Aus der Klinik für Allgemein-, Gefäß
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Aus der Klinik für Allgemein-, Gefäß- und Thoraxchirurgie, Campus Benjamin Franklin der Medizinischen Fakultät Charité – Universitätsmedizin Berlin DISSERTATION Ergebnisse der kurativen chirurgischen Therapie des Rektumkarzinoms zur Erlangung des akademischen Grades Doctor medicinae (Dr. med.) vorgelegt der Medizinischen Fakultät Charité – Universitätsmedizin Berlin von Nina Vogel aus Berlin Datum der Promotion: 12.09.2014 Inhaltsverzeichnis Abstrakt ......................................................................................................................... VI Abstract ....................................................................................................................... VIII 1 Einleitung.................................................................................................................. 1 1.1 1.1.1 Epidemiologie ............................................................................................... 1 1.1.2 Ätiologie und Pathogenese ........................................................................... 2 1.1.3 Anatomie ...................................................................................................... 3 1.1.4 Klinik und Symptomatik ................................................................................ 5 1.1.5 Diagnostische Verfahren .............................................................................. 6 1.1.6 Historische Entwicklung der chirurgischen Therapie .................................... 8 1.1.7 Prognose des Rektumkarzinoms ................................................................ 11 1.2 2 Das Rektumkarzinom.......................................................................................... 1 Fragestellung und Zielsetzung der Arbeit ......................................................... 12 Material und Methoden ........................................................................................... 13 2.1 Ein- und Ausschlusskriterien ............................................................................. 13 2.2 Datenerhebung ................................................................................................. 13 2.2.1 Stammdaten ............................................................................................... 14 2.2.2 Intraoperative Daten ................................................................................... 14 2.2.2.1 Tumorlokalisation ................................................................................... 14 2.2.2.2 Operationsmethode ................................................................................ 14 2.2.3 Charakteristika des Tumors ........................................................................ 16 2.2.3.1 Histomorphologie des Tumors................................................................ 16 2.2.3.2 TNM-Klassifikation des Tumors.............................................................. 17 2.2.3.3 UICC-Stadien ......................................................................................... 19 2.2.3.4 Differenzierungsgrad .............................................................................. 20 2.2.4 Postoperativer Verlauf und Komplikationen ................................................ 20 2.2.4.1 Liegedauer ............................................................................................. 20 2.2.4.2 Chirurgische Komplikationen .................................................................. 21 2.2.4.3 Nicht-chirurgische Komplikationen ......................................................... 21 2.2.4.4 Klinikletalität ........................................................................................... 21 2.2.5 Adjuvante Therapie .................................................................................... 21 2.2.6 Nachsorge .................................................................................................. 22 II 2.2.6.1 Beobachtungsdauer ............................................................................... 24 2.2.6.2 Rezidivraten ........................................................................................... 24 2.2.6.3 Überlebensanalyse ................................................................................. 24 2.3 3 Statistische Auswertung .................................................................................... 25 Ergebnisse ............................................................................................................. 26 3.1 Auswertung der erfassten Daten ...................................................................... 26 3.1.1 Stammdaten ............................................................................................... 26 3.1.1.1 Geschlecht ............................................................................................. 26 3.1.1.2 Alter ........................................................................................................ 26 3.1.2 Intraoperative Daten ................................................................................... 26 3.1.2.1 Lokalisation des Tumors ........................................................................ 26 3.1.2.2 Operationsmethode ................................................................................ 27 3.1.3 Charakteristika des Tumors ........................................................................ 28 3.1.3.1 Histomorphologie ................................................................................... 28 3.1.3.2 TNM-Klassifikation und UICC Stadien .................................................... 28 3.1.3.2.1 T-Kategorie ...................................................................................... 28 3.1.3.2.2 N-Kategorie ...................................................................................... 29 3.1.3.2.3 M- Kategorie .................................................................................... 30 3.1.3.2.4 UICC-Stadien ................................................................................... 30 3.1.3.3 Differenzierungsgrad .............................................................................. 31 3.1.4 Postoperativer Verlauf und Komplikation .................................................... 32 3.1.4.1 Liegedauer ............................................................................................. 32 3.1.4.2 Postoperative Komplikationen und Mortalität ......................................... 32 3.1.4.3 Chirurgische Komplikationen .................................................................. 33 3.1.4.4 Nicht-chirurgische Komplikationen ......................................................... 34 3.1.4.5 Adjuvante Therapie ................................................................................ 34 3.1.5 Nachsorgedaten ......................................................................................... 36 3.1.5.1 Beobachtungsdauer ............................................................................... 36 3.1.5.2 Rezidivraten ........................................................................................... 37 3.1.5.2.1 Rezidivraten nach zwei Jahren ........................................................ 37 3.1.5.2.2 Rezidivraten nach fünf Jahren ......................................................... 37 3.1.6 Überlebensanalyse ..................................................................................... 38 3.1.6.1 Gesamtüberleben ................................................................................... 38 III 3.1.6.1.1 Univariate Analyse der Prognosefaktoren ........................................ 39 3.1.6.1.2 Multiviariate Analyse der Prognosefaktoren ..................................... 43 3.1.6.2 Rezidivfreies Überleben ......................................................................... 44 3.1.6.2.1 Univariate Analyse der Prognosefaktoren ........................................ 44 3.1.6.2.2 Multivariate Analyse der Prognosefaktoren ...................................... 49 3.1.6.3 Lokalrezidivfreies Überleben .................................................................. 50 3.1.6.3.1 Univariate Analyse der Prognosefaktoren ........................................ 51 3.1.6.3.2 Multivariate Analyse der Prognosefaktoren ...................................... 55 3.1.6.4 Fernmetastasenfreies Überleben ........................................................... 56 3.1.6.4.1 Univariate Analyse der Prognosefaktoren ........................................ 57 3.1.6.4.2 Multivariate Analyse der Prognosefaktoren ...................................... 61 4 Diskussion .............................................................................................................. 62 4.1 Postoperative Frühergebnisse .......................................................................... 62 4.1.1 Stammdaten ............................................................................................... 62 4.1.2 Intraoperative Daten ................................................................................... 62 4.1.2.1 Lokalisation des Tumors ........................................................................ 62 4.1.2.2 Operationsmethode ................................................................................ 63 4.1.3 Tumorcharakteristika .................................................................................. 63 4.1.3.1 Histomorphologie ................................................................................... 63 4.1.3.2 TNM-Klassifikation und UICC-Stadien ................................................... 63 4.1.3.2.1 T-Kategorie ...................................................................................... 63 4.1.3.2.2 N-Kategorie ...................................................................................... 63 4.1.3.2.3 M-Kategorie ..................................................................................... 63 4.1.3.2.4 UICC-Stadien ................................................................................... 63 4.1.3.3 Differenzierungsgrad .............................................................................. 64 4.1.4 Postoperativer Verlauf und Komplikationen ................................................ 64 4.1.5 Adjuvante Therapie .................................................................................... 65 4.1.6 Nachsorgedaten ......................................................................................... 67 4.2 Langzeitergebnisse ........................................................................................... 69 4.2.1 Rezidivraten................................................................................................ 69 4.2.2 Überlebensdaten ........................................................................................ 71 4.2.2.1 Gesamtüberleben ................................................................................... 71 4.2.2.2 Rezidivfreies Überleben ......................................................................... 72 IV 4.2.2.3 Prognosefaktoren ................................................................................... 72 4.2.2.3.1 Gesamtüberleben ............................................................................ 72 4.2.2.3.2 Rezidivfreies Überleben ................................................................... 73 4.2.3 Zusammenfassung und Schlussfolgerung .................................................. 74 5 Literaturverzeichnis ................................................................................................ 77 6 Abkürzungsverzeichnis........................................................................................... 87 7 Eidesstattliche Versicherung .................................................................................. 88 8 Lebenslauf .............................................................................................................. 89 9 Publikationsliste ...................................................................................................... 90 10 Danksagung........................................................................................................ 91 V Abstrakt Das kolorektale Karzinom ist die zweithäufigste Krebserkrankung in Deutschland. Die Diagnostik und Therapie hat in den letzten Dekaden einen enormen Wandel durchlaufen. Mit der Totalen Mesorektalen Exzision konnte eine optimierte Operationstechnik entwickelt werden und auch die multimodale Therapie hat sich in den letzten Jahrzehnten deutlich weiterentwickelt. Dadurch konnten deutlich geringere Rezidivraten und verbesserte Überlebensdaten erreicht werden. Ziel dieser Arbeit war es, am eigenen Krankengut die Rezidivraten und die Überlebensdaten sowie prognostische Faktoren nach kurativer Operation des Rektumkarzinoms zu überprüfen und mit den Daten der Literatur zu vergleichen. Es wurden die Daten von insgesamt 135 Patienten analysiert, die in der Chirurgischen Klinik I der Charité - Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin, zwischen 1995 und 2002 an einem Rektumkarzinom operiert wurden. Nach der Beschreibung der prä-, intra- und postoperativen Daten wurden die Nachsorgedaten mit Rezidivraten und Überlebensdaten sowie deren prognostischen Faktoren analysiert. Nach 2 Jahren lagen die Rezidivrate bei 11,2%, die Lokalrezidivrate bei 5,3% und die Fernmetastasenrate bei 10,5%. Nach 5 Jahren zeigten sich eine Rezidivrate von 29,9%, eine Lokalrezidivrate von 14,9% und eine Fernmetastasenrate von 23,7%. Das Gesamtüberleben betrug nach 2 Jahren 90,8%, nach 5 Jahren 74,7%. Als prognostische Faktoren zeigten sich das Alter, das UICC-Stadium, das Geschlecht, die OP-Methode und die adjuvante Therapie. Das rezidivfreie Überleben betrug nach 2 Jahren 84,6%, nach 5 Jahren 65,8%. Prognostische Faktoren waren das UICC-Stadium, das Alter und das Geschlecht. Das lokalrezidivfreie Überleben nach 2 Jahren lag bei 93,7%, nach 5 Jahren bei 82,6%. Es konnten die OP-Methode, das Alter und das UICC-Stadium als prognostische Faktoren gezeigt werden. Das fernmetastasenfreie Überleben betrug nach 2 Jahren 87,6%, nach 5 Jahren 73,7%. Die Analyse ergab nur das UICC-Stadium als prognostischen Faktor. VI Die Analyse der eigenen Patientendaten hat bezüglich der Kurz- und Langzeitergebnisse die Ergebnisse der aktuellen Studienlage bestätigen können. Weitere