1 Aus dem Zentrum für operative Medizin Klinik und Poliklinik für

Aus dem Zentrum für operative Medizin
Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral- und Tumorchirurgie
Direktor: Universitätsprofessor Dr. med. A. H. Hölscher
Die laparoskopische Radiofrequenzablation hepatozellulärer Karzinome
Inaugural-Dissertation zur Erlangung der Doktorwürde
der Hohen medizinischen Fakultät
der Universität zu Köln
vorgelegt von
Till Herbold
aus Bruchsal
promoviert am 15.12.2010
1
Dekan: Universitätsprofessor Dr. med. J. Klosterkötter
1. Berichterstatter: Professor Dr. med. D. L. Stippel
2. Berichterstatter: Universitätsprofessor Dr. med. T Goeser
Erklärung
Ich erkläre hiermit, daß ich die vorliegende Dissertationsschrift ohne unzulässige Hilfe Dritter
und ohne Benutzung anderer als der angegebenen Hilfsmittel angefertigt habe; die aus
fremden Quellen direkt oder indirekt übernommenen Gedanken sind als solche kenntlich
gemacht.
Bei der Auswahl und Auswertung des Materials sowie bei der Herstellung des Manuskriptes
habe ich Unterstützungsleistungen von folgenden Personen erhalten:
Professor Dr. med. D. Stippel
Weitere Personen waren an der geistigen Herstellung der vorliegenden Arbeit nicht beteiligt.
Insbesondere habe ich nicht die Hilfe einer Promotionsberaterin/ eines Promotionsberaters in
Anspruch genommen. Dritte haben von mir weder unmittelbar noch mittelbar geldwerte
Leistungen für Arbeiten erhalten, die im Zusammenhang mit dem Inhalt der vorgelegten
Dissertationsschrift stehen.
Die Dissertationsschrift wurde von mir bisher weder im Inland noch im Ausland in gleicher
oder ähnlicher Form einer anderen Prüfungsbehörde vorgelegt.
Köln, 01.06.2010
Till Herbold
2
Die dieser Arbeit zugrunde liegenden Daten wurden vor mir selbst ermittelt und ausgewertet.
3
Inhaltverzeichnis
1
Einleitung ........................................................................................................................... 6
1.1
Geschichte und Prinzip der RFA................................................................................ 6
1.2
Inzidenz, Ätiologie, Prognose des Hepatozellulären Karzinoms ............................... 8
1.2.1
Staging.............................................................................................................. 12
1.2.2
Therapiestratefizierung..................................................................................... 14
1.3
Therapie des HCC mittels RFA ............................................................................... 16
1.3.1
Randomisierte Studien zur RFA ...................................................................... 16
1.3.2
Datenlage bei laparoskopischem Zugang......................................................... 18
1.3.3
Physiologie der Laparoskopie (Druckerhöhung, portale Perfusion, Ultraschallbedingungen) .................................................................................................................... 18
2
Fragestellung .................................................................................................................... 20
3
Methodik .......................................................................................................................... 21
3.1
Beschreibung der medline-Recherche...................................................................... 21
3.2
Indikation der RFA................................................................................................... 21
3.3
Technik der laparoskopischen RFA ......................................................................... 22
3.3.1
Operative Lagerung.......................................................................................... 22
3.3.2
Trokar Positionierung....................................................................................... 23
3.3.3
Laparoskopischer Ultraschall ........................................................................... 23
3.3.4
RFA Algorithmus ............................................................................................. 24
3.3.5
Ablation des Stichkanals .................................................................................. 26
3.3.6
Histologische Tumorsicherung ........................................................................ 26
3.3.7
Bauchdeckenverschluss.................................................................................... 26
3.4
Tumornachsorge....................................................................................................... 26
3.5
Datenerfassung und Statistik .................................................................................... 28
4
Ergebnisse ........................................................................................................................ 29
4.1
Patientendaten .......................................................................................................... 29
4.1.1
Demographische Daten .................................................................................... 29
4.1.2
Anzahl, Größe und RFA der HCCs.................................................................. 30
4.1.3
Follow-up in Köln ............................................................................................ 32
4.2
Ergebnisse der medline-Recherche .......................................................................... 36
4.2.1
Anzahl und Qualität der Artikel ....................................................................... 37
5
Diskussion ........................................................................................................................ 39
5.1
Therapie des HCC .................................................................................................... 39
5.2
Überlegenheit der RFA gegenüber der PEI.............................................................. 39
5.3
Vergleich der perkutanen mit der laparoskopischer RFA ........................................ 41
5.4
Vergleich der RFA mit der Resektion und Transplantation..................................... 44
5.5
Lebertransplantation................................................................................................. 48
5.6
Operativer Zugang bei der RFA............................................................................... 48
5.7
Vergleich der Ergebnisse mit der Literatur .............................................................. 49
5.8
Besonderheiten der laparoskopischen RFA ............................................................. 50
6
Zusammenfassung ............................................................................................................ 53
7
Literaturverzeichnis.......................................................................................................... 55
8
Vorabveröffentlichungen ................................................................................................. 63
9
Anhang ............................................................................................................................. 64
10
Lebenslauf .................................................................................................................... 65
4
Abkürzungsverzeichnis
α-FP
α-Fetoprotein
BCLC
Barcelona Clinic Liver Cancer
CLIP
Cancer of the Liver Italian Program score
CI
Confidenzintervall
CT
Computertomographie
ELTR
European Liver Transplant Registry
HCC
Hepatozelluläres Karzinom
KI
Konfidenzintervall
Lap.
Laparoskopisch
LTx
Lebertransplantation
MELD
Model for endstage liver disease
MRT
Magnetresonanztomographie
PAI
Perkutane Essigsäure Injektion
PEI
Perkutane Ethanol Injektion
RFA
Radiofrequenzablation
SD
Standardabweichung
TACE
Transarterielle Chemoembolisation
TLV
Lebergesamtvolumen
ZOA
Ablationszone
5
1 Einleitung
1.1
Geschichte und Prinzip der RFA
Das physikalische Prinzip der Radiofrequenz induzierten Thermoablation (RFA) ist die
Induktion von Wassermolekülbewegungen im Gewebe durch hochfrequente
Wechselspannung zwischen 200 und 1200 kHz. Die erzeugte Reibungswärme verteilt sich
durch Konduktion und Konvektion im Gewebe.
Das technische Prinzip wurde erstmals 1891 von A. d’Arsonval beschrieben (17, 20).
Klinisch wurde das Prinzip erstmals 1908 von DeForrest als Elektrokauter zum Schneiden
von Gewebe und zur Blutstillung in der Chirurgie genutzt (13, 81).
Die technische Entwicklung hat verschiedene Anwendungsformen hervorgebracht, die sich
unter anderem durch die Wellenform des Wechselstroms unterscheiden. Ein schneller
Spannungsanstieg führt zu oberflächlicher Energieabgabe bis zur Entstehung von Funken.
Gedämpfte hochfrequente Spannungen führen zu einer maximalen Energieabgabe in einem
räumlichen Abstand von 1-3 mm zur Elektrode. Die Tiefenwirkung wird begrenzt durch die
schnelle Erwärmung des der Elektrode benachbarten Gewebes, die zu einer Dehydratation
oder gar Karbonisierung des Gewebes um die Elektrode führt. Dieser Effekt in der
unmittelbaren Umgebung der Elektrode bewirkt einen schnellen Anstieg der elektrischen
Impedanz und damit ein Sistieren des Stromflusses. Nach wenigen Millimetern
Gewebedestruktion ist eine vollständige Isolation des Applikators erreicht. Die Wirktiefe
begrenzt sich selbst. Im Falle des Elektrokauters ist dieser selbst limitierende Effekt
erwünscht. Zur Therapie maligner Leberläsionen sind jedoch minimale Ablationsdurchmesser
von circa 2 cm bzw. Ablationsvolumina > 10 cm3 nötig, um eine klinisch detektierbare Läsion
komplett in eine Nekrose zu überführen.
Eine systematische Untersuchung der Zusammenhänge zwischen Nadellänge,
Nadeldurchmesser, Gewebetemperatur, Stromfluss und Nekroseausmaß wurde von Goldberg
et al. 1995 veröffentlicht (23). In den Versuchen an Schlachthaus – Schweinelebern wurden
folgende Zusammenhänge dargelegt und mathematisch beschrieben:
•
Bei konstanter Gewebetemperatur steigt der Stromfluss überproportional mit der
Nadellänge.
•
Ein größerer Nadeldurchmesser korreliert mit einem größeren Nekrosedurchmesser.
6
•
Bei konstanter Gewebetemperatur nähert sich der Nekrosedurchmesser mit
fortschreitender Zeit asymptotisch einem Maximum. Nach mehr als 6 Minuten findet
keine messbare Zunahme mehr statt.
•
Je länger die Nadel ist, desto näher muss die Gewebetemperatur an 100°C heranreichen,
um eine homogene Nekrose entlang der Nadel zu erreichen.
Hieraus ergeben sich Limitationen für die Ablation mit einzelnen Nadeln. Bedingt durch die
elektrische Leistung der verfügbaren Generatoren und die Notwendigkeit im klinischen
Einsatz, den elektrischen Stromkreis über eine Neutralelektrode zu schließen, sind elektrische
Leistungen über 150 – 200 Watt nicht zu realisieren. Durch den hohen Stromfluss und die
lange Stromflussdauer sind bereits bei diesen elektrischen Leistungen mindestens zwei
großflächige Neutralelektroden notwendig, um Hautverbrennungen zu vermeiden (25). Das
bedeutet, daß einzelne Elektroden nicht über 8cm lang sein können, um die Parameter
Gewebetemperatur 90 – 100°C und elektrische Leistung < 200 Watt zu erfüllen. Eine Nekrose
in der Form eines Rotationsellipsoides von 8 x 1,6 x 1,6 cm, die auf diese Art maximal
erzeugt werden kann, ist klinisch nicht nutzbar.
Die erforderlichen Ablationsvolumina werden heute mittels unterschiedlichster
Ablationssonden verschiedener Hersteller erreicht. Je nach Aufbau und Anzahl der Haken
unterscheiden sich die Geometrie und das Volumen der Ablationszone. In ihrer Arbeit zeigten
Goldberg et al. (24), daß die gleichzeitige Aktivierung mehrerer Elektroden in räumlicher
Nähe einen überadditiven Effekt im Vergleich zur sequentiellen Aktivierung dieser
Elektroden hat. Mehrere Arbeitsgruppen entwickelten daraufhin Nadelapplikatoren mit
ausfahrbaren Haken (41, 65). Hierbei ist die Einhaltung der räumlichen Anordnung von
großer Bedeutung. Wenn der für den überadditiven Effekt notwendige Abstand überschritten
wird, entstehen irreguläre nicht vorhersehbare Nekrosevolumina, die therapeutisch nicht
nutzbar sind. Die Abbildung 1 zeigt einen Nadelapplikator mit ausfahrbaren Haken. Dieser
Typ der RFA-Applikatoren hat sich als einer von zwei Standards durchgesetzt. Die zweite
therapeutisch genutzte Nadelgeometrie ist ein Kluster aus drei kaliberstärkeren Nadeln, die in
einem fixen Abstand in einem gemeinsamen Griff eingelassen sind.
7
Abbildung 1: RFA – Nadelapplikator mit ausfahrbaren Haken
1.2
Inzidenz, Ätiologie, Prognose des Hepatozellulären Karzinoms
Inzidenz
Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) steht weltweit an 5. Stelle der häufigsten malignen
Tumoren (45, 46). In den afrikanischen und südostasiatischen Ländern ist es das häufigste
Malignom der männlichen Bevölkerung. In den westlichen Industrieländern hingegen sind
primäre Leberzellkarzinome im Vergleich zu anderen soliden Tumoren eher selten.
Die Inzidenz der jährlichen Neuerkrankungen des primären hepatozellulären Karzinoms
beträgt in Europa und den USA 5/100000 Einwohner. Es erkranken hier deutlich mehr
Männer als Frauen mit einem Verhältnis von 4-6:1. Betrachtete man jedoch die afrikanischen
und asiatischen Länder, insbesondere China, so zeigt sich eine jährliche Inzidenz von
150/100000 Einwohner. Das Verhältnis Männer zu Frauen ist in diesen Ländern nicht ganz so
ausgeprägt zu Ungunsten der Männer verlagert.
Die Inzidenz des HCC steigt jährlich aufgrund der zunehmenden Durchseuchung der
Bevölkerung der Entwicklungsländer mit Hepatitis-Viren, einem entscheidenden
8
ätiologischen Faktor (18). Aufgrund der hohen viralen Durchseuchungsrate erwartet man bei
steigender Inzidenz einen Gipfel der HCC-Neuerkrankungen zwischen 2015 und 2020 (46).
Befindet sich der Häufigkeitsgipfel der Erstmanifestation in den europäischen Ländern und
den USA um das 5.-6. Lebensjahrzehnt, so manifestiert sich das HCC in den
Entwicklungsländern Afrikas und Asiens deutlich früher im 3.-4. Lebensjahrzehnt.
Ätiologie
Die Leberzirrhose unterschiedlichster Genese (äthyltoxisch, viral, sonstige) ist ein
entscheidender Faktor der Ätiologie des HCC (14, 83). 80% der Neuerkrankungen an HCC
lassen sich auf eine Leberzirrhose zurückführen. Betrachtete man Patienten mit zirrhotischen
Lebererkrankungen, so entwickeln 3-5% dieser Patienten jährlich einen primären malignen
Lebertumor (67).
