Biochemie-Seminar 13
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Biochemie-Seminar 13 – Verdauung und Blut1 Erarbeitet von Leif, Anne, Ferdi, Enno Biochemie-Seminar 13 [L] steht für „Biochemie und Pathobiochemie“ von Löffler, Petrides, Heinrich in Auflage 8. [DR] steht für „Duale Reihe Biochemie“ von Rassow, Netzer, Hauser, Deutzmann in Auflage 2. HCl-Bereitstellung im Magen und Eiweißverdauung von Enno - etwa 2-3 Liter Magensaft pro Tag produziert Zelltypen und Bestandteile des Magensaftes Belegzellen (= Parietalzellen) - HCl-Produktion o im Corpus und Fundus des Magens o hat pH von 0,8 (Protonenkonzentration 150mM) Durchmischung mit Nahrungsbrei ph 2-4 o Funktion: Denaturierung von Proteinen erleichtert Aufschließen und Verdau der Nahrung wirkt bakteriozid Abtöten von Mikroorganismen - Intrinsic Factor o Glykoprotein ermöglicht Resorption von Vitamin B12 im Ileum Hauptzellen - sezernieren Pepsinogen = inaktive Vorstufen von Pepsinen (daher Magenwand nicht angegriffen) in Zymogengranula gespeichert o im Magenlumen wird von Pepsinogen zu Pepsin gespalten verschiedene Peptide (insgesamt 44 Aminosäuren) abgespalten o Spaltung durch: saures Milieu des Mageninhalts Katalyse bereits vorhandenes Pepsin o eines der abgespaltenen Peptide wirkt bei neutralem pH als Pepsininhibitor o Pepsin ist Endopeptidase pH-Optimum bei 1,8 o wichtigstes Pepsin Pepsin A spaltet Proteine an aminoterminaler Seite der AS Phenylalanin und Tyrosin - Gastricin o ist eine Protease pH-Optimum bei 3,0 o spaltet lösliches Casein (Caseinogen) der Milch proteolytisch zu unlösliches Casein (Paracasein) - Magenlipase o wahrscheinlich Rolle in Hydrolyse von Milchproteinen bei Säuglingen hat hohe Affinität zu TAGs mit kurzkettigen Fettsäuren (wie in Milch) o pH-Optimum bei 4-7 (aber relativ säurestabil) -1- Biochemie-Seminar 13 – Verdauung und Blut1 Erarbeitet von Leif, Anne, Ferdi, Enno Nebenzellen - Mucin (MUC6) o Hauptbestandteil der 0,5 mm dicken Schleimschicht o dient Schutz der Magenschleimhaut vor Selbstverdau - pH nimmt vom Magenlumen in Richtung Zelloberfläche von 1 auf 7 zu - die Neutralisation durch hohe Konzentration an Bicarbonat erreicht - Magenschleimhat hat hohe Mirkozirkulation o schneller Abtransport toxischer Stoffe - schnelle Regeneration - Mucin-Bildung durch hohe Protonenkonzentration stimuliert - aber auch durch Acetylcholin, Sekretin und Prostaglandine des E-Typs (diese fördern auch Zellregeneration Mechanismus der HCl-Produktion - - - - Transport gg. Konzentrationsgefälle in Canaliculi der apikalen Membran der Belegzellen exportiert die K+-H+-ATPase Protonen im Austausch gegen K+ K+ wieder durch separate Kaliumkanale raus H+ kommt durch aus Dissoziation von Kohlensäure zu Bicarbonat (H2CO3 HCO3- + H+) H2CO3 durch Carboanhydrase im Cytosol aus CO2 und H2O HCO3- verlässt Belegzelle basolateral im Austausch gegen Cl Cl- durch Canaliculi wieder raus HCl-Produktion durch ATP-Verbrauch der K+-H+-ATPase angetrieben viele Mitochondrien in Belegzellen 2 H+ bzw. K+ pro ATP [L] S. 1054 Regulation der HCl-Produktion - - HCl-Produktion von intrazellulärer Ca2+- und cAMP-Konzentration abhängig o Verlagerung der K+-H+-ATPase aus intrazellulären Vesikeln in apikale Plasmamembran Stimulation Gastrin, Histamin, Acetylcholin Hemmung Somatostatin, Prostaglandin E2 Gastrin o von G-Zellen gebildet o Gastrin-Freisetzung als Antwort auf Dehnungsreize, Anstieg des pH, Alkohol, Coffein o durch Proteolyse entstehen drei Formen von Gastrin: mit 34, 17 und 13 AS für Funktion v.a. die 4 C-terminalen AS wichtig o Gastrin gelangt über Blutweg zu Parietalzellen reagiert dort mit Gastrinrezeptoren G-Protein-vermittelte Aktivierung von Phospholipase C Erhöhung der Ca2+- und Diacylglycerin-Konzentration -2- Biochemie-Seminar 13 – Verdauung