Faktoren wie der zirkumferentielle Abtragungsrand und der Operateur selbst, die die Rezidivrate und das Gesamtüberleben beeinflussen, werden in der Literatur beschrieben. Die Analyse dieser Faktoren sollte Ziel weitere eigener Studien sein. Durch den Wandel der multimodalen Therapie ist eine geringere Rezidivrate und vereinzelt ein besseres Gesamtüberleben erreicht worden. Obwohl am eigenen Patientengut eine adjuvante Radiochemotherapie durchgeführt wurde, waren die Ergebnisse mit denen Radiochemotherapie, der aktuellen vergleichbar. Eine Literatur, bessere also mit neoadjuvanter Patientenselektion für die neoadjuvante Therapie sollte erfolgen, da diese mit einer signifikanten Zunahme des Low anterior resection syndrome (LARS) sowie einer signifikanten Reduktion der Lebensqualität assoziiert ist. VII Abstract Colorectal cancer is the second most frequent cancer. Diagnostic and therapy has experienced an enormous change in the last decades. With the total mesorectal excision an optimized technique of operation was developed and also the adjuvant therapy was changed in the last decades. Thus lower local recurrence rates and better survival dates were possible. Aim of this study was to review local recurrence rates and survival data of our own patients and to compare the results with the current data in literature. The data of 135 patients who underwent surgery of rectal cancer at the Department of General, Vascular and Thoracic Surgery, Charité Berlin, Campus Benjamin Franklin, from 1995 to 2002 were analyzed. After the description of the pre-, intra- and post-operative data the follow-up data was analyzed regarding recurrence and survival rates and prognostic factors were detected. The recurrence rate after 2 years was 11.2% and after 5 years 29.9%. The 2-years-rate of local recurrence was 5.3% and the 5-years-local-recurrence-rate was 14.9%. The 2years-rate of distant metastasis was 10.5% and the 5-years rate was 23.7%. The overall survival rate was 90.8% after 2 years and 74.7% after 5 years. Age, UICC-Stade, gender, operation-method and adjuvant therapy were detected as prognostic factors. The recurrence-free survival rate was 84.6% after 2 years and 65.8% after 5 years. UICC-Stade, age and gender were prognostic factors. The local recurrence-free survival rate was 93.7% after 2 years and 82.6% after 5 years. Operation-method, age and UICC- Stade were found as prognostic factors. The distant metastasis-free survival rate after 2 years was 87.6% and after 5 years 73.7%. Only the UICC-Stade was perceived as a prognostic factor. The analysis showed that short- and long-term results of this study are comparable with the data of current literature. VIII Further factors like circumferential margin and the surgeon himself are described in current literature as prognostic factors. The analysis of these factors need further own studies. Due to the enormous change of the multimodal therapy, lower recurrence and better survival rates could be achieved. Although the patients in this study were treated with an adjuvant radiochemotherapy, the results were comparable to those of the current literature with a neoadjuvant radiochemotherapy. Due to significant side effects like the low anterior resection syndrome (LARS) and lower life quality it is advisable to select the patients carefully. IX 1 1.1 Einleitung Das Rektumkarzinom 1.1.1 Epidemiologie Das kolorektale Karzinom ist der häufigsten Krebserkrankungen in Deutschland. Die Zahl der jährlichen Neuerkrankungen in Deutschland wird für Männer auf etwa 34.000 und für Frauen auf etwa über 29.000 geschätzt. Männer erkranken im Mittel mit 71, Frauen mit 75 Jahren – also vergleichsweise spät. Die Inzidenzrate lag 2010 bei 84,3/100.000 für Männer und 68,7/100.000 für Frauen. Darmkrebs ist darüber hinaus sowohl für Männer die zweithäufigste Krebstodesursache mit einer Mortalität von 33,6/100.000, für Frauen die dritthäufigste mit einer Sterberate von 30 /100.000 [1]. Zurzeit hat das Rektumkarzinom einen Anteil von 15-30% an der Gesamtheit der kolorektalen Karzinome. Dieser Anteil hat sich im Verlauf der letzen ca. 100 Jahre von etwa 70% auf die oben genannte Zahl verringert. Dieses Phänomen wird als „shift to the right“ bezeichnet [2, 3]. Mit den Zahlen für Inzidenz und Mortalität liegt Deutschland im internationalen Vergleich im mittleren Bereich. Wie die Abbildung 1 zeigt, ist das kolorektale Karzinom nach Prostata- und Bronchialkarzinom beim Mann die dritthäufigste, bei der Frau nach dem Mammakarzinom die zweithäufigste Krebserkrankung [1]. Abbildung 1: Krebsneuerkrankungen in Deutschland 2010 [1] 1 1.1.2 Ätiologie und Pathogenese Zwei Ursachenkomplexe spielen bei der Entstehung des kolorektalen Karzinoms eine Rolle: zum einen Umweltfaktoren und zum anderen genetische Veranlagungen. In der Mehrzahl der Fälle sind beide Faktoren verantwortlich. Deutlich seltener ist nur eine reine genetische Ursache im Sinne einer erblichen Krankheit verantwortlich. Für das kolorektale Karzinom gilt heute das Konzept der Adenom-Karzinom-Sequenz als gesichert [4]. Diese wird nach ihrem Begründer auch Vogelstein-Sequenz genannt und beschreibt, dass aus einer Dysplasie, also einer neoplastischen Epithelproliferation ohne Invasion, meist ein Adenom, ein Karzinom entstehen kann. Es konnte gezeigt werden, wie sich stufenweise aus normaler Schleimhaut über Dysplasien zunehmender Schwere invasive Karzinome entwickeln [5, 6]. Die Häufigkeit, mit der aus einem Adenom ein Karzinom entsteht, liegt bei 10-15 %. Diese Wahrscheinlichkeit ist zum einen von der Größe des Adenoms, zum anderen von dem Grad der Dysplasie und letztendlich auch vom Adenomtyp abhängig. Villöse Adenome neigen eher zur Entartung als tubuläre Adenome. Die durch Migration ausgelöste Inzidenzänderung innerhalb einer Population ist ein klassischer Faktor, der zeigt, dass das Entstehen kolorektaler Karzinome abhängig von Umweltfaktoren ist. So sind die Inzidenzraten in Schwarzafrika und Japan deutlich geringer als in den USA. Allerdings gleichen sich die Inzidenzraten von afrikanischen und japanischen Einwanderern in die USA an die der weißen Einwohner an, obwohl die Raten in Japan und Schwarzafrika weiterhin niedrig sind [6, 7]. Beide Gruppen hatten die Ernährungsangewohnheiten der autochtonen Bevölkerung des Einwanderungslandes übernommen. Als Risikofaktor bei der Ernährung kann fettreiche Nahrung, insbesondere mit tierischen Fetten, angesehen werden. Zum einen können diese in höheren Mengen selbst mutagen wirken und zum anderen stimuliert fettreiche Nahrung die Gallensäuresekretion. Die Gallensäuren werden zu Desoxycholsäure und Lithocholsäure metabolisiert, welche wiederum mutagen wirken können. Eine proteinhaltige Kost ist ebenfalls als Risikofaktor anzusehen, da bei der bakteriellen Proteolyse im Kolon unter anderem N-Nitrosamine entstehen, die ebenfalls karzinogen wirken [8]. Als protektive Nahrungsbestandteile gelten Faser- und Ballaststoffe. Fehlen diese, kommt es zu einer verlängerten Kolontransitzeit bei geringerem Stuhlgewicht. Dadurch 2 sind zum einen die karzinogenen Stoffe in höherer Konzentration vorhanden und zum anderen ist eine deutlich längere Kontaktzeit gegeben [6]. Weiterhin gelten die Vitamine A,C und E sowie das Spurenelement Selen als protektiv [3]. Neben diesen Umwelteinflüssen spielen weitere Faktoren eine Rolle. So haben Patienten mit einer Colitis ulcerosa ein 2- bis 8-fach erhöhtes Risiko, an einem kolorektalen Karzinom zu erkranken als die Normalbevölkerung, es tritt bei circa 22,5% der Patienten auf. Wichtige Faktoren sind die Dauer der Erkrankung, das Erkrankungsalter und die Ausdehnung der Colitis. Eine Dauer von über 10 Jahren führt zu einem signifikant erhöhten Risiko und das Risiko steigt, je früher die Erkrankung auftritt. Patienten, bei denen das gesamte Kolon befallen ist, haben ein erheblich höheres Risiko als diejenigen mit einer alleinigen Proktitis [9]. 1.1.3 Anatomie Das Rektum erstreckt sich über eine Länge von 12-16 cm, beginnt auf Höhe des Promontoriums und endet am anorektalen Übergang, definiert als die Stelle, an der der Musculus levator ani in die Längsmuskulatur des Rektums einstrahlt . Der obere Teil des Rektums liegt als Flexura sacralis konvex nach dorsal dem Os sacrum eng an. Im weiteren Verlauf kommt es auf Höhe des Perineums zu einer entgegengesetzten Biegung – der Flexura perinealis. Neben diesen beiden Flexuren in der Sagittalebene weist das Rektum drei weiteren Krümmungen in der Frontalebene auf, denen im Inneren des Mastdarmes die Querfalten – Plicae transversales recti entsprechen. Die Kohlrausch‘sche Falte ist davon die ausgeprägteste, sie liegt circa 6-7 cm oral des Anus und ist mit dem tastenden Finger als Vorwölbung von rechts und dorsal in das Rektum zu erreichen. Aboral davon beginnt die Ampulla recti [10]. Dorsal verläuft das Rektum vollständig retroperitoneal, ventral liegen nur die aboralen 10 cm retroperitoneal. Der extraperitoneale Mastdarm wird von den viszeralen und parietalen, auch „endopelvin“ genannten Faszien überzogen. Sie dienen als Leitstrukturen bei der Definition der Dissektionsebene [11]. Die parietale Faszie bedeckt den Beckenboden bzw. –wand und geht in die Fascia transversalis über. Die präsakrale Faszie ist der Anteil des parietalen Blattes, das dem Sakrum anliegt und die darunter liegenden Nerven und Gefäße bedeckt. Die rektosakrale Faszie, auch Waldeyer´sche Faszie genannt, verläuft vom Sakrum auf Höhe des Wirbelkörpers S4 nach ventral und vereint sich dort mit der Fascia propria 3 des Rektums circa 4 cm oral des anorektalen Übergangs. Die viszerale Faszie besteht aus der Fascia propria recti und der Denonvillier´schen Faszie. Die Fascia propria recti umhüllt direkt das Rektum, das perirektale Fettgewebe sowie die begleitenden Blutgefäße sowie Lymph- und Nervenbahnen. Die Denonvillier´sche Faszie entspricht dem Septum rectovesicale des Mannes bzw. dem Septum rectovaginale der Frau. Sie besteht aus einem vorderen und hinteren Blatt mit dazwischen liegendem lockerem Bindegewebe. Das vordere Blatt ist mit der Deckschicht von Prostata und Samenblasen verwachsen. Das hintere Blatt ist mit der Fascia propria recti identisch und stellt den Abschluss des perirektalen Fettgewebes, dem sogenannten Mesorektum dar. Zwischen der jeweiligen peritonealen Umschlagfalte und dem Beckenboden befinden sich beidseits des Rektums die lateralen Ligamente [12]. Die Abbildung 2 zeigt schematisch die Faszien des kleinen Beckens [13]. Abbildung 2: Grenzlamellen im kleinen Becken [13] Die Gefäßversorgung des Rektums erfolgt arteriell über drei Hauptgefäße. Die Arteria rectalis superior entspricht der Fortsetzung der Arteria mesenterica inferior nach Abgang der Arteria colica sinistra. Sie verläuft stets in der Fascia propria recti. Die Arteria rectalis media entspringt aus der Arteria iliaca interna und erreicht das Rektum auf Höhe der Samenbläschen von anterolateral. 4 Die Arteria rectalis inferior verläuft als Ast der Arteria pudendalis inferior unterhalb des Musculus levator ani und durchdringt die Sphinkteren, um das aborale Rektum und den Analkanal zu versorgen. Der venöse Abfluss erfolgt entsprechend der arteriellen Versorgung auch über drei Hauptgefäße. Die Vena haemorrhoidalis superior mündet über die Vena mesenterica inferior in das Portadersystem und drainiert das aborale Rektum sowie den Analkanal und verläuft mit ihren Ästen in der Fascia propria recti. Die Venae haemorrhoidales media und inferior münden beide über die Beckenvenen in die Vena cava inferior. Die Lymphbahnen verlaufen entlang der Blutgefäße. Der intraperitoneale Anteil des Mastdarmes wird über Lymphbahnen drainiert, die zur Arteria mesenterica inferior führen. Der extraperitoneale Anteil wird über Lymphgefäße drainiert, die die Vena haemorrhoidalis media begleiten und zu den Lymphknoten entlang der Vasa iliaca interna führen. Selten erfolgt eine Drainage entlang der Vena haemorrhoidalis inferior. Die autonomen Beckennerven bestehen aus sympathischen und parasympathischen Fasern. Die sympathischen Fasern aus dem Grenzstrang (Th12–L3) bilden den Plexus hypogastricus superior. Dieser liegt vor der Aortenbifurkation. Anschließend teilen sie sich in einen rechten und linken Nervus hypogastricus auf Höhe des Promontoriums. Auf der Höhe der Samenbläschenspitze bzw. des Fornix vaginae vereinen sie sich erneut zum Plexus hypogastricus inferior. Die parasympathischen Beckennerven stammen aus den Sakralwurzeln S2 bis S4, von denen die Nervi splanchinici zum Plexus hypogastricus inferior führen. Von ihm verlaufen die sympathischen und parasympathischen Fasern gemeinsam, bilden dabei die Plexus rectalis superior, medius und inferior und ziehen zum Rektum und zu den Urogenitalorganen. Am Rektum wirkt der Symphatikus dilatierend, der Parasympathikus tonisierend. Der Parasympathikus innerviert den Musculus detrusor vesicae, der Sympathikus kontrahiert den Sphinkter internus der Blase. Beim Mann werden zusätzlich das Entstehen einer Erektion und die Ejakulation über die autonomen Beckennerven gesteuert. Ihre genaue Funktion für die sexuelle Funktion bei der Frau ist weniger deutlich definierbar [14]. 1.1.4 Klinik und Symptomatik Das Rektumkarzinom wird meist erst im fortgeschrittenen Stadium symptomatisch. Typisch sind dann veränderte Stuhlgewohnheiten mit Obstipation, Diarrhoen, Bleistiftstühlen und Blut- oder Schleimbeimengungen. Des Weiteren kann es zu 5 abdominellen Schmerzen, Gewichtsverlust und im weiteren Verlauf der Erkrankung zur Anämie und zur Ausbildung eines Ileus kommen. Einziges Frühsymptom sind okkulte Blutungen, die im Stuhltest nachgewiesen werden können. Daher ist der Test auf mikroskopisches Blut im Stuhl (Hämoccult-Test) als Screeninguntersuchung sinnvoll. Bei jedem positiven Hämoccult-Test oder sichtbaren Blutbeimengungen ist eine vollständige Koloskopie zum Tumorausschluss indiziert. Bei 30% aller positiven Hämoccult-Tests liegt eine Neoplasie vor [15]. 