nicht-opioide und opioide analgetika in der zahnheilkundlichen

Diplomarbeit
NICHT-OPIOIDE UND OPIOIDE ANALGETIKA
IN DER ZAHNHEILKUNDLICHEN
SCHMERZTHERAPIE
eingereicht von
Alexandra Tromayer
Mat.Nr.: 9302381
zur Erlangung des akademischen Grades
Doktor(in) der Zahnheilkunde
(Dr. med. dent.)
an der
Medizinischen Universität Graz
ausgeführt am
Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie
unter der Anleitung von
Ao Univ. Prof. Dr. Josef Donnerer
Ort, Datum …………………………..
(Unterschrift)
Eidesstattliche Erklärung
Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde
Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet habe und die den
benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich gemacht habe.
Graz, am ……
Unterschrift
2
Danksagung
Mein Dank gilt an dieser Stelle Herrn Prof. Dr. Josef Donnerer vom Institut
für experimentelle und klinische Pharmakologie, der mir die Erstellung dieser
Arbeit ermöglicht hat.
Des weiteren bedanke ich mich bei meinen Eltern für die finanzielle und
mentale Unterstützung während des gesamten Studiums.
Zuletzt gilt mein Dank meinem Ehemann Jürgen, der mir bei der Erstellung
dieser Arbeit stets tatkräftig zur Seite stand.
3
Zusammenfassung
Analgetika stellen in der Zahnheilkunde insbesondere zur symptomatischen
Schmerztherapie unverzichtbare Arzneimittel dar.
Aufgrund ihrer guten entzündungshemmenden Eigenschaften werden dabei
Nicht-Opioid- Analgetika bevorzugt eingesetzt. Obwohl diese im allgemeinen
als gut verträglich gelten, können sie dennoch bei unsachgemäßer Anwendung
eine Reihe von unerwünschten Nebenwirkungen herbeiführen.
Eine genaue Kenntnis der einzelnen Präparate hinsichtlich ihrer
Wirkungsweise, ihres Nebenwirkungsprofils und ihrer Kontraindikationen
ermöglicht deren sicheren Einsatz im zahnärztlichen Alltag.
Anhand einer Literaturrecherche wurden ausgewählte, in der Zahnheilkunde
häufig eingesetzte Analgetika wie NSAR, selektive COX-2 Hemmer, aber
auch einige Opioid-Analgetika, hinsichtlich ihrer pharmakologischen
Eigenschaften, ihrer Wirkungsweise, ihrer Nebenwirkungen und auch ihrer
praktischen Anwendung dargestellt und miteinander verglichen.
Vor allem NSAR sind in der Zahnheilkunde bevorzugt verwendete
Arzneimittel, da sie, wie auch in der „Oxford League Table“, einer Rangliste
von Analgetika zur Behandlung akuter Schmerzen ersichtlich, gerade in der
Therapie akuter postoperativer Schmerzen äußerst effektiv wirksam sind.
Das ursprünglich zur Behandlung von Tumorschmerzen entwickelte
Stufenschema der WHO findet auch im zahnärztlichen Alltag Anwendung,
insofern, daß im Falle einer unzureichenden Analgesie durch ein NSAR, eine
Kombination mit einem schwach wirksamen Opioid indiziert ist.
Untersuchungen haben diesbezüglich gezeigt, daß solche Kombinationen zum
Teil wirksamer sind, als die einzelnen Substanzen alleine. Dies gilt zum Teil
auch für Kombinationen von Nicht-Opioid-Analgetika untereinander, wie
beispielsweise Paracetamol und NSAR.
Obwohl bislang keine eindeutige Meinung hinsichtlich des Nutzen-RisikoVerhältnisses von zum Teil rezeptfrei erhältlichen Kombinationspräparaten,
sog. „over-the-counter“ Präparaten, vorherrschend scheint, so empfiehlt sich
dennoch in erster Linie eine Verschreibung von Monopräparaten zur
Schmerzbehandlung in der Zahnheilkunde.
4
Abstract
The prescription of analgesics is very common for the symptomatic treatment
of pain in dentistry.
Because of their anti-inflammatory properties, non-opioid analgesics are
chosen primarily. Although they are generally considered to be quite save,
very high dosages or extended use can lead to a number of unwanted side
effects. Therefore the knowledge of the mechanisms of action, the proper
dosages, side effects and contraindications is a prerequisite for their save use
in dentists’ daily routine.
