Die Pathophysiologie von Krebserkrankungen

Werbung
Die Pathophysiologie von Krebserkrankungen
Univ.-Prof. Dr. med. C. Reinhardt
Klinik I für Innere Medizin
Die maligne Transformation
sieht anders aus, wenn es anders
aussieht hat es vielleicht auch
andere schwachpunkte?
Was ist hier passiert?
Boveri postuliert die Chromosomen als Träger der Erbinformation
(1902!)
Wie kommen wir zu
unseremheutigen Verständnis von
krebs?
studied fertilized sea urchin eggs
and Spulwurm
postuliert chromosomale
imbalancen als krebsursache
bring fertilized egg image
heute gain/loss of function
onkogen tsg...
Spulwurm
F. T. Boveri 1862-1915
Boveri postuliert die chromosomale Imbalance als Ursache von
malignen Erkrankungen (1914!)
aneuploidie als krebsursache?
Die Ähnlichkeit zwischen seinen
abnorm proliferierenden
Seeigeleiern und dem
unkontrollierten Wachstum von
Tumoren ist ihm nicht entgangen.
Boveri postuliert die chromosomale Imbalance als Ursache von
malignen Erkrankungen (1914!)
Tumor
“gute”
Suppressor-
Chromosomen
gene
“schlechte”
Onkogene
Chromosomen
Es resultiert eine maligne Transformation
P. Rous identifiziert Viren als Überträger von Krebserkrankungen
(1911!)
F. P. Rous 1879-1970
Das transformierende virale genetische Material kann auch in
eukaryonten Zellen detektiert werden!
Kann ein einziges Gen Zellen transformieren?
Wenn ein Retrovirus das src Proto-Onkogen in ein Onkogen aktivieren kann,
können andere Mutationsmechanismen dies vielleicht auch?
Gibt es andere Gene, die identische transformierende Eigenschaften haben?
M. Bishop
H. Varmus
Var
the
infe
sur
seq
chic
com
tran
onc
seq
firs
wei
Src
tran
auc
Bob Weinberg findet H-RasV12 - das erste humane Onkogen (1980)
Human bladder cancer cells
R. Weinberg
Isolation of human DNA
H-Ras
Mouse cells
A. Levine findet p53 - das Onkogen, das keines war (1979-89)
A. Levine
Ras
Ras + p53mut
Ras + p53
A. Levine findet p53 - das Onkogen, das keines war (1979-89)
Take home message #1: Krebs ist eine genetische Erkrankung!
Tumorevolution lässt sich histomorphologisch darstellen
Die genetische Evolution kolorektaler Karzinome
1) Adenom
2) Carcinoma in situ
3) Invasives Karzinom
4) Metastasierung
Onkogene kooperieren miteinander
Take home message #2: Humane Krebserkrankungen sind das
Ergebnis einer sog. “Multi-StepTumorigenese”
Krebs ist eine genetische Erkrankung
met
Cyclin
E
FGF1
Akt1
ErbB1
H-Ras
Akt1
KIP
TEL-JAK2
FGF-R1
FGF-R1
fos
EGFR
FGF1
p57
TRK
NfKb BCR/Abl
FGF2
Cdc25A
BRCA2
MLH1
BRCA2
NF2 p15
TEL-Abl
ELK2
met
ErbB1
XPG
DAPK
pVhl l-myc
jun BBcl2Cyclin D1 N-Ras
Cdc25A
RASSF1A
N-myc
KIP
pRB
p73
Cdk4
gli
l-myc
ATM
p57
pVhl
β-catenin
PTEN
FGF2
Cdk4
β-catenin
ets-1
p63
H-Ras p14ARF
MRE11Lck FGF3
EGFR
WT1
Cyclin
E
pRB
Lyn
Nbs1
MGMT
EML4-ALK
MYB
WNT1
p73
ATM
Noxa
c-Kit
c-myc ets-1
CDC4
FGF3
Cyclin
D1
BRCA1
bak
N-Ras
EWS1-Fli
bax
gli
p16
XPC
p14ARF
WT1
K-Ras
CDH1
CDC4
NF1
RUNX1
MLH1
Hck
RASSF1Abax MSH1CRK badBcl2
DAPK p63
bak
FANCA
FHIT TRK
N-myc
fos
ErbB3
p53FANCEBLM Fyn
PUMA
c-myc
ELK1
MSH2
MGMT
CDH1
Noxa
EWS1-WT1
Chk2
TSC2
Chk2
FANCI
NF2 PTEN
FANCG
v-src
B-Raf
RUNX1
TSC2
p38MAPKRUNX3NF1
p53
FHIT
Tcl1
MDM2
p15
APC D2
MaxTcl1
AML-Eto
ErbB4
XPA
MSH2
p16
Cyclin
c-Kit
K-Ras BRCA1
BCR/Abl
Nbs1
C-Raf
Mos
EML4-ALK
p38MAPK
C-RafB-Raf
c-srcbad
PUMA
EWS-ATF1
MRE11
AML-Eto
EPHA1
RUNX3
Cbl
jun
ABL1
APC
MSH1 MDM2
NfKb
MLL-AF10
TEL-AML1
Ret
Cyclin
D3
jun
D
FANCF
WNT2
Hat uns dieser enorme Wissenszuwachs therapeutisch weitergebracht?