1.1.5 Diagnostische Verfahren Rektoskopie und Biopsie Das lokale Staging erfolgt beim Rektumkarzinom mit dem tastenden Finger, dem starren Rektoskop, der Endosonographie und der Magnetresonanztomographie (MRT) des Beckens. Die Strategie der operativen Therapie des Rektumkarzinoms hängt einerseits vom Tumorabstand zum Sphinkterorgan, andererseits vom klinischen Stadium ab. Lage und Höhe des Karzinoms werden mit dem Rektoskop festgestellt. Hier muss der dorsale Kurvenverlauf des Rektums berücksichtigt werden. Es wird dabei der Abstand von der Linea dentata zum Unterrand des Karzinoms gemessen. Der Abstand des Tumors zur Analmuskulatur entscheidet über die Resektabilität. Grundsätzlich sollte präoperativ die endoskopische und bioptische Bestimmung des Tumortyps und Differenzierungsgrades erfolgen. Bei großen Adenomen könnten sich eventuell vorhandene fokale Karzinomanteile auch bei wiederholten Biopsien dem Nachweis entziehen. Aus diesem Grund wird bei großen Adenomen, die endoskopisch oder chirurgisch nicht komplett abgetragen werden können, eine onkologisch radikale Rektumresektion empfohlen [16]. Koloskopie des gesamten Kolons Zum Ausschluss eines Zweittumors im Kolon ist eine komplette Koloskopie präoperativ durchzuführen. Bei endoskopisch nicht passierbarem, stenosierendem Rektumkarzinom empfiehlt es sich, den restlichen Darm intraoperativ palpatorisch und koloskopisch innerhalb von 3 Monaten postoperativ abzuklären. 6 Endosonographie Eine endosonographische Untersuchung ist obligat vor lokaler Exzision und zur Planung einer multimodalen (präoperativen) Therapie. Alternativ kommt hierfür die MRT mit Rektumspule in Frage. Bei Tumorinfiltration in Nachbarorgane (Prostata, Uterus, Blase etc.) sind ergänzende Untersuchungen (CT, Zystoskopie) erforderlich. Die Endosonographie stellt heute eine der zuverlässigsten Methoden zur präoperativen Aussage über die T-Kategorie dar. Die Sensitivität und Spezifität liegt dabei für das TStadium bei über 90%. Bezüglich eines Lymphknotenbefalls ist jedoch die Sensitivität und Spezifität mit etwa 60% deutlich geringer [15]. In der Abbildung 3 werden die endosonographischen Befunde der einzelnen Tumorstadien dargestellt und jeweils schematisch erläutert. Abbildung 3: Endoluminaler Ultraschall: Darstellung der T-Kategorie MRT des Beckens Die MRT-Untersuchung des kleinen Beckens erlaubt eine subtilere Differenzierung zwischen perirektalem Fettgewebe und Rektumschleimhaut. Aus chirurgischer Sicht relevante Fragestellungen der mesorektalen Infiltration, der Infiltration der Samenbläschen, Prostata und Blase sowie der Vagina können hiermit beantwortet werden. 7 Sonographie des Abdomen Zur Metastasensuche ist eine Sonographie des Abdomens obligat. Dies ist zur Therapieplanung wichtig, da bei einer palliativen Situation mit bekannten Fernmetastasen eine völlig andere operative Strategie gewählt wird. Des Weiteren ist eine Beurteilung der Nieren und ableitenden Harnwege wichtig, da es bei einer durch den Tumor bedingte Kompression des Harnleiters zu einem Harnstau kommen kann und eventuell präoperativ eine Harnleiter-Schienung zur Schonung des Harnleiters während der Operation und zur Harnableitung nötig ist. Röntgen-Thorax in 2 Ebenen Ebenfalls zur Metastasensuche ist für ein vollständiges präoperatives Staging eine Röntgenuntersuchung des Thorax in zwei Ebenen nötig. Tumormarker Vor allem zur Verlaufskontrolle ist die präoperative Bestimmung der für das Rektumkarzinom bedeutenden Tumormarker CEA und CA19-9 von Bedeutung. Hiermit ist zwar keine Aussage über das Tumorstadium oder die Ausbreitung des Tumors zu machen, allerdings kann man die prä- und post-operativ bestimmten Tumormarker zur Verlaufskontrolle im Rahmen der Tumornachsorge nutzen, da ein (Wieder-) Ansteigen der Tumormarker für ein Rezidiv sprechen kann. Weitere Untersuchungen Bei unklarem sonographischen bzw. konventionell-radiologischen Befund bei der Metastasensuche und Verdacht auf organüberschreitendes Tumorwachstum ist zusätzlich eine Computertomographie des Abdomens bzw. des Thorax oder Beckens durchzuführen. Bei Verdacht auf lokale Infiltration sind zusätzliche urologische Untersuchungen (Zystoskopie) bei männlichen Patienten bzw. gynäkologische Untersuchungen bei Patientinnen notwendig. 1.1.6 Historische Entwicklung der chirurgischen Therapie Die Geschichte der operativen Therapie des Rektumkarzinoms reicht etwa 200 Jahre zurück. Von der ersten chirurgischen Behandlung des Rektumkarzinoms kann ab dem Jahr 1825 gesprochen werden, als es Lisfranc gelang, einen tumortragenden 8 Mastdarmabschnitt zu exstirpieren. Damals wurde ein perinealer Zugangsweg gewählt. Hochsitzende Tumoren wurden mit diesem Verfahren nicht erreicht. Lisfrancs Vorgehensweise war die Methode der Wahl bis in die 80er Jahre des 19. Jahrhunderts [17]. Kraske erweiterte diese Methode um eine Resektion des linken Kreuzbeinflügels, um auch höher sitzende Tumore erreichen zu können [18]. Bis zum Anfang des 20. Jahrhunderts fanden Modifikationen dieser Vorgehensweise in Deutschland Anwendung. Czerny beschrieb als Notfallmethode zu einem sakralen Vorgehen bereits 1883 die zusätzliche Laparotomie, also ein abdominosakrales Vorgehen. Den eigentlichen Durchbruch erlebte die Rektumchirurgie um 1908 mit dem britischen Chirurgen Miles, der die Metastasierungswege des Rektumkarzinoms untersuchte, nachdem ihm aufgefallen war, dass bis zu 95% der Patienten nach perinealer Resektion eines Rektumkarzinoms ein Rezidiv entwickelten. Seine Ergebnisse zeigten, dass eine Metastasierung nach kranial, lateral und kaudal erfolgte. Daraus schloss er, dass nur eine Resektion des gesamten Rektums sowie des Analkanals samt Sphinkteren, der Levatorenplatte, des Mesokolons und des ischiorektalen Fetts zu einer Verringerung der Rezidivrate führen würde. Dazu war es notwendig, das Rektum zuerst von einem abdominalen sowie danach von einem perinealen Zugang aus zu entfernen. Es handelte sich somit bei der Miles-Operation um eine kombinierte abdominoperineale Rektumexstirpation [19]. Kirschner erkannte 1934, dass die primäre Mortalität bei einem abdominosakralen Vorgehen höher war als bei einem sakralen Vorgehen, stellte aber gleichzeitig fest, dass Rezidive beim abdominoperinealen Verfahren in einem Nachbeobachtungszeitraum von 3 Jahren weniger häufig auftraten. Dennoch favorisierte er die sakrale Vorgehensweise weiter [20]. Ein Konsens bezüglich der operativen Therapie des Rektumkarzinoms wurde in Deutschland bis zur Mitte der 50er Jahre des letzten Jahrhunderts nicht gefunden. Für Tumoren oberhalb der peritonealen Umschlagsfalte beschrieb Hartmann das noch heute nach ihm benannte Verfahren der Diskontinuitätsresektion [21]. Beachtung fand die von Dixon bereits 1948 beschriebene tiefe anteriore Rektumresektion für Tumoren des oberen und mittleren Rektumdrittels. Dabei erfolgte über einen abdominalen Zugang die Resektion des Rektums. Das Kolon wurde mittles 9 Handnaht End-zu-End mit dem Rektumstumpf anastomosiert. Eine sphinktererhaltende Resektion konnte nur für Tumoren bis 7 cm ab ano verwirklicht werden [22]. Eine weitere wichtige Entwicklung war die 1972 von Parks beschriebene abdominotransanale Durchzugsmethode. Dabei wurde die Anastomose zwischen Kolon und Anorektum durch einen dilatierten Analkanal genäht. Dies zeigte, dass auch nach Resektion des gesamten Rektums eine ausreichende Kontinenz erhalten werden konnte und somit auch tiefer gelegene Tumore mittels anteriorer Resektion therapiert werden konnten [23]. Mit der Einführung von Klammernahtgeräten in den 70er Jahren und deren Weiterentwicklung durch Ravitch erlangte die tiefe anteriore Rektumresektion eine größere Bedeutung, da auch tiefer sitzende Tumoren kontinenzerhaltend reseziert werden konnten [24]. 1986 wurde erstmals von Lazorthes et al. eine Reservoirbildung mittels Kolonpouch zur besseren Kontinenzleistung beschrieben [25]. Als Goldstandard in der Therapie des Rektumkarzinoms haben sich die von Miles und Dixon erstmals beschriebenen Operationsverfahren etabliert. Die Indikation zum Einsatz der beiden Verfahren richtet sich nach der Höhenlokalisation des Tumors und dem erzielbaren distalen Sicherheitsabstand. Als kurativer Ansatz zur Therapie von Tumoren des Enddarms stand zunächst nur die radikale Entfernung des Rektums zur Verfügung. Mit wachsendem Verständnis der Bedeutung lymphatischer Metastasierung des Rektumkarzinoms für die Prognose der Patienten wurde die Mitnahme des lokoregionären Lymphgewebes des Rektums, des sogenannten Mesorektums, postuliert. Nachdem Miles bei der Untersuchung der Metastasierungswege des Rektumkarzinoms 1926 die laterale Tumordissemination beschrieben hatte, hatten Goligher et al. 1951 auf die Bedeutsamkeit der Mitresektion des Mesorektums hingewiesen. 1986 konnten Quirke und Dixon anhand einer histopathologischen Studie zeigen, dass die Lokalrezidivrate mit der lateralen Streuung korrelierte. Insbesondere Heald konnte 1986 zeigen, dass die Lokalrezidivrate weniger von der Ausdehnung des distalen Resektionsrandes als viel mehr von der vollständigen Entfernung des Mesorektums abhängig ist. Durch die „totale mesorektale Exzision“ (TME) konnte er eine Lokalrezidivrate von nur 4% nach 5 Jahren erreichen. 10 Er zeigte, dass ein Verkleinerung des aboralen Sicherheitsabstandes möglich ist, vorausgesetzt die TME wird korrekt und konsequent durchgeführt. Hierdurch konnte die Indikation zur anterioren Resektion bzw. zur tiefen anterioren Resektion weiter gestellt werden und somit zunehmend kontinenzerhaltend operiert werden, ohne dass die Resektion an Radikalität einbüßen musste. 85% der Rektumkarzinome können heute daher radikal durch eine anteriore oder tiefe anteriore Resektion behandelt werden. Die Bedeutung von exstirpierenden Verfahren nahm deswegen hinsichtlich ihres Anteils an der Gesamtzahl der Operationen ab. Es konnte in zunehmendem Maße funktionserhaltend operiert werden [26]. Eine weitere Weiterentwicklung in der chirurgischen Therapie ist der laparoskopische Eingriff. Von einigen Chirurgen wird der laparoskopische Eingriff mit dem Ziel niedrigerer postoperativer Morbidität bei gleichwertigen onkologischen Ergebnissen (TME) als Alternative angesehen. Konversionsraten und postoperative Morbidität nehmen in jüngster Vergangenheit aufgrund zunehmender Erfahrung ab. Es mehren sich die Studien, die eine dem offenen Eingriff vergleichbare Radikalität zeigen. Insbesondere die Lokalrezidivraten scheinen denen durch Laparotomie behandelten Patienten zu entsprechen. Anfangs wurden allerdings nur kleine Fallzahlen berichtet und die Zahl der resezierten Lymphknoten entsprach nicht den Richtlinien der wissenschaftlichen Gesellschaften, so dass eine strenge Selektion der Fälle bezüglich des Tumorstadiums nötig ist. Derzeit ist das laparoskopische Verfahren kein Standardverfahren. Es wird daher empfohlen, das laparoskopische Vorgehen nur im Rahmen von kontrollierten Studien anzuwenden [27]. 1.1.7 Prognose des Rektumkarzinoms Der wichtigste prognostische Faktor nach R0-Resektion ist das nach TNMKlassifikation bestimmte Tumorstadium, das Grading sowie die Erfahrung des onkologischen Chirurgen [28]. So gibt das amerikanische National Cancer Institute für einen Zeitraum von 1992 bis 1997 5-Jahres-Überlebensraten im UICC-Stadium I von 88 %, im UICC-Stadium II von 79 %, für das Stadium III 29 % und bei Vorliegen von Fernmetastasen von 4 % an [29]. 11 1.2 Fragestellung und Zielsetzung der Arbeit Durch Einführung der totalen mesorektalen Exzision beim Rektumkarzinom ist es zu einer signifikanten Senkung der Lokalrezidivrate gekommen. In der vorliegenden Arbeit sollen die Rezidivraten und die Überlebenszeiten am eigenen Krankengut nach Einführung der totalen mesorektalen Exzision überprüft und mit den Literaturergebnissen verglichen werden. Ein besonderes Augenmerk wurde hier auch auf den Vergleich der onkologischen Ergebnisse bei fortgeschrittenen Karzinomen gelegt, die im eigenen Patientengut eine adjuvante Radiochemotherapie erhalten haben und nach aktuellen Leitlinien eine neoadjuvante Radiochemotherapie erhalten hätten. Folgende Parameter wurden evaluiert: Rezidiviraten, aufgeteilt nach Lokalrezidivraten und Fernmetastasenraten. Gesamtüberleben und rezidivfreies Überleben Faktoren, die in dem untersuchten Krankengut das rezidivfreie und/oder das Gesamtüberleben beeinflussten. 12 2 Material und Methoden Die vorliegende Arbeit ist eine retrospektive Studie , die sich mit den Patienten befasst, die in der Chirurgischen Klinik I der Charité - Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin zwischen 1995 und 2002 an einem Rektumkarzinom operiert wurden. Es erfolgte explizit eine Analyse der adjuvant radiochemotherapierten Patienten, um einen Vergleich der onkologischen Ergebnisse nach damaligen und heute gültigen Leitlinien erstellen zu können. Es wurden 135 Patienten erfasst, die die Kriterien zum Einschluss in die Studie erfüllten (Tabelle 1). 2.1 Ein- und Ausschlusskriterien Einschlusskriterien Ausschlusskriterien Sporadisches Rektumkarzinom Colitis- assoziiertes Karzinom Kurative Intention der Operation Bekanntes HNPCC (Hereditary NonPolyposis Colorectal Carcinoma) Operationsdatum zwischen 1995 und 2002 Rezidiv eines Rektumkarzinoms Elektiver Eingriff Notfalleingriff Fehlende Fernmetastasierung Zweitkarzinom Multiviszerale Resektion Tabelle 1: Ein- und Ausschlusskriterien 2.2 Datenerhebung Anhand einer kontinuierlich prospektiv geführten elektronischen Datenbank der Chirurgischen Klinik I, Charité - Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin, erfolgte die Auswahl aller Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllten. Die Daten des Patientenkollektivs wurden online erfasst. Das heißt, dass zum einen während des stationären Aufenthaltes die Daten des prä-, intra- und postoperativen Verlaufs bereits erhoben und dokumentiert wurden. Zum anderen erfolgte die Erhebung der Nachsorgedaten durch regelmäßigen Kontakt zu den betreuenden Hausärzten oder über die Chirurgische Hochschulambulanz der Charité, Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin. Die studienrelevanten Patientendaten wurden dann in einer 13 Microsoft® Excel® - Tabelle erfasst. Im Folgenden wird auf die einzelnen Parameter eingegangen. 2.2.1 Stammdaten Als Stammdaten der Patienten wurden folgende Parameter erfasst: Name, Geburtsdatum, Geschlecht und Alter der Patienten Aufnahme- und Entlassungsdatum sowie Operationsdatum 2.2.2 Intraoperative Daten Als intraoperative Daten wurden die Tumorlokalisation sowie die Operationsmethode dokumentiert und ausgewertet. 