Ein weiterer entscheidender Faktor der Ätiologie des HCC ist die virale Hepatitis (62). Die
Infektion mit Hepatitis B Viren kann unabhängig von zirrhotischen Veränderungen der Leber
die Entwicklung eines HCC induzieren (64). Dabei führt selbst eine abgeheilte Hepatitis ohne
persistierende Viruslast und bei bestehendem Antikörpertiter zur erhöhten
Wahrscheinlichkeit, ein HCC zu entwickeln. Die Integration des viralen Genoms spielt in
Zusammenwirken mit viralen Promotoren hierbei die entscheidende Rolle (64).
Die Hepatitis B ist weltweit die häufigste Form der viralen Hepatitiden gefolgt von der
Hepatitis C (8). Die Entwicklung eines Impfstoffes gegen den Erreger der Hepatitis B hat in
den letzten Jahren insbesondere durch die in den westlichen Ländern eingeführten
Impfungsprogramme zu einem Rückgang der Neuansteckungen geführt (51). In Taiwan
wurde darunter ein Rückgang an Neuerkrankungen von HCC beobachtet (9). Hier ist die
Hepatitis C häufiger der Grund für die Entwicklung eines HCC. Weltweit jedoch bleibt die
Hepatitis B der ätiologisch bedeutendere Faktor bei der Entwicklung eines HCC. HBsAgpositive Menschen (Virusträger) haben ein um den Faktor 100 größeres Risiko als die
HBsAg-negative Population, ein HCC zu entwickeln (4).
Ein weiterer ätiologischer Faktor ist die chronische Exposition zu Leberzellgiften.
Der Schimmelpilz Aspergillus flavus gedeiht insbesondere in feuchtem Klima auf Getreide
und Nüssen. Er produziert ein Toxin, das Aflatoxin B1, welches in den
9
Nahrungsmittelkreislauf geraten kann (82). Dieser hepatotoxische Stoff kann die Entstehung
von primären Lebertumoren induzieren.
Chronischer Alkohol- oder Steroidkonsum (Anabolika) sind weitere Risikofaktoren, die die
Entstehung eines HCC begünstigen.
Spezielle Stoffwechselerkrankungen wie die Hämochromatose, der α1-Antitrypsinmangel und
die Glykogenspeicherkrankheit Typ I führen durch vermehrte Ablagerung von
Stoffwechselprodukten zu zirrhotischen Veränderungen der Leber und stellen ein weiteres
Risiko zur Entwicklung eines HCC dar.
Prognose
An den Folgen eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) versterben weltweit mehr als eine
Millionen Patienten pro Jahr (79).
Die Diagnose des HCC wird häufig erst im fortgeschrittenen Tumorstadium gestellt. Steht den
Patienten in den entwickelten Ländern die Diagnostik und Therapie des HCC zur Verfügung,
so entzieht sich den Patienten der Entwicklungsländer vielfach die Möglichkeit jeglicher
medizinischer Versorgung.
Aufgrund der ausgeprägten Tendenz zur Gefäßinvasion und zur intra- und extrahepatischen
Metastasierung (Lunge, Knochen, Haut) ist die Prognose des HCC schlecht. Die mittlere
Überlebenszeit nach Diagnosestellung beträgt ca. 7 Monate. Dabei gibt es keine signifikanten
Unterschiede zwischen den Geschlechtern oder ethnischen Gruppen. Dies zeigten Daten der
SEER-Datenbank im Zeitraum 1992-1996 (19).
Die 4 entscheidenden Faktoren der Prognose der Erkrankung sind (6):
•
Stadium, Differenzierung und Wachstumsrate des Tumors
•
Gesundheitszustand des Patienten
•
Leberfunktion des Patienten
•
Art der medizinischen Behandlung
10
Abbildung 2: Makroskopie des HCC, zirrhotisch veränderte Leber mit einem gelblichen
Tumor nach Ablation eines HCC.
11
Abbildung 3: Histologie des HCC, histologische Aufarbeitung eines Präparates aus einer
Leberstanzbiopsie
1.2.1
Staging
Die Einteilung einer Tumorerkrankung in ein Stadium (Staging) beschreibt das Ausmaß der
Ausbreitung des Tumors. Die Ausbreitung kann annähernd mit klinischen Methoden (z.B.
bildgebenden Verfahren), präzise aber nur morphologisch anhand des Operationspräparate
bestimmt werden.
Es existieren die unterschiedlichsten Systeme zum Staging von Tumorerkrankungen. Der
Zweck dieser Systeme ist die Einordnung einer Tumorerkrankung in Stadien zur Beurteilung
der Prognose, Festlegung des entsprechenden therapeutischen Vorgehens und
Vergleichbarkeit der Daten unterschiedlichen Forschungsgruppen. Die prognostische
Abschätzung des zu erwartenden Überlebens nach Therapie eines hepatozellulären Karzinoms
ist komplex.
Das derzeit am weitesten verbreitete Staging-Verfahren für solide Tumoren ist das TNMSystem. Hierbei werden die lokale Ausbreitung des Primärtumors (T), die regionäre
12
Lymphknotenmetastasierung (N) und die hämatogene Metastasierung (M) berücksichtigt. Die
TNM–Klassifikation war in der bis 2002 gültigen Fassung weitestgehend untauglich in der
prognostischen Klassifizierung des HCC und wurde daher um prognostisch entscheidende,
aber nur nach kompletter Resektion zugängliche, histologische Kriterien ergänzt. Eine
wesentliche Rolle spielt die Leberfunktion, die als Child Pugh Klassifikation (30, 63) in die
unterschiedlichen Bewertungen eingeht.
Die älteste Klassifikation des HCC ist die nach Okuda (60). Der Nachteil dieser Klassifikation
ist, dass die relativ frühen, potentiell behandelbaren Stadien schlecht differenziert werden.
Daher wurde diese Klassifikation von Llovet et al. 1999 erweitert und als BCLC –
Klassifikation (Barcelona Clinic Liver Cancer) publiziert (44). Diese Klassifikation hat weite
Verbreitung gefunden, da sie zur Stratifizierung von Behandlungsplänen gut geeignet ist. Die
prognostischen Aussagen der Klassifikation wurden jedoch nie empirisch validiert. Mit dem
Sorensen PST und den Okuda Stadien gehen zudem zwei Unterklassifikationen in den BCLCScore ein, die subjektive Bewertungen enthalten, so dass die interindividuelle
Reproduzierbarkeit nicht gesichert ist.
Für Studien hat sich daher die CLIP – Klassifikation (Cancer of the Liver in Italy Program)
durchgesetzt (85). Diese Klassifikation wurde bisher als einzige prospektiv verifiziert. Die
Kriterien sind in Tabelle 1, das zu erwartende Patientenüberleben in Tabelle 2 dargestellt.
Eine weltweit einheitliche Klassifikation des HCC in einem Score ist aufgrund des komplexen
Krankheitsbildes, den unterschiedlichen ätiologischen Faktoren, dem heterogenen
Krankheitsverlauf und der unterschiedlichsten therapeutischen Vorgehensweisen bis jetzt
noch nicht erfolgt.
CLIP-Punkte
0
1
2
Child-Pugh Stadium
A
B
C
HCC-Morphologie
solitär,<50% TLV
multiple,<50% TLV >50% TLV
α-Fetoprotein (ng/dl) <400
>400
Pfortaderthrombose
ja
nein
Tabelle 1: Kriterien und Punkte der CLIP – Klassifikation (85), TLV = Lebergesamtvolumen
13
CLIP-Punkte
Mittlere Überlebenszeit 1-Jahresüberleben
2-Jahresüberleben
0
36 Monate
84 %
65 %
1
22 Monate
66 %
45 %
2
9 Monate
45 %
17 %
3
7 Monate
36 %
12 %
4-6
2 Monate
9%
0%
Tabelle 2: Mittlere Überlebenszeit und Überlebenswahrscheinlichkeit in Abhängigkeit der
CLIP–Punkte (85)
1.2.2
Therapiestratefizierung
Die BCLC–Klassifikation (Barcelona Clinic Liver Cancer) hat heute beim Staging des HCC
weite Verbreitung gefunden, da sie zur Stratifizierung von Behandlungsplänen gut geeignet
ist. Sie wurde von Llovet JM et al. 1999 publiziert (44). Er analysierte in einem Review im
Journal of Gastroenterology 2005 die derzeitige Datenlage der Staging-Systeme des HCC zur
Stratefikation der Therapie (46). In seinen Augen ist die BCLC-Klassifikation derzeit das
pragmatischste Staging-System für das HCC. In die Zuordnung in 4 Stadien fliesen das
Tumorstadium, die Leberfunktion, der physische Zustand und die klinischen Symptome des
Patienten ein. Die BCLC-Klassifikation verbindet das Tumor-Staging mit der
Behandlungsstrategie und berücksichtigt dabei die Prognose der Erkrankung und die Vorteile
der unterschiedlichen therapeutischen Verfahren.
Patienten im Stadium 0 weisen ein sehr frühes Tumorstadium mit solitären Tumoren kleiner 2
cm im Durchmesser oder Carcinoma in situ auf. Als therapeutisches Vorgehen sollte eine
chirurgische Leberresektion, eine Lebertransplantion, eine Radiofrequenzablation (RFA) oder
eine perkutane Ethanolinjektion (PEI) erfolgten.
Stadium A beinhaltet ein frühes Tumorstadium mit bis zu 3 Tumoren kleiner 3 cm im
Durchmesser. Die Patienten sollten radikal wie in Stadium 0 (chirurgische Resektion,
perkutane Therapie, Transplantation) therapiert werden. Eine chirurgische Resektion sollte in
diesem Stadium bei solitären Tumoren bei guter Leberfunktion, normalem Bilirubin und
14
Ausschluss einer portalen Hypertonie erfolgen. Perkutane Verfahren (PEI, RFA) sollten bei
nicht resezierbaren, kleinen Tumoren angewandt werden. Eine Transplantation ist bei
Patienten mit solitärem HCC mit maximal 5 cm Durchmesser und bei Patienten mit bis zu 3
Tumoren mit max. 3 cm Durchmesser bei eingeschränkter Leberfunktion sinnvoll. Diese
Kriterien wurden von Mazzaferro in einer Studie zur orthotopen Lebertransplantation bei
HCC im Jahre 1996 festgelegt (49).
Klinisch asymptomatische Patienten mit multinodalen Tumoren im Stadium B profitieren von
einer Chemoembolisation insbesondere bei frühen kompensierten Stadien der Leberzirrhose.
Patienten mit fortgeschrittenen, metastasierten Tumoren und physischer Beeinträchtigung im
Stadium C sollten eine systemische Chemotherapie erhalten.
Patienten im Endstadium D sollten symptomatisch behandelt werden.
Die Publikation der BCLC–Klassifikation von Llovet JM et al. 1999 ergab die im Folgenden
aufgeführten Ergebnisse (44):
•
30% der Patienten wurden radikal therapiert.
•
50% der Patienten wurden mit Chemotherapie oder Chemoembolisation behandelt.
•
20% der Patienten wurden symptomatisch behandelt.
•
Die 5-Jahres-Überlebsrate der Patienten, die sich einer radikalen Therapie
(chirurgische Resektion, perkutane Therapie, Transplantation) unterzogen, lag
zwischen 50 und 70%.
•
Die 3-Jahres-Überlebensrate der Patienten, die sich einer Chemoembolisation oder
einer Chemotherapie unterzogen, lag zwischen 20 und 40%.
•
Die 1-Jahres-Überlebensrate der Patienten, die symptomatisch therapiert wurden, lag
zwischen 10 und 20%.
Das BCLC-Staging-System wurde von mehreren europäischen und amerikanischen
Arbeitsgruppen angewandt und insbesondere bei frühen Tumorstadien als
Behandlungsrichtlinie für sinnvoll erachtet.
15
In der Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral- und Tumorchirurgie der Universität zu
Köln erfolgten die Einteilung der Tumorstadien und das therapeutische Vorgehen in
Anlehnung an die Kriterien des BCLC Staging Systems.
Abbildung 4: BCLC-Staging, Flussdiagramm der Therapie zitiert nach Llovet JM et al. 1999
(44)
1.3
1.3.1
Therapie des HCC mittels RFA
Randomisierte Studien zur RFA
Es existieren mehrere randomisierte Vergleichsstudien in der Literatur, die sich mit den
Ergebnissen unterschiedlicher Therapien des HCC befassen. Hierbei werden die chirurgische
Resektion des HCC mit alternativen Therapien (RFA, PEI, PAI, TACE) oder die alternativen
Therapien unter sich bezüglich Überlebensrate, Rezidivfreiheit, Lokalrezidivrate,
Komplikationsrate verglichen. Die im Folgenden aufgeführten Publikationen ergeben einen
Überblick über Vor- und Nachteile der alternativen Therapien des HCC.
16
Shiina S et al publizierten im Jahr 2005 in der Zeitschrift Gastroenterology eine randomisierte
Studie zur Behandlung des HCC, in der die Ergebnisse der perkutanen RFA mit der
perkutanen Ethanol Injektion (PEI) verglichen wurden (73). Die Ergebnisse stammten aus
einem Patientenkollektiv mit 232 Patienten. Die perkutane RFA war hierbei bezüglich der
Rezidivfreiheit, der Lokalrezidivrate und der 4-Jahresüberlebensrate signifikant der PEI
überlegen.
Lin et al zeigten in einer Publikation aus dem Jahre 2005 eine signifikant bessere
Lokalrezidivrate und 3-Jahresüberlebensrate bei der Therapie des HCC mittels perkutaner
RFA im Vergleich zur PEI und perkutanen Essigsäureinjektion (PAI) (42). Die
Komplikationsrate der perkutanen RFA war jedoch im Vergleich mit den anderen Therapien
größer. Das Patientenkollektiv dieser Vergleichsstudie umfasste 187 Patienten.