Change in the US Death Rates* by Cause,
1950 & 2005
Cancer Incidence Rates* by Sex, US, 1975-2004
Rate Per 100,000
Rate Per 100,000
Men
1950
2005
Both Sexes
Women
Heart
Diseases
Cerebrovascular
Diseases
Influenza &
Pneumonia
Cancer
* Age-adjusted to 2000 US standard population.
Sources: 1950 Mortality Data - CDC/NCHS, NVSS, Mortality Revised.
2005 Mortality Data: US Mortality Data 2005, NCHS, Centers for Disease Control and Prevention, 2008.
*Age-adjusted to the 2000 US standard population and adjusted for delays in reporting.
Source: Surveillance, Epidemiology, and End Results Program, Delay-adjusted Incidence database:
SEER Incidence Delay-adjusted Rates, 9 Registries, 1975-2004, National Cancer Institute, 2007.
Präsident R. Nixon, 1971: “We declare war on cancer!”
R. Nixon
Ist all dieses Wissen über die Genetik der Krebszellen relevant?
Die Anfänge der Chemotherapie ?
Ein Zwischenfall in Bari leitet L.
Goodman den Weg zur ersten
Chemotherapie
Louis S. Goodman
HN1 Giftgas
Mustin
Cyclophosphamid
Das Problem der unspezifischen Zytotoxizität
Wie können wir unser molekulares Verständnis des EGF Rezeptors
für die Entwicklung neuer Therapien einsetzen?
met
Cyclin
E
FGF1
Akt1
ErbB1
Akt1
KIP
TEL-JAK2
H-RasFGF-R1
FGF-R1
fos
EGFR
FGF1
p57
TRK
NfKb BCR/Abl
FGF2
Cdc25A
BRCA2
MLH1
BRCA2
NF2
p15
TEL-Abl
ELK2
met
ErbB1
XPG
DAPK
pVhl l-myc
jun BBcl2Cyclin D1 N-Ras
Cdc25A
RASSF1A
N-myc
pRB
KIP
p73
Cdk4
gli
l-myc
ATM
p57
pVhl
β-catenin
PTEN
FGF2
Cdk4
β-catenin
ets-1
H-Ras p14ARF
p63
MRE11Lck FGF3
EGFR
WT1
Cyclin
E
pRB
Lyn
Nbs1
MGMT
EML4-ALK
MYB
WNT1
p73
ATM
Noxa
c-Kit
c-myc ets-1
CDC4
FGF3
Cyclin
D1
BRCA1
bak
N-Ras
EWS1-Fli
bax
gli
p16
XPC
p14ARF
WT1
K-Ras
CDH1
CDC4
NF1
RUNX1
MLH1
Hck
RASSF1Abax MSH1CRK badBcl2
DAPK p63
bak
FANCA
FHIT TRK
N-myc
fos
ErbB3
p53FANCEBLM Fyn
PUMA
c-myc
ELK1
MSH2
MGMT
CDH1
Noxa
EWS1-WT1
Chk2
TSC2
Chk2
FANCI
NF2 PTEN
FANCG
v-src
B-Raf
RUNX1
TSC2
p38MAPKRUNX3NF1
p53
FHIT
Tcl1
MDM2
p15
APC D2
MaxTcl1
AML-Eto
ErbB4
XPA
MSH2
p16
Cyclin
c-Kit
K-Ras BRCA1
BCR/Abl
Nbs1
C-Raf
Mos
EML4-ALK
p38MAPK
C-RafB-Raf
c-srcbad
PUMA
EWS-ATF1
MRE11
AML-Eto
EPHA1
RUNX3
Cbl
jun
ABL1
APC
MSH1 MDM2
NfKb
MLL-AF10
TEL-AML1
Ret
Cyclin
D3
jun
D
FANCF
WNT2
Die Biologie des EGF Rezeptors
Die EGFR Mutante L858R ist onkogen im Mausmodell
Dox
EGFROnko
Mickey M.
EGFRL858R Lungenkarzinome sind onkogen-abhängig !