2.2.2.1 Tumorlokalisation Beim Rektumkarzinom erfolgt zur genaueren Beschreibung der Tumorlokalisation die Einteilung des Rektums in Drittel. Entscheidend ist der mit dem starren Rektoskop gemessene untere Tumorrand ab der Linea dentata. Diese stellt die Grenzlinie zwischen dem Plattenepithel des Analkanals und dem einschichtigen hochprismatischen Epithel des Rektums dar. Oberes Drittel: Rektum 9-12 cm oral der Linea dentata Mittleres Drittel: Rektum 5-8 cm oral der Linea dentata Unteres Drittel: Rektum ≤4 cm oral der Linea dentata 2.2.2.2 Operationsmethode In der Rektumchirurgie wird zwischen kontinenzerhaltenden und diskontinuierlichen Verfahren unterschieden. Zum einen wurde die anteriore Rektumresektion nach Dixon (gegebenenfalls mit Anlage eines protektiven Stomas) als kontinenzerhaltende Operation durchgeführt. Zum anderen wurde die Rektumexstirpation nach Miles als diskontinuierliche Resektion angewandt. Daneben wurde vereinzelt die Resektion nach Hartmann durchgeführt [30]. Bei dieser Diskontinuitätsresektion wird das Rektosigmoid entfernt, das Rektum blind verschlossen und Wiederherstellung eine der endständige Darmkontinuität Kolostomie ist möglich. angelegt. Sowohl die Die spätere präoperative Vorbereitung als auch die Durchführung des Eingriffs erfolgten standardisiert. Neben der orthograden Darmlavage mit Polyethylenglycol wurde eine perioperative 14 Antibiotikaprophylaxe mit einem Aminopenicillin bzw. mit einem Cephalosporin in Kombination mit Metronidazol durchgeführt. Die anteriore Rektumresektion erfolgte gemäß den onkologischen Prinzipien. Nach zentraler Ligatur der Arteria mesenterica inferior und der begleitenden Vene wurde zur radikalen Lymphadenektomie bei Tumoren des oberen Rektumdrittels die partielle mesorektale Exzision (PME), bei Tumoren des mittleren und unteren Drittels die totale mesorektale Exzision (TME) durchgeführt. Bei einem Tumorabstand von weniger als 2 cm oral der Linea dentata erfolgte die abdomino-perineale Rektumexstirpation. Abbildung 4: Präparationswege bei totaler mesorektaler Exzision [13] Die Abbildung 4 zeigt schematisch die Präparationsschichten, die es bei der totalen mesorektalen Exzision einzuhalten gilt. Die Rekonstruktion bei Tumoren des oberen Drittels wurde durch manuelle oder mittels Stapler durchgeführte termino-terminale Descendo-Rektostomie erreicht (Straight-Anastomose). Bei Tumoren des mittleren und unteren Drittels wurde in der Regel eine Colonpouch-Rekonstruktion durchgeführt, wobei die Anastomose der colopouch-rektalen Rekonstruktion mittels Stapler und die der 15 colopouch-analen Rekonstruktion manuell erfolgte (Abbildung 5). Bis auf wenige Ausnahmen wurde bei diesen tiefen Anastomosen ein protektives Ileostoma angelegt. Die Einlage von pelvinen Drainagen erfolgte routinemäßig. a b Abbildung 5: Rekonstruktion nach Rektumresektion a: Rekonstruktion nach Rektumresektion durch eine Straight-Anastomose b: Rekonstruktion nach Rektumresektion durch Bildung eines Colon-Pouches 2.2.3 Charakteristika des Tumors Unter den Tumorcharakteristika wurden neben der Histomorphologie des Tumors die TNM-Klassifikation sowie der Differenzierungsgrad erfasst. Die histologische Beurteilung erfolgte durch das Institut für Pathologie, Charité, Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin. 2.2.3.1 Histomorphologie des Tumors Mikroskopisch unterscheidet man bei den kolorektalen Karzinomen verschiedene Tumorarten: In 95% der Fälle liegt beim Rektumkarzinom ein Adenokarzinom vor, das aus tubulären, kribiformen, azinären und papillären Strukturen besteht und abhängig vom 16 Differenzierungsgrad des Tumors auch eine Schleimsekretion aufweist. Sonderformen sind zum einen das muzinöse Adenokarzinom (5-10%), das durch eine massive extrazelluläre Schleimproduktion gekennzeichnet ist, zum anderen das Siegelringkarzinom (1%), das durch eine intrazelluläre Schleimansammlung in diffus aneinander liegenden Zellen gekennzeichnet ist [31]. 2.2.3.2 TNM-Klassifikation des Tumors Die genaue Beschreibung der Tumorausbreitung erfolgt durch die Stadieneinteilung des TNM-Systems der UICC (Union Internationale Contre Le Cancer). Dabei steht das T für die radiäre Ausbreitung des Primärtumors, N für die regionären Lymphkotenmetastasen und M für Fernmetastasen. Je nach Untersuchungszeitpunkt erhält die TNM-Klassifikation unterschiedliche Präfixe. Die Bezeichnung cTNM (c = clinical) entspricht einer klinischen Einteilung vor der ersten Behandlung. Sie dient einer stadiengerechten Therapieplanung. Die pathologische Klassifikation pTNM (p = pathological) ergänzt den vor der Resektion festgestellten klinischen Befund und führt zur weiteren postoperativen Therapieplanung. Ein nach neoadjuvanter Therapie erhobenes Tumorstadium erhält das Präfix y. Die histologische Klassifikation der Tumoren erfolgte nach der aktuellen Einteilung der UICC. Im vorliegenden Patientengut erfolgte die TNM- Klassifikation nach der Einteilung der UICC 1997. Für Patienten, die zwischen 1995 und 1997 operiert wurden, erfolgte eine Nachklassifizierung nach der Klassifikation von 1997. Die Abbildung 6 zeigt schematisch die Infiltration der Darmwand in den einzelnen TKategorien. Die Tabellen 2 bis 4 geben einen Überblick über die TNM- Klassifikation von 1997 für jede Kategorie. 17 Mukosa Submukosa Muscularis propria 1 2 3 4 Subserosa Abbildung 6: Tumorkategorien T1- T4 [33] T- Kategorie Tx Primärtumor kann nicht beurteilt werden T0 Kein Anhalt für Primärtumor Tis Carcinoma in situ: intraepithelial oder Invasion der Lamina propria1 T1 Tumor infiltriert Submukosa T2 Tumor infiltriert Muscularis propria T3 Tumor infiltriert durch die Muscularis propria hindurch in die Subserosa oder in nicht peritonealisiertes perikolisches oder perirektales Gewebe T4 Tumor infiltriert direkt in andere Organe oder Strukturen und/oder perforiert das viszerale Peritoneum ² ³ Anmerkungen: 1 Tis liegt vor, wenn Tumorzellen innerhalb der Basalmembran der Drüsen (intraepithelial) oder in der Lamina propria (intramukös) nachweisbar sind, ohne dass eine Ausbreitung durch die Muscularis mucosae in die Submukosa feststellbar ist. ² Direkte Ausbreitung in T4 schließt auch die Infiltration anderer Segmente des Kolorektums auf dem Weg über die Serosa ein. ³ Ein Tumor, der makroskopisch an anderen Organen oder Strukturen adhärent ist, wird als T4 klassifiziert. Ist bei der histologischen Untersuchung in den Adhäsionen kein Tumorgewebe nachweisbar, soll der Tumor als pT3 klassifiziert werden. Tabelle 2: Einteilung der T- Kategorie nach der TNM- Klassifikation der UICC [32] 18 N- Kategorie Nx Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden N0 Keine regionären Lymphknotenmetastasen N1 Metastasen in ein bis drei regionären Lymphknoten N2 Metastasen in vier oder mehr regionären Lymphknoten Anmerkung: Ein Tumorknötchen im perikolischen oder perirektalen Fettgewebe ohne histologischen Anhalt für Reste eines Lymphknotens wird in der pN- Kategorie als regionäre Lymphknotenmetastase klassifiziert, wenn die Form und glatte Kontur eines Lymphknotens vorliegt. Wenn das Tumorknötchen eine irreguläre Kontur aufweist, soll es in der pT- Kategorie klassifiziert und auch als V1 (mikroskopische Veneninvasion) oder, falls es makroskopisch erkennbar ist, als V2 verschlüsselt werden, weil es dann sehr wahrscheinlich ist, dass es eine Veneninvasion darstellt. Für die Bezeichnung pN0 ist eine regionäre Lymphadenektomie und histologische Untersuchung üblicherweise von 12 oder mehr Lymphknoten erforderlich. Tabelle 3: Einteilung der N- Kategorie nach der TNM- Klassifikation der UICC [32] M- Kategorie Mx Fernmetastasen können nicht beurteilt werden M0 Keine Fernmetastasen M1 Fernmetastasen Tabelle 4: Einteilung der M- Kategorie nach der TNM-Klassifikation der UICC [32] 2.2.3.3 UICC-Stadien Nach Feststellung der T-, N- und M-Kategorien können diese zu Stadien zusammengefasst werden. Dieses Stadium ist für die Wahl der weiteren Therapie entscheidend. Die Einteilung ergibt sich wie in der Tabelle 5 dargestellt. 19 UICC-Stadium T-Kategorie N-Kategorie M-Kategorie 0 Tis N0 M0 I T1/T2 N0 M0 II T3/T4 N0 M0 III Jedes T N1/N2 M0 IV Jedes T Jedes N M1 Tabelle 5: Einteilung der UICC-Stadien [32] 2.2.3.4 Differenzierungsgrad Mit dem Buchstaben G wird der Differenzierungsgrad eines Tumors beschrieben. Die Tabelle 6 zeigt die Einteilung des histopathologischen Gradings. Grading Gx Differenzierungsgrad kann nicht bestimmt werden G1 gut differenziert G2 mäßig differenziert G3 schlecht differenziert G4 Undifferenziert Tabelle 6: Einteilung des histopatholgischen Gradings [32] 2.2.4 Postoperativer Verlauf und Komplikationen 2.2.4.1 Liegedauer Das Aufnahme- und Entlassungsdatum der Patienten wurden erfasst und entsprechend für jeden Patienten die Liegedauer berechnet. Anschließend erfolgte die Berechnung eines Minimal- und Maximalwertes. Um Vergleichsmöglichkeiten mit den Literaturdaten zu bieten, wurden des Weiteren Median und Mittelwert berechnet. 20 2.2.4.2 Chirurgische Komplikationen Die während des stationären Aufenthalts auftretenden postoperativen chirurgischen Komplikationen wurden erfasst. Dabei wurden folgenden Komplikationen dokumentiert: Anastomoseninsuffizienz Bauchdeckenabszess Platzbauch Darmparalyse, länger als 5 Tage postoperativ Postoperative Nachblutung Peritonitis Sakralhöhlenabszess Blasenentleerungsstörungen Sepsis als Folge der Anastomoseninsuffizienz Multiorganversagen als Folge der Sepsis 2.2.4.3 Nicht-chirurgische Komplikationen Die nicht-chirurgischen Komplikationen, die postoperativ auftraten, wurden ebenfalls dokumentiert. Dabei wurden folgende Komplikationen erfasst: Dekompensierte Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse IV) Dekompensierte Niereninsuffizienz (Kreatinin >8 mg/dl) Katheter-assoziierte Sepsis Harnwegsinfekt Pneumonie 2.2.4.4 Klinikletalität Die Klinikletalität erfasst alle Patienten, die während ihres primären stationären Aufenthaltes verstorben sind. 2.2.5 Adjuvante Therapie Als adjuvante Therapie wird eine Therapie bezeichnet, die nach vollständiger operativer Entfernung aller erkennbaren Tumoranteile angewandt wird, um mögliche, bisher aber noch nicht nachweisbare, Tumorabsiedlungen (Mikrometastasen) zu bekämpfen und dadurch die langfristigen Heilungsaussichten zu verbessern. In Rahmen der adjuvanten Therapie kommen Chemotherapie und Strahlentherapie zur Anwendung. Eine Therapie 21 vor einer Operation, mit dem Ziel, einen Tumor zu verkleinern und damit besser oder überhaupt operabel zu machen, bezeichnet man als „neoadjuvant“. Es erfolgte die adjuvante Therapie nach den vom Konsensustreffen der CAO, AIO und ARO 1994 beschlossenen Empfehlungen [34]. In den Stadien UICC II und III, d.h. bei T3/T4 Tumoren und/oder Lymphknotenbefall ohne Fernmetastasen, wurde die Indikation zur Durchführung einer adjuvanten Radiochemotherapie gestellt. In Einzelfällen wurden lediglich eine Chemotherapie oder Bestrahlung durchgeführt oder auch ein neoadjuvantes Verfahren gewählt. Dementsprechend wurden als adjuvante Therapieoptionen die neoadjuvante, die adjuvante sowie eine prä- und postoperative Therapie erfasst und ausgewertet. Die Abbildung 7 zeigt eine schematische Darstellung zum Ablauf der adjuvanten Therapie nach dem Konsensustreffen von 1994. Abbildung 7: Schema zur Durchführung der adjuvanten Therapie[35] 2.2.6 Nachsorge Die Nachsorge bei Patienten mit einem Rektumkarzinom erfolgte nach den Leitlinien der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) – erstellt im Februar 1999, letztmalig überarbeitet im Juni 2013 [16]. Die 22 Tabellen 7 und 8 geben einen Überblick über die empfohlenen Nachsorgeuntersuchungen und –intervalle entsprechend dem UICC- Stadium. Untersuchung Monate 6 12 18 24 36 48 60 Anamnese, körperliche Untersuchung + + Koloskopie * + + *3 Monate postoperativ, wenn präoperativ Abklärung des gesamten Kolons nicht möglich. Nach dem 5. Jahr alle 3 Jahre Koloskopie. Tabelle 7: Nachsorgeempfehlung bei Rektumkarzinom UICC-Stadium I [16] Untersuchung Anamnese, körperliche Untersuchung, CEA a Abdomen- Sonographie Rektoskopie oder Sigmoidoskopie Koloskopie d CT Becken Monate 6 12 + + 18 + 24 + 36 + 48 + 60 + + +b + +b + + +c + +c + 3 + +b Monate + nach tumorspezifischen a + Abschluss Therapie der (Operation bzw. adjuvanter Strahlen/ Chemotherapie) Die American Society of Clinical Oncology (ASCO) hat 1996 die CEA- Bestimmung bei Patienten mit kolorektalem Karzinom des Stadiums II und III alle 2-3 Monate für 2 Jahre empfohlen, allerdings nur für Patienten, die willens und in der Lage sind, sich bei Auftreten von Metastasen einer Leberresektion zu unterziehen b Nach durchgeführter Radiochemotherapie ist der Nutzen nicht erwiesen; c Nach adjuvanter Strahlen-/Chemotherapie wegen verzögert auftretender Lokalrezidive; d 3 Monate postoperativ, wenn präoperativ Abklärung des gesamten Kolons nicht möglich. Nach dem 5. Jahr alle 3 Jahre Koloskopie. Tabelle 8: Nachsorgeempfehlung bei Rektumkarzinom UICC-Stadium II/III [16] In der Regel erfolgte die Nachsorge nach dem oben dargestellten Schema. Dafür wurden die Patienten regelmäßig in die Hochschulambulanz der Chirurgische Klinik I der Charité, Campus Benjamin Franklin zur Untersuchung einbestellt oder die Nachsorge erfolgte bei den behandelnden Hausärzten. 23 Die Dokumentation dieser Daten fand kontinuierlich statt, das heißt, es erfolgte eine regelmäßige Eingabe der Ergebnisse der Nachsorgeuntersuchungen in das Dokumentationssystem der Klinik und eine Vervollständigung der Daten durch Rückfragen bei den behandelnden Hausärzten. Im Folgenden werden die im Rahmen der Nachsorge erfassten Parameter näher erläutert. 2.2.6.1 Beobachtungsdauer Da fast alle Rezidive in den ersten fünf Jahren nach Erstdiagnose auftreten, wurden nur Patienten in die Studie aufgenommen, die bis zum 31.12.2002 operiert wurden, um diesen Mindestzeitraum der Nachbeobachtung gewährleisten zu können, das heißt die Nachbeobachtung endete am 31.12.2007. Der Beobachtungszeitraum wurde in Monaten (ab dem Operationsdatum) angegeben, in denen die Patienten einer Nachsorge zugeführt wurden. 2.2.6.2 Rezidivraten Die Berechnung der Rezidivraten erfolgte mittels Überlebensschätzern nach KaplanMeier. Zunächst wurde das Auftreten eines Rezidivs ausgewertet. Daraufhin erfolgte die genauere Differenzierung zwischen Lokalrezidiv und Fernmetastasen. Des Weiteren wurden unterschiedliche Beobachtungszeiträume beurteilt. Es wurden zuerst 2-Jahres und darauf folgend 5-Jahresraten berechnet. 2.2.6.3 Überlebensanalyse Neben den Rezidivraten wurden in der vorliegenden Arbeit die Überlebenszeiten der Patienten berechnet und verglichen. Als Überlebenszeit wird dabei die Zeit von einem definierten Anfangszeitpunkt - in dieser Studie das Operations-Datum - bis zum Eintritt eines Zielereignisses, z.B. das Auftreten eines Rezidivs oder der Tod, bezeichnet. Es wurde zunächst das Gesamtüberleben berechnet. Als Zielereignis wurden alle Sterbefälle, tumorunabhängige und tumorabhängige gewertet. Für die Berechnung des rezidivfreien Überlebens wurde als Zielereignis das Auftreten eines Rezidivs gewertet, hier erfolgte weiterhin die Aufteilung in rezidivfreies, lokalrezidivfreies und fernmetastasenfreies Überleben. 