Biologisch aktive Peptide Biologisch aktive Peptide Hormone

Biologisch
Biologischaktive
aktivePeptide
Peptide
Hormone
Peptidantibiotika
Neurotransmitter
Neuropeptide
Peptidtoxine
(Adapted from the handouts of Prof. AG Beck-Sickinger, Leipzig)
Peptidtoxine
Peptidtoxine
Phallotoxine, (grüner Knollenblätterpilz)
Amatoxine (weisser Knollenblätterpilz )
Viscotoxine (Mistel)
Mellitin (Bienengift)
Mastoparan (Wespengift)
Conotoxine (Kegelschneckengift)
Cobratoxin (Schlangengift)
Anuratoxin (Froschgift)
Ala
Hyp
Trp
Cys
variable Positionen
Phallotoxin-Familie:
gleiches Strukturprinzip
Variation an bestimmten Positionen
gleiches Wirkprinzip (Veränderung des Cytoskelettproteins Actin
in den Parenchymzellen der Leber, was zum hämorragischen
Schock und Tod nach 3-4 Std. führt)
Wirkung
B Hemmung der DNA-Transkription (10-8 M)
B Blockierung der ribosomalen Proteinbiosynthese (Leber)
B Nekrose der Leberzellen, Tod
Tödliche Bisse und Stiche durch Gifttiere in den USA
Tiere
Anzahl
%
Insekten
Bienen
Wespen
Sonstige
Giftschlangen
Klapperschlangen
86
52
21
13
71
55
40
24,2
9,8
6
33
25,6
Spinnen
Skorpione
39
5
18,1
2,3
Bienengift-Peptide
Mellitin: 26 Aminosäuren-Peptidamid (hämolytischer Effekt)
hydrophile Aminosäuren
hydrophobe Aminosäuren
durch Seifenblasen-Effekt reduziert es die Oberflächenspannung
H-GIGAVLKVLTTGLPALISWIKRKRQE- NH2
Apamin: 18 Aminosäuren-Peptidamid (Neurotoxischer Effekt)
blockiert spezifisch Ca2+ und K+ Kanäle
H-CNCKAPETALCARRCQQH-NH2
MCDP: Mastzellen-degranulierendes Peptid:
22 Aminosäuren-Peptidamid
- Freisetzung von Histamin
S
Peptidische Toxine aus Schlangen, Conus-Schnecken und Skorpionen
Disulfidbrücken-reich (22-50% Cys-Reste)
sehr starr
Wirkung
Cardiotoxine: Herzmuskelgifte, irreversible Depolarisation
Neurotoxine: passen genau in verschiedene Rezeptoren
der Signalübertragung (Rezeptoren, Kanäle), Atemgifte
Toxine der Giftnattern:
60-62
60-62Aminosäuren
Aminosäuren
α-Bungaratoxin
(α-BGT)
aus Bungarus multicinctus
blockiert Acetylcholinrezeptorkanalöffnung
71-74
71-74Aminosäuren
Aminosäuren
Sequenz des Cobratoxins
Struktur des Cobratoxins
Peptidtoxine aus Conus-Schnecken
Die Toxine blockieren spannungsabhängige Calciumkanäle an cholinergen
Nervenenden und inhibiren die Freisetzung von Acetylcholin
Conus-Schnecken
(Conidae)
HN
Cys-reich
Hydroxyprolin
HO
COOH
Peptidtoxine in Amphibien
kurze Peptide, stark blutdrucksenkend, häufig ähnlich zu
körpereigenen Peptiden
Laubfrosch: Caeruelin
pGlu-Glu-Asp-Tyr(SO3H)-Thr-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH2
Pfeifffrosch: Physalaemin
pGlu-Asp-Pro-Asp-Lys-Phe-Tyr-Gly-Leu-Met-NH2
Greiffrosch: Phyllokinin
Bradykinyl-Ile-Tyr(SO3H)-OH
(Bradykinin: H-RPPGFSPFR-OH. Gefäßerweiternd,
blutdrucksenkend, temperaturregulierend, Schmerzauslösend)
Modifikationen in peptidischen Amphibien-Toxinen
O
O
pGlu-
HN CH C OH
H2N CH C OH
CH2
CH2
O
C
-H2O
C
H2
CH2
C O
OH
O
H2N CH C OH
Tyr(SO3H)
CH2
OSO3H
Glu
Peptidantibiotika
N-Methylierung
N-Methylierung
Me
H
N
N
N
N
Me
O
OH
O
O
O
Me N
N
H
O
O
Me
O
N
Me
H
N
O
Me
N
O
Cyclosporin
Cyclosporin
Me N
O
O
N
H
Cyclisches Undekapeptid, Immunsuppresivum
wichtig bei Organtransplantationen
Gramicidine
hochaktiv gegen gram-positive Bakterien
hämolytsich, daher NICHT systemisch anwendbar
D-Aminosäuren
D-Aminosäuren
Formylgruppe
Formylgruppe
am
amN-Terminus
N-Terminus
Ethanolamin
Ethanolamin
am
amC-Terminus
C-Terminus
N-Terminus
Bacitracin A
C-Terminus
Ile-Cys
-H2O
Thiazolring
Zur Behandlung von Hautinfektionen.
