 MDM2 p15 APC D2 MaxTcl1 AML-Eto ErbB4 XPA MSH2 p16 Cyclin c-Kit K-Ras BRCA1 BCR/Abl Nbs1 C-Raf Mos EML4-ALK p38MAPK C-RafB-Raf c-srcbad PUMA EWS-ATF1 MRE11 AML-Eto EPHA1 RUNX3 Cbl jun ABL1 APC MSH1 MDM2 NfKb MLL-AF10 TEL-AML1 Ret Cyclin D3 jun D FANCF WNT2 Hat uns dieser enorme Wissenszuwachs therapeutisch weitergebracht? Change in the US Death Rates* by Cause, 1950 & 2005 Cancer Incidence Rates* by Sex, US, 1975-2004 Rate Per 100,000 Rate Per 100,000 Men 1950 2005 Both Sexes Women Heart Diseases Cerebrovascular Diseases Influenza & Pneumonia Cancer * Age-adjusted to 2000 US standard population. Sources: 1950 Mortality Data - CDC/NCHS, NVSS, Mortality Revised. 2005 Mortality Data: US Mortality Data 2005, NCHS, Centers for Disease Control and Prevention, 2008. *Age-adjusted to the 2000 US standard population and adjusted for delays in reporting. Source: Surveillance, Epidemiology, and End Results Program, Delay-adjusted Incidence database: SEER Incidence Delay-adjusted Rates, 9 Registries, 1975-2004, National Cancer Institute, 2007. Präsident R. Nixon, 1971: “We declare war on cancer!” R. Nixon Ist all dieses Wissen über die Genetik der Krebszellen relevant? Die Anfänge der Chemotherapie ? Ein Zwischenfall in Bari leitet L. Goodman den Weg zur ersten Chemotherapie Louis S. Goodman HN1 Giftgas Mustin Cyclophosphamid Das Problem der unspezifischen Zytotoxizität Wie können wir unser molekulares Verständnis des EGF Rezeptors für die Entwicklung neuer Therapien einsetzen? met Cyclin E FGF1 Akt1 ErbB1 Akt1 KIP TEL-JAK2 H-RasFGF-R1 FGF-R1 fos EGFR FGF1 p57 TRK NfKb BCR/Abl FGF2 Cdc25A BRCA2 MLH1 BRCA2 NF2 p15 TEL-Abl ELK2 met ErbB1 XPG DAPK pVhl l-myc jun BBcl2Cyclin D1 N-Ras Cdc25A RASSF1A N-myc pRB KIP p73 Cdk4 gli l-myc ATM p57 pVhl β-catenin PTEN FGF2 Cdk4 β-catenin ets-1 H-Ras p14ARF p63 MRE11Lck FGF3 EGFR WT1 Cyclin E pRB Lyn Nbs1 MGMT EML4-ALK MYB WNT1 p73 ATM Noxa c-Kit c-myc ets-1 CDC4 FGF3 Cyclin D1 BRCA1 bak N-Ras EWS1-Fli bax gli p16 XPC p14ARF WT1 K-Ras CDH1 CDC4 NF1 RUNX1 MLH1 Hck RASSF1Abax MSH1CRK badBcl2 DAPK p63 bak FANCA FHIT TRK N-myc fos ErbB3 p53FANCEBLM Fyn PUMA c-myc ELK1 MSH2 MGMT CDH1 Noxa EWS1-WT1 Chk2 TSC2 Chk2 FANCI NF2 PTEN FANCG v-src B-Raf RUNX1 TSC2 p38MAPKRUNX3NF1 p53 FHIT Tcl1 MDM2 p15 APC D2 MaxTcl1 AML-Eto ErbB4 XPA MSH2 p16 Cyclin c-Kit K-Ras BRCA1 BCR/Abl Nbs1 C-Raf Mos EML4-ALK p38MAPK C-RafB-Raf c-srcbad PUMA EWS-ATF1 MRE11 AML-Eto EPHA1 RUNX3 Cbl jun ABL1 APC MSH1 MDM2 NfKb MLL-AF10 TEL-AML1 Ret Cyclin D3 jun D FANCF WNT2 Die Biologie des EGF Rezeptors Die EGFR Mutante L858R ist onkogen im Mausmodell Dox EGFROnko Mickey M. EGFRL858R Lungenkarzinome sind onkogen-abhängig ! Politi et al., 2006 EGFR-spezifische Inhibitoren sind verfügbar Politi et al., 2006 In Patienten mit EGFR Mutationen ist Gefitinib