24 Im weiteren erfolgte die Analyse der prognostischen Faktoren für das Gesamtüberleben und das rezidivfreie Überleben im Rahmen einer univariaten und einer multivariaten Analyse. Für die Berechnung der Überlebenskurven wurden alle Patienten berücksichtigt, die zu einem bestimmten Zeitpunkt nachweislich noch lebten oder deren Todesdatum bzw. Rezidivdatum bekannt war. 2.3 Statistische Auswertung Die statistische Ermittlung und Berechnungen erfolgten mit Hilfe des Programms SPSS 17.0 (Statistical Package for Social Sciences). Diskrete Variablen wurden mittels absoluter und relativer Häufigkeiten beschrieben, als Hypothesentests kamen nach der Konstruktion von Kontingenztafeln im Falle von einem Freiheitsgrad der zweiseitige exakte Test nach Fisher zur Anwendung. Im Falle von mehr als einem Freiheitsgrad wurde dazu der χ2-Test nach Pearson verwendet. Stetige Variablen wurden mittels Mittelwerten und Standardabweichungen beschrieben. Im Falle unabhängiger Stichproben kam als Hypothesentest ein Mann-Whitney-U Test zur Anwendung. Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens eines Rezidives wurde zunächst nach der Methode von Kaplan und Meier kalkuliert, als Hypothesentest wurde der Log-Rank Test verwendet. Die multivariate Analyse wurde mittels logistischer Regressionsanalyse durchgeführt. Die Überlebensanalysen wurden mit der Kaplan-Meier-Methode durchgeführt und errechnet. Zur multivariaten Analyse des Einflusses stetiger als auch diskreter unabhängiger Variablen auf das Überleben wurde eine Schätzung des proportionalen Risikos nach Cox (Cox proportional hazard assumption) vorgenommen. In den Ergebnissteil wurden die entsprechenden ‚Hazard-Ratio‘-Werte mit ihren 95% Konfidenzintervallen eingefügt. Das Signifikanzniveau wurde für alle Tests auf 0,05 festgelegt. 25 3 3.1 Ergebnisse Auswertung der erfassten Daten In diesem Kapitel werden alle Studienergebnisse dargestellt. Zunächst erfolgt die Auswertung der Stammdaten der Patienten, gefolgt von der Auswertung der intraoperativen Daten. Diese beinhaltet die Ergebnisse der Operationsmethode und der Tumorlokalisation. Es schließen sich die Ergebnisse der Tumormorphologie mit Beschreibung der Histomorphologie und der TNM-Klassifikation einschließlich der UICC- Stadien und des histopathologischen Gradings an. Des weiteren werden die Ergebnisse des postoperativen Verlaufes mit der Liegedauer und den aufgetretenen Komplikationen dargestellt. Schließlich erfolgt die Auswertung der Nachsorgedaten. Ein besonderes Augenmerk wird dabei auf die Rezidivraten und Überlebenszeiten gerichtet. 3.1.1 Stammdaten In der Zeit von 1995 bis 2002 wurden 135 Patienten gemäß den Ein- und Ausschlusskriterien (siehe 2.1) erfasst. 3.1.1.1 Geschlecht Die Geschlechterverteilung zeigte einen größeren Anteil an Männern mit 61,5% der operierten Patienten. 3.1.1.2 Alter Das Durchschnittsalter lag bei 62,9 ± 11,2 Jahren, der jüngste Patient war 34,6 Jahre alt und der älteste 89,8 Jahre alt. 3.1.2 Intraoperative Daten 3.1.2.1 Lokalisation des Tumors Die Einteilung der Tumorlokalisation erfolgte in der üblichen Weise in oberes, mittleres und unteres Drittel in Abhängigkeit vom Abstand zur Linea dentata. In Abbildung 8 wird deutlich, dass mehr als die Hälfte der Tumoren im unteren Drittel, also höchstens 4 cm oberhalb der Linea dentata lokalisiert waren. 26 90 80 80 70 60 Anzahl/Prozent 59,3 50 40 35 30 25,9 20 20 10 14,8 0 Oberes Mittleres Unteres Rektumdrittel Abbildung 8: Absolute (rot) und relative (blau) Häufigkeiten der Tumorlokalisation (n=135) 3.1.2.2 Operationsmethode Als Operationsmethoden wurden hauptsächlich als kontinuitätserhaltende Operation die anteriore Rektumresektion nach Dixon durchgeführt sowie als DiskontinuitätsOperationen die Rektumexstirpation nach Miles. Die Abbildung 9 zeigt, dass 80% der Patienten kontinuitätserhaltend operiert werden konnten. 27 120 108 100 80 Anzahl/Prozent 80,0 60 40 27 20 20,0 0 Dixon Miles Operationsmethode Abbildung 9: Absolute (rot) und relative (blau) Häufigkeiten der Operationsmethode (n=135) 3.1.3 Charakteristika des Tumors 3.1.3.1 Histomorphologie Es lag bei 123 Patienten (91%) ein Adenokarzinom vor. Bei 10 Patienten (7,5%) wurde ein muzinöses Karzinom nachgewiesen. 2 Patienten (1,5%) hatten ein Siegelringkarzinom. 3.1.3.2 TNM-Klassifikation und UICC Stadien 3.1.3.2.1 T-Kategorie Abbildung 10 zeigt, dass bei mehr als der Hälfte der Patienten (54,8%) der Tumor zum Zeitpunkt der Operation bereits lokal fortgeschritten war und in die Subserosa bzw. das perirektale Gewebe infiltrierte, entsprechend einer Tumorkategorie pT3. Gefolgt wird dies von dem Tumorkategorie pT2 mit Infiltration der Muscularis propria. Ein auf die 28 Submukosa begrenzter Tumor (pT1) lag in 12,6% der Fälle vor. Ein Stadium pT4 mit Infiltration von benachbarten Strukturen oder Perforation des viszeralen Peritoneums wurde bei 7,4% diagnostiziert. 80 74 70 60 54,8 Anzahl/Prozent 50 40 34 30 25,2 20 17 10 12,6 10 7,4 0 pT1 pT2 pT3 pT4 pT-Kategorie Abbildung 10: Absolute (rot) und relative (blau) Häufigkeiten der lokalen Tumorausbreitung (pT-Kategorie; n=135) 3.1.3.2.2 N-Kategorie Es wird in der Abbildung 11 deutlich, dass der Großteil der Patienten zu einem Zeitpunkt operiert wurde, in dem noch keine Lymphknotenmetastasierung, also eine NKategorie pN0 vorlag. 29 90 80 83 Anzahl/Prozent 70 60 61,5 50 40 30 26 20 26 19,3 10 19,3 0 pN0 pN1 pN-Kategorie pN2 Abbildung 11: Absolute (rot) und relative (blau) Häufigkeiten der lymphogenen Tumorausbreitung (pN-Kategorie; n=135) 3.1.3.2.3 M- Kategorie Bei allen Patienten lag entsprechend der Einschlusskriterien eine M0-Kategorie vor (siehe 2.1). 3.1.3.2.4 UICC-Stadien Da Patienten mit Fernmetastasen aus der Studie ausgeschlossen wurden, sind entsprechend nur die UICC- Stadien I-III vertreten. Aus den vorbeschriebenen TNMKategorien lässt sich nach Bildung der UICC-Stadien zeigen, dass 39 % der Patienten mit einem fortgeschrittenen Tumorstadium- also UICC- Stadium III- operiert wurden. 30 60 50 40 52 43 Anzahl/Prozent 40 30 38,5 31,9 29,6 20 10 0 I II III UICC-Stadium Abbildung 12: Absolute (rot) und relative (blau) Häufigkeiten der UICC-Stadien (n=135) 3.1.3.3 Differenzierungsgrad Bezüglich des Differenzierungsgrades der Tumorzellen zeigte sich, dass knapp 98% der Patienten mit einem mäßig oder schlecht differenzierten Karzinom operiert wurden. 31 80 70 73 60 59 54,1 Anzahl/Prozent 50 43,7 40 30 20 10 3 2,2 0 1 2 3 Histopathologisches Grading Abbildung 13: Absolute (rot) und relative (blau) Häufigkeiten des histopathologischen Gradings (n=135) 3.1.4 Postoperativer Verlauf und Komplikation Im Folgenden werden die Ergebnisse der Analyse des postoperativen Verlaufes und der aufgetretenen Komplikationen dargestellt. 3.1.4.1 Liegedauer Die Tabelle 9 zeigt, dass die postoperative Liegedauer im Median 19 Tage betrug. N Minimum Maximum Median Mittelwert Standardabweichung 135 10 298 19 27,8 ± 29,7 Tabelle 9: Postoperative Liegedauer in Tagen 3.1.4.2 Postoperative Komplikationen und Mortalität Postoperativ entwickelten 52 Patienten (38,5%) eine oder mehrere chirurgische Komplikationen. Dabei war in 26 Fällen (50%) eine erneute Operation notwendig. 32 Nicht- chirurgische Komplikationen traten postoperativ bei 16 Patienten (11,9%) auf. In der Tabelle 10 wird das Auftreten der chirurgischen Komplikationen, in der Tabelle 11 der nicht-chirurgischen Komplikationen detailliert aufgelistet. 3.1.4.3 Chirurgische Komplikationen Chirurgische Komplikationen Anzahl in % Anastomoseninsuffizienz 21 (108) 19,4 Bauchdeckenabszess 8 (135) 5,9 Platzbauch 4 (135) 3 Sakralhöhlenabszess 1 (27) 3,7 Darmparalyse 4 (135) 3 Blasenentleerungsstörungen 8 (135) 5,9 Nachblutung 2 (135) 1,5 Peritonitis 4 (135) 3 Sepsis als Folge der Anastomoseninsuffizienz 3 (108) 2,7 Multiorganversagen als Folge der Sepsis 3 (135) 2,2 Exitus letalis in Folge einer chirurgischen Komplikation 3 (135) 2,2 Tabelle 10: Chirurgische Komplikationen in Anzahl und Prozenten Die Tabelle 10 zeigt, dass 21 (19,4%) von 108 kontinuitätserhaltend operierten Patienten eine Anastomoseninsuffizienz entwickelten. Davon war bei 3 Patienten (14%) der Tumor im oberen Drittel, bei 7 Patienten (33%) im mittleren und bei 11 Patienten (52%) im unteren Drittel lokalisiert. Bezüglich der UICC- Stadien zeigt sich, dass bei 6 Patienten (29%) ein UICC-Stadium I, bei 5 Patienten (24%) ein UICC- Stadium II und bei 10 Patienten (48%) ein UICCStadium III vorlag. Bei der Analyse der pT- Kategorie zeigt sich, dass bei 3 Patienten (14%) ein pT1Tumor, bei 4 Patienten (19%) ein pT2- Tumor und bei 12 Patienten (57%) ein pT3Tumor vorlag. Von den 21 Patienten wurden 16 Patienten (76,2%) erneut operiert. Nur ein Patient (4%) entwickelte nach einer Rektumexstripation einen Sakralhöhlenabszess. 33 3 Patienten entwickelten im Rahmen der Anastomoseninsuffizienz das Bild einer Sepsis. Bei allen 3 Patienten trat als weitere Folge ein Multiorganversagen auf und die Patienten verstarben an den Komplikationen. Eine 74jährige Patientin mit einer in der Vorgeschichte bekannten Herzinsuffizienz NYHA II mit einem tiefsitzenden UICC-I-Karzinom erlag ihren Komplikationen 52 Tage postoperativ. Ein 71-jähriger, multimorbider Patient mit anamnestisch bekannter kompensierter Niereninsuffizienz, einer koronaren Herzkrankheit und einer Herzinsuffizienz NYHA II mit einem tiefsitzenden UICC-III-Karzinom verstarb 289 Tage nach der Operation an den Folgen der Komplikationen. Ein 70jähriger Patient mit einem tiefsitzenden UICC-II-Karzinom verstarb am 57. postoperativen Tag. An Nebenerkrankungen war bei dem Patienten lediglich ein arterieller Hypertonus bekannt. 3.1.4.4 Nicht-chirurgische Komplikationen 13 Patienten (9,6%) entwickelten postoperativ eine nicht- chirurgische Komplikation. Die Tabelle 11 fasst diese zusammen. Internistische Komplikationen Anzahl In % Katheter-assoziierte Sepsis 1 0,7 Dekompensierte Niereninsuffizienz 1 0,7 Harnwegsinfekt 3 2,2 Dekompensierte Herzinsuffizienz 2 1,5 Pneumonie 3 2,2 Tabelle 11: Internistische Komplikationen in Anzahl und Prozenten 3.1.4.5 Adjuvante Therapie Nach dem Konsensustreffen von 1994 war bei Patienten im UICC-Stadien II und III eine adjuvante Therapie im Sinne einer kombinierten Radiochemotherapie indiziert. Bei 92 Patienten lag ein solches UICC-Stadium vor. Von den 40 Patienten im UICC-Stadium II wurden 29 Patienten (72,5%) adjuvant behandelt. Davon konnte bei 20 Patienten (50%) eine leitliniengerechte Radiochemotherapie durchgeführt werden. Bei 4 Patienten (10%) erfolgte lediglich eine Chemotherapie, bei 5 Patienten (12,5%) eine alleinige Bestrahlung. 34 Von den 52 Patienten im UICC-Stadium III erhielten 45 Patienten (86,5%) eine adjuvante Therapie. Davon konnte bei 36 Patienten eine leitliniengerechte Radiochemotherapie durchgeführt werden. Bei 7 Patienten (13,5%) wurde lediglich eine Chemotherapie, bei 2 Patienten (3,8%) nur eine Bestrahlung durchgeführt. Die individuelle Anpassung der adjuvanten Therapie erfolgte aufgrund von Komorbiditäten der einzelnen Patienten. Insgesamt erhielten also 74 Patienten (80%) mit fortgeschrittenem Tumorleiden eine adjuvante Therapie. Bei 18 Patienten (20%) war eine adjuvante Therapie aufgrund von hoher Komorbidität nicht möglich oder die Patienten lehnten eine adjuvante Therapie ausdrücklich ab. Bei 6 Patienten (14%) im UICC-Stadium I erfolgte eine adjuvante Therapie, obwohl diese nach den gültigen Leitlinien nicht indiziert war. Bei diesen Patienten erfolgte die individuelle Indikation zur adjuvanten Therapie aufgrund von individuellen Risikofaktoren, die eine adjuvante Therapie rechtfertigten bzw. wurde im Rahmen des Stagings ein höheres Tumorstadium diagnostiziert und die Indikation zur neoadjuvanten Therapie gestellt. Die in der Arbeit angegebenen UICC-Stadien sind die Stadien der definitiven histologischen Auswertung des Operationspräparates. Insgesamt erhielten also 80 Patienten eine adjuvante Therapie. Die Tabelle 12 gibt einen Überblick über die durchgeführte adjuvante Therapie nach UICC-Stadien. 35 Chemotherapie Prä- und postoperativ Adjuvant UICC I n % 0 0,0% 3 7,0% UICC II n % 1 2,5% 3 7,5% UICC III n % 0 0,0% 7 13,5% UICC I-III n % 1 0,7% 13 9,6% Strahlentherapie Neoadjuvant Adjuvant 1 1 2,3% 2,3% 1 4 2,5% 10,0% 1 1 1,9% 1,9% 3 6 2,2% 4,4% Radiochemotherapie Neoadjuvant Adjuvant 1 0 2,3% 0,0% 4 16 10,0% 40,0% 2 34 3,8% 65,4% 7 50 5,2% 37,0% 6 14,0% 29 72,5% 45 86,5% 80 59,3% Summe ohne adjuvanter Therapie 37 86,0% 11 27,5% 7 13,5% 55 40,7% Summe 43 100,0% 135 100,0% Summe adjuvant behandelter Patienten 40 100,0% 52 100,0% Tabelle 12: Adjuvante Therapie in Anzahl und Prozenten 3.1.5 Nachsorgedaten 3.1.5.1 Beobachtungsdauer Die Tabelle 13 zeigt, dass von den 135 eingeschlossenen Patienten 124 (91,8%) im Median 48 Monate nachbeobachtet werden konnten. Bei 11 Patienten konnten keine Nachsorgedaten erhoben werden. N 124 Minimum Maximum 2 133 Median Mittelwert Standardabweichung 48,6 53,9 ± 30,9 Tabelle 13: Beobachtungsdauer in Monaten 36 3.1.5.2 Rezidivraten Im Folgenden wird das Auftreten von Rezidiven analysiert. Zunächst werden die Rezidivwahrscheinlichkeiten dargestellt und diese dann in Lokalrezidive und Fernmetastasen aufgeteilt. 3.1.5.2.1 Rezidivraten nach zwei Jahren Zunächst ist die Rezidivwahrscheinlichkeit nach zwei Jahren dargestellt, dabei wird weiter in Lokalrezidiv und Fernmetastasen unterteilt. 2 Jahre post-op Wahrscheinlichkeit (%) Rezidiv 11,2 ± 2,9 Lokalrezidiv 5,3 ± 2,1 Fernmetastasen 10,5 ± 2,9 Tabelle 14: Wahrscheinlichkeit eines Rezidivs innerhalb von 2 Jahren. Tabelle 14 zeigt, dass die Wahrscheinlichkeit, nach 2 Jahren ein Lokalrezidiv und/oder ein Fernmetastase zu erleiden nach kurativer Operation 11,2% betrug. Die Wahrscheinlichkeit eines Lokalrezidivs lag bei 5,3%, die Wahrscheinlichkeit Fernmetastasen zu entwickeln bei 10.5%. 3.1.5.2.2 Rezidivraten nach fünf Jahren Als nächster Schritt erfolgte die Auswertung der Rezidivwahrscheinlichkeiten nach 5 Jahren post-operativ. 5 Jahre post-op Wahrscheinlichkeit (%) Rezidiv 29,9 ± 4,7 Lokalrezidiv 14,9 ± 4,1 Fernmetastasen 23,7 ± 4,5 Tabelle 15: Wahrscheinlichkeit eines Rezidivs innerhalb von 5 Jahren. Nach einem Beobachtungszeitraum von 5 Jahren nach kurativer Operation betrug die Rezidivwahrscheinlichkeit 29,9%, die Lokalrezidivwahrscheinlichkeit lag 5 Jahre postoperativ bei 14,9% und die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung von Fernmetastasen bei 23,7%. 