und Blut1 Erarbeitet von Leif, Anne, Ferdi, Enno - - - - - Histamin o in ECL-Zellen (Magenmukosa) und Mastzellen gebildet o Histamin bindet an H2-Histamin-Rezeptoren der Belegzellen stimuliert Adenylatcyclase cAMP steigt PKA aktiviert HCl-Produktion Nervus vagus o Acetylcholin bindet an muskarine Rezeptoren vom Typ M3 stimuliert Histamin-Produktion und Gastrinsekretion Parasympathikus o GRP (gastrin releasing peptide) ausgeschüttet stimuliert Gastrinsekretion Somatostatin o in D-Zellen des Antrums gebildet Freisetzung luminal durch hohe Protonenkonzentration (pH < 3) stimuliert Freisetzung basolateral durch cholinerge Neurone, Gastrin und GRP (gastrin releasing peptide) gehemmt o Bindung an Somatostatin-Rezeptor Adenylatcyclase inhibiert Absinken der cAMP-Konzentration Histaminfreisetzung der ECL-Zellen und HCl-Produktion gehemmt Prostaglandin E2 o dient Schutz der Magenschleimhaut hemmt HCl-Produktion stimuliert Mucin- und Bicarbonatsekretion steigert Durchblutung der Magenschleimhaut [L] S. 1064 -3- Biochemie-Seminar 13 – Verdauung und Blut1 Erarbeitet von Leif, Anne, Ferdi, Enno Protein-Verdauung - Proteine in Magen denaturiert und hydrolysiert (durch Pepsin) im Duodenum werden Polypeptide durch Peptidasen des Pankreas hydrolysiert o werden als Zymogene sezerniert Serin-Proteasen - sind Endopeptidasen - haben Serinrest im katalytischen Zentrum - pH-Optimum = 7,5 – 8,5 Trypsin - wird von Enteropeptidasen der Bürstensaummembran der Mukosazellen im Duodenum aus Trypsinogen aktiviert o aminoterminale AS werden spezifisch abgetrennt - Trypsin spaltet Substrat an carboxyterminalen Seite von positiven AS Lysin und Arginin - aktiviert auch Vorstufen des Chymotrypsins und der Carboxypeptidasen Chymotrypsin - spaltet bevorzugt an carboxyterminaler Seite hydrophober AS Elastase - spaltet Polypeptide mit kurzkettigen AS am C-terminalen Ende (Ala, Ser, Gly) Caboxypeptidasen - sind Exopeptidasen - durch Trypsin (aus Procarboxypeptidase) aktiviert - Carboxypeptidase A besondere Affinität zu aromatischen Endgruppen (Phe, Tyr, Trp) - Carboxypeptidase B besondere Affinität zu basischen Endgruppen (Lys, Arg, His) Transport und Resorption der Aminosäuren - - Proteine durch oben genannte proteolytische Enzyme gespalten o in Pfortaderblut gelangen nur noch einzelne Aminosäuren Mukosazellen können wahrscheinlich auch Di- und Tripeptide aufnehmen und bauen diese dann zu einzelne AS ab Ausnahme Säuglinge: können geringe Mengen intakter Proteine aufnehmen Immunglobuline aus Muttermilch aufgenommen Aufnahme von Peptide in Mukosazellen durch Peptidtransporter PepT1 o sekundär aktiver Transport o hat hohe Substratspezifität o transportiert auch Arzneimittel (Bsp.: -Lactam-Antibiotika wie Penicillin, Cephalosporinen) [L] S. 1073 -4- Biochemie-Seminar 13 – Verdauung und Blut1 Erarbeitet von Leif, Anne, Ferdi, Enno - - für Transport notwendiger Protonengradient durch Na+-H+-Austauscher aufrecht erhalten o ist an basolaterale Na+/K+-ATPase gekoppelt es gibt mehrere Gruppen an AS-Transportern jeweils für eine Gruppe von AS (abhängig von Struktur und Ladung der Aminosäure) o sind apikal lokalisierte Transporter o für saure, neutrale und basische AS (sowie Cystin) Na+-abhängige Transporter Na+-unabhängige Transporter (speziell für basische AS und Cystin) auf basolateraler Seite sind Uniporter für Abgabe der AS ins Blut -Glutamyl-Cyclus - dazu war irgendwie nirgens was Gescheites zu finden (außer diese 10 Zeilen im Löffler) - Transport von AS (wichtig in renalen Zellen) - Transport durch Membranenzym γ-Glutamyltranspeptidase o Glutathion-abhängig - Bildung von Isopeptiden aus extrazellulären AS mit Glutamat (durch Transamidierung) o dabei entsteht auch Cysteinylglycin - mit Transport nach innen ist γ-Glutamylcyclotransferase-Aktivität