Lencioni et al publizierten 2005 die Ergebnisse seiner randomisierten Vergleichsstudie aus
einem Kollektiv von 206 Patienten (40). Die Studie ergab signifikant bessere Ergebnisse
bezüglich der Rezidivfreiheit nach perkutaner RFA im Vergleich mit PEI und transarterieller
Chemoembolisation (TACE).
In einem umfassenden Review von Cho et al aus dem Jahr 2009 konnte ein signifikant
höheres 3-Jahres-Überleben nach perkutaner RFA im Vergleich mit PEI bei Patienten mit
HCC gezeigt werden (11).
Chen et al verglichen in einer randomisierten Studie aus dem Jahr 2006 bei 180 Patienten mit
HCC im frühen Stadium das Überleben und tumorfreie Überleben nach chirurgischer
Resektion und perkutaner RFA (10). Sie fanden keine signifikanten Unterschiede. Die RFA
wies jedoch eine geringere Invasivität und eine niedrigere Komplikationsrate auf.
Lu et al publizierten 2006 eine randomisierte Studie (48). Bei 105 Patienten mit HCC im
frühen Stadium konnten keine signifikanten Unterschiede in Überlebens- und Rezidivraten
gezeigt werden. Die invasive chirurgische Resektion ergab keine Vorteile im Vergleich mit
der perkutanen RFA.
Die hier aufgeführten Publikationen berichten über vergleichbare Ergebnisse der RFA und der
chirurgischen Resektion bezüglich der Rezidivfreiheit und des Überlebens bei Patienten mit
17
frühen Stadien des HCC. Bei Patienten mit bekannter Leberzirrhose ist aufgrund des hohen
operativen Risikos eine chirurgische Resektion oft nur eingeschränkt möglich.
Die hier aufgeführten Publikationen beurteilen die RFA als bestes Verfahren unter den
alternativen Therapien mit geringer Invasivität bezüglich der Rezidivfreiheit und des
Überlebens.
1.3.2
Datenlage bei laparoskopischem Zugang
Es existieren zahlreiche Publikationen zur laparoskopischen RFA bei der Behandlung von
Lebertumoren. 6 aktuelle Publikationen befassen sich dabei mit der laparoskopischen RFA
von HCC bei größeren Patientenkollektiven (2, 28, 53, 66, 69, 78). Sie beinhalten eine
detaillierte Beschreibung des Patientengutes, ein Follow-up von mindestens 12 Monaten und
Daten zu Überlebens- und Rezidivraten.
1.3.3
Physiologie der Laparoskopie (Druckerhöhung, portale Perfusion, Ultraschallbedingungen)
Die Leber wird von 2 großen Gefäßen mit Blut versorgt. 25% der Leberperfusion erfolgt
durch die Arteria hepatica, 75% durch die Vena portae (Pfortader). Sauerstoffreiches Blut
strömt aus der Aorta über den Truncus coeliacus in die Arteria hepatica. Hier herrscht beim
gesunden Menschen ein arterieller Mitteldruck von ca. 60 mmHg. Aus der Pfortader erhält die
Leber sauerstoffarmes, nährstoffreiches Blut aus dem Magendarmtrakt. Die Druckverhältnisse
der Pfortader weichen bei Patienten mit zirrhotischen Lebererkrankungen von denen gesunder
Menschen deutlich ab. Aufgrund der gestörten Gefäßarchitektur der Leber resultiert ein
reduzierter Gesamtdurchmesser des Gefäßbettes. Dies erhöht bei gleicher Perfusion der Leber
den Druck im zuführenden Gefäß exponentiell. Dieser Effekt läßt sich nach dem Gesetz von
Hagen-Poiseuille berechnen. Mithilfe seiner Formel läßt sich für eine laminäre Strömung im
starren zylindrischen Rohr eine Beziehung zwischen Stromstärke (I), Viskosität (η), Druck
(P), Länge (l) und Radius des Rohres (r) herleiten: I = r*4 π ∆ P / 8 η l. Der
Strömungswiderstand (R) ergibt sich aus der Formel: R = 8 η l / r*4 π. Diese physiologische
Veränderung wird als portale Hypertention bezeichnet und ist typisch für zirrhotische
Lebererkrankungen. Aufgrund der veränderten Druckverhältnisse kommt es zur Ausbildung
von portalvenösen Umgehungskreisläufen und zu portocavalen Shunts.
18
Das physikalische Prinzip der Radiofrequenz induzierten Thermoablation (RFA) ist die
Induktion von Wassermolekülbewegungen im Gewebe durch hochfrequente
Wechselspannung zwischen 200 und 1200 kHz. Die erzeugte Reibungswärme verteilt sich
durch Konduktion und Konvektion im Gewebe. Hierbei wird in der Ablationszone eine
Zieltemperatur von >60º C erreicht. Dies bewirkt einen sofortigen Zelltod. Der intravasale
Blutstrom hat mit 37 Grad Celsius eine im Vergleich zur Ablationswärme geringere
Temperatur und kühlt das umliegende Parenchym während der Wärmeapplikation. Der
Umfang der Ablation wird deshalb entscheidend durch die Perfusion des Gewebes
beeinflusst. Die Leberperfusion lässt sich auf zwei Arten manipulieren.
Das Pringle-Manöver reduziert durch die vorübergehende Kompression des Ligamentum
hepatoduodenale die Perfusion der Pfortader und der Arteria hepatica. Das Pringle-Manöver
kann im Rahmen der offenen RFA der Leber zur Steigerung des Ablationsausmaßes
angewandt werden.
Die Steigerung des intraabdominellen Drucks senkt ebenfalls die Leberperfusion. Eine
Druckerhöhung des intraabdominellen Druckes auf 24 mmHg, hervorgerufen z.B. durch das
Anlegen eines Kapnoperitoneums bei der Laparoskopie, reduziert die Perfusion der Leber um
30-40 % (31, 59, 75). Dieser Effekt steigert bei der laparoskopischen RFA den Durchmesser
der Ablationszone der Leber entscheidend.
19
2 Fragestellung
Die Arbeit gliedert sich in zwei Teile, eine systematische Literaturrecherche und die
Auswertung der klinischen Ergebnisse der Kölner Klinik.
Bezüglich der Daten aus der umfassenden Literaturanalyse der medline-Datenbank ergeben
sich folgenden Fragestellungen:
•
Welche Publikationen existieren zum Thema der laparoskopischen RFA primärer
Leberzellkarzinome in zirrhotisch veränderter Leber?
•
Welche Indikationen zur laparoskopischen RFA werden dort beschrieben?
•
Welche Technik der laparoskopischen RFA wird in der Literatur beschrieben?
•
Welche Ergebnisse der laparoskopischen RFA primärer Leberzellkarzinome in
zirrhotisch veränderter Leber sind publiziert?
Bezüglich der Analyse der Daten der laparoskopischen RFA aus Köln ergeben sich folgende
Fragestellungen:
•
Ist die in Köln angewandte Indikation zur laparoskopischen RFA gerechtfertigt?
•
Ist die in Köln angewandte chirurgische Technik im Vergleich zur Literatur different?
•
Welche Ergebnisse wurden bei dem Kölner Patienten-Kollektiv erreicht?
•
Sind die Kölner Ergebnisse im Vergleich mit der Literatur besser oder schlechter?
Ziel dieser Arbeit ist die Diskussion der Indikation, die Beschreibung der operativen Technik
und der Vergleich der Ergebnisse der laparoskopischen Radiofrequenzablation anhand der
klinischen Daten aus Köln mit vorausgehenden Publikationen anderer Arbeitsgruppen.
20
3 Methodik
3.1
Beschreibung der medline-Recherche
Es erfolgte eine Recherche der medline-Datenbank. Es wurden hierzu die Suchbegriffe
(hepatocellular or HCC) und (radiofrequency or radio frequency or radio-frequency) und
(laparoscopic or laparoscopy) eingegeben. Ergebnis der Suche waren 113 Artikel, die unter
folgenden Gesichtspunkten weiter evaluiert wurden. Die Artikel sollten Kollektive mit
Patienten mit HCC beinhalten, welche laparoskopisch radiofrequenzabladiert, und die über
eine mittlere Nachbehandlung (follow-up) von mindestens 12 Monaten evaluiert wurden.
3.2
Indikation der RFA
Alle Patienten, die der Kölner Studie angeschlossen wurden, hatten ein HCC auf dem Boden
einer Leberzirrhose. Die Diagnose des HCC war anhand der anerkannten Standards erfolgt
(6).
Eines der folgenden 3 Kriterien war zur diagnostischen Sicherung eines HCC nötig:
•
Der Tumor (>2cm) muß eine früh arterielle Kontrastmittelanreicherung in zwei
unterschiedlichen bildgebenden Verfahren zeigen.
•
Es besteht ein auf über 200 µg/ml erhöhtes α-Fetoprotein bei gleichzeitigem Nachweis
eines im Schnittbildverfahren früh arteriell anreichernden Tumors (>2cm).
•
Der histologische Nachweis eines HCC liegt vor. Es bedarf keiner weiteren
Diagnostik zur Sicherung der Diagnose.
Kriterien für die operative Therapie der laparoskopischen Radiofrequenzablation waren:
•
Reduzierte Leberfunktion (MELD-score) mit erhöhtem Risiko eines postoperativen
Leberversagens bei Resektion (32)
•
Ausmaß einer chirurgischen Resektion mit deutlich erhöhtem Risiko eines
postoperativen Leberversagens behaftet (32)
21
•
Anzahl (maximal 3) und Größe (maximal 3,5cm im Durchmesser) der Tumoren in der
präoperativen bildgebenden Diagnostik mittels MRT oder CT
•
Subkapsuläre Lokalisation der Lebertumoren mit einer Manifestation von ca. 1 cm
unter der Leberoberfläche
•
Aufgrund der zentralen intrahepatischen Manifestation nicht chirurgisch resezierbare
Tumoren
•
Manifestation eines HCC in den oberen Lebersegmenten 2, 7, 8
•
Manifestation eines HCC in den Lebersegmenten 3, 5 und partiell 6 mit örtlicher Nähe
zu benachbarten Organen (z.B. Darm, Magen)
•
Örtliche Nähe des HCC zu großen Lebergefäßen
•
Hohe Komorbidität der Patienten aufgrund von Begleiterkrankungen
•
Patient auf der Transplantationsliste mit einer zu erwartenden Wartezeit von mehr als
6 Monaten
Ausschlußkriterien für die operative Therapie der laparoskopischen Radiofrequenzablation
waren:
•
Nachweis von mehr als 3 intrahepatischen Raumforderungen in der präoperativen
bildgebenden Diagnostik mittels MRT oder CT der Leber
•
Maximaler Durchmesser der intrahepatischen Raumforderungen größer als 3,5 cm in
der präoperativen bildgebenden Diagnostik mittels MRT oder CT der Leber
Ein vorangegangener abdomineller Eingriff stellte jedoch keine direkte Kontraindikation für
die laparoskopische Radiofrequenzablation dar.
3.3
3.3.1
Technik der laparoskopischen RFA
Operative Lagerung
Der operative Eingriff erfolgte in Intubationsnarkose. Die Patienten wurden in Steinschittlage
auf einem Rektumoperationstisch mit ausgelagertem Arm gelagert. Es erfolgte die Rasur der
Bauchdecke, die Desinfektion der Haut und das Abdecken des Operationssitus.
22
3.3.2
Trokar Positionierung
Ein 12 mm Trokar für die Kamera wurde in einer Minilaparotomie subumbilikal eingebracht,
um Verletzung portaler Umgehungkreisläufe zu vermeiden. Es erfolgte die Anlage eines
Kapnoperitoneums mit einem intraabdominellen Druck von 24 mmHg unter Insufflation von
Kohlenstoffdioxid. Nach primärer Exploration der Bauchhöhle und der Leber erfolgte die
Anlage eines weiteren 12 mm Trokars im Bereich des rechten, oberen Quadranten des
Bauches. Ca. 8-10 cm unterhalb des Rippenbogens wurde dieser unter optischer Kontrolle mit
der endoskopischen Kamera nach Probepunktion mit einer Kanüle positioniert. Die genaue
Wahl der Tokarposition war abhängig von der intrahepatischen Tumorlage und entscheidend
für den weiteren operativen Verlauf. Intraabdominelle Adhäsionen, die den Ablauf des
operativen Eingriffs stören könnten, wurden endoskopisch gelöst.
3.3.3
Laparoskopischer Ultraschall
Es erfolgte nun die systematische sonographische Untersuchung der Leber mit dem
endoskopischen Ultraschall zur exakten Detektion aller Lebertumoren. Hierzu wurde der
laparoskopische 7,5 MHz Linear-Ultraschallkopf (Siemens) unter optischer Kontrolle mit der
Kamera über den Zugang im rechten, oberen Abdomen über der Leber positioniert. Der 4 cm
lange Scannerkopf sitzt auf einem in allen Ebenen frei beweglichen Doppelgelenk. Dadurch
ist eine perfekte akustische Ankopplung des Untraschallkopfes an der Leber möglich. Nach
Probepunktion der Bauchdecke mit der Kanüle und Stichinzision der Haut erfolgte die
perkutane Positionierung der RFA-Nadel freihand über der Leber unter optischer Kontrolle.