37 3.1.6 Überlebensanalyse Es erfolgt zunächst die Darstellung des Gesamtüberlebens mit anschließender unisowie multivariater Analyse der Risikofaktoren. Diese wurden mittels univariater Analyse nach Kaplan-Meier und Cox-Regressionsanalyse ermittelt. Es schloss sich eine multivariate Analyse der Risikofaktoren mittel Cox-Regressionsanalyse an. Im weiteren wird das rezidivfreie Überleben dargestellt. Auch hier, jeweils für das rezidiv-, das lokalrezidiv- und das fernmetastasenfreie Überleben, wurden mit denselben Verfahren eine uni- und multivariate Analyse der Risikofaktoren durgeführt. 3.1.6.1 Gesamtüberleben Abbildung 14: Gesamtüberleben nach Kaplan-Meier Die Gesamtüberlebensrate betrug nach 2 Jahren 90,8 ± 2,6%, nach 5 Jahren 74,7 ± 4,5%. 38 3.1.6.1.1 Univariate Analyse der Prognosefaktoren Es wurden eine univariate Analyse nach Kaplan-Meier und eine Cox- Regressionsanalyse durchgeführt. Es wurden hierfür in Anlehnung an die in der Literatur beschriebenen Prognosefaktoren folgende Parameter in die Analyse einbezogen: das Geschlecht, das Alter, das UICC-Stadium, die Tumorlokalisation sowie die Operationsmethode und die Durchführung einer adjuvanten Therapie. Es erfolgt zunächst die Darstellung nach Kaplan-Meier und anschließend tabellarisch zusammengefasst die Cox-Regressionsanalyse. Die Abbildung 15 zeigt ein schlechteres Gesamtüberleben für Männer. Dieser Unterschied ist allerdings nicht signifikant (p=0,213). In der Abbildung 16 wird deutlich, dass ein höheres Lebensalter mit einem signifikant niedrigeren Gesamtüberleben assoziiert ist (p=0,043). Das Patientenkollektiv wurde anhand des medianen Alters (62,7 Jahre) in eine jüngere und eine ältere Gruppe geteilt. Die Abbildung 17 zeigt, dass ein höheres UICC-Stadium mit einem signifikant schlechteren Gesamtüberleben verbunden ist (p<0,001). Die Tumorlokalisation (p=0,8) sowie die Durchführung einer adjuvanten Therapie (p=0,35) (Abbildungen 18 und 19) zeigen keinen signifikanten Unterschied. Bei der Operationsmethode ist das Gesamtüberleben nach einer Operation nach Dixon deutlich besser, allerdings ist dieser Unterschied nicht signifikant (p=0,098, Abbildung 20). 39 Abbildung 15: Gesamtüberleben nach Kaplan-Meier, stratifiziert nach Geschlecht (p=0,213) Abbildung 16: Gesamtüberleben nach Kaplan-Meier, stratifiziert nach Altersgruppen (p=0,043). 40 Abbildung 17: Gesamtüberleben nach Kaplan-Meier, stratifiziert nach UICC-Stadien (p<0,001) Abbildung 18: Gesamtüberleben nach Kaplan-Meier, stratifiziert nach Tumorlokalisation (p=0,8) 41 Abbildung 19: Gesamtüberleben nach Kaplan-Meier, stratifiziert nach adjuvanter Therapie (p=0,35) Abbildung 20: Gesamtüberleben nach Kaplan-Meier, stratifiziert nach OP-Methode (p=0,098) 42 p-Wert Hazard ratio 95% Konfidenzintervall Geschlecht 0,218 0,603 0,270-1,349 Alter 0,048 0,477 0,230-0,993 <0,001 3,254 1,827-5,795 OP-Methode 0,104 1,898 0,876-4,109 Tumorlokalisation 0,803 1,063 0,658-1,717 Adjuvante Therapie 0,361 0,705 0,333-1,492 UICC-Stadium Tabelle 16: Univariate Cox proportional hazard Regressionsanalyse der Prognosefaktoren für das Gesamtüberleben Die univariate Analyse mittels Cox-Regressionsmodell bestätigt die mittels KaplanMeier identifizierten Risikofaktoren höheres Alter und höheres UICC-Stadium für das Gesamtüberleben. 3.1.6.1.2 Multiviariate Analyse der Prognosefaktoren Nach Durchführung der univariaten Analyse wurden dieselben Faktoren einer multivariaten Analyse unterzogen. Diese ergibt, dass nach Korrektur durch die Kovariaten neben dem zunehmenden Alter und dem höheren UICC-Stadium auch das männliche Geschlecht, eine Operation nach Miles und eine fehlende adjuvante Therapie signifikant mit einem schlechteren Gesamtüberleben verbunden sind. Des weiteren ergibt die Analyse der Risikofaktoren, dass das korrigierte Hazard ratio des UICC-Stadiums größer ist als unkorrigiert. Das schlechtere Überleben wird also bei höherem UICC-Stadium durch die bei höherem UICC-Stadium durchgeführte adjuvante Therapie etwas verbessert. p-Wert Hazard ratio 95% Konfidenzintervall Geschlecht 0,050 0,425 0,176-1,026 Alter 0,002 0,236 0,094-0,591 <0,001 6,240 3,198-12,175 OP-Methode 0,048 2,888 1,009-8,266 Tumorlokalisation 0,477 0,822 0,479-1,410 Adjuvante Therapie 0,036 2,583 1,066-6,259 UICC-Stadium Tabelle 17: Multivariate Cox proportional hazard Regressionsanalyse der Prognosefaktoren für das Gesamtüberleben 43 3.1.6.2 Rezidivfreies Überleben Abbildung 21: Rezidivfreies Überleben nach Kaplan Meier Wie die Abbildung 21 zeigt, lag das rezidivfreie Überleben nach 2 Jahren bei 84,6 ± 3,4% und nach 5 Jahren bei 65,8 ± 5,1%. 3.1.6.2.1 Univariate Analyse der Prognosefaktoren Analog zum Gesamtüberleben wurden dieselben potentiellen Risikofaktoren zunächst univariat nach Kaplan-Meier und mittels Cox-Regressionsanalyse beurteilt. Es zeigte sich, dass ein hohes UICC-Stadium ein unabhängiger prognostischer Faktor für das rezidivfreie Überleben ist (p=0,02). Das Geschlecht war knapp nicht signifikant (p=0,079). Das Alter konnte ebenfalls nicht als Risikofaktor identifiziert werden (p=0,185). Die Abbildungen 22 bis 27 stellen diese Zusammenhänge graphisch dar, wobei in Abbildung 23 das Patientenkollektiv anhand des medianen Alters (62,7) in eine jüngere und eine ältere Gruppe geteilt wurde. 44 Die Operationsmethode (p=0,1), die Tumorlokalisation (p=0,786) und die Durchführung einer adjuvanten Therapie (p=0,425) waren ebenfalls keine unabhängigen prognostischen Faktoren. Dies ist in den Abbildungen 26-28 graphisch dargestellt. Abbildung 22: Rezidivfreies Überleben nach Kaplan-Meier, stratifiziert nach Geschlecht (p=0,079) 45 Abbildung 23: Rezidivfreies Überleben nach Kaplan-Meier, stratifiziert nach Altersgruppen (p=0,185) Abbildung 24: Rezidivfreies Überleben nach Kaplan-Meier, stratifiziert nach UICC-Stadium (p=0,02) 46 Abbildung 25: Rezidivfreies Überleben nach Kaplan-Meier, stratifiziert nach OP-Methode (p=0,1) Abbildung 26: Rezidivfreies Überleben nach Kaplan-Meier, stratifiziert nach Tumorlokalisation (p=0,786) 47 Abbildung 27: Rezidivfreies Überleben nach Kaplan-Meier, stratifiziert nach adjuvanter Therapie (p=0,425) Die univariate Cox-Regressionsanalyse bestätigt das UICC-Stadium als einzigen signifkanten prognostischen Faktor. Die Tabelle 18 fasst die Ergebnisse tabellarisch zusammen. p-Wert Hazard ratio 95% Konfidenzintervall Geschlecht 0,085 0,515 0,242-1,095 Alter 0,190 0,641 0,329-1,246 UICC-Stadium 0,008 1,808 1,171-2,790 OP-Methode 0,106 1,827 0,880-3,793 Tumorlokalisation 0,631 1,121 0,703-1,789 Adjuvante Therapie 0,427 0,754 0,376-1,513 Tabelle 18: Univariate Cox proportional hazard Regressionsanalyse der Prognosefaktoren für das rezidivfreie Überleben 48 3.1.6.2.2 Multivariate Analyse der Prognosefaktoren In der multivariaten Analyse wurden mehrere, voneinander unabhängige Prognosefaktoren mittels Cox-Regressions-Modell erfasst. Alter, Geschlecht und UICCStadium haben sich hier als unabhängige prognostische Faktoren für das rezidivfreie Überleben gezeigt. Die Tabelle 19 gibt einen Überblick über diese Ergebnisse. p-Wert Hazard ratio 95% Konfidenzintervall Geschlecht 0,021 0,365 0,155-0,861 Alter 0,018 0,402 0,189-0,856 UICC-Stadium <0,01 2,626 1,538-4,484 OP-Methode 0,311 1,576 0,653-3,805 Tumorlokalisation 0,592 1,155 0,683-1952 Adjuvante Therapie 0,501 1,334 0,576-3,090 Tabelle 19: Multivariate Cox proportional hazard Regressionsanalyse der Prognosefaktoren für das rezidivfreie Überleben 49 3.1.6.3 Lokalrezidivfreies Überleben Das lokalrezidivfreie Überleben lag nach 2 Jahren bei 93,7 ± 2,3% und nach 5 Jahren bei 82,6 ± 4,7%. Dies ist in der Abbildung 28 grafisch dargestellt. Abbildung 28: Lokalrezidivfreies Überleben nach Kaplan-Meier 50 3.1.6.3.1 Univariate Analyse der Prognosefaktoren Die univariate Analyse nach Kaplan-Meier zeigt, wie in den Abbildungen 29-34 graphisch dargestellt, dass nur die Operationsmethode nach Dixon einen signifikanten Vorteil für das lokalrezidivfreie Überleben bringt (p=0,002). Für das Geschlecht (p=0,185), das Alter (p=0,07), das UICC-Stadium (p=0,165) und die Durchführung einer adjuvanten Therapie (p=0,784) zeigte sich kein signifikanter Unterschied. Abbildung 29: Lokalrezidivfreies Überleben nach KaplanMeier, stratifiziert nach Geschlecht (p=0,185) 51 Abbildung 30: Lokalrezidivfreies Überleben nach KaplanMeier, stratifiziert nach Altersgruppe (p=0,07) Abbildung 31: Lokalrezidivfreies Überleben nach KaplanMeier, stratifiziert nach UICC-Stadium (p=0,165) 52 Abbildung 32: Lokalrezidivfreies Überleben nach KaplanMeier, stratifiziert nach OP-Methode (p=0,002) Abbildung 33: Lokalrezidivfreies Überleben nach KaplanMeier, stratifiziert nach Tumorlokalisation (p=0,253) 53 Abbildung 34: Lokalrezidivfreies Überleben nach KaplanMeier, stratifiziert nach adjuvanter Therapie (p=0,784) Die univariate Cox-Regressionsanalyse bestätigt die Ergebnisse der Kaplan-Meier Analyse. p-Wert Hazard ratio 95% Konfidenzintervall Geschlecht 0,198 0,431 0,120-1,550 Alter 0,083 0,357 0,111-1,144 UICC-Stadium 0,069 1,938 0,949-3,960 OP-Methode 0,004 4,576 1,603-13,057 Tumorlokalisation 0,149 2,032 0,776-5,321 Adjuvante Therapie 0,784 0,858 0,288-2,563 Tabelle 20: Univariate Cox proportional hazard Regressionsanalyse der Prognosefaktoren für das lokalrezidivfreie Überleben 54 3.1.6.3.2 Multivariate Analyse der Prognosefaktoren In der multivariaten Analyse wurden mehrere, voneinander unabhängige Risikofaktoren mittels Cox-Regressions-Modell erfasst. Alter und UICC-Stadium haben sich hier als unabhängige prognostische Faktoren für das lokalrezidivfreie Überleben gezeigt. In der Tabelle 21 werden die Ergebnisse der multivariaten Analyse zusammengefasst. p-Wert Hazard ratio 95% Konfidenzintervall Geschlecht 0,165 0,342 0,075-1,553 Alter 0,002 0,082 0,016-0,406 UICC-Stadium 0,002 5,258 1,826-15,137 OP-Methode 0,021 5,942 1,313-26,895 Tumorlokalisation 0,268 1,931 0,602-6,194 Adjuvante Therapie 0,164 2,623 0,674-10,210 Tabelle 21: Multivariate Cox proportional hazard Regressionsanalyse der Prognosefaktoren für das lokalrezidivfreie Überleben 55 3.1.6.4 Fernmetastasenfreies Überleben Das fernmetastasenfreie Überleben lag nach 2 Jahren bei 87,6 ± 3,1% und nach 5 Jahren bei 73,7 ± 5,1%. Dies zeigt die Abbildung 35. Abbildung 35: Fernmetastasenfreies Überleben nach Kaplan-Meier 56 3.1.6.4.1 Univariate Analyse der Prognosefaktoren In der univariaten Analyse nach Kaplan-Meier zeigte sich, wie in den Abbildungen 36-41 graphisch dargestellt, für keinen Parameter ein signifikanter Vorteil für das fernmetastasenfreie Überleben. Lediglich das UICC-Stadium (p=0,077) konnte einen Trend zeigen. Abbildung 36: Fernmetastasenfreies Überleben nach KaplanMeier, stratifiziert nach Geschlecht (p=0,238) 57 Abbildung 37: Fernmetastasenfreies Überleben nach Kaplan-Meier, stratifiziert nach Altersgruppen (p=0,648) Abbildung 38: Fernmetastasenfreies Überleben nach KaplanMeier, stratifiziert nach UICC-Stadien (p=0,077) 58 Abbildung 39: Fernmetastasenfreies Überleben nach KaplanMeier, stratifiziert nach OP-Methode (p=0,378) Abbildung 40: Fernmetastasenfreies Überleben nach KaplanMeier, stratifiziert nach Tumorlokalisation (p=0,961) 59 Abbildung 41: Fernmetastasenfreies Überleben nach KaplanMeier, stratifiziert nach adjuvanter Therapie (p=0,41) In der univariaten Cox-Regressionsanalyse zeigte sich das UICC-Stadium als einziger prognostischer Faktor signifikant und bestätigt die Analyse nach Kaplan-Meier. Tabelle 22 fasst diese Ergebnisse tabellarisch zusammen. p-Wert Hazard ratio 95% Konfidenzintervall Geschlecht 0,244 0,595 0,248-1,426 Alter 0,649 0,833 0,379-1,830 UICC-Stadium 0,037 1,723 1,032-2,877 OP-Methode 0,382 1,507 0,601-3,779 Tumorlokalisation 0,948 0,982 0,574-1,681 Adjuvante Therapie 0,413 0,703 0,302-1,636 Tabelle 22: Univariate Cox proportional hazard Regressionsanalyse der Prognosefaktoren für das fernmetastasenfreie Überleben 60 3.1.6.4.2 Multivariate Analyse der Prognosefaktoren In der multivariaten Analyse hat sich ebenfalls nur das UICC-Stadium als unabhängiger prognostischer Faktoren gezeigt. Tabelle 23 gibt einen Überblick über diese Ergebnisse. p-Wert Hazard ratio 95% Konfidenzintervall Geschlecht 0,101 0,440 0,165-1,175 Alter 0,277 0,618 0,259-1,472 UICC-Stadium 0,014 2,231 1,178-4,225 OP-Methode 0,617 1,315 0,450-3,845 Tumorlokalisation 0,971 0,989 0,550-1,780 Adjuvante Therapie 0,713 1,215 0,430-3,427 Tabelle 23: Multivariate Cox proportional hazard Regressionsanalyse der Prognosefaktoren für das fernmetastasenfreie Überleben 61 4 Diskussion Die vorliegende Studie analysiert die Früh- und Langzeitergebnisse der Patienten, die in der Chirurgischen Klinik I der Charité - Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin, zwischen 1995 und 2002 an einem Rektumkarzinom operiert wurden. Erhoben und ausgewertet wurden die Daten von insgesamt 135 Patienten. Die Ergebnisse wurden mit den Ergebnissen anderer Studien zu diesem Thema verglichen. 4.1 Postoperative Frühergebnisse 4.1.1 Stammdaten Geschlecht Die in der vorliegenden Studie ermittelte Geschlechtsverteilung zeigte mit den Literaturdaten vergleichbare Ergebnisse. Der Anteil männlicher Patienten war mit 61,5% etwas höher. Auch in der Literatur wird eine Präferenz für das männliche Geschlecht beschrieben [36]. Alter In der Altersverteilung decken sich die Ergebnisse der eigenen Studie ebenfalls mit den Literaturdaten. Es zeigt sich ein Altersgipfel zwischen der 6. und 7. Lebensdekade [37]. 4.1.2 Intraoperative Daten 4.1.2.1 Lokalisation des Tumors In der Verteilung der Lokalisation des Tumors auf die verschiedenen Drittel wird deutlich, dass mehr als die Hälfte der Tumoren im unteren Drittel, also höchstens 4 cm oberhalb der Linea dentata lokalisiert waren. In der Literatur wird hingegen eine deutlich ausgeglichenere Verteilung auf die Rektumdrittel mit nur geringem Überwiegen der Tumoren im unteren Rektumdrittel beschrieben [38-40]. Da in der Literatur ebenfalls eine deutlich schlechtere Prognose für Patienten mit einem Karzinom im unteren Rektumdrittel beschrieben wird, sind für die vorliegende Studie bei deutlich höherem Anteil an Patienten mit einem Karzinom im unteren Rektumdrittel vergleichsweise höhere Komplikationsraten, höhere Rezidivraten sowie niedrigere Überlebenszeiten zu erwarten [40, 41]. 62 4.1.2.2 Operationsmethode Als kontinuitätserhaltende Operation wurde die anteriore Rektumresektion nach Dixon durchgeführt sowie als Diskontinuitätsoperationen die Rektumexstirpation nach Miles. Im Laufe der Jahrzehnte ist es zu einem deutlichen Wandel der chirurgischen Therapie des Rektumkarzinoms gekommen. Durch Weiterentwicklung von Naht- und Staplerinstrumenten, Fortschritte in der operativen Therapie sowie den anatomischen und tumorbiologischen Kenntnissen wurde die Resektionsgrenze deutlich nach aboral verschoben, sodass eine Rektumexstirpation nur noch in 10-20% der Fälle notwendig ist [42-44]. Auch die Ergebnisse der eigenen Studie zeigen, dass der Anteil an kontinuitätserhaltenden Operationen von 80% mit den Daten in der Literatur vergleichbar ist. 4.1.3 Tumorcharakteristika 4.1.3.1 Histomorphologie Die Verteilung der histomorphologischen Merkmale mit einem Anteil von über 90% an Adenokarzinomen in der eigenen Studie entspricht den Angaben in der Literatur [45]. 