gekoppelt o aus Dipeptid wird eine AS freigesetzt o γ-Carboxylgruppe des Glutamatrestes wird auf -Aminogruppe übertragen o 5-Oxoprolin - 5-Oxoprolin zu Glutamat gespalten (ATP-Verbrauch) zur Resythese von Glutathion verwendet -5- Biochemie-Seminar 13 – Verdauung und Blut1 Erarbeitet von Leif, Anne, Ferdi, Enno Mechanismen der Resorption von Nahrungsbestandteile im GI-Trakt von Anne Kohlenhydrate werden in großer Anzahl mit der Nahrung aufgenommen. Als Monosaccharide und Stärke finden sie sich z.B. in Kartoffeln, Weißbrot und in Form von Glycogen in Leber und Muskelfleisch. - Stärke setzt sich dabei zusammen aus o unverzweigte Amylose (ein Kettenmolekül aus mehreren tausend Glucoseeinheiten) o stark verzweigtem Amylopectin ( nach jeder 25. Glucoseeinheit eine Verzweigung) - Glykogen hat ähnlich dem Amylopectin eine verzweigte Struktur Verdauungsprozess bei Kohlenhydrataufnahme 1. Glycogen, Stärke ↓ α-Amylase 2. Dextrine (oligomer verzweigte Saccharidbruchstücke aus 4-10 Glycosylresten) ↓ α-Amylase, 1.6-Glucosidase 3. Maltose (Isomaltose, Glucose) ↓ Maltase, Isomaltase 4. Glucose und in geringen Mengen Ribose, Desoxyribose (gelangt in die Mukosazelle) ↓ Diffusion mit dem Konzentrationsgefälle 5. ins Blut Verdauung von Disaccharidasen - z.B. Saccharose (Rohrzucker) und Lactose (Milchzucker) - läuft ähnlich ab, mit folgendem Unterschied: 3. Saccharose, Lactose ↓ Saccharase, Lactase 4. Glucose Die KH wurden also bis zur Stufe des Grundbausteins Glucose zerlegt, diese muss nun von den Mucosazellen des Darmes aufgenommen werden: Die Glucoseresorption erfolgt über das aktive Transportsystem der Na/K-ATPase („Crane-Modell“), welche folgende Eigenheiten hat: - Stereospezifität (L-Glucose wird nicht resorbiert) - Die unterschiedlichen Hexosen ( Glucose, Mannose) werden unterschiedlich schnell aufgenommen - Glucosekonzentration : Mukosazelle > Glucosekonzentration intestinales Lumen - Kann nicht in Abwesenheit von Na- Ionen ablaufen Das Ganze läuft folgendermaßen ab: 1. Glucose und Na+- Ionen binden an SGLT- Carrier (ternärer komplex) 2. Na+- Konzentration in der Mukosazelle ist deutlich geringer als im Lumen, daher Transport mit dem Na- Gefälle (die Glucose wird also „mitgeschleift“) 3. Der Transport kommt also zustande durch das chemische Potential (Na-Konzentration) und zudem ist die Innenseite der Mukosazelle negativ geladen (elektrisches Potential) 4. Auf der Serosaseite der Mukosazelle werden dann die Na- Ionen durch eine Na+/K+-ATPase wieder herausgepumpt um den Konzentrationsgradienten zu erhalten (3 Na+ raus, 2 K+ rein) -6- Biochemie-Seminar 13 – Verdauung und Blut1 Erarbeitet von Leif, Anne, Ferdi, Enno 5. Das bedeutet, dass für den Import von Glucose in die Zelle ATP verbraucht wird, der Export ins Blut hingegen verläuft entlang eines Konzentrationsgradienten ins Blut 6. Für den Import von Fructose wird nicht der SGLT-, sondern der GLUT-5 Transporter verwendet In der Niere existieren Isoformen des SGLT-1 Transporters: SGLT-2 und SGLT-3 - In Fettgewebe, Muskel und Herz gelangt die Glucose unter Insulineinfluss durch den GLUT-4 Transporter in die Zellen (Transporter wird unter Insulineinfluss verstärkt von den Zellen exprimiert) - In Erys gibt es den GLUT-1 - Im ZNS den die Transporter GLUT-1 und GLUT-3 - Und die Leber hat GLUT-2 Verdauung und Resorption von Lipiden Fette sind wasserunlöslich und müssen daher zunächst durch bestimmte Prozesse resorptionsfähig gemacht werden - dies geschieht durch feinste Emulgierung und durch teilweisen Abbau - der Abbau der Fette findet im intestinalen Lumen statt - der teilweise Abbau wird durch Lipasen katalysiert (allein die Magenlipase katalysiert bereits die Spaltung von 15% der Esterbindungen) : - Phospholipase - Phosphodiesterase - Phoaphatese - Lipase - Cholesterolesterase -7- Biochemie-Seminar 13 – Verdauung und Blut1 Erarbeitet von Leif, Anne, Ferdi, Enno Pankreaslipase: - - Spaltung des Hauptteils der Esterbindungen im Duodenum Struktur: 2 Domänen: 1. N-terminale Domäne trägt aktives Zentrum mit Serin für Esterspaltung 2. C-terminale Domäne hat Bindungsstelle für ein Hilfsprotein : Colipase Colipase: bewirkt eine Assoziation an Lipid-Grenzflächen mit Phospholipiden und Gallensäuren und legt so das aktive Zentrum frei→ Aktivierung Produkte der Spaltungen sind: - Β-Monoacylglycerin ( durch Isomerisierung in geringem Umfang α-Monoacylglycerin) Fettsäuren, Cholesterol, Monoglyceride Die Spaltungsprodukte bilden mit Gallensäuren Micellen Endprodukte der Fettverdauung: - - Sind also diese Micellen Diese sind entscheidend für die Aufnahme in die Mukosazellen: Sie zerfallen bei Kontakt mit ebendiesen und die Einzelteile diffundieren (passiv, entlang eines Gradienten) durch die Membran Dies geschieht im Duodenum und Jejunum Bei Blockierung des Gallenflusses können keine Micellen mehr gebildet werden, d.h. die Fette werden nicht mehr aufgenommen und es kommt zu Fettstuhl ;-) Einzig die TAGs werden Galle- frei resorbiert In der Mukosazelle: - Müssen die aufgenommenen Fette in eine in Blut und Lymphe transportable Form überführt werden (das findet im ER statt): Werden Triglyceride resynthetisiert, was zu einer niedrigen Konzentration von FS und Monoglyceriden führt (ATP-Verbrauch!) Diese Synthese findet statt durch direkte Veresterung der β-Monoacylglycerine mit AcylCoA Außerdem werden noch TAGs aus α-Glycerophosphat und Acyl-CoA gebildet (Das α-Glycerophosphat stammt aus der Glycolyse, das Acyl-CoA wird durch eine Monoacylglycerinlipase aus TAGs abgespalten) Dann wird natürlich noch Cholesterin verestert und Aus Cholesterolestern, Phospholipiden und Apolipoproteinen (insbes. B48, RNA-Editing) Chylomikronen und VLDL gebildet (man erinnere sich an meinen glanzvollen Vortrag!) - Die Resorption von Fett ist an sich passiv (da Diffusion), ABER die Verbindungen werden ATPabhängig in Chylomikronen umgewandelt - Wenn man den Übertritt der Lipide in Lymphe und Blut blockiert, kommt es zu Fetteinlagerungen in die Mukosazelle und Hemmung der Proteinsynthese Resorption von Mineralien und Wasser - Im Magen-Darm-Trakt werden plasmaisotone Verdauungsflüssigkeiten resorbiert, und zwar 6-9 Liter täglich An Elektrolyten werden vor allem Na, Cl, HCO3- resorbiert -8- Biochemie-Seminar 13 – Verdauung und Blut1 Erarbeitet von Leif, Anne, Ferdi, Enno - Die Resorption von Wasser ist ein passiver Vorgang Magen und Duodenum: - Keine Wasserresorption, im Gegenteil Der Chymus ist eigentlich hyperton, daher wird bis zur Isotonie Wasser sezerniert Bei hypotoner Nahrung (Wasser trinken) wird NaCl ins Duodenum sezerniert Jejunum: - - Größter Teil der Wasserrückresorption Wenn der Chymus hier hypoton ist, verlässt Wasser den Darm Normalerweise sollte er aber isoton sein, dann kommt es zu einer geringen Resorption von Na und Cl Richtig in Schwung kommt die Resorption, wenn Zucker und AS vorhanden sind, weil: 1. Der passive Wassertransport an den aktiven Na- Transport (vom Darmlumen ins Plasma) gekoppelt ist und 2. dieser hängt wiederum am Transport von Monosacchariden und As dran Aus den Mukosazellen wird Na aktiv in den Extrazellulärraum gepumpt, wodurch die Interzellulärspalten auch noch osmotisch Wasser ziehen Ileum und Colon - - Hier gibt es zwei prinzipielle Transportmechanismen: Elektroneutrale NaCl- Resorption (laut Folie eher im Ileum): 1. Ein Na/H- Austauscher ( Na geht ins Blut, H ins Ileum Lumen) 2. Ein Cl/ HCO3- Austauscher (Cl ins Blut) -Auf der basolateralen Seite der zellen finden sich Na/k-ATPase und kanäle, durch die die Ionen ins Blut gelangen Elektrogene Na- Aufnahme