Unter sonographischer Kontrolle wurde die RFA-Sonde in die Leber eingestochen und die
RFA-Nadeln auf Höhe des Tumors ausgefahren. Korrekturen des Punktionswinkels wurden
durch Verschieben der Leber mit dem Ultraschallkopf oder Bewegung des Applikators
erreicht. Eine ausreichende Strecke des Stichkanales durch gesundes Lebergewebe von
mindestens 2 cm von der Leberkapsel bis zum Tumor wurde konsequent eingehalten. Der
Leber angrenzende Organe im Bereich des Ablationsgebietes wurde vor der Ablation des
Tumors zum Schutz vor thermischen Schäden mit einem endoskopischen Paddle
weggehalten. Die folgende Tumorablation wurde unter Aufzeichnung der Temperaturen der
RFA-Nadeln und Ultraschallkontrolle durchgeführt.
23
Abbildung 5: Intraoperative Positionierung der Trokare und der RFA-Nadel und
laparoskopischer Ultraschall
3.3.4
RFA Algorithmus
Alle in der vorliegenden Schrift ausgewerteten Ablationen wurden mit folgendem
Radiofrequenzablationssystem ausgeführt:
•
Generator: Rita generator model 1500XTM (RITA Medical Systems, Mountain View, CA)
(250 Watt maximale Ausgangsleistung)
•
Applikatornadel: Rita XL oder Rita XLi (5 oder 7 cm maximales Deployment: unter
Deployment wird der ausgefahrene, elektrisch aktive Anteil Nadel der Nadel verstanden)
•
Protokoll der Ablation mit der Applikatornadel Rita XL(77):
24
3 cm Deployment:
1) 0,5 Minuten, 3cm, 80°C, 90 Watt
2) 5 Minuten, 3cm, 105°C, 90 Watt
3) 0,5 Minuten, mittlere „cool down“ Temperatur > 60°C, sonst
Wiederholung 1)
4 cm Deployment:
1) 0,5 Minuten, 3cm, 80°C, 90 Watt
2) 0,5 Minuten, 3cm, 105°C, 90 Watt
3) 7 Minuten, 4cm 110°C, 90–130 Watt
4) 0,5 Minuten, mittlere „cool down“ Temperatur > 60°C, sonst
Wiederholung 1)
5 cm Deployment:
1) 0,5 Minuten, 3cm, 80°C, 90 Watt
2) 0,5 Minuten, 3cm, 105°C, 90 Watt
3) 7 Minuten, 4cm, 110°C, 90–130 Watt
4) 7 Minuten, 5cm, 110°C, 110–150 Watt
5) 0,5 Minuten, mittlere „cool down“ Temperatur > 60°C, sonst
Wiederholung 1)
Die Impedanz wurde in allen Fällen < 100 Ohm gehalten. Bei höheren Werten wurde die
Ausgangsleistung reduziert und / oder die Nadel um 45° rotiert.
•
Protokoll der Ablation mit der Applikatornadel Rita XLi (77):
2 cm Deployment:
bis zum Erreichen der Zieltemperatur 100ºC, max. 250 Watt
3 cm Deployment:
bis zum Erreichen der Zieltemperatur 100ºC, max. 250 Watt
4 cm Deployment:
bis zum Erreichen der Zieltemperatur 100ºC, max. 250 Watt
5 cm Deployment:
bis zum Erreichen der Zieltemperatur 100ºC, max. 250 Watt
6 cm Deployment:
6 Minuten, 100ºC, max. 250 Watt
7 cm Deployment:
6 Minuten, 100ºC, max. 250 Watt
Durch eine Generator gesteuerte Perfusion der Applikatornadel mit physiologischer
Kochsalzlösung während der gesamten Ablation wurde die Impedanz in allen Fällen
konstant < 100 Ohm gehalten.
25
3.3.5
Ablation des Stichkanals
Nach erfolgter Tumorablation wurde zur Vermeidung einer Verschleppung von Tumorzellen
eine vollständige Ablation des intrahepatischen und perkutanen Stichkanals beim
Zurückziehen der RFA-Sonde durchgeführt. Dieses Vorgehen sollte das Auftreten von
Stichkanalmetastasen vermeiden.
3.3.6
Histologische Tumorsicherung
Bei allen Patienten ohne bis dato vorliegender Histologie erfolgte nach vollständiger Ablation
die Gewinnung einer Histologie aus dem abladierten Tumor mithilfe einer Stanzbiopsie. Die
histologische Untersuchung und diagnostische Sicherung des Tumors aus abladiertem
Gewebe ist möglich. Dieses Vorgehen der histologischen Sicherung reduziert die Inzidenz
von Tumor-Seeding beträchtlich (34, 76).
3.3.7
Bauchdeckenverschluss
Es folgte eine abschließende Exploration der Bauchhöhle zum Ausschluß von Blutungen oder
Verletzungen benachbarter Organe. Nach Ablassen des Kapnoperitoneums erfolgten der
Verschluss der Bauchwandfaszie im Bereich der Trokarstellen mit Vicrylnähten, die
Adaptation des subkutanen Fettgewebes mit Vicrylnähten und der Verschluß der Haut mit
Prolenenähten.
3.4
Tumornachsorge
Die postoperative Nachsorge (follow-up) wurde entsprechend den institutionellen Standards
durchgeführt. Es erfolgten Ultraschalluntersuchungen der Leber (teilweise mit USKontrastmittel) und die Kontrolle des α-Fetoprotein Spiegels alle 3 Monate. Eine
Schnittbilddiagnostik mittels Magnetresonanztomographie (MRT) oder in ausgewählten
Fällen Computertomographie (CT) wurde jährlich durchgeführt. Zusätzlich wurde bei den
Patienten ein MRT oder CT am 7. postoperativen Tag und alle 3 Monate im ersten Jahr zur
Evaluierung der Ablation und zum Ausschluß eines Tumorrezidivs durchgeführt. Die am 7.
26
postoperativen Tag durchgeführte MRT wurde insbesondere als Vergleichsaufnahme für die
folgenden MRTs genutzt. Jegliche neu auftretende Kontrastmittelaufnahme der Leber im
Bereich der Ablationszone wurde als Rezidiv interpretiert.
Abbildung 6: MRT des Abdomens, T1 Wichtung mit Kontrastmittel. Im Segment 4b der
Leber zeigt sich eine tumoröse Raumforderung mit einem Durchmesser von ca. 3cm.
27
Abbildung 7: MRT des Abdomens, T1 Wichtung mit Kontrastmittel. Im Segment 4b der
Leber zeigt sich 7 Tage nach laparoskopischer RFA eine Koagulationsnekrose.
3.5
Datenerfassung und Statistik
Alle klinischen Daten wurden retrospektiv erhoben. Für die Dokumentation der
Patientendaten und der klinischen Daten wurde Visual FoxPro 5.0 (Microsoft) verwandt. Die
für die Auswertung benötigten Variablen wurden mit dem Abfragetool der Datenbank in einer
Abfrage zusammengefasst und in ein Format konvertiert, das für SPSS lesbar war. Alle
Auswertungen erfolgten mit SPSS 17.0 für Windows, Version 17.0.0 (SPSS Inc. Chicago, Il.
2008). Falls nicht anders beschrieben, werden die Werte als Mittelwert ± Standardabweichung
angegeben. Für die Verteilung berechneter Werte wird das Konfidenzintervall angegeben
(KI). Die verwandten statistischen Verfahren werden bei den jeweiligen Fragestellungen
beschrieben. Das Signifikanzniveau wurde einheitlich bei p < 0,05 angesetzt.
Überlebenskurven wurden nach Kaplan Meier errechnet.
28
4 Ergebnisse
4.1
4.1.1
Patientendaten
Demographische Daten
Anzahl der Patienten
Im Zeitraum vom 05.02.2002 bis 15.02.2008 unterzogen sich 34 Patienten mit HCC auf dem
Boden einer Leberzirrhose einer laparoskopischen Radiofrequenzablation in der Klinik und
Poliklinik für Allgemein-, Viszeral- und Tumorchirurgie der Universität zu Köln.
Geschlechterverteilung
Im Patientenkollektiv waren 8 (24%) weibliche und 26 (76%)männliche Patienten. Dies
entspricht einem Verhältnis (männlich: weiblich) von 3,25:1.
Alter der Patienten
Das durchschnittliche Alter der Patienten betrug zum Zeitpunkt des operativen Eingriffes 61,3
± 10,3 Jahre. Der jüngste Patient war 43 Jahre. Das Alter des ältesten Patienten betrug 78
Jahre.
Ätiologie der Leberzirrhose
5 (15%) Patienten wiesen eine Hepatitis B und 23 (67%) eine Hepatitis C auf. 3 (9%)
Patienten hatten eine äthyltoxische Leberzirrhose. 3 (9%) Patienten hatten eine ätiologisch
unklare Lebererkrankung.
Stadium der Leberzirrhose
19 (56%) Patienten hatten eine Leberzirrhose im Stadium Child-Pugh A, 12 (35%) im
Stadium Child-Pugh B. 5 (15%) Patienten wiesen zum Zeitpunkt des operativen Eingriffes
keine Leberzirrhose auf.
29
Portalvenenthrombose
3 (9%) Patienten zeigten eine Portalvenenthrombose als Zeichen einer fortgeschrittenen
Lebererkrankung bereits vor dem operativen Eingriff.
Leberfunktion
Die Analyse der Leberfunktion ergab im Durchschnitt einen MELD-Score von 10 ± 3,1
Punkten.
Der CLIP-Score betrug durchschnittlich 0,85 ± 0,86 Punkte.
Voroperationen
2 Patienten waren bereits vor dem Zeitpunkt der laparoskopischen RFA an der Leber operiert
worden. 1 Patient hatte sich zuvor einer perkutanen Radiofrequenzablation bei HCC, 1
weiterer Patient einer orthotopen, allogenen Lebertransplantation bei HCC unterzogen.
Tumormarker
Der durchschnittliche Wert des Tumormarkers α-Fetoprotein betrug vor dem operativen
Eingriff 238 ± 570 µg/ml.
(n = 34)
Anzahl
Alter (Jahre)
61,3 ± 10,3
Geschlecht (weiblich / männlich)
Hepatitis B / C / sonstige
CHILD A / B / C
Mittelwert ± SD
8 / 26
5 / 23 / 6
19 / 12 / 0
MELD-score
CLIP-score
α-FP (µg/ml)
10 ± 3,1
0,85 ± 0,86
238 ± 570
Tabelle 3: Charakteristika des Kölner Patientenkollektivs
4.1.2
Anzahl, Größe und RFA der HCCs
Tumoranzahl
Im gesamten Kölner Patientenkollektiv konnten 66 Tumormanifestationen eines HCC
behandelt werden.
30
Durchschnittlich hatte jeder Patient zum Zeitpunkt des ersten operativen Eingriffs 1,8 ± 1,3
Tumoren.
21 (62%) Patienten wiesen eine solitäre Tumormanifestation der Leber auf.
6 (17%) Patienten zeigten 2 intrahepatische Tumoren.
3 (9%) Patienten hatten 3 intrahepatische Tumoren.
4 (12%) Patienten wiesen mehr als 3 intrahepatische Tumorläsionen auf.
Im weiteren Verlauf des Follow up wurden bei mehreren Patienten des Kollektivs bei
intrahepatischen Tumorrezidiven erneut eine laparoskopische RFA durchgeführt.
Tumorablationen
Im gesamten Zeitraum des Follow up erfolgten 66 Ablationen bei HCC.
Bei 20 (59%) Patienten erfolgte eine Tumorablation.
Bei 6 (17%) Patienten erfolgten 2 Ablationen.
3 (9%) Patienten mußten an 3 Tumoren abladiert werden.
3 (9%) Patienten erhielten 4 Tumorablationen.
Bei jeweils 1 (3%) Patient erfolgten 6 bzw. 7 Ablationen.
Tumorgröße
Der mittlere Tumordurchmesser betrug 23,1 ± 12,9 mm.
33 (50%) Tumoren hatten einen Durchmesser von maximal 2 cm.
16 (24%) Tumoren hatten einen Durchmesser größer 2 bis maximal 3 cm.
10 (15%) der Tumoren hatten einen Durchmesser größer 3 bis maximal 4 cm.
7 (11%) Tumoren erreichten eine Grösse von mehr als 4 cm im Durchmesser.
Intraoperative Sonographie
Bei 6 (18%) Patienten konnte intraoperativ das Tumorstadium bezüglich der Anzahl der
Tumoren korrigiert werden. 44 intrahepatische Tumoren waren zum Zeitpunkt des ersten
operativen Eingriffs in der präoperativen bildgebenden Diagnostik (CT, MRT) beschrieben
worden. 12 zusätzliche Tumormanifestationen konnten intraoperativ mithilfe des
laparoskopischen Ultraschalls erkannt werden.
Morbidität
Es traten keine intra- oder postoperativen Komplikationen (Blutung, Infektion, Abszeß,
Leberversagen, Pfortaderthrombose, Biliom) im Patientenkollektiv auf. Lediglich leicht
31
erhöhte Temperaturen, vorübergehend vermehrte Aszitesbildung und eine Reduktion der
Leberfunktion wurden in den ersten postoperativen Tagen bei einzelnen Patienten beobachtet.
Es erfolgte keine Transfusion von Blutprodukten als Folge von Blutverlusten während des
operativen Eingriffes und im Rahmen des stationären Aufenthaltes.
Mortalität
Die operative Mortalität, die postoperative Mortalität (30 Tage nach dem Eingriff) und die
Mortalität des Krankenhausaufenthaltes betrugen jeweils 0%.