4.1.3.2 TNM-Klassifikation und UICC-Stadien 4.1.3.2.1 T-Kategorie Bei dem Hauptteil der Patienten (54,8%) lag zum Zeitpunkt der Operation eine Tumorkategorie pT3 vor. Gefolgt wird dies von dem Tumorkategorie pT2. Ein pT1-Tumor lag in 12,6% der Fälle vor. Eine Kategorie pT4 wurde bei 7,4% in der Gruppe diagnostiziert. Diese Verteilung der t-Kategorie wird in der Literatur ähnlich beschrieben [38, 46]. 4.1.3.2.2 N-Kategorie Es wird deutlich, dass bei circa 2/3 der Patienten in der eigenen Studie zum Zeitpunkt der Operation noch keine Lymphknotenmetastasierung, also eine N-Kategorie pN0 vorlag. Dies entspricht ebenfalls den Angaben in der Literatur [47, 48]. 4.1.3.2.3 M-Kategorie Da die Einschlusskriterien (siehe 2.1) die kurative Operation sowie eine fehlende Fernmetastasierung waren, lag bei allen Patienten eine M0- Kategorie vor. 4.1.3.2.4 UICC-Stadien 63 Da in der vorliegenden Studie nur Patienten eingeschlossen wurden, bei denen keine Fernmetastasierung vorlag, wurden nur die UICC-Stadien I-III analysiert. Die Verteilung der UICC-Stadien mit jeweils circa einem Drittel entspricht annähernd den Daten der Literatur, wobei viele Studien ebenfalls nur die Stadien I-III zur Analyse heranziehen, um eine Aussage über das outcome bei primär kurativ operierten Patienten machen zu können [49-51]. 4.1.3.3 Differenzierungsgrad Bezüglich des Differenzierungsgrades der Tumorzellen wird in der Literatur ein Anteil von 75-80% gut bis mäßig differenziertes Karzinome beschrieben und nur circa 20 % schlecht differenzierte Karzinome [48]. In der eigenen Studie waren 43,7% der Karzinome schlecht differenzierte Karzinome. Es zeigt sich bei der Beschreibung der Tumorcharakteristika, dass in der eigenen Studie ein großer Anteil der Patienten zum einen ein fortgeschrittenes lokales Tumorstadium und zum anderen schlecht differenzierte Karzinome hatten. Beide Faktoren werden mit einer schlechteren Prognose assoziiert [52]. 4.1.4 Postoperativer Verlauf und Komplikationen Die wichtigsten Major-Komplikationen in der Rektumchirurgie sind die Anastomoseninsuffizienz bei der Kontinuitätsresektion sowie der Sakralhöhlenabszess bei der Diskontinuitätsresektion. Die Einführung der TME brachte zum einen deutlich geringere Rezidivraten mit sich, zum anderen führte sie zu sehr tiefen Anastomosen mit der Folge einer deutlich höheren Rate an Anastomoseninsuffizienzen [53-55]. In der eigenen Studie zeigt sich mit 19,4% eine mit der Literatur vergleichbare Rate der Insuffizienzen. Peeters et al. [56] beschreiben eine Insuffizienzrate von 11,6 %. Laurent et al. geben eine Rate von 18% an [57]. Die Tabelle 24 zeigt eine Übersicht über die in der Literatur angegebenen Anastomoseninsuffizienz-Raten nach Resektion eines Rektumkarzinoms. In der eigenen Studie entwickelte nur ein Patient (3,7%) einen Sakralhöhlenabszess nach Rektumexstirpation, was sicherlich sehr gering ist. Marusch et al. beschreiben ein Auftreten von Infektionen der Sakralhöhle mit 15,8 % [44]. 64 Insgesamt lag die Morbiditätsrate mit 38,5% aller chirurgischen Komplikationen im Rahmen der in der Literatur beschriebenen chirurgischen Komplikationsraten (27,8% 38%) [57-60]. Autor Jahr Anzahl Patienten Anastomoseninsuffizienz Nesbakken et al. [61] 2002 52 23% Bell et al. [49] 2003 403 12,7% Peeters et al. [56] 2005 924 11,6% Eriksen et al. [62] 2005 1958 11,6% Nesbakken et al. [63] 2005 115 9% Lauret et al. [57] 2006 300 18% Kruschewski et al. [64] 2007 276 14,9% Law et al. [65] 2007 647 6,3% Eberl et al. [66] 2008 472 10,4% Den Dulk et al. [67] 2009 2726 9,7% Warschkow et al. [68] 2011 527 13,3% Eigene Studie 2014 108 19,4% Tabelle 24: Literaturübersicht über die Häufigkeit der Anastomoseninsuffizienz nach Rektumresektion 4.1.5 Adjuvante Therapie Die adjuvante bzw. neoadjuvante Therapie hat in den letzten Jahrzehnten einen wichtigen Stellenwert in der multimodalen Therapie des Rektumkarzinoms eingenommen. Ende der 1980er Jahre hatten Studien gezeigt, dass die Kombination einer postoperativen Strahlentherapie und Chemotherapie im Vergleich zur unimodalen Therapie aus entweder Strahlentherapie oder Chemotherapie oder der alleinigen Operation die lokale Kontrolle im Sinne verbesserter Rezidivraten bewirkten [69]. Krook et al. konnten eine verbesserte Fünf-Jahres-Überlebensrate zeigen. In den meisten Studien war das Gesamtüberleben allerdings nicht signifikant beeinflusst [70]. 65 Eine 2001 publizierte Metaanalyse zeigte, dass die Radiotherapie, prä- oder postoperativ eingesetzt, zu einer signifikanten Reduzierung der lokoregionären Rezidivrate bei konventioneller Operation, d.h. bei einem Operationsverfahren, das die Prinzipien der TME nicht oder nicht adäquat umsetzt, führt [71]. Die Ergebnisse zweier europäischer Studien (EORTC 22921; FFCD 9203) [72, 73], die den Stellenwert der Kombination der präoperativen Radiotherapie mit einer simultanen 5-FU-basierten Chemotherapie in einem randomisierten Vergleich untersuchten (in der EORTC-Studie zusätzlich die Bedeutung der adjuvanten Chemotherapie), zeigten eine signifikante Reduzierung der Lokalrezidivrate durch die kombinierte präoperative Radiochemotherapie im Vergleich zur alleinigen präoperativen Bestrahlung (EORTC 22921: 8% versus 17%; FFCD 9203: 8% versus 16.5%). Dieser Vorteil führte in beiden Studien allerdings bislang zu keinem signifikanten Überlebensvorteil. Die Dutch Colorectal Cancer Group konnte in ihrer randomisierten Multicenter-Studie zeigen, dass eine neoadjuvante Kurzzeit-Bestrahlung (5x5 Gy) zu einer signifikanten Reduktion der Lokalrezidivrate im Vergleich zur alleinigen operativen Therapie mit TME führt (2,4% versus 8,2% nach alleiniger Chirurgie, p<0.001 nach 2 Jahren) [72]. Ein Update dieser Studie belegte – bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von mittlerweile 6,1 Jahren – weiterhin die signifikante Verbesserung der lokalen Kontrolle durch die vorgeschaltete Kurzzeit-Radiotherapie für das Gesamtkollektiv (5-Jahres Lokalrezidivrate 5,6% versus 10,9%, p<0,001) [74]. Die multizentrische deutsche Rektumkarzinomstudie CAO/ARO/ AIO-94 hat die neoadjuvante Radiochemotherapie etabliert. Sie hat zeigen können, dass es nach präoperativer Langzeit-Radiochemotherapie (45 Gy) signifikant seltener zu Lokalrezidiven (6 vs. 13%; p = 0,006) kam. Zudem konnte der Sphinkter bei Patienten, die nach Einschätzung des Operateurs eine Exstirpation benötigten, häufiger erhalten werden (39 vs. 19%). Des weiteren waren die akute und die chronische Toxizität erheblich reduziert, und die Compliance der Patienten deutlich besser. Die Fernmetastasierungsrate war aber in beiden Studiengruppen gleich (36 vs. 38% nach 5 Jahren), woraus die Schlussfolgerung gezogen wurde, dass eine effektivere systemische Komponente gefunden werden muss [75, 76]. Hiermit wird noch einmal deutlich, wie stark sich die Leitlinien zur perioperativen Therapie in den letzten zwei Jahrzehnten verändert haben; von einer alleinigen adjuvanten Bestrahlung über eine kombinierte adjuvante Radiochemotherapie hin zu 66 einer, den aktuellen Leitlinien entsprechenden kombinierten neoadjuvanten Radiochemotherapie bei Tumoren im UICC-Stadium II und III. Nach heute gültigen Leitlinien würden alle Patienten im UICC-Stadium II und III eine neoadjuvante Radiochemotherapie erhalten. In der vorliegenden Arbeit sind nur 10% der Patienten in UICC-Stadium II und 3,8% in UICC-Stadium III neoadjuvant mit einer Radiochemotherapie behandelt worden. Eine adjuvante Radiochemotherapie haben 40% (UICC II) bzw. 65% (UICC III) der Patienten erhalten. Insgesamt erhielten 72,5% der Patienten im UICC-Stadium II eine adjuvante Therapie, im UICC-Stadium II waren es 86,5 % der Patienten. Damit zeigt sich, dass die onkologischen Ergebnisse der eigenen Arbeit durchaus mit den Ergebnissen der aktuellen Literatur vergleichbar sind, obwohl fast 60% der Karzinome im unteren Drittel lokalisiert waren und die adjuvante Therapie nach den damals gültigen Leitlinien, also nicht neoadjuvant, durchgeführt wurde. So lässt sich schlussfolgern, dass bei guter chirurgischer Qualität das Therapieregime mit adjuvanter Radiochemotherapie mindestens dem heutigen neoadjuvanten Therapieregime bei fortgeschrittenem Rektumkarzinom gleichwertig ist. Merkel et al. konnten in ihrem Review zeigen, dass es durch die neoadjuvante Therapie lediglich zu einer zeitlichen Verschiebung des Auftretens eines Lokalrezidives kommt [77]. Ulrich et al. haben in ihrer Übersichtsarbeit zeigen können, dass durch die neoadjuvante Therapie kein signifikanter Überlebensvorteil entsteht und haben die Frage aufgeworfen, ob daher nicht zu viele Patienten bestrahlt werden, insbesondere in Anbetracht der nachgewiesenen schlechteren Stuhl- und Sexualfunktion. Es wird daher diskutiert, durch eine bessere Selektion der Patienten („circumferential marging“ (CRM < 1mm) bei gleichen onkologischen Ergebnissen eine niedrige Bestrahlungsrate mit entsprechend niedrigeren Nebenwirkungen und besserer Lebensqualität zu erzielen [78]. Auch Bregendahl et al. haben in ihrer Arbeit zeigen können, dass die neoadjuvante Therapie ein prognostischer Faktor für das Auftreten von Darmfunktionsstörungen im Sinne eines low anterior resection syndromes (LARS) ist [79]. 4.1.6 Nachsorgedaten In der eigenen Studie konnten Nachsorgedaten von 124 Patienten von initial 135 eingeschlossenen Patienten erhoben werden. Das ist eine Lost-to-follow-up-Rate von 8%. In 67 der Literatur schwanken die Lost-to-follow-up-Raten sehr und liegen zwischen 3% und 15% [76, 80]. Die Beobachtungsdauer der Patienten mit Rektumkarzinom variiert in der Literatur deutlich. Die Tabelle 25 zeigt eine Aufstellung von vergleichbaren Studien mit Patientenanzahl und Beobachtungsdauer. Es wird deutlich, dass die Beobachtungsdauer in der eigenen Studie ähnlich denen der Literaturdaten ist. Autor Jahr Anzahl Beobachtungsdauer Patienten in Monaten Arbmann et al.[81] 1996 120 30 (Mittelwert) Heald et al.[82] 1998 405 69 (Mittelwert) Zaheer et al.[83] 1998 514 56 (Median) Leong et al.[84] 2000 93 39 (Median) Martling et al.[85] 2004 318 60 Law et al. [86] 2004 622 39,6 (Median) Chiappa et al. [87] 2006 264 34 (Median) Peeters et al. [74] 2007 1805 73 (Median) Stelzner et al. [88] 2010 578 54,4 (Median) Garcia-Granero et al.[89] 2011 205 49 (Median) Mathis et al. [90] 2012 655 62 (Median) Eigene Studie 2014 124 48 (Median) Tabelle 25: Literaturübersicht über die mittlere/mediane Beobachtungsdauer Dent et al. [91] haben 2001 in ihrer Arbeit über die Methodik und Auswertung von 24 Studien von Lokalrezidiven und Überleben bei Rektumkarzinom gezeigt, dass der Beobachtungszeitraum sehr stark variiert. In nur 13 Arbeiten wurden eine Mindest- und Höchstdauer angegeben (7 bis 80 Monate). In 9 Studien wurde lediglich die Durchschnittsdauer angegeben (29 bis 100 Monate). Der Hauptteil der Studien konnte nicht klar angegeben, ob die Mehrzahl der Patienten ausreichend lang nachbeobachtet wurde, um eine verlässliche Aussage über das Auftreten eines Lokalrezidives machen zu können. Die Autoren empfehlen, dass in Studien über Rezidivraten für die Mehrzahl der Patienten eine Beobachtungsdauer von 5 Jahren vorliegt. Dann ist für die restlichen Patienten auch eine geringere Beobachtungsdauer akzeptabel. Die eigene Studie erfüllt 68 mit einer Beobachtungsdauer von 48 Monaten im Median diese Anforderung annähernd. 4.2 Langzeitergebnisse Hauptendpunkte für Rektumkarzinom sind das zum onkologische einen die Outcome nach Rezidivraten Rektumresektion und zum anderen bei die Überlebensanalyse. Daher wurde auch in der eigenen Arbeit ein besonderes Augenmerk auf diese Parameter gerichtet. 4.2.1 Rezidivraten Bei der Auswertung Gesamtrezidivrate der von Rezidivraten 13,8%, eine nach 2 Jahren Lokalrezidivrate zeigten von 5,3% sich eine sowie eine Fernmetastasenrate von 10,5%. In der Literatur werden, wie in der Tabelle 26 dargestellt, ähnliche Raten nach 2 Jahren erreicht. Fernmetastasen Autor Jahr Patienten Lokalrezidivrate Martling et al. [92] 2000 381 4,4% 14% Kapiteijn et al. [93] 2001 1748 5,3% k.A. Bülow et al. [94] 2003 311 8% 13% Law et al. [86] 2004 563 6,0% k.A. Eigene Studie 2014 124 5,3% 10,5% Tabelle 26: Literaturübersicht über das Auftreten eines Rezidivs innerhalb von 2 Jahren nach kurativer Operation des Rektumkarzinoms Der Endpunkt von einer 2-Jahresrezidivrate wurde teilweise in der Literatur als ausreichend betrachtet, da über 80% der Rezidive in den ersten zwei Jahren nach kurativer Therapie auftreten [48, 95]. Allerdings beschreiben Peeters et al., dass ein signifikanter Anteil der Lokalrezidive erst nach 3 Jahren aufgetreten ist und somit eine 2-Jahresrate nicht ausreichend zur Einschätzung des onkologischen outcomes ist [74, 96]. Merkel et al. haben gezeigt, dass im Gegensatz zu den Ergebnissen von vor 20 Jahren, als 88% aller Rezidive in den ersten 2 Jahren nach kurativer Therapie auftraten, in der aktuellen Analyse mit einem Follow-up von 10 Jahren nur noch 63% aller 69 Lokalrezidive in den ersten 2 Jahren aufgetreten sind [77, 96]. Auch Dent et al. fordern in ihrer Arbeit, dass grundsätzlich 5-Jahres-Raten angegeben werden [74, 91]. Daher wurde in der eigenen Studie neben den 2-Jahresrezidivraten ebenfalls 5Jahresrezidivraten berechnet. In der Tabelle 27 zeigt sich, dass die Angaben der 5Jahres-Lokalrezidivrate nach Einführung der TME deutlich zwischen 3% und 14% schwanken. In der eigenen Arbeit ist die Lokalrezidivrate mit 14,9% leicht über dem Rahmen der in der Literatur beschriebenen Raten, wobei zu berücksichtigen ist, dass über 50% der Karzinome im unteren Rektumdrittel lokalisiert waren. Diese Lokalisation ist mit einem hohen Lokalrezidivrisiko behaftet [74, 97] . Autor Jahr Patienten Lokalrezidivrate Fernmetastasen Heald et al. [82] 1998 405 3% k.A. Leong et al. [84] 2000 93 9,5% k.A. Nesbakken et al. [98] 2002 130 9,0% 23,1% Law et al. [86] 2004 563 9,7% k.A. Martling et al. [85] 2005 381 8,2% 21,3% Endreseth et al. [99] 2006 1354 14% 26% Chiappa et al. [87] 2006 264 12% k.A. Peeters et al. [74] 2007 1748 5,6% / 10,9%* 25,8% / 28,3%* Kusters et al. [100] 2010 1417 4,6% / 11%** k.A. Maurer et al. [101] 2011 118 5,9% k.A. Eigene Arbeit 2014 124 14,9% 23,7% Tabelle 27:Literaturübersicht über das Auftreten eines Rezidives innerhalb von 5 Jahren nach kurativer Operation des Rektumkarzinoms * neoadjuvante RT + TME / nur TME ** RT + TME / nur TME 70 4.2.2 Überlebensdaten 4.2.2.1 Gesamtüberleben Die Ergebnisse der eigenen Arbeit haben gezeigt, dass das 5-Jahres-Gesamtüberleben bei 75% lag. Autor Jahr Patienten Gesamtüberleben Heald et al. [82] 1998 405 81% Leong et al. [84] 2000 93 81% Nesbakken et al.