durc h den ENaC (epithelial natrium channel)(laut Folie eher im Colon): Regulierbarer Natriumkanal Nimmt luminal Na auf, auf basolateraler Seite findet sich eine Na/K-ATPase, die das Natrium weiter ins Blut schafft Wichtig ist, dass die Ionen weiter ins Blut gelangen und durch den osmotischen Gradienten Wasser in den basolateralen Raum nachgezogen wird Hormonelle Beeinflussung: Mineralkortikoide: Aldosteron verstärkt die Rückresorption in Ileum, Colon und Niere Angiotensin: stimuliert genauso die Wasseraufnahme in Ileum, Colon und Niere Nahrungsstoffe im Dickdarm: - Duodenum, Jejunum und Ileum sind Hauptresorptionsorte für Nährstoffe Im Dickdarm nur noch massive Wasserrückresorption Die restlichen Nahrungsstoffe werden durch Bakterien zersetzt: 1. KH, Fette→ Lactat, Acetat, Butyrat ; sowie Co2, Methan, Wasserstoff 2. Proteine und AS→ bakteriell induzierter Fäulnisvorgang: Bsp: Lysin zu Cadaverin oder Arginin zu Agmatin ( Abbauprodukte werden z.T. resorbiert und über Vena portae hepatis zur Leber geschafft, von wo sie über die Niere ausgeschieden werden) 3. Es entsteht auch NH³, welches zur Leber gelangt und dann in Harnstoff umgewandelt wird (kennen wir ja ;-)) -9- Biochemie-Seminar 13 – Verdauung und Blut1 Erarbeitet von Leif, Anne, Ferdi, Enno Hormonelle Regulation der Verdauung und Resorption von Ferdi - Im Intestinaltrakt werden viele verschiedene Nahrungsmittel aufgearbeitet und resorbiert Dafür Abstimmung der funktionellen Zustände der einzelnen Darmabschnitte geschieht über gastrointestinale Hormone, sowie parakrin wirksame hormonartige Faktoren [L] S. 1063 hormonelle Regulation über ACETYLCHOLIN - - - - - Stimuliert die HCl- Sekretion im Magen o Über cholinerge Neurone des Nervus vagus o Ach bindet in Plasmamembran der Belegzellen an Rezeptoren M3 ( muskarinisch) o Diese Innervation ist mögliche Erklärung für Einflüsse subjektiver Empfindungen auf Säureproduktion Stimuliert Enzym und Proenzymsekretion durch Azinuszellen des Pankreas o Ebenfalls über Nervus vagus und unter Bindung an muskarinische M3-Rezeptoren o Bereits Geruch und Geschmack der Nahrung führen zur Pankreasaktivierung Kephale Phase Ebenfalls über M3 Rezeptoren wird eine Aktivierung der Phospholipase Cβ ausgelöst, was zu einer Erhöhung der intrazellulären Calciumkonzentration führt Moduliert Regelkreise o Stimuliert Histaminproduktion der ECL-Zellen o Stimuliert Gastrinsekretion der G-Zellen Stimuliert Mucinsekretion o Mucine schützen Magenepithel vor Selbstverdauung o In Mucinzellen der Magenmukosa gebildet Stimuliert die Pepsinogensekretion in den Hauptzellen des Magenfundus hormonelle Regulation über GRP - - „Gastrin-releasing Peptide“ Wird nach Stimulation durch den Nervus vagus oder der Dehnung der Magenwand aus postganglionär parasympathischen Fasern, bzw. Fasern des Enterischen Nervensystems freigesetzt Stimuliert über G-Protein Rezeptor die Gastrinausschüttung Hemmt basolateral die Somatostatin Freisetzung hormonelle Regulation über GASTRIN - - Peptidhormon, das in G-Zellen des Antrums und proximalen Duodenums gebildet wird Endokrine Sekretion Struktur: o Kommt in unterschiedlich langen Varianten vor mit gleichem C-terminalem Ende o Für Bindung an Rezeptor sind letzte 6 AS essentiell o Letzte 5 C-terminale AS mit CCK identisch Wird als Antwort auf Dehungsreize, bei Anstieg des pH-Wertes, Alkohol,Coffein und vor allem in Reaktion auf die bei der Proteinverdauung entstehenden Peptide freigesetzt Wirkung: o Gastrin bindet an Rezeptor der Belegzellen des Magens: Gastrin-Cholecystokinin (CCKb) – Rezeptor, der Gastrin und CCK mit gleicher Affinität bindet o Es existiert noch CCKa, der jedoch eine 1000-fach höhere Affinität zu CCK besitzt o Stimuliert die Ausschüttung von HCl aus Belegzellen - 10 - Biochemie-Seminar 13 – Verdauung und Blut1 Erarbeitet von Leif, Anne, Ferdi, Enno Direkt über Bindung an CCKb und den Gq-Protein-Phospholipase-CbetaSignaltransduktionsweg Indirekt über Stimulation der Freisetzung von Histamin aus ECL- Zellen, s. u. o Stimuliert die Freisetzung von Pepsinogenen aus den Hauptzellen o Stimuliert die Freisetzung von Verdauungsenzymen aus den Azinuszellen des Pankreas o Stimuliert die Freisetzung von HCO3- und Wasser aus den Epithelzellen der Schaltstück des Pankreas o Wirkt als trophischer Faktor auf die Mukosa des Magen-Darm Traktes o Außerdem regt Gastrin den Blutfluss zum Magen, die Magen-Darm Motorik, Kontraktion der Gallenblase und des unteren Ösophagus-Sphinkters sowie die Relaxation des Pylorus an [DR] S. 613, links schlechter Scan: D-Zelle hormonelle Regulation über HISTAMIN - - Biogenes Amin der AS Histidin Wirkt als parakriner Faktor Ausschüttung wird von Gastrin und über den Nervus vagus stimuliert Wird von Enterochromaffin-like Cells im Magen und von Mastzellen der Schleimhaut gebildet Bindet an H2-Histamin-Rezeptoren der Belegzellen, welche die Adenylatcyclase stimulieren , die über eine erhöhte cAMP Konzentration die Proteinkinase A stimuliert und so die HClSekretion anregt Wichtigster Faktor der HCL-Sekretion Klinik: o H2-Rezeptoren können durch Inhibitoren wie Cimetidin und Ranitidin blockiert werden (waren vor Omeprazol zeitweise umsatzstärkste Medikamente der Welt, heute auch noch zur Senkung der HCl – Sekretion eingesetzt) hormonelle Regulation über SOMATOSTATIN - Hemmt ( wie auch Prostaglandin E2) die Salzsäureproduktion , durch Hemmung der Histaminfreisetzung der ECL-Zellen und direkt über Hemmung der Parietalzellen Gastrointestinales Peptidhormon aus 14 AS Somatostatin –Rezeptor gehört zur Gruppe der inhibitorischen Rezeptoren des Adenylatcyclasesystems bei Stimulation sinkt cAMP- Spiegel Produziert von D-Zellen des Antrums sobald Magen (luminale Seite) pH unter 3 fällt Basolateral durch cholinerge Neurone, Gastrin und GRP gehemmt Hemmt G-Zellen als auch ECL-Zellen neg. Rückkopplung hormonelle Regulation über PROSTAGLANDIN E2 - Aus Arachidonsäurestoffwechel stammend Hemmt HCl-Sekretion, stimuliert die Mucin und Bikarbonatsekretion und steigert Durchblutung der Magenschleimhaut Schutz derselben - 11 - Biochemie-Seminar 13 – Verdauung und Blut1 Erarbeitet von Leif, Anne, Ferdi, Enno Nachfolgende Abbildungen erläutern die HCl, Mucin und Pepsinogensekretion: [L] S. 1064 [L] S. 1065 Glucocorticoide sind sehr wirksame Hemmstoffe der Mucinsekretion Pepsinogensekretion wird außerdem durch hohe Protonenkonzentration im Magensaft stimuliert Pepsinogene sind die wichtigesten Verddaungenzyme im Magen - 12 - Biochemie-Seminar 13 – Verdauung und Blut1 Erarbeitet von Leif, Anne, Ferdi, Enno Regulation der Nahrungsaufnahme - Im Intestinaltrakt werden Signale erzeugt, die Nahrungsaufnahme und Nahrungsverwertung regulieren Regulation erfolgt in den hypothalamischen Kerngebieten und hängt von vielen verschieden parakrinen und endokrinen wirkenden Faktoren ab, dabei sind im Intestuínaltrakt folgende Faktoren am Start: o Cholecystokinin Reguliert Funktion von Pankreas und Gallenblase und hemmt das Hungergefühl Über CCKa-Rezeptoren wird Nahrungsaufnahme unterdrückt, und diese Information wahrscheinlich über den Nervus vagus und hypothalamische Zentren des Hunger- bzw. Sättigungsgefühls weitergeleitet Auch andere intestinale Peptide wie Enterostatin oder GLP-1 vermindern das Hungergefühl o Ghrelin Aus 28 As bestehendes Peptid, von Epithelzellen der Magenschleimhaut gebildet Für Wirkung Acylierung des Serins 3 mit Octonat erforderlich Verstärkt bei Nahrungskarenz sezerniert Ghrelin-Rezeptoren im Hypothalamus und der Hypophyse In Hypophyse wird durch Ghrelin die Sekretion von Wachstumshormonen