Krankenhausaufenthalt
Nach einem durchschnittlichen stationären Aufenthalt von 8,3 ± 4,9 Tagen wurden die
Patienten aus dem Krankenhaus entlassen. Der kürzeste Krankenhausaufenthalt betrug 2
Tage, der längste 29 Tage.
(n = 34)
Tumoren 1 / 2 / 3 / > 3
Anzahl
21 / 6 / 3 / 4
Durchmesser des HCC (mm)
≤2/2<x≤3/3<x≤4/>4
33 / 16 / 10 / 7
Ablationen 1 / 2 / 3 / 4 / > 4
20 / 6 / 3 / 3 / 2
Mittelwert ± SD
1,8 ± 1,3
23,1 ± 12,9
1,9 ± 1,5
Tabelle 4: Anzahl, Größe und Anzahl der RFA der HCCs des Kölner Patientenkollektivs
4.1.3
Follow-up in Köln
Follow-up
Das mittlere Follow-up (Nachsorgezeitraum) betrug 29,7 ± 22,4 Monate. Die kürzeste
Nachsorge erfolgte über einen Zeitraum von 4 Monaten. Die längste Nachsorge erfolgt über
95 Monate.
Ablationserfolg
Eine vollständige Ablation des Tumors wurde bei 29 (85%) Patienten erreicht. Bei 5 (15%)
Patienten gelang bei fortgeschrittener Tumorerkrankung (Anzahl oder Größe der Tumoren)
keine komplette Ablation der intrahepatischen Tumoren. Hierbei zeigten 2 (6%) Patienten in
der postoperativen Schnittbilddiagnostik im Rahmen der Nachsorge eine inkomplette
32
Tumorablation. Ein multifokaler, mit diesem Verfahren nicht kurativ behandelbarer Tumor
wurde intraoperativ bei 3 (9%) Patienten entdeckt.
Rezidivraten
25 (74%) Patienten entwickelten im Zeitraum des Follow-up ein Tumorrezidiv. 9 (26%)
Patienten blieben im gesamten Follow-up tumorfrei.
Ein intrahepatisches Tumorrezidiv wurde bei 20 (59%) Patienten beobachtet. 2 dieser
Patienten zeigten im Bereich der RFA-Nekrose ein Lokalrezidiv. 3 (9%) Patienten zeigten ein
Rezidiv der Lunge oder Pleura. Ossäre Rezidive entwickelten 2 (6%) Patienten. 2 (6%)
Patienten hatten ein Rezidiv im Bereich der mesenterialen oder mediastinalen Lymphknoten.
1 (3%) Patient entwickelte eine Hautmetastase. Bei 1 (3%) Patienten trat ein Rezidiv im
Bereich des RFA-Sonden-Stichkanals der Bauchdecke (track seeding) nach zuvor
durchgeführter perkutaner RFA auf.
Die kummulierte Wahrscheinlichkeit nach Kaplan-Meier, ein Rezidiv nach laparoskopischer
RFA zu entwickeln, betrug nach 1 Jahr 51%, nach 2 Jahren 64%.
Therapie der Rezidive
Bei 20 (59%) Patienten traten intrahepatische Tumorrezidive auf.
4 (20%) Patienten unterzogen sich keiner weiteren operativen Therapie.
16 (80%) Patienten wurden erneut operativ an diesen Leberherden behandelt (LTx, offene
Leberresektion, offene RFA, perkutane RFA).
Lebertransplantation
14 (41%) Patienten des Kollektivs unterzogen sich im Zeitraum des Follow-up einer
allogenen Lebertransplantation (LTx).
Die durchschnittliche Wartezeit der Patienten auf ein Organ betrug 8,5 ± 7,1 Monate nach der
RFA.
Die transplantierten Patienten waren mit durchschnittlich 57 ± 9 Jahren signifikant jünger als
die nicht zur Transplantation gelisteten Patienten mit durchschnittlich 67± 8 Jahren.
Überlebensraten
Der Median des Überlebens nach Kaplan-Meier betrug 29 ± 8 Monate (95% CI: 13-45).
Das durchschnittliche Alter der Patienten zum Todeszeitpunkt betrug 63,1±10 Jahre.
33
Die kumulierten Überlebensraten nach Kaplan-Meier für 1, 2 und 5 Jahre betrugen 79, 61 und
29% (Tabelle 5).
Abbildung 8 zeigt das Gesamtüberleben der Kohorte.
Überlebensraten in Abhängigkeit von Lebertransplantation
Die Lebertransplantation hatte einen signifikanten Einfluss auf die Gesamtüberlebensrate.
Das mittlere Überleben nach Kaplan-Meier betrug nach Transplantation 62 ± 11 Monate
(95% CI: 41-83) und ohne Transplantation 25 ± 4 Monate (95% CI: 17-32).
Die kumulierten Überlebensraten nach Kaplan-Meier für 1, 2 und 5 Jahre nach
Transplantation betrugen 92, 77 und 46%.
Die kumulierten Überlebensraten nach Kaplan-Meier für 1 und 2 Jahre ohne
Lebertransplantation betrugen 70 und 50%.
Abbildung 9 zeigt das Gesamtüberleben der Kohorte in Abhängigkeit von der
Transplantation.
Überlebensraten in Abhängigkeit der Leberfunktion (Child-Pugh)
Das mittlere Überleben nach Kaplan-Meier betrug bei Child-Pugh A 51 ± 9 Monate (95% CI:
33-68) und bei Child-Pugh B 26 ± 7 Monate (95% CI: 12-39).
Die kumulierten Überlebensraten nach Kaplan-Meier für 1, 2 und 5 Jahre bei Child-Pugh A
betrugen 84, 68 und 33%.
Die kumulierten Überlebensraten nach Kaplan-Meier für 1, 2 und 5 Jahre bei Child-Pugh A
betrugen 65, 28 und 28%.
Mortalität
20 (59%) Patienten verstarben im Zeitraum des gesamten Follow-up. 18 dieser Patienten
verstarben aufgrund des Progresses des HCC oder den Folgen der Leberzirrhose. 2 weitere
Patienten verstarben unabhängig von der Lebererkrankung an den Folgen einer
Lungentuberkulose und eines Herzinfarktes.
34
Wert (%)
1 Jahres Überlebensrate
79
2 Jahres Überlebensrate
61
5 Jahres Überlebensrate
29
1 Jahres Rezidivrate
51
2 Jahres Rezidivrate
64
Tabelle 5: Kummulierte Überleben- und Rezidivraten nach laparoskopischer RFA von HCC.
Abbildung 8: Kummuliertes Überleben nach laparoskopischer RFA von HCC
35
Abbildung 9: Einfluss der Lebertransplantation auf das kummulierte Überleben nach
laparoskopischer RFA von HCC
4.2
Ergebnisse der medline-Recherche
Die Recherche in der medline-Datenbank unter den Suchbegriffen (hepatocellular or HCC)
und (radiofrequency or radio frequency or radio-frequency) und (laparoscopic or laparoscopy)
ergab 113 Artikel, die vor Dezember 2009 publiziert worden waren. 34 dieser Artikel
berichteten über die Behandlung von Patienten mit HCC mit der laparoskopischen RFA.
Darunter stammten 14 Publikationen von derselben Institution und bezogen sich damit auf ein
identisches Patientenkollektiv. Nur die aktuellste dieser Publikation wurde aufgrund der
Vollständigkeit der Daten berücksichtigt. 44 Artikel berichteten über technisch andere
operative Verfahren (offene/ perkutane Ablationen, laparoskopische Resektionen) bei der
Behandlung von HCC oder bezogen sich auf Patientenkollektive, die nur zu geringem Anteil
laparoskopisch therapiert wurden. Weitere 24 Publikationen bezogen sich auf die
laparoskopische Behandlung von anderen Tumoren als HCC. 9 Artikel waren Reviews und
bezogen sich auf Daten aus anderen Publikationen. 2 japanische Veröffentlichungen konnten
aufgrund der Sprache nicht berücksichtigt werden.
36
6 Publikationen berichteten über Ergebnisse prospektiver Studien bei Patienten mit HCC in
einer Leberzirrhose, die mittels laparoskopischer RFA behandelt worden waren (2, 28, 53, 66,
69, 78).
4.2.1
Anzahl und Qualität der Artikel
Insgesamt ergaben sich aus der medline-Recherche 6 Veröffentlichungen, die eine
Behandlung von Patienten mit HCC in einer Leberzirrhose mittels laparoskopischer RFA und
ein mittleres follow up von mindestens 12 Monaten beinhalteten (2, 28, 53, 66, 69, 78). 5
Publikationen berichten über die Ergebnisse von prospektiven Beobachtungsstudien. Bei 1
Publikation handelt es sich um eine retrospektive Studie.
Als Indikation für das operative Vorgehen wurde in allen Studien eine HCC auf dem Boden
einer Leberzirrhose beschrieben. Hierbei wurden nur Patienten mit maximal 4 präoperativ
diagnostizierten Tumoren eines maximalen Durchmessers von 5 cm therapiert. Die Wahl des
operativen Verfahrens wurde mit der Lage der Tumoren, der Schwierigkeit einer
chirurgischen Resektion und der reduzierten Leberfunktion begründet. Alle diese 6
Publikationen beschreiben ein mit der Kölner Gruppe vergleichbares operatives Vorgehen
(74).
Tabelle 6 fasst die Daten dieser Publikationen zusammen und stellt sie denen des Kölner
Kollektivs gegenüber.
37
Patient
(n)
CLIP /
CHILD
Hsieh 2004
(28)
40
no data /
A 0%, B 70%, C 30%
no data
Santambrogio
2005 (69)
104
no data /
A 59%, B 41%, C 0%
1,47
58
no data /
A 69%, B 31%, C 0%
55
no data /
1,8±0,2
A 51%, B 29%, C 20%
26
no data /
A 42%, B 35%, C 23%
Sakaguchi 2009
(66)
249
no data /
A 60%, B 39%, C 1%
Köln 2008
34
0,85 ± 0,86 /
1,8 ± 1,3 23,1 ± 12,9
A 56%, B 35%, C 0%
Artikel
Montorsi 2005
(53)
Berber 2005
(2)
Tanaka 2009
(78)
HCC
(n)
no data
1
1
HCC
(mm)
Ø follow up
(Monate)
Gesamtüberleben
32 ± 10
12,5
82% (1y)
64% (2y)
28,3±10,8
22,5±15,9
44% (4y)
25,7±17,5
85% (1y)
75% (2y)
61% (3y)
45% (4y)
no data
78% (1y)
48% (2y)
38% (3y)
no data
94% (1y)
94% (2y)
94% (3y)
no data
98% (1y)
95% (2y)
64% (5y)
29,7 ± 22,4
79% (1y)
61% (2y)
29%(5y)
no data
no data
20
24,8±8,9
Tabelle 6: Ergebnisse der Publikationen aus vergleichbaren Patientenkollektiven
38
5 Diskussion
5.1
Therapie des HCC
Die Therapie des HCC ist vom Tumorstadium abhängig. Vor Einleitung der Therapie ist das
Staging der Tumorerkrankung entscheidend. Die von Llovet JM et al. 1999 publizierte
BCLC–Klassifikation (Barcelona Clinic Liver Cancer) hat heute beim Staging des HCC weite
Verbreitung gefunden, da sie zur Stratifizierung von Behandlungsplänen gut geeignet ist (44).
In die Zuordnung in 4 Stadien fliesen das Tumorstadium, die Leberfunktion, der physische
Zustand und die klinischen Symptome des Patienten ein. Die BCLC-Klassifikation verbindet
das Tumor-Staging mit der Behandlungsstrategie und berücksichtigt dabei die Prognose der
Erkrankung und die Vorteile der unterschiedlichen therapeutischen Verfahren.
Im interdisziplinären Behandlungskonzept des Zentrums für integrierte Onkologie der
Universität Köln (Allgemein-, Viszeral- und Tumorchirurgie, Hepatologie, Radiologie)
erfolgten die Einteilung des Tumorstadiums und die Entscheidung über das therapeutische
Vorgehen in Anlehnung an die Kriterien des BCLC Staging Systems.
Patienten im Stadium 0 und A erhielten den Empfehlungen der BCLC–Klassifikation
entsprechend eine radikale Therapie. Bei Zutreffen besonderer Auswahlkriterien (siehe
Kapitel 3.2) (22, 69, 72) erfolgte bei Patienten im Stadium 0 und A in der Klinik und
Poliklinik für Allgemein-, Viszeral- und Tumorchirurgie der Universität zu Köln die
Behandlung mit der laparoskopischen RFA.
Patienten im Stadium B, C oder D wurden den Empfehlungen der BCLC-Klassifikation von
einer operativen Therapie ausgeschlossen.
5.2
Überlegenheit der RFA gegenüber der PEI
Die perkutane Ethanol Injektion (PEI) ist ein etabliertes Verfahren bei der Behandlung früher
Stadien des HCC und wird seit Anfang der 80er Jahre angewandt. Die Radiofrequenzablation
der Leber hat sich hingegen erst in den vergangenen Jahren als neue Therapie bei der
Behandlung des HCC durchgesetzt. Beide minimal invasive Verfahren sind mit einer
geringen Komplikationsrate behaftet (39, 42, 73). Die Radiofrequenzablation hat jedoch
39
mittlerweile die PEI als Standardmethode der lokalen Ablation verdrängt (46). Die
Überlegenheit der RFA bezüglich der Rate an Lokalrezidiven und Gesamtüberleben wurde in
mehreren prospektiv, randomisierten Studien gezeigt (39, 42, 73).