Das Histidin und der Thiazolring sind
essenziell für die Wirkung. Das
Bacitracin komplexiert das
Undecaprenylpyrophosphat, eine
Biosynthesezwischenstufe der
Bakterienzellwand, und hemmt die
enzymatische Hydrolyse zum
entsprechenden Orthophopshatester.
Mikroheterogenität und große Variabilität
Lac = L-Milchsäure
D-Hyv = D-α
α-Hydroxy-isovaleriansäure
Valinomycin:
Ø Depsipeptid
(alternierend Peptidund Lacton-Bindung)
Lac
Ø Ionophor
komplexiert Kationen
in käfigartiger
Struktur: K+ >>> Na+
D-Hyv
ØTransport durch Membran
ØZerstörung des Potentials
Ø aktiv gegen den Tuberkuloseerreger
Lantibiotika (ribosomale Biosynthese über inaktive Präkursoren):
Peptidantibiotika, die Lanthionin und/oder MethylH2
lanthionin enthalten
NH
C
2
CH
O C
OH
S
NH2
CH
C
H2
C O
OH
Methyl-Lanthionin
Lanthionin
O
H2N C H C O H
C H 2 Dehydro-Alanin
Peptidantibiotika
Ø ungewöhnliche Aminosäuren
D-Aminosäuren
N-Methyl-Aminosäuren
Dehydro-Ala, Lanthionin
Ø ungewöhnliche Bindungen
Lacton-Bindungen
Cyclopeptide
Ø reduzierter, enzymatischer Abbau
durch modifizierte N- und C-Termini
Neurotransmitter und Neuropeptide
Was sind Neurotransmitter????
Substanzen,
Ø die das Signal von einer Zelle zur
nächsten durch den synaptischen
Spalt weitergeben.
Ø von einer Nervenzelle nach Impuls
freigesetzt werden und durch den
synaptischen Spalt diffundieren
Ø post- oder präsynaptisch an
Erkennungsmoleküle (Rezeptoren)
binden
Was sind Hormone ????
Substanzen,
? die das Signal von einer Zelle an viele
weitergeben.
? von einer Drüsenzelle nach Impuls
freigesetzt werden und in die Umgebung oder Blutbahn abgegeben werden.
? post- oder präsynaptisch an
Erkennungsmoleküle (Rezeptoren)
binden.
Hormone und Neurotransmitter:
Kommunikationssystem des Körpers
- Nervensystem: schnell, gezielt, kurz
- Hormonsystem: langsam, breit, langanhaltend
Chemische Botenstoffe: Sekretion
d
Sinneseindrücke aus der Umwelt
(H.D. Jakubke in Peptide, S. 58)
Zentralnervensystem
Ursprung der
Signale
Hypothalamus
CRH TRH GnRH SRH SIH PRH PIH
Ziele der
ersten Stufe
Adenohypophyse
Neurohypophyse
Oxitocin
Cortico- Thyreotropin
tropin
(ACTH)
Ziele der
zweiten Stufe
Nebennieren- Schildrinde
drüse
FollikelStimulierendes
Hormon
Vasopressin
Luteini- Somato- Prolactin
sierendes tropin
Hormon
Eierstöcke/Hoden
Cortisol,
Thyroxin, Progeste- TestosteCorticosterol, Triiodron
ron
Aldosteron
thyroxin
Ziele der
letzten Stufe
Viele Gewebe Leber,
Muskeln
Fortpflanzungsorgane Leber, Brustdrüsen
Knochen
Glatte
Muskulatur,
Brustdrüsen
Arteriolen
Blutdruck regulierende Peptide:
Angiotensin
Bradykinin
Substanz P/Tachykinine
ANF
Endothelin
Verdauung reglierende Peptide
Cholecystokinin
Gastrin
Sekretin
Glucagon
Insulin
Neuropeptide
Neuropeptid Y
Neurotensin
Orexin
MSH
Opioid-Hormon-Familie: Endorphine, Enkephaline
Beispiele für Peptidhormone
Thyroliberin, TRH (Thyrotropin-Releasing-Hormone)
pGlu-His-Pro-NH2
N-Terminus:
N-Terminus:
pyro-Glutamat
pyro-Glutamat
C-Terminus
C-Terminusamidiert!
amidiert!
GnRH:
pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2
Gonadoliberin
Biosynthese von körpereigenen Peptiden
PTH
PTH: Parathormon
Biosynthese von körpereigenen Peptiden
Biosynthese
von
Insulin
Wichtige
WichtigePeptid-Arzneistoffe
Peptid-Arzneistoffe
H-Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2
Oxytocin
(Wehenauslösende Wirkung)
Me
H
N
N
N
N
Me
O
OH
O
O
O
Me N
N
H
O
O
Me
O
N
Me
H
N
O
Me
N
O
Cyclosporin
Me N
O
O
(Antibiotikum. Immunosuppressive,
antiparasitäre, fungizide,
entzündungshemmende Wirkung)
N
H
pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHEt
Leuprolid
(GnRH-Analog; Anwendung
im veterinärmedizinischen
Bereich zur Fertilitätssteuerung und Ovulationsinduktion
sowie in der Humanmedizin zur Kontrazeption sowie u.a. bei
den Indikationen Mamma- bzw. Prostata-Karzinom und
Endometriosis)