[98] 2002 130 66% Law et al. [86] 2004 563 66,5% Martling et al. [85] 2005 381 58,2% Endreseth et al. [99] 2006 1354 72% Chiappa et al. [87] 2006 264 k.A. Peeters et al. [74] 2007 1748 64,2% / 63,5%* Ferenschild et al. [102] 2009 210 58% Tentes et al. [103] 2010 80 75% Eigene Arbeit 2014 124 75% Tabelle 28: Literaturübersicht über die 5-Jahres-Gesamtüberlebensdaten nach kurativer Rektumresektion mit TME *neoadjuvante RT + TME / nur TME Die Tabelle 28 zeigt, dass die Ergebnisse der eigenen Studie mit denen in der Literatur vergleichbar sind. Angegeben sind Studien, in denen die TME regelhaft durchgeführt wurde. 71 4.2.2.2 Rezidivfreies Überleben Autor Jahr Patienten Rezidivfreies Überleben Tepper et al. [104] 2002 1695 54% Sauer et al. [75] 2004 781 65%/ 68%* Chuwa et al. [105] 2006 791 68,3% Ptok et al. [106] 2006 4611 74,5% Keilholz et al. [50] 2009 53 65,5% Hohenberger et al. [107] 2012 476 71,9% Lee et al. [108] 2013 836 69,8% Eigene Arbeit 2014 124 65,8% Tabelle 29: Literaturübersicht über die 5-Jahres-Rezidivfreies Überlebensdaten nach kurativer Rektumresektion mit TME * TME + neoadjuvante vs. TME + adjuvante Radiochemotherapie Auch bezüglich des rezidivfreien Überlebens sind die Daten der eigenen Studie mit den Literaturdaten vergleichbar. Auch hier wurden nur Studien einbezogen, bei denen regelhaft eine TME durchgeführt wurde (Tabelle 29). 4.2.2.3 Prognosefaktoren 4.2.2.3.1 Gesamtüberleben Die univariate Analyse der eigenen Daten zeigt, dass das Alter und das UICC-Stadium unabhängige prognostische Faktoren für das Gesamtüberleben darstellen. In der multivariaten Analyse zeigt sich, dass neben diesen beiden Faktoren ebenfalls das männliche Geschlecht, die Operationsmethode und die Durchführung einer adjuvanten Therapie prognostische Faktoren darstellen. Interessant war, dass in der multivariaten Analyse das korrigierte hazard ratio für das UICC-Stadium höher war, also das Gesamtüberleben etwas verbessert war. Eine mögliche Erklärung hierfür ist, dass im höheren UICC-Stadium auch häufiger eine adjuvante Therapie durchgeführt wurde und dies zu einem leicht verbesserten Gesamtüberleben geführt hat. 72 Eine tiefer gehende Analyse der Daten mit speziellem Augenmerk zum Beispiel nur auf das UICC-Stadium III war aufgrund der zu geringen Datenmengen leider nicht möglich. Jatzko et al. beschreiben in ihrer Arbeit über prognostische Faktoren für das Überleben beim Rektumkarzinom die pT- und die pN-Kategorie, die Tumorhöhe sowie das Alter als unabhängige prognostische Faktoren [38]. Andere Autoren bestätigen dies in ihren Arbeiten [102, 109, 110]. Bufalari et al. [111] konnten in ihrer Arbeit ebenfalls zeigen, dass das Alter, das männliche Geschlecht sowie das UICC-Stadium unabhängige prognostische Faktoren für das Überleben darstellen. How et al. haben in ihrem Review ein signifikant höheres Überleben für Patienten mit Rektumkarzinom nach Durchführung einer kontinuitätserhaltenden Operation im Vergleich zu einer Diskontinuitätsoperation feststellen können. Sie weisen darauf hin, dass bei Patienten mit einer Diskontinuitätsoperation häufiger eine tiefere Tumorlokalisation und ein lokal fortgeschrittenes Tumorstadium vorlagen [112]. Die adjuvante Therapie als prognostischer Faktor für das Überleben wird in der aktuellen Literatur kritisch diskutiert. Während Lidder et al. [113] in Ihrer Arbeit über die Unterschiede zwische prä- und postoperativer adjuvanter Therapie eine Übersicht zeigen, in der mehrere Arbeitsgruppen ein besseres Gesamtüberleben bei durchgeführter adjuvanter Therapie beschreiben, zeigen Ulrich et al. in ihrer Übersichtsarbeit, dass die adjuvante Therapie - als präoperative Kurzzeitbestrahlung oder kombinierte Radiochemotherapie – keine Auswirkung auf das Gesamtüberleben hat. Sie senkt lediglich die Lokalrezidivrate signifikant [78]. 4.2.2.3.2 Rezidivfreies Überleben Bei der Analyse des rezidivfreien Überlebens zeigte sich univariat lediglich das UICCStadium als prognostischer Faktor. Multivariat konnten zusätzlich das Geschlecht sowie das Alter identifiziert werden. Als Prognosefaktoren für das lokalrezidivfreie Überleben konnten univariat nur die Operationsmethode identifiziert werden. Multivariat wurden das Alter und das UICCStadium ebenfalls Prognostische Faktoren. Für das fernmetastasenfreie Überleben war uni- sowie multivariat nur das UICCStadium ein Prognosefaktoren. Da das Tumorstadium in der vorliegenden Arbeit sowie vielfach in der Literatur als unabhängiger prognostischer Faktor für das Auftreten eines Rezidives angegeben wird, 73 sollte bei der Analyse der (Lokal-) Rezidivraten ebenfalls eine Unterteilung in die verschieden UICC-Stadien erfolgen [38, 91, 93, 98]. In der Literatur wird diskutiert, dass eine adjuvante Therapie das Auftreten eines Rezidives in den ersten 2 Jahren verhindert, allerdings im Langzeitverlauf es trotzdem zu Lokalrezidiven kommt und die adjuvante Therapie lediglich den Zeitpunkt des Auftretens eines Lokalrezidives verschiebt. Peeters et al. konnten in ihrer Arbeit zeigen, dass bei präoperativ bestrahlten Patienten ein signifikanter Anteil der Lokalrezidive erst nach 3 Jahren auftrat. Sie stellten die Hypothese auf, dass die neoadjuvante Bestrahlung die Tumorlast senkt und damit die Zeit bis zum erneuten Tumorausbruch verlängert [74]. Auch Hohenberger et al. und Merkel et al. diskutieren einen längeren Beobachtungszeitraum aufgrund dieser Hypothese [77, 114]. Das männliche Geschlecht als unabhängiger prognostischer Faktor für das Auftreten eines Lokalrezidives wird auch von Chmielarz et al. [115] beschrieben. In ihrer Studie zeigte sich, dass das männliche Geschlecht vor allem ein unabhängiger prognostischer Faktor für das Auftreten eines frühen (innerhalb von 18 Monaten postoperativ) Lokalrezidives ist. Dekker et al. [116] fanden in ihrer Studie, dass neben Tumorstadium, zirkumferentiellem Sicherheitsabstand und Lymphknotenbefall auch das Alter ein unabhängiger prognostischer Faktor für das Auftreten eines Lokalrezidives ist. Neben der TME, dem UICC-Stadium und der adjuvanten Therapie als prognostische Faktoren für das Auftreten eines Lokalrezidives [38] wurden von anderen Autoren weitere prognostische Faktoren für das onkologische Outcome diskutiert. So wird zum einen der zirkumferentielle Sicherheitsabstand und zum anderen der Chirurg selbst als unabhängiger prognostischer Faktor beschrieben [36, 74, 95, 117-119]. 4.2.3 Zusammenfassung und Schlussfolgerung Die vorliegende Arbeit dient der Überprüfung der eigenen Ergebnisse nach chirurgischer Therapie bei Patienten mit Rektumkarzinom. Ziel der Analyse war es, zu untersuchen, ob sowohl die Frühergebnisse als auch – und vor allem- die onkologischen Langzeitergebnisse der Chirurgischen Klinik I der Charité, Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin, mit den Ergebnissen internationaler Studien vergleichbar sind. Es wurden insgesamt Daten von 135 Patienten ausgewertet, die im Zeitraum von 1995 bis einschließlich 2002 operiert wurden. 74 Die Ergebnisse der eigenen Arbeit waren bezüglich der demographischen Daten, der Tumorcharakteristika und der Frühergebnisse mit denen internationaler Studien vergleichbar. Bei der Analyse der (neo-) adjuvanten Therapie hat sich gezeigt, dass im Laufe der letzten zwei Jahrzehnte ein starker Wandel der Therapie stattgefunden hat. Im eigenen Patientengut wurde hauptsächlich ein adjuvantes Therapieregime nach den damals gültigen Leitlinien durchgeführt. Die Literatur konnte zeigen, dass eine neoadjuvante Radiochemotherapie im UICC-II/III-Stadium die Lokalrezidivrate senken und zum Teil das Überleben verbessern kann. Am eigenen Krankengut konnten mit der aktuellen Literatur vergleichbare onkologische Ergebnisse erzielt werden, obwohl keine neoadjuvante sondern eine adjuvante Radiochemotherapie durchgeführt wurde. Die multivariate Analyse der Prognosefaktoren für das Gesamtüberleben gab sogar einen Hinweis auf ein verbessertes Gesamtüberleben durch die adjuvate Therapie bei höherem UICC-Stadium. Allerdings war eine weitere Subgruppenanalyse aufgrund der geringen Fallzahl nicht möglich. Bezüglich der Langzeitergebnisse wurden bei den 2-Jahres Rezidivraten mit den Literaturdaten vergleichbare Ergebnisse erzielt. Bei den 5-Jahresrezidivraten waren die eigenen Ergebnisse etwas ungünstiger als in der Literatur beschrieben. Ursache könnte die Einführung der neoadjuvanten Therapie mit Verschiebung des Auftretens des Rezidives sein sowie der hohe Anteil an tiefsitzenden Karzinomen im eigenen Patientengut. In der multivariaten Analyse konnten in der eigenen Arbeit das UICC-Stadium, das Alter sowie das Geschlecht als prognostische Faktoren für das Auftreten eines Rezidives identifiziert werden. Dies ist ebenfalls in der Literatur so bestätigt. Allerdings haben mehrere aktuelle Studien zeigen können, dass zum einen der Operateur selbst und zum anderen die zirkumferentielle Abtragungsebene unabhängige prognostische Faktoren für das Auftreten eines Lokalrezidives sind. Diese Parameter wurden in der eigenen Arbeit nicht erfasst und konnten somit nicht analysiert werden. Bezüglich der Überlebensanalyse ließen sich mit in der Literatur beschriebene vergleichbare Ergebnisse zeigen. Ein Gesamtüberleben von 75% ist mit den Ergebnissen der Literatur vergleichbar. 75 In der multivariaten Analyse zeigten sich das Alter, das Geschlecht sowie das UICCStadium als unabhängige prognostische Faktoren für das Gesamtüberleben. Auch in der Literatur werden diese Faktoren genannt. Abschließend lässt sich festhalten, dass die Daten der Literatur und der eigenen Studie zeigen, dass durch den starken Wandel der chirurgischen sowie adjuvanten Therapie mit Einführung der TME und kombinierten Radiochemotherapie das onkologische Outcome der Patienten mit Rektumkarzinom in den letzten 3 Jahrzehnten deutlich verbessert werden konnte. Allerdings zeigen die eigenen Ergebnisse auch, dass durch die neoadjuvante Radiochemotherapie nach den heute gültigen Leitlinien kein signifikant besseres Outcome gesichert ist und werfen die Frage auf, ob eine bessere Selektion der Patienten zur neoadjuvanten Therapie angesichts der signifikanten Nebenwirkungen nicht sinnvoll wäre. Ein weiterer entscheidender Beitrag zur Verbesserung der Prognose wird zum einem im Operateur gesehen und zum anderen in der genauen Beurteilung des zircumferentiellen Abtragungsrandes. Weitere Studien sollten diese Effekte am eigenen Krankengut prüfen, um eine optimale Therapie für jeden Patienten gewährleisten zu können. 76 5 1. Literaturverzeichnis Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V. in Zusammenarbeit mit dem Robert Koch Institut. Krebs in Deutschland: Häufigkeiten und Trends. 2010. 2. Buhr HJ, Kroesen A., Runkel N. Der koloanale Pouch (CAP). Operationskurs kolorektales Karzinom, 1998:71-6. 3. Hotz HG, Runkel N, Buhr H.J.(Editor). Epidemiologie und ätiologische Faktoren. Operationskurs Kolorektales Karzinom 1998:3-9. 4. Hermanek P. Dysplasie-Karzinom-Sequenz im Kolorektum. Zentralbl Chir 1992;117:476-82. 5. Vogelstein B, Fearon ER, Hamilton SR, et al. Genetic alterations during colorectal-tumor development. N Engl J Med 1988;319:525-32. 6. 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Alle Stellen, die wörtlich oder dem Sinne nach auf Publikationen oder Vorträgen anderer Autoren beruhen, sind als solche in korrekter Zitierung kenntlich gemacht. Die Abschnitte zu Methodik Laborbestimmungen, statistische (insbesondere Aufarbeitung) und praktische Resultaten Arbeiten, (insbesondere Abbildungen, Graphiken und Tabellen) entsprechen den URM und werden von mir verantwortet. Meine Anteile an etwaigen Publikationen zu dieser Dissertation entsprechen denen, die in der untenstehenden gemeinsamen Erklärung mit dem Betreuer, angegeben sind. Sämtliche Publikationen, die aus dieser Dissertation hervorgegangen sind und bei denen ich Autor bin, entsprechen den URM und werden von mir verantwortet. Die Bedeutung Folgen einer dieser eidesstattlichen unwahren Versicherung eidesstattlichen und Versicherung die strafrechtlichen (§156,161 des Strafgesetzbuches) sind mir bekannt und bewusst.“ Datum Unterschrift der Doktorandin 88 8 Lebenslauf Mein Lebenslauf wird aus datenschutzrechtlichen Gründen in der elektronischen Version meiner Arbeit nicht veröffentlicht. 89 9 Publikationsliste Poster Kruschewski M, Hertel N, Rieger H, Burdinski N, Buhr HJ Lokalrezidivrate des Rektumkarzinoms nach Einführung der totalen mesorektalen Exzision (TME) 123. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie, Berlin, 2.5.-5.5.2006 Gröne J, Vogel N, Ritz J-P, Buhr HJ, Kruschewski M Rechtsseitige Hemikolektomien beim Kolonkarzinom unter Fast Track Bedingungen - was sind die Vorteile? 63. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten mit Sektion für Gastroenterologische Endoskopie, 2. Jahrestagung der Arbeitsgemeinschaften der Deutschen Gesellschaft für Allgemein- und Viszeralchirurgie (DGAV), Berlin, 1.10.-4.10.2008 Paper Kruschewski M, Gröne J, Vogel N, Zimmermann M, Buhr HJ Management and results of complications after colonic J-pouch reconstruction in rectal cancer Colorectal Dis 2011: 13, 284-289 Vorträge Kruschewski M, Gröne J, Pohlen U, Vogel N, Ritz J-P, Buhr HJ Hat die neoadjuvante Therapie des Rektumkarzinoms einen Einfluss auf die postoperative Komplikationsrate? 126. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie, München, 28.4.-1.5.2009 90 10 Danksagung Mein besonderer Dank für die hervorragende Zusammenarbeit gilt meinem Doktorvater und Betreuer Herrn Privatdozent Dr. med. Martin Kruschewski. Er hat mir die Möglichkeit verschafft, an dieser Studie mitzuwirken und gab mir bei der Bearbeitung des Themas wichtige gedankliche Anstöße. Des Weiteren möchte ich mich bei ihm für die ständige und engagierte Unterstützung und Beratung bei der Fertigstellung meiner Dissertation bedanken. Ich danke ebenso Herrn Prof. Dr. med. H.-J. Buhr für die Möglichkeit, diese Arbeit an seiner Klinik zu verfassen. Weiterhin bedanke ich mich bei Herrn Dr. med. Andreas Widmer für die Unterstützung bei der Anfertigung des statistischen Teils der Arbeit. Mein ganz besonderer Dank gilt meiner Familie und meinem Ehemann für die liebevolle und geduldige Unterstützung während der Fertigstellung dieser Arbeit. 91