stimuliert Im Hypothalamus wird das Hungergefühl gesteigert und wirkt als Antagonist des Leptins o Gastroinhibitorisches Peptid (GIP) Sekretion im Duodenum und oberen Jejunum durch Glucose, aber auch durch AS und FS ausgelöst Unphysiologischer Effekt bei zu hohen Konzentrationen: Hemmung der Magenmotorik Physiologischer Effekt: durch Erhöhung der cAMP-Konzentration Stimulierung der Insulinsekretion durch beta-Zellen der Langerhans`schen Inseln des Pankreas dadurch können resorbierte Nahrungsstoffe auch rasch verwendet werden Physiologischer Hemmstoff der Magenmotorik scheint Cholecystokinin/Pankreozymin ( CCK/PZ) zu sein Was bewirken Leptin, Insulin und Ghr elin? - - Leptin: o Wird von Fettgewebe besonders während aktiver Lipogenese und Zunahme der Fettmasse an das Blut abgegeben o Reguliert die langfristige Nahrungsaufnahme abhängig von der Füllung der Energiespeicher o Bindet an Leptinrezeptor im Hypothalamus Führt zu einer verminderten Produktion von Neurohormonen, welche Nahrungsaufnahme stimluieren, z.Bsp. Neuropeptid Y o Bindet auch an Leptinrezeptoren im Fettgewebe und anderen Gewebenn Führt zu gesteigertem Energieverbrauch noch nicht geklärt o Beide Mechanismen zusammen lösen eine Abnahme der Lipogenese und eine Verringerung der Fettmasse aus führt zu Rückgang der Leptisekretion Insulin: o Peptidhormon das in B-Zellen des Pankreas gebildet wird - 13 - Biochemie-Seminar 13 – Verdauung und Blut1 Erarbeitet von Leif, Anne, Ferdi, Enno o o Senkt die Blutglucosekonzentration und fördert die Bildung von Energiespeichern ( Glykogen, Triacylglycerine) und das Zellwachstum Für nähere Informationen siehe unten stehende Tabelle ,die Vorlesungsfolien „Stoffwechsel im Überblick“ vom WS, *DR+ S. 566 – 572, [L] Kapitel 16 [DR] S. 571 - Ghrelin: o Siehe oben! Was passiert wenn ich fettreiche Nahrung zu mir nehme oder schnell resorbierbare Kohlenhydrate esse? Unterschied? - Weiß nicht so genau worauf sie hinauswill! Besonderheit bei der Fettverdauung: Fette sind wasserunlöslich und werden erst resorbtionsfähig durch feinste Emulgierung und teilweisen Abbau - Siehe Skript „Verdaung und Resorbtion“, Verdaung der Kohlenhydrate ↓↓ - 14 - Biochemie-Seminar 13 – Verdauung und Blut1 Erarbeitet von Leif, Anne, Ferdi, Enno Häm-Synthese von Leif Übersicht - Häm-Gruppe ist Bestandteil der sogenannten Häm-Proteine: o Cytochrome der Atmungskette o Monooxigenasen, die CytP450 enthalten o Fettsäuredesaturasen o Katalase, Peroxidase o Sauerstofftransporter Hämoglobin und Myoglobin alle Zellen haben Fähigkeit zur Häm-Biosynthese - jeder Syntheseschritt wird durch spezielle Enzyme katalysiert o Synthese ist in Knochenmark und anderen Geweben gleich o Kontrolle ist verschieden über untersch. Isoenzyme - Biosynthese der Porphyrine ist auf Zytosol und Mitochondrienmatrix verteilt: o im Mitochondrium: Vereinung von Succinyl-Coa und Glycin zu δ-Aminolävulinat o Transport ins Zytosol o im Zytosol: weitere Synthese des Tetrapyrrolrings o Transport ins Mitochondrium o im Mitochondrium: Decarboxylierungen, Dehydrierungen und Eiseneinbau zum Häm Einzelschritte der Synthese Porphyrin http://upload.wikimedia.org/wi kipedia/commons/2/25/Porphy rin_Numbering.png „Häm-Gruppe wird aus Succinyl-CoA und Glycerin synthetisiert“ Mit * markierte Reaktionen finden im Mitochondrium statt! 𝐶𝑜𝐴,𝐶𝑂2 1. ∗ 𝑆𝑢𝑐𝑐𝑖𝑛𝑦𝑙 − 𝐶𝑜𝐴 + 𝐺𝑙𝑦𝑐𝑒𝑟𝑖𝑛 𝜹 − 𝑨𝒎𝒊𝒏𝒐𝒍ä𝒗𝒖𝒍𝒊𝒏𝒂𝒕 (𝛿 − 𝐴𝐿𝐴) durch δ-Aminolävulinat-Synthase (PALP-abhängig) o geschwindigkeitsbestimmender Schritt; einziger energieverbrauchender Schritt o [2 Gene codieren beim Menschen für δ-ALA-Synthase: δ-ALA-S1-Gen – in allen Geweben δ-ALA-S2-Gen – in Erythroblasten; codiert für ein Proenzym] 2 𝐻2 𝑂 2. 