Shiina et al zeigten in einer prospektiv randomisierten Studie aus dem Jahr 2005 einen
deutlichen Vorteil der perkutanen RFA gegenüber der PEI bezüglich der Überlebensraten, der
Rezidivrate, der Lokalrezidivrate, der perioperativen Morbidität und Mortalität und der Länge
des Krankenhausaufenthaltes. In die Studie eingeschlossen waren Patienten mit bis zu 3
intrahepatischen Tumoren eines HCC mit maximalem Durchmesser von 3 cm (73).
Lin et al stimmten in diesen Ergebnissen in seiner Publikation aus dem Jahr 2005 überein. Sie
zeigten jedoch in einer prospektiv randomisierten Studie eine höhere Komplikationsrate der
RFA gegenüber der PEI und der PAI (perkutane Essigsäure Injektion) (42).
Lencioni et al kamen in einer prospektiv randomisierten Studie aus dem Jahr 2003 bei der
first-line Therapie von Patienten mit bis zu 3 HCC mit max. Durchmesser von 3 cm auf
dieselben Ergebnisse (39).
Die RFA als moderneres Verfahren bei der Behandlung des HCC scheint demnach der PEI
überlegen zu sein. Ein bedeutender Nachteil dieses Verfahrens sind jedoch die deutlich
höheren Kosten. Brunello et al wiesen im Jahr 2008 in einer Publikation auf diesen Nachteil
der perkutanen RFA gegenüber der PEI hin (7).
Entsprechend den Forderungen von Lencioni et al (39) wurde in der Kölner Gruppe die
laparoskopische RFA von HCC bei Patienten mit reduzierter Leberfunktion, mit deutliche
erhöhtem operativen Risiko für eine chirurgischen Resektion, mit hoher Komorbidität, mit
multiplen Tumormanifestationen und als bridging-Therapie vor geplanter allogener
Lebertransplantation angewandt. Die Ergebnisse der laparoskopischen RFA von HCC aus der
Kölner Gruppe zeigten keine schwerwiegenden intra- oder postoperativen Komplikationen im
Patientenkollektiv. Lediglich leicht erhöhte Temperaturen, vorübergehend vermehrte
Aszitesbildung und eine Reduktion der Leberfunktion wurden als Folge des operativen
Eingriffs in den ersten postoperativen Tagen beobachtet. Ein Vergleich der Überlebens- und
Rezidivraten bezüglich alternativer Therapien (PEI, PAI) war aufgrund von fehlendem
Patientenkollektiv an dieser Klinik nicht möglich.
40
5.3
Vergleich der perkutanen mit der laparoskopischer RFA
Die Radiofrequenzablation der Leber kann perkutan unter bildgebender Kontrolle,
laparoskopisch unter optische Kontrolle oder am offenen Abdomen erfolgen. Alle drei
Zugangswege werden abhängig von der klinischen Abteilung, dem Patientenspektrum und
dem Tumor angewandt. Bezüglich der Indikationsstellung und der Ergebnisse gibt es
zwischen den einzelnen Zugangswegen der RFA deutliche Unterschiede.
Rezidivrate
In einer kürzlich publizierten Metaanalyse von Mulier S. aus dem Jahr 2005 erreichte die
laparoskopische RFA verglichen mit der perkutanen RFA bei HCC eine signifikant geringere
Lokalrezidivrate (56). Ein perkutaner Zugang sollte hiernach nur bei Patienten gewählt
werden, die eine Laparoskopie nicht tolerieren. Die sicherlich geringere Invasivität des
perkutanen Zugangs wiegt nicht die höhere Lokalrezidivrate auf. Diese Ergebnisse sollten
aber aufgrund noch zu geringer Fallzahlen mit Vorsicht betrachtet werden (2, 12, 33, 70). Die
Lokalrezidivrate des Kölner Kollektivs war mit 6% niedrig. Dennoch entwickelten im Verlauf
des Follow-up 74% der Patienten ein intra- oder extrahepatisches Tumorrezidiv.
Intraoperative Sonographie
Der laparoskopische Zugang ermöglicht durch die systematische Untersuchung der Leber mit
dem laparoskopischen Ultraschall ein exakteres Staging des HCC (47) und das Aufdecken
zusätzlicher behandlungsbedürftiger Tumorherde (29). Dies ist beim perkutanen Zugang der
RFA bei der Behandlung des HCC nicht möglich. Hier ergeben sich zur präoperativen
Diagnostik (Sonographie, CT, MRT) keine weiteren Informationen bezüglich des
Tumorstagings.
Die Kölner Gruppe konnte bei 18% der Patienten zusätzliche, präoperativ in der
Schnittbilddiagnostik (Sonographie, CT, MRT) nicht beschriebene Herde des HCC entdecken
und abladieren.
Anästhesie
Die perkutane RFA erfolgt meist unter Lokalanästhesie der Bauchdecke im Bereich der
Punktionsstelle der RFA-Nadel am wachen, kooperativen Patienten und ist damit in der
technischen Durchführung mit einem geringen Aufwand verbunden. Die laparoskopische
RFA erfordert in jedem Fall eine Vollnarkose des Patienten. Insbesondere bei nervösen, nicht
41
kooperativen Patienten stellt sich dies jedoch oftmals als Vorteil heraus und ermöglicht dem
Operateur ein leichteres Arbeiten. Im Vergleich mit dem perkutanen Zugang ist dies
allerdings mit einem erhöhten technischen und finanziellen Aufwand verbunden.
Track-seeding (Tumorzellverschleppung)
Die peritoneale Verschleppung von Tumorzellen bei der Punktion des HCC stellt ein großes
Risiko für den Patienten dar. Dies betrifft sowohl die diagnostische Punktion, wie auch die
therapeutische Ablation des HCC. In der Literatur wird das Risiko einer peritonealen
Tumorzellverschleppung bei der Biopsie mit 2,29% und bei der RFA mit 0,61-0,95%
angegeben (76). Oberflächlich gelegene Tumoren bergen ein deutlich höheres Risiko einer
peritonealen Aussaat von Tumorzellen bei der perkutanen Ablation, bedingt durch den
direkten Stichkanal durch die Bauchdecke. Die Laparoskopie ermöglicht hingegen eine
indirekte, langstreckig durch gesundes Lebergewebe verlaufende Punktion und verhindert
dadurch nach suffizienter Ablation des Stichkanals die Streuung von Tumorzellen. Zur
Vermeidung einer Tumorzellverschleppung (Track-seeding) sollte immer die Ablation des
Stichkanals (Track-ablation) erfolgen.
Bei der Kölner Gruppe wurde eine ausreichende Strecke des Stichkanales durch gesundes
Lebergewebe von mindestens 2 cm von der Leberkapsel bis zum Tumor konsequent
eingehalten und eine Track-Ablation durchgeführt. Bei 2,9% der Patienten des Kölner
Kollektivs wurde eine Tumorzellverschleppung beobachtet. Hier hatte sich nach einer
perkutanen RFA eines HCC im Verlauf des Stichkanals durch die Bauchdecke eine
Abklatschmetastase gebildet. Dieser im Vergleich zur Literatur hohe Prozentsatz ist bei
kleinem Patientenkollektiv der Kölner Gruppe als nicht signifikant zu bewerten.
Morbidität und Mortalität
Mulier beschrieb 2002 im British Journal of Surgery in einem Review bei 8,9% der Patienten
Komplikationen der RFA von Lebertumoren (55). Die Komplikationen umfaßten unter
anderem abdominelle Blutungen (1,6%), abdominelle Infektionen (1,1%), Verletzungen der
Gallewege (1,0%), Leberversagen (0,8%), Verletzungen viszeraler Organe (0,5%) (Magen,
Dickdarm, Dünndarm, Gallenblase, Nieren). Bezogen auf den operativen Zugang betrug die
Morbidität beim perkutanen Vorgehen 7,9% und beim laparoskopischen Vorgehen 9,4%. Die
Mortalität betrug beim der perkutanen RFA 0,5% im Gegensatz zu 0% bei der
laparoskopischen RFA (55).
42
Die perkutane Ablation von Tumoren in lokaler Nähe zu benachbarten Organen birgt das
Risiko thermischer oder mechanischer Schäden. Bei der laparoskopischen RFA erfolgt die
Platzierung der Ablationssonde unter optischer und sonographischer Kontrolle. Durch die
optische Kontrolle wird eine mechanische Verletzung benachbarter Organe vermieden. Unter
Zuhilfenahme von speziellen endoskopischen Instrumenten (Paddels) können bei der
laparoskopischen Ablation benachbarte Organe auf Abstand gehalten und vor thermischen
Schäden bewahrt werden. Die zusätzliche optische Kontrolle mit der Kamera zeigt den
Verlauf der Ablation und reduziert Gefahren einer Schädigung benachbarter Organe deutlich
(50, 55).
Die Durchführung des operativen Eingriffes erfolgte in der Kölner Gruppe durch einen
erfahrenen Operateur. Hierbei kam es zur regelmäßigen Anwendung von Paddels zum Schutz
benachbarter Organe. Intra- oder postoperative Komplikationen im Sinne von Verletzungen
benachbarter Organe wurden nicht beobachtet. Die Mortalität des operativen Eingriffs betrug
im Kölner Kollektiv 0%. Durch präventives Vorgehen und operative Erfahrung können bei
der RFA viele Komplikationen vermieden werden (55).
Tumorlokalisation
Nicht jede intrahepatische Tumormanifestation ist aufgrund der Lokalisation für die perkutane
Ablation erreichbar. Insbesondere Tumoren im Bereich der oberen Lebersegmente 4a und 8
sind perkutan in der Transversalebene des Schnittbildverfahrens (inplane) nur durch eine
transthorakale oder transdiaphragmale Punktion erreichbar. Eine perkutane, transabdominelle,
nicht zur Transversalebene verlaufende Punktion der oberen Lebersegmente (offplane)
ist deutlich schwerer und birgt das Risiko eines erhöhten Traumas der Leber oder einer
inkompletten Ablation des Tumors. Bei der laparoskopischen RFA ist unter sonographischer
Kontrolle die Punktion von Tumoren der oberen Lebersegmente offplane technisch
unproblematisch.
Dagegen erwies sich in der Kölner Gruppe die laparoskopische RFA von Tumoren im
dorsalen Segment 6 der Leber als schwierig. Grund dafür war der operative Zugang von
ventral bei Lagerung des Patienten in Steinschnittlage, die lange Wegstrecke durch die freie
Bauchhöhle und die schwierige Kontrolle der Ablationsnadel bei der Punktion des Tumors.
Eine in Bauchlage durchgeführte perkutane RFA ist hier technisch leichter durchführbar.
43
Ablationsausmaß
Unter dem erhöhten intraabdominellen Druck des Capnoperitoneums bei der Laparoskopie
sinkt die Leberperfusion um 30-40 % (31, 59, 75). Dieser Effekt beeinflusst bei der
laparoskopischen RFA die Größe der Ablation entscheidend. Bei reduzierter Perfusion der
Leber ist der kühlende Effekt des die Leber perfundierenden Blutes vermindert. Bei erhöhtem
intraabdominellem Druck sinkt die Leberperfusion. Dadurch steigt der Durchmesser der
Ablationszone der Leber (ZOA). Dieser Effekt ist beim offenen Operationssitus nur durch das
Pringle-Manöver zu erreichen. Beim Pringle-Manöver wird vorübergehend durch
Kompression des Ligamentum hepatoduodenale die Perfusion der Leber durch die Pfortader
und Arteria hepatica reduziert. Dies birgt jedoch ein Risiko einer Pfortaderthrombose. Bei der
perkutanen RFA läßt sich die Leberperfusion und die damit verbundene Größe der
Ablationszone nicht beeinflussen.
Im Patientenkollektiv der Kölner Gruppe wurden Tumoren mit einem Durchmesser von bis zu
50 mm unter einem Capnoperitoneum von 24 mmHg suffizient abladiert. Nach
laparoskopischer RFA der Leber wurde keine neu aufgetretene Pfortaderthrombose als Folge
des Eingriffs beobachtet.
Zusammenfassung der Vorteile
Die laparoskopische RFA weist im Vergleich mit der perkutanen RFA bei der Behandlung
von Lebertumoren zahlreiche Vorteile auf. Sie ermöglicht ein exakteres Tumorstaging durch
die Möglichkeit des endoskopischen Ultraschalls und damit eine geringere Rezidivrate des
Tumors. Insbesondere bei der Behandlung multipler oder in den oberen Lebersegmenten
gelegener Tumoren ist der laparoskopische Zugang von technischem Vorteil. Das Risiko von
Verletzungen benachbarter Organe wird reduziert. Durch die Verminderung der
Leberperfusion bei der Anlage eines Kapnoperitoneums erreicht die laparoskopische RFA
größere Ablationen. Die laparoskopische RFA ist jedoch mit einem höheren technischen und
finanziellen Aufwand im Vergleich mit der perkutanen RFA verbunden.
5.4
Vergleich der RFA mit der Resektion und Transplantation
Indikation
Die chirurgische Resektion und die Lebertransplantation sind die radikalsten, effektivsten und
invasivsten Verfahren bei der Behandlung des HCC und gelten als Goldstandard (5). Dennoch
sind sie nicht bei allen Patienten anwendbar. Beide chirurgische Verfahren sind im Vergleich
44
mit der RFA mit einer hohen Morbidität und Mortalität behaftet. Die gestörte Blutgerinnung,
das Vorhandensein von portalen Umgehungskreisläufen und die reduzierte Syntheseleistung
der Leber bei Patienten mit fortgeschrittenen Lebererkrankungen sind dafür verantwortlich.