als first-line Therapie dem Carboplatin/Paclitaxel Standard überlegen Probability of PFS Gefitinib EGFR M+ (n=132) Gefitinib EGFR M- (n=91) Carboplatin / paclitaxel EGFR M+ (n=129) Carboplatin / paclitaxel EGFR M- (n=85) 1.0 Gefitinib, HR=0.19, 95% CI 0.13, 0.26, p<0.0001 No. events M+ = 97 (73.5%) No. events M- = 88 (96.7%) 0.8 0.6 Carboplatin / paclitaxel, HR=0.78, 95% CI 0.57, 1.06, p=0.1103 No. events M+ = 111 (86.0%) No. events M- = 70 (82.4%) 0.4 0.2 0.0 0 4 8 12 16 20 24 Time from randomisation (months) Hazard ratio <1 implies a lower risk of progression in the M+ group than in the M- group M+, mutation positive; M-, mutation negative Mok et al., 2009 Take home message #3: Der EGF Rezeptor ist ein Protoonkogen, EGFR-mutierte Tumore sind “oncogeneaddicted” Wie können wir unser molekulares Verständnis des BCR/Abl Fusionsproteins für die Entwicklung neuer Therapien einsetzen? met Cyclin E FGF1 Akt1 ErbB1 Akt1 KIP TEL-JAK2 H-RasFGF-R1 FGF-R1 fos EGFR FGF1 p57 TRK NfKb BCR/Abl FGF2 Cdc25A BRCA2 MLH1 BRCA2 NF2 p15 TEL-Abl ELK2 met ErbB1 XPG DAPK pVhl l-myc pRB jun BBcl2Cyclin D1 N-Ras Cdc25A N-myc KIP p73 Cdk4 gli l-myc ATM p57 pVhl β-catenin PTEN FGF2 Cdk4 β-catenin RASSF1A ets-1 H-Ras p14ARF p63 MRE11Lck pRB FGF3 WT1 Cyclin E Lyn Nbs1 BCR-ABL MGMT EML4-ALK MYB WNT1 p73 ATM Noxa c-Kit c-myc ets-1 CDC4 FGF3 Cyclin D1 BRCA1 bak N-Ras EWS1-Fli bax gli p16 XPC p14ARF WT1 K-Ras CDH1 CDC4 NF1 RUNX1 MLH1 Hck RASSF1Abax MSH1CRK badBcl2 DAPK p63 bak FANCA FHIT TRK N-myc fos ErbB3 p53FANCEBLM Fyn PUMA c-myc ELK1 MSH2 MGMT CDH1 Noxa EWS1-WT1 Chk2 TSC2 Chk2 FANCI NF2 PTEN FANCG v-src B-Raf RUNX1 TSC2 p38MAPKRUNX3NF1 p53 FHIT Tcl1 MDM2 p15 APC D2 MaxTcl1 AML-Eto ErbB4 XPA MSH2 p16 Cyclin c-Kit K-Ras BRCA1 BCR/Abl Nbs1 C-Raf Mos EML4-ALK p38MAPK C-RafB-Raf c-srcbad PUMA EWS-ATF1 MRE11 AML-Eto EPHA1 RUNX3 Cbl jun ABL1 APC MSH1 MDM2 NfKb MLL-AF10 TEL-AML1 Ret Cyclin D3 jun D FANCF WNT2 Das BCR-ABL Fusionsgen ist der entscheidende Treiber der CML Imatinib ist ein potenter (BCR-) ABL Inhibitor BCR-ABL Imatinib Imatinib ist der Standardtherapie aus IFNa/Ara-C in der Erstlinientherapie überlegen O’Brien et al., 2003 Resistenzbildungen gegen Imatinib entstehen durch Mutationen in der ABL Kinasedomäne (Thr-315-Iso) 1) Sprycel >> Dasatinib 2) Gleevec >> Imatinib Take home message #4: Das BCR/ABL Fusionsgen ist ein Onkogen, BCR/ABL-mutierte CML/ALL sind “oncogene-addicted” next generation sequencing targeted therapy cancer genome landscape EGFR::Erlotinib Zusammenfassung Krebs ist eine genetische Erkrankung Krebszellen können oncogene-addicted sein Treiber Läsionen können druggable und non-druggable sein Beispiele für `druggable lesions´ sing: EGFR/c-Kit BCR-Abl Beispiele für `non-druggable lesions´ sind: H/K/N-Ras Myc p53 Mutation ATM Mutation BRCA1/2 Mutation