2𝛿 − 𝐴𝐿𝐴 𝑷𝒐𝒓𝒑𝒉𝒐𝒃𝒊𝒍𝒊𝒏𝒐𝒈𝒆𝒏 (𝑃𝐵𝐺) durch Porphobilinogen-Synthase ([L] S. 609 Abb. 20.2) o [2 Isoformen des Enzyms: in allen Geweben in Erythroblasten] - 15 - Biochemie-Seminar 13 – Verdauung und Blut1 Erarbeitet von Leif, Anne, Ferdi, Enno 4 𝑁𝐻3 3. 4 𝑃𝑜𝑟𝑝ℎ𝑜𝑏𝑖𝑙𝑖𝑛𝑜𝑔𝑒𝑛 𝑯𝒚𝒅𝒓𝒐𝒙𝒚𝒎𝒆𝒕𝒉𝒚𝒍𝒃𝒊𝒍𝒂𝒏 durch PBS-Desaminase o Pyrrolringe werden mit A, B, C, D beschriftet; A ist der Ring mit der CH2OH-Gruppe (siehe [L] S. 610 Abb. 20.3) o [beim Spleißen entstehen aus einem PBG-Desaminase-Gen 2 Isoenzyme, eins für Gewebe und eins für Erythroblasten] 𝐻2 𝑂 4. 𝐻𝑦𝑑𝑟𝑜𝑥𝑦𝑚𝑒𝑡ℎ𝑦𝑙𝑏𝑖𝑙𝑎𝑛 𝑼𝒓𝒐𝒑𝒐𝒓𝒑𝒉𝒚𝒓𝒊𝒏𝒐𝒈𝒆𝒏 𝑰𝑰𝑰 durch Uroporphyrinogen-III-Synthase o Austausch von Acetat- und Proprionatketten am D-Ring Asymmetrie der Substituenten 4 𝐶𝑂2 5. 𝑈𝑟𝑜𝑝𝑜𝑟𝑝ℎ𝑦𝑟𝑖𝑛𝑜𝑔𝑒𝑛 𝐼𝐼𝐼 𝑲𝒐𝒑𝒓𝒐𝒑𝒐𝒓𝒑𝒉𝒚𝒓𝒊𝒏𝒐𝒈𝒆𝒏 𝑰𝑰𝑰 durch Uroporphyrinogen-Decarboxylase werden Acetatgruppen zu Methylgruppen 𝑂2 |4 𝐻 + 2 𝐶𝑂2 |2 𝐻2 𝑂 6. ∗ 𝐾𝑜𝑝𝑟𝑜𝑝𝑜𝑟𝑝ℎ𝑦𝑟𝑖𝑛𝑜𝑔𝑒𝑛 𝐼𝐼𝐼 𝑷𝒓𝒐𝒕𝒐𝒑𝒐𝒓𝒑𝒉𝒚𝒓𝒊𝒏𝒐𝒈𝒆𝒏 𝑰𝑿 durch Koproporphyrinogen-III-Oxidase an innerer Mitochondrien-Membran o Dehydrierung und Decarboxylierung der Seitenketten von A und B 1,5 𝑂2 3 𝐻2 𝑂 7. ∗ 𝑃𝑟𝑜𝑡𝑜𝑝𝑜𝑟𝑝ℎ𝑦𝑟𝑖𝑛𝑜𝑔𝑒𝑛 𝐼𝑋 𝑷𝒓𝒐𝒕𝒐𝒑𝒐𝒓𝒑𝒉𝒚𝒓𝒊𝒏 𝑰𝑿 durch Protoporphyrinogen-Oxidase erfolgt Dehydrierung der die Ringe verbindenden Methylengruppen zu Methingruppen konjugiertes farbiges Tetrapyrrol-System mit 11 Doppelbindungen 𝐹𝑒 ++ 2 𝐻+ 8. ∗ 𝑃𝑟𝑜𝑡𝑜𝑝𝑜𝑟𝑝ℎ𝑦𝑟𝑖𝑛 𝐼𝑋 𝑯ä𝒎 durch Ferrochelatase an innerer Mitochondrienmembran; [L] S. 610 Abb. 20.3 Regulation der Häm-Synthese „Häm-Synthese wird in Knochenmark und Leber unterschiedlich reguliert“ - Regulation in der Leberzelle (und anderen Geweben) o o [L] S. 612 Abb. 20.4 a reguliert durch Rückkopplungshemmung der δ-ALA-Synthase-1 über 3 verschiedene Mechanismen: 1. Häm reprimiert die Transkription des δ-ALA-Synthase-1-Gens [Enzym hat HWZ von 30 Minuten Enzymkonzentration bei Derepression auf 50x steigerbar] 2. Häm hemmt Transport von Proenzym Pro-δ-ALA-Synthase-1 ins Mitochondrium [bindet an Pro-δ-ALA-Synthase-1 und verhindert so die Membranpassage] 3. Häm hemmt allosterisch die Aktivität von δ-ALA-Synthase-1 o o Aktivität der δ-ALA-Synthase-1 ist durch Nahrungskarenz erhöht Aktivität der δ-ALA-Synthase-1 ist durch Glucose reduziert (siehe [L] S. 612) - 16 - Biochemie-Seminar 13 – Verdauung und Blut1 Erarbeitet von Leif, Anne, Ferdi, Enno - Regulation in Erythroblasten o o o o o [L] S. 612 Abb. 20.4 b sind der Haupt-Häm-Produzent im Körper; die Produktion ist auf kontinuierliche große Mengen ausgelegt Regulation hängt von 2 Faktoren ab, die die δ-ALA-Synthase-2 beeinflussen: Regulation durch Erythropoetin (EPO); wird in der Niere bei Abfall der Sauerstoffspannung freigesetzt EPO stimuliert die Transkription des δ-ALA-Synthase-2-Gens stimuliert Synthese der Enzyme der Häm-Bildung, insbesondere δ-ALASynthase-2 Verfügbarkeit von Eisen IRE (iron responsive element) in der mRNA der δ-ALA-Synthase wird bei niedrigen intrazellulärem Eisen von IRP (iron regulatory protein) gebunden keine Translation bei Erhöhung der intrazellulären Eisen-Konzentration bilden sich SchwefelEisen-Cluster, die das IRP binden und inaktivieren Enthemmung der Translation benötigte Vitamine - Vitamin B6 (Pyridoxalphosphat) δ-ALA-Synthase Vitamin B5 (Pantothensäure) Aufbau von Coenzym A Tetrahydrofolsäure wichtiger Methylgruppen-Donator Vitamin B12 (Cobalamin) wird benötigt für die Regeneration von C1-Donatoren Cu2+ Fe2+ Zusatzinfo: Glutathion (GSH) - - Tripeptid ( γ-Glu-Cys-Gly) wichtigstes Antioxidans des menschlichen Organismus [intrazellulare Konzentration zwischen 0,5 und 10 mmol/l] stark reduzierenden Wirkung der Thiolgruppe – reagiert leicht mit freien Radikalen und reaktiven Sauerstoffspezies (reactive oxygen species, ROS) entstehendes Glutathion-Disulfid (GSSG) kann in einer NADPH-abhängigen Reaktion wieder zu GSH reduziert werden (s. [L] S. 676 Abb. 22.13) Regeneration ist gestört bei Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel hämolytische Anämien - 17 -