Als Voraussetzung einer chirurgischen Resektion eines HCC sollte deshalb eine
fortgeschrittene Leberzirrhose mit portaler Hypertonie und Bilirubinerhöhung ausgeschlossen
werden.
Die chirurgische Resektion eines solitären HCC bei unbeeinträchtigter Leberfunktion
verspricht exzellente Ergebnisse (3, 84). Die chirurgische Resektion des HCC auf dem Boden
einer Leberzirrhose stößt jedoch häufig bedingt durch die reduzierte Leberfunktion an ihre
Grenzen. Nur bei 10-20% der Patienten mit HCC kann bedingt durch die Tumorgröße, die
Tumorlokalisation oder die eingeschränkte Leberfunktion eine chirurgische Resektion
erfolgen (27). Insbesondere bei multiplen intrahepatischen Tumormanifestationen oder bei
zentral an wichtigen Strukturen der Leber gelegenen Tumoren profitieren die Patienten von
einem minimal invasivem Verfahren wie der laparoskopischen RFA (12, 26, 52).
Entsprechend besonderen Auswahlkriterien (siehe Kapitel 3.2) (22, 69, 72) erfolgte in der
Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral- und Tumorchirurgie der Universität zu Köln
die Behandlung dieser Patienten mit der laparoskopischen RFA.
Morbidität
Die Morbidität einer chirurgischen Leberresektion bei Patienten mit Lebertumoren ohne
Leberzirrhose wird in der Literatur mit 5-15% angegeben (27). Patienten mit reduzierter
Leberfunktion bei Leberzirrhose haben bei der chirurgischen Resektion eines Lebertumors ein
noch deutlich größeres Risiko, eine peri- und postoperative Komplikation zu erleiden. Die
chirurgische Leberresektion ist verbunden mit einem erhöhten intraoperativen Blutverlust und
der Gefahr einer Leberinsuffizienz bei zu ausgedehnten Resektionen und einer zu geringen
Syntheseleistung des verbleibenden Leberparenchyms (36). Das akute Leberversagen wird als
schwere perioperative Komplikationen bei der chirurgischen Leberresektion bei zirrhotisch
veränderter Leber häufig beobachtet.
Die RFA vermeidet die Zerstörung von gesundem Lebergewebe durch die nur lokal im Tumor
applizierte Wärme. Die Gefahr eines akuten Leberversagens ist hier nur bei multiplen und
ausgedehnten Ablationen zu erwarten. Hsieh et al beobachteten bei 7,5% der Patienten seines
Kollektives ein transientes Leberversagen nach der laparoskopischen RFA im Zeitraum von 1
Monat (28). Mulier et al beschrieben in einem Review im Jahre 2002 bei 0,8% der Patienten
45
nach RFA (perkutan, laparoskopisch, offen) ein transientes Leberversagen (55). Ein letales
Leberversagen nach laparoskopischer RFA wird nur extrem selten beobachtet.
In der Kölner Gruppe wurde nach Anwendung der laparoskopischen RFA kein Leberversagen
beobachtet. Lediglich leicht erhöhte Temperaturen, vorübergehend vermehrte Aszitesbildung
und eine geringgradige Reduktion der Leberfunktion wurden in den ersten postoperativen
Tagen beobachtet. Es erfolgten keine Transfusionen von Blutprodukten intra- und
postoperativ. Entsprechend den Ergebnissen vergleichbarer, in der Literatur publizierter
prospektiver Studien erweist sich die laparoskopische RFA der Leber auch in der Kölner
Gruppe als minimal invasives operatives Verfahren mit geringer Mobidität.
Mortalität
In der Literatur liegt die Mortalität der chirurgischen Resektion der Leber bei 5% (21, 27).
Die Mortalität der laparoskopischen RFA von Lebertumoren wird in der Literatur mit 0-2,5%
angegeben (28, 55, 71).
Eine niedrige Mortalität dieses minimal invasiven Eingriffes bestätigte sich auch im Kölner
Patientenkollektiv. Hier wurde kein Todesfall im Rahmen des operativen Eingriffes
beobachtet. Die perioperative Mortalität (Tod innerhalb von 30 Tagen nach dem operativen
Eingriff) betrug 0%.
Rezidivrate
Nach Ablationen der Leber werden in der Literatur in Abhängigkeit von Tumorentität,
Tumorgröße und Lokalisation (Nähe zu Gefäßen, Leberkapsel) Lokalrezidivraten von 2-40%
beschrieben (15, 43, 56).
Mulier zeigte in einem umfassenden Review im Jahr 2008 bezüglich der Rezidivraten bei
kolorektalen Lebermetastasen in Abhängigkeit vom Zugangsweg der RFA (perkutan,
laparoskopisch, offen) beträchtliche Unterschiede (57). Für Tumoren kleiner 3 cm waren die
Lokalrezidivraten bei der chirurgischen Resektion und der offenen RFA vergleichbar. Die
Lokalrezidivrate bei Tumoren kleiner 3 cm bei der perkutanen oder laparoskopischen RFA
war jedoch deutlich höher. Bei Tumoren größer 3 cm erreichen die Ergebnisse der RFA
(perkutan, laparoskopisch, offen) bezüglich der Lokalrezidivrate jedoch nie die Ergebnisse
der offenen, chirurgischen Resektion (58). Dennoch profitieren die Patienten bei multiplen
intrahepatischen Tumormanifestationen oder bei zentral an wichtigen Strukturen der Leber
gelegenen Tumoren von einem minimal invasivem Verfahren wie der laparoskopischen RFA
(12, 26, 52).
46
Die Lokalrezidivrate des Kölner Kollektivs war mit 6% niedrig. Dennoch entwickelten im
Verlauf des Follow-up 74% der Patienten ein intra- oder extrahepatisches Tumorrezidiv.
Überleben
Ueno verglich in einer 2009 publizierten retrospektiven Kohortenstudie eines Kollektives von
278 Patienten mit frühen Stadien des HCC die Ergebnisse der RFA (perkutan, laparoskopisch,
offen) und der chirurgischen Leberresektion (80). Das tumorfreie Überleben nach
chirurgischer Resektion war hier insbesondere bei solitären Tumoren signifikant höher. Bei
multiplen Tumoren zeigte die RFA jedoch ein besseres Überleben. Seiner Meinung nach
sollte die Resektion bei solitären HCC bei guter Leberfunktion und die RFA bei multiplen
HCC insbesondere bei Zirrhose durchgeführt werden.
Bezüglich des Gesamtüberlebens konnten Montorsi et al keine Unterschiede zwischen
Resektion und RFA erkennen (53). Sie wiesen jedoch auf eine erhöhte Lokalrezidivrate bei
der RFA hin.
Zwei aktuelle prospektiv randomisierte Studien verglichen die RFA mit der chirurgischen
Resektion von HCC bei Patienten mit Leberzirrhose (10, 48). Man erhielt vergleichbare
Ergebnisse bezüglich der lokalen Tumorkontrolle bei jedoch höherer Komplikationsrate der
Resektion.
Ein Vergleich des Überlebens der Kölner Studie mit Daten nach chirurgischer Resektion
konnten bei fehlender Vergleichsgruppe nicht gezogen werden.
Operationszeiten
Betrachtet man die Länge des operativen Eingriffes, so ist die chirurgische Resektion im
Vergleich mit der lap. RFA das zeitaufwendigere Verfahren (53). Die chirurgische Resektion
eines HCC ist im Vergleich zur laparoskopischen RFA meist auch mit einem deutlich
längeren stationären Aufenthalt verbunden. Chen et al (10) zeigten in einer prospektiv
randomisierten Studie einen ca. 10 Tage längeren Krankenhausaufenthalt nach Resektion. Die
Patienten nach laparoskopischer RFA eines HCC konnten hingegen nach ca. 9 Tagen
entlassen werden.
Im Kölner Kollektiv betrug die Länge des durchschnittlichen Krankenhausaufenthaltes 8,3 ±
4,9 Tage und entsprach damit den publizierten Daten vergleichbarer Studien.
47
5.5
Lebertransplantation
Die Lebertransplantation ist die effektivste Therapie bei frühen Stadien des HCC. Diese
Therapie ist jedoch aufgrund der begrenzten Verfügbarkeit der Organe und der beträchtlichen
Kosten der Behandlung der Patienten nur beschränkt durchführbar (54, 61). Das European
Liver Transplant Registry (ELTR) analysiert und publiziert die Ergebnisse der europaweit
durchgeführten Lebertransplantationen. Eine primäre Lebertransplantation erfolgt hiernach
bei 58% der Patienten aufgrund einer Leberzirrhose. 13% der Patienten werden aufgrund
eines Lebertumors transplantiert. Mit fortgeschrittenem Lebensalter verschieben sich diese
Prozentangaben. Die über 60 jährigen Patienten zeigen zu 65% eine Zirrhose und zu 23%
einen Lebertumor als Grund der Lebertransplantation. 83% der aufgrund eines Lebertumors
transplantierten Patienten weisen ein HCC auf. In der Literatur liegt die Mortalität der
Lebertransplantation bei 17% (49). Die ELTR gibt die 30 Tage Mortalität nach
Lebertransplantation mit 15% an. Die 10-Jahres Überlebensrate von Patienten mit Lebertumor
beträgt nach Lebertransplantation 44%.
15 Patienten des Kölner Kollektivs waren zum Zeitpunkt der laparoskopischen RFA auf der
Wartelist zur Lebertransplantation. 14 dieser Patienten wurden im Zeitraum des Follow-up
transplantiert. Die durchschnittliche Wartezeit der Patienten bis zur Transplantation betrug 8,5
± 7,1 Monate. Die transplantierten Patienten waren mit durchschnittlich 57 ± 9 Jahren
signifikant jünger als die nicht zur Transplantation gelisteten Patienten mit durchschnittlich 67
± 8 Jahren.
Im Kölner Kollektiv betrug das durchschnittlichen Follow-up nach Lebertransplantation 34,1
± 21,2 Jahre. Innerhalb des Follow-up verstarben 5 Patienten. Die kumulierten
Überlebensraten nach Kaplan-Meier für 1, 2 und 5 Jahre nach Transplantation betrugen 92, 77
und 46%. Im Vergleich mit den ELTR-Daten sind dies schlechtere Ergebnisse, die jedoch sich
auf ein anderes, zu kleines Kollektiv der Kölner Gruppe zurückführen lassen.
5.6
Operativer Zugang bei der RFA
Die RFA der Leber kann perkutan oder am offenen Abdomen erfolgen. Die Platzierung der
Ablationssonde im Tumor und die Kontrolle der Ablation erfolgt unter Bildgebung mit dem
Ultraschallgerät, der Computertomographie und unter optischer Kontrolle während einer
Laparoskopie oder am offenen Abdomen.
48
Die Wahl des entsprechenden Verfahrens ist stark von der Lage der Tumormanifestation und
der Verfügbarkeit des Verfahrens in der Klinik abhängig. Perkutane Ablationen unter
Bildgebung mit dem Ultraschallgerät oder der Computertomographie erfolgen häufig in der
Hepatologie oder Radiologie (38, 43). Die RFA im Rahmen der Laparoskopie und am offenen
Situs ist eine Domäne der Chirurgie (12, 26, 52).
Die perkutane RFA erfolgt meist unter Lokalanästhesie der Bauchdecke im Bereich der
Punktionsstelle der RFA-Nadel am wachen Patienten. Voraussetzung dafür ist ein
kooperativer Patient und ein in der Schnittbilddiagostik (Ultraschall, CT) adäquat
punktierbarer Tumor.
Bei der laparoskopischen RFA und der RFA am offenen Operationssitus erfolgte die
Platzierung der Ablationssonde unter optischer und sonographischer Kontrolle. Durch die
optische Kontrolle wird eine Verletzung benachbarter Organe vermieden und die
Komplikationen der Leberpunktion reduziert.
Das Zugangstrauma bei der laparoskopischen RFA der Leber ist gering. Auch bei Patienten
mit fortgeschrittener Leberzirrhose zeigt dieses minimal invasive Verfahren eine geringe
perioperative Morbidität und Mortalität. Mulier beschrieb 2002 im British Journal of Surgery
in einem Review bei 9,5% der Patienten Komplikationen der laparoskopischen RFA von
Lebertumoren (55 ). Die Komplikationen umfassten unter anderem abdominelle Blutungen
(1,6%), abdominelle Infektionen (1,1%), Verletzungen der Gallewege (1,0%), Leberversagen
(0,8%), Verletzungen viszeraler Organe (0,5%) (Magen, Dickdarm, Dünndarm, Gallenblase,
Nieren). Die Mortalität der laparoskopischen RFA von Lebertumoren wird in der Literatur mit
0-2,5% angegeben (55, 71). Die Mortalität des Patientenkollektives der Kölner Gruppe betrug
0%. Es wurden keine perioperativen Komplikationen nach laparoskopischer RFA beobachtet.
5.7
Vergleich der Ergebnisse mit der Literatur
Tumoranzahl und -größe
Im Kölner Kollektiv wurden Patienten mit maximal 3 Tumoren bis zu 3 cm Durchmesser in
der präoperativen Schnittbilddiagnostik im CT oder MRT behandelt. Verglichen mit den in
der Literatur publizierten, vergleichbaren Kollektiven wurden damit ähnliche Indikationen
bezüglich Anzahl und Größe der Tumoren für die laparoskopische RFA gestellt (2, 28, 53, 66,
69, 78). Bei den prospektiven Studien von Hsieh et al und Montorsi et al wurden jedoch auch
Patienten mit Tumoren bis zu 5 cm Durchmesser behandelt (28, 53).