Politi et al., 2006
EGFR-spezifische Inhibitoren sind verfügbar
Politi et al., 2006
In Patienten mit EGFR Mutationen ist Gefitinib als first-line
Therapie dem Carboplatin/Paclitaxel Standard überlegen
Probability
of PFS
Gefitinib EGFR M+ (n=132)
Gefitinib EGFR M- (n=91)
Carboplatin / paclitaxel EGFR M+ (n=129)
Carboplatin / paclitaxel EGFR M- (n=85)
1.0
Gefitinib, HR=0.19,
95% CI 0.13, 0.26, p<0.0001
No. events M+ = 97 (73.5%)
No. events M- = 88 (96.7%)
0.8
0.6
Carboplatin / paclitaxel, HR=0.78,
95% CI 0.57, 1.06, p=0.1103
No. events M+ = 111 (86.0%)
No. events M- = 70 (82.4%)
0.4
0.2
0.0
0
4
8
12
16
20
24
Time from randomisation (months)
Hazard ratio <1 implies a lower risk of progression in the M+ group than in the M- group
M+, mutation positive; M-, mutation negative
Mok et al., 2009
Take home message #3: Der EGF Rezeptor ist ein Protoonkogen,
EGFR-mutierte Tumore sind “oncogeneaddicted”
Wie können wir unser molekulares Verständnis des BCR/Abl
Fusionsproteins für die Entwicklung neuer Therapien einsetzen?
met
Cyclin
E
FGF1
Akt1
ErbB1
Akt1
KIP
TEL-JAK2
H-RasFGF-R1
FGF-R1
fos
EGFR
FGF1
p57
TRK
NfKb BCR/Abl
FGF2
Cdc25A
BRCA2
MLH1
BRCA2
NF2
p15
TEL-Abl
ELK2
met
ErbB1
XPG
DAPK
pVhl l-myc pRB
jun BBcl2Cyclin D1 N-Ras
Cdc25A
N-myc
KIP
p73
Cdk4
gli
l-myc
ATM
p57
pVhl
β-catenin
PTEN
FGF2
Cdk4
β-catenin
RASSF1A
ets-1
H-Ras p14ARF
p63
MRE11Lck pRB FGF3
WT1
Cyclin
E
Lyn
Nbs1
BCR-ABL
MGMT
EML4-ALK
MYB
WNT1
p73
ATM
Noxa
c-Kit
c-myc ets-1
CDC4
FGF3
Cyclin
D1
BRCA1
bak
N-Ras
EWS1-Fli
bax
gli
p16
XPC
p14ARF
WT1
K-Ras
CDH1
CDC4
NF1
RUNX1
MLH1
Hck
RASSF1Abax MSH1CRK badBcl2
DAPK p63
bak
FANCA
FHIT TRK
N-myc
fos
ErbB3
p53FANCEBLM Fyn
PUMA
c-myc
ELK1
MSH2
MGMT
CDH1
Noxa
EWS1-WT1
Chk2
TSC2
Chk2
FANCI
NF2 PTEN
FANCG
v-src
B-Raf
RUNX1
TSC2
p38MAPKRUNX3NF1
p53
FHIT
Tcl1
MDM2
p15
APC D2
MaxTcl1
AML-Eto
ErbB4
XPA
MSH2
p16
Cyclin
c-Kit
K-Ras BRCA1
BCR/Abl
Nbs1
C-Raf
Mos
EML4-ALK
p38MAPK
C-RafB-Raf
c-srcbad
PUMA
EWS-ATF1
MRE11
AML-Eto
EPHA1
RUNX3
Cbl
jun
ABL1
APC
MSH1 MDM2
NfKb
MLL-AF10
TEL-AML1
Ret
Cyclin
D3
jun
D
FANCF
WNT2
Das BCR-ABL Fusionsgen ist der entscheidende Treiber der CML
Imatinib ist ein potenter (BCR-) ABL Inhibitor
BCR-ABL
Imatinib
Imatinib ist der Standardtherapie aus IFNa/Ara-C in der
Erstlinientherapie überlegen
O’Brien et al., 2003
Resistenzbildungen gegen Imatinib entstehen durch Mutationen in
der ABL Kinasedomäne (Thr-315-Iso)
1) Sprycel >> Dasatinib
2) Gleevec >> Imatinib
Take home message #4: Das BCR/ABL Fusionsgen ist ein Onkogen,
BCR/ABL-mutierte CML/ALL sind
“oncogene-addicted”
next generation sequencing
targeted therapy
cancer genome landscape
EGFR::Erlotinib
Zusammenfassung
Krebs ist eine genetische Erkrankung
Krebszellen können oncogene-addicted sein
Treiber Läsionen können druggable und non-druggable sein
Beispiele für `druggable lesions´ sing:
EGFR/c-Kit
BCR-Abl
Beispiele für `non-druggable lesions´ sind:
H/K/N-Ras
Myc
p53 Mutation
ATM Mutation
BRCA1/2 Mutation
Herunterladen