49
Überlebensrate
Bezüglich der Überlebensraten zeigte das Kölner Kollektiv im Vergleich mit den anderen
Publikationen vergleichbare Ergebnisse. Die 1-Jahres-Überlebensrate des Kölner Kollektivs
betrug 79%. Die 1-Jahres-Überlebensraten der anderen Kollektive betrugen 78-98% (1, 28,
53; 69). 61% der Kölner Patienten waren 2 Jahre nach dem operativen Eingriff noch am
Leben. Die 2-Jahres-Überlebensraten der anderen Kollektive betrugen 48-75% (1, 28, 53; 69).
Rezidivrate
Die Rezidivrate des HCC in zirrhotisch veränderten Lebern ist trotz radikalen
Behandlungsmethoden hoch. Die hohe Rezidivrate des HCC ist bedingt durch das
multifokalen Tumorwachstums dieses Tumors und die fehlende Behandlung synchroner
Läsionen, die oft aufgrund ihrer geringen Größe unbemerkt bleiben (35).
25 (74%) Patienten des Kölner Kollektivs entwickelten im Zeitraum des Follow-up ein
Tumorrezidiv. Ein intrahepatisches Tumorrezidiv wurde bei 59% der Patienten beobachtet.
Die 1-Jahres-Rezidivrate betrug 51%. Sie liegt damit deutlich über den Ergebnissen der 6
vergleichbaren Publikationen (28, 53, 69, 78) (46). Hier reichten die 1-Jahres-Rezidivraten
von 21-35%.
Morbidität und Mortalität
Die laparoskopische Radiofrequenzablation ist ein sicheres Therapieverfahren und hat eine
geringe Komplikationsrate (16, 69, 74). Mulier beschrieb 2002 im British Journal of Surgery
in einem Review bei nur 9,5% der Patienten Komplikationen der laparoskopischen RFA von
Lebertumoren (55). In 2 aktuellen Publikationen mit vergleichbarem Kollektiv betrug die
perioperative Morbidität 27-35% (28, 69). Im Kölner Kollektiv wurden keine perioperativen
Komplikationen beobachtet.
5.8
Besonderheiten der laparoskopischen RFA
Staging
Die laparoskopische Radiofrequenzablation der Leber ermöglicht ein exaktes Staging mit dem
laparoskopischen Ultraschall (47), das Aufspüren zusätzlicher Tumoren (29) und einen
sicheren operativen Zugang zu Tumoren, die perkutan nur schwierig oder gar nicht
therapierbar sind (68, 69). Die Kölner Gruppe konnte bei 18% der Patienten insgesamt 12
50
zusätzliche, präoperativ in der Schnittbilddiagnostik (CT, MRT, Sonographie) nicht
beschriebene Herde des HCC entdecken und abladieren.
Track-seeding
Die laparoskopische Radiofrequenzablation der Leber erlaubt im Gegensatz zum perkutanen
Verfahren bei der Punktion des Tumors ein Platzieren der Ablationssonde durch langstreckig
gesundes Leberparenchym insbesondere bei subkapsulär gelegenen Tumoren. Dadurch
werden eine direkte Punktion des Tumors und eine mögliche peritoneale Verschleppung von
Tumorzellen vermieden. Gleichzeitig ist durch eine langstreckige Ablation des Stichkanals
ein Vermeiden von Track-seeding möglich. In der Literatur wird das Risiko einer peritonealen
Tumorzellverschleppung bei der Biopsie mit 2,29% und bei der RFA mit 0,61-0,95%
angegeben. Es wurde bei 2,9% der Patienten des Kölner Kollektivs eine
Tumorzellverschleppung beobachtet. Hier hatte sich nach einer perkutanen RFA eines HCC
im Verlauf des Stichkanals durch die Bauchdecke eine Abklatschmetastase gebildet.
Tumoren der oberen Lebersegmente
Tumoren im Bereich der oberen Lebersegmente 4a und 8 sind mit der lap. RFA im Gegensatz
zum perkutanen Zugang problemlos behandelbar. Perkutan ist die Punktion in der
Transversalebene des Schnittbildverfahrens (inplane) nur durch einen transthorakalen/
transdiaphragmalen Zugang möglich. Eine perkutane, transabdominelle, nicht zur
Transversalebene verlaufende Punktion der oberen Lebersegmente (offplane) ist sehr schwer
und birgt das Risiko eines erhöhten Traumas der Leber oder einer inkompletten Ablation des
Tumors.
Verletzung benachbarter Organe
Verletzung benachbarter Organe bei der Behandlung von Lebertumoren lassen sich durch die
optische Kontrolle bei der Laparoskopie und die Verwendung von endoskopischen Paddles
effektiv vermeiden. Das Risiko von Verletzungen benachbarter Organe durch Punktion oder
Wärme ist mit 0,5% sehr gering (50, 55). Im Kölner Kollektiv traten keine Verletzungen
benachbarter Organe bei der Punktion und Ablation von HCC auf.
Bridging to transplant
Die laparoskopische Radiofrequenzablation der Leber wird häufig bei Patienten mit frühen
Stadien des HCC eingesetzt, die bereits auf der Warteliste zur Lebertransplantation stehen.
51
Der Eingriff hat keinen negativen Einfluß auf die folgende Transplantation. Der Tumor kann
in der Wartezeit bis zur Transplantation minimal invasiv und komplikationsarm behandelt
werden. Gleichzeitig ermöglicht der Eingriff ein genaueres Staging des Tumors mit dem
laparoskopischen Ultraschall beim Aufdecken zusätzlicher Tumorherde. Die geringe
Invasivität und die mit der chirgischen Leberresektion vergleichbaren Überlebens- und
Rezidivraten machen die lap. RFA zur first line Therapie des HCC beim bridging bei
geplanter Lebertransplantation (1, 36).
52
6 Zusammenfassung
Die weltweite Inzidenz des hepatozellulären Karzinoms steigt mit der Durchseuchung der
Bevölkerung mit viralen Hepatitiden. Es steht weltweit an 5. Stelle der häufigsten malignen
Tumoren. Aufgrund der hohen viralen Durchseuchungsrate insbesondere in den asiatischen
und afrikanischen Ländern erwartet man bei steigender Inzidenz einen Gipfel der HCCNeuerkrankungen zwischen 2015 und 2020. Zum Staging und zur Stratifizierung der
Behandlung des HCC hat die BCLC–Klassifikation (Barcelona Clinic Liver Cancer) weite
Verbreitung gefunden. Bei chirurgisch behandelbaren, frühen Tumorstadien wird hiernach die
offene chirurgische Resektion oder Lebertransplantation als Goldstandard angesehen. Beide
chirurgischen Verfahren sind jedoch mit einer hohen Morbidität und Mortalität verbunden
und nur bei 10-20% der Patienten anwendbar.
Die laparoskopische Radiofrequenzablation primärer Leberzelltumoren ist ein neues, minimal
invasives, operatives Verfahren. Insbesondere bei Patienten mit Tumoren auf dem Boden
einer Leberzirrhose, reduzierter Leberfunktion und multifokalem Tumorwachstum ist dieses
Verfahren der offenen Leberresektion als Goldstandard ebenbürtig. Die Analysen der
Ergebnisse vieler klinischer Studien der vergangenen Jahre wie auch die Ergebnisse der
Kölner Gruppe weisen auf ein mit der Resektion vergleichbares Outcome bezüglich der
Rezidivfreiheit und des Überlebens hin. Aufgrund reduzierter Krankenhausaufenthaltsdauer,
geringerer Invasivität und kürzerer Operationszeit ist dieser moderne, minimal invasive
Eingriff bezüglich der Behandlungskosten dem Goldstandard der offenen Resektion sogar
deutlich überlegen.
Unter den minimal invasiven Verfahren in der Behandlung von Lebertumoren (PEI, PAI,
perkutane RFA) bietet die laparoskopische RFA einige Vorteile. Die Anwendung der RFA im
Rahmen einer Laparoskopie ermöglicht ein exakteres Staging mithilfe der laparoskopischen
Sonographie und eine Behandlung von Tumoren in schwierigen Lokalisationen ohne
Verletzung benachbarter Organe. Die in der Literatur beschriebene Indikationsstellung, das
operative Vorgehen, die Ergebnisse und die Vorteile dieses minimal invasiven Verfahrens
konnten in der Kölner Gruppe durchgehend bestätigt werden.
Die laparoskopische Radiofrequenzablation hepatozellulärer Karzinome in zirrhotisch
veränderter Leber verbindet die Vorteile der minimal invasiven Verfahren (perkutane RFA,
PEI, PAI) mit denen der chirurgischen Resektion. Sie erreicht bei geringer Invasivität,
Morbidität und Mortalität eine hohe Effektivität bezüglich des Überlebens, der
53
Rezidivfreiheit, der Kosten und der Toleranz der Patienten. Als minimal invasives Verfahren
ist sie zudem beim Bridging vor geplanter Lebertransplantation gut einsetzbar.
54
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8 Vorabveröffentlichungen
Vorträge
T. Herbold, C. Bangard, U. Töx, U. Drebber, A.H. Hölscher, D.L. Stippel:
Laparoskopische Radiofrequenzablation hepatozellulärer Karzinome
Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie, München, 30.04.-04.05.2007
63
9 Anhang
Abbildungen
Abbildung 1: RFA – Nadelapplikator mit ausfahrbaren Haken
Abbildung 2: Makroskopie des HCC, zirrhotisch veränderte Leber mit einem gelblichen
Tumor nach Ablation eines HCC.
Abbildung 3: Histologie des HCC, histologische Aufarbeitung eines Präparates aus einer
Leberstanzbiopsie
Abbildung 4: BCLC-Staging, Flussdiagramm der Therapie zitiert nach Llovet JM et al. 1999
(29)
Abbildung 5: Intraoperative Positionierung der Trokare und der RFA-Nadel und
laparoskopischer Ultraschall
Abbildung 6: MRT des Abdomens, T1 Wichtung mit Kontrastmittel. Im Segment 4b der
Leber zeigt sich eine tumoröse Raumforderung mit einem Durchmesser von ca. 3cm.
Abbildung 7: MRT des Abdomens, T1 Wichtung mit Kontrastmittel. Im Segment 4b der
Leber zeigt sich 7 Tage nach laparoskopischer RFA eine Koagulationsnekrose.
Abbildung 8: Kummuliertes Überleben nach laparoskopischer RFA von HCC
Abbildung 9: Einfluss der Lebertransplantation auf das kummulierte Überleben nach
laparoskopischer RFA von HCC
Tabellen
Tabelle 1: Kriterien und Punkte der CLIP – Klassifikation (30), TLV = Lebergesamtvolumen
Tabelle 2: Mittlere Überlebenszeit und Überlebenswahrscheinlichkeit in Abhängigkeit der
CLIP – Punkte (30)
Tabelle 3: Charakteristika des Kölner Patientenkollektivs
Tabelle 4: Anzahl, Größe und RFA der HCCs des Kölner Patientenkollektivs
Tabelle 5: Kummulierte Überleben- und Rezidivraten nach laparoskopischer RFA von HCC.
Tabelle 6: Ergebnisse der Publikationen aus vergleichbaren Patientenkollektiven
64
10 Lebenslauf
Name:
Till Herbold
Geburtstag:
01.02.1977
Geburtsort:
Bruchsal
Familienstand:
ledig
Nationalität:
deutsch
Schulbildung
08.1983 – 08.1987
Hebelschule Bruchsal
08.1987 – 06.1996
Schönborngymnasium Bruchsal
25.06.1996
Abitur
Studium
10.1996 – 09.1998
Vorklinisches Studium an der Universität des Saarlandes in
Homburg
16.09.1998
Ärztliche Vorprüfung
10.1998 – 04.2002
Klinisches Studium an der Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg
31.08.1999
1. Staatsexamen
19.03.2002
2. Staatsexamen
05.2002 – 05.2003
Praktischen Jahres im Fürst-Stirum-Klinikum Bruchsal
06.05.2003
3. Staatsexamen
Berufstätigkeit
01.07.2003-31.01.2008 Assistenzarzt bei Prof. Dr. med. A. H. Hölscher,
Klinik und Poliklinik für Viszeral- und Gefäßchirurgie,
Klinikum der Universität zu Köln
01.10.2004
Approbation als Arzt
01.05.2005
Tätigkeit bei der „Deutschen Stiftung Organtransplantation“ (DSO),
Chirurgischer Explantationsdienst NRW Süd
65
01.02.2008-31.01.2009 Assistenzarzt bei Prof. Dr. med. D. Pennig, Klinik für
Unfallchirurgie, Hand- und Wiederherstellungschirurgie,
St. Vinzenz-Hospital, Köln
01.02.2009-
Assistenzarzt bei Prof. Dr. med. A. H. Hölscher,
Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral- und Tumorchirurgie,
Klinikum der Universität zu Köln
28.10.2009
Anerkennung als Facharzt für Chirurgie bei der Ärztekammer
08.07.2010
Anerkennung der Zusatzbezeichnung Proktologie
Berufsbegleitende Fortbildungen
03.2004
Walter-Brendel-Kolleg, Intensiv-Kurs für Transplantationsmedizin,
Wildbad Kreuth
03.2005
Operationskurs „experimentelle Nierentransplantation“,
Uniklinik Münster
03.2006
23. internationaler Workshop für gastroenterologische Chirurgie,
Davos, Schweiz
05.2006
Endoskopischer Workshop „Ösophagusvarizenblutung“,
Köln
11.2008
Intensivkurs „Allgemeine und spezielle Notfallmedizin“, Westerland
66