Based on a literature search, some of the most common analgesics in
dentistry, such as NSAIDs, selective COX-2 inhibitors and specific opioid
analgesics are described. A comparison is made concerning their
pharmacological effects, side effects, contraindications and applications in
patients.
Especially NSAIDs are used quite often, because they are known to be very
effective in the treatment of acute postoperative pain, as it can also be
deduced from the „Oxford League Table“, which was established for
analgesics to grade their efficacy in relieving acute pain.
The WHO analgesic ladder, which was originally developed for the treatment
of cancer pain, also applies in dentistry. At the point where non-opioid
analgesics alone are not sufficient for pain relief, the combination with a
weak opioid analgesic should be considered. As several studies have shown,
the combination of an opioid analgesic with a non-opioid analgesic is
sometimes more effective than either alone. This principle also applies to
combinations among nonopioids themselves, e.g. the combination of
paracetamol and a NSAID.
Although the benefit-risk profile of combination products, several of them
sold without a prescreption as so called „over-the-counter“ drugs, is not yet
clearly established, single drug products should be preferred in dentistry.
5
Inhaltsverzeichnis
Glossar ------------------------------------------------------------------------------------- 7
1
Einleitung ----------------------------------------------------------------------------- 8
2
Schmerz ------------------------------------------------------------------------------- 9
2.1
Pathophysiologie des Schmerzes ------------------------------------------------ 9
2.2
Schmerzentstehung -------------------------------------------------------------- 10
2.3
Schmerzmessung ----------------------------------------------------------------- 11
2.4
Geschlechterunterschiede ------------------------------------------------------- 12
3
Einteilung der Analgetika ---------------------------------------------------------- 13
4
Opioid-Analgetika ------------------------------------------------------------------ 16
4.1
Wirkmechanismen der Opioid-Analgetika ------------------------------------- 17
4.2
Indikationen für Opioid-Analgetika -------------------------------------------- 18
4.3
Applikationsformen und Dosierung -------------------------------------------- 19
4.4
Stark wirksame Opioid-Analgetika --------------------------------------------- 20
Morphin ------------------------------------------------------------------------------------- 20
Buprenorphin ------------------------------------------------------------------------------- 22
4.5
Schwach wirksame Opioid-Analgetika ----------------------------------------- 23
Tramadol ------------------------------------------------------------------------------------ 23
5
Nicht-Opioid-Analgetika ----------------------------------------------------------- 27
5.1
Einteilung der Nicht-Opioid-Analgetika --------------------------------------- 27
5.2
Wirkmechanismen der Nicht-Opioid-Analgetika ------------------------------ 27
5.3
Indikationen der Nicht-Opioid-Analgetika ------------------------------------ 29
5.4
Anwendung und Dosierung ------------------------------------------------------ 29
5.5
NSAR (nicht steroidale Antirheumatika) --------------------------------------- 30
5.5.1
Saure, antiphlogistisch-antipyretische Analgetika ------------------------ 30
Acetylsalicylsäure (ASS) ----------------------------------------------------------------- 30
Diclofenac ---------------------------------------------------------------------------------- 34
Dexibuprofen ------------------------------------------------------------------------------- 36
Naproxen ------------------------------------------------------------------------------------ 38
5.5.2
5.6
Selektive COX-2 Hemmer ---------------------------------------------------- 39
Nicht-saure antipyretische Analgetika ----------------------------------------- 40
Paracetamol --------------------------------------------------------------------------------- 41
Metamizol ---------------------------------------------------------------------------------- 43
6
Diskussion ---------------------------------------------------------------------------- 46
7
Literaturverzeichnis ---------------------------------------------------------------- 51
8
Abbildungsverzeichnis ------------------------------------------------------------- 56
6
Glossar
AM-404
Arachidonoylaminphenol
ASS
Acetylsalicylsäure
COX
Cyclooxygenase
FAAH
Fettsäureamidhydrolase
GIT
Gastrointestinaltrakt
HWZ
Halbwertszeit
IL-1β
Interleukin-1 beta
MAO
Monoaminooxidase
NGF
Nerve Growth Factor
NNT
number needed to treet
NRS
Numerische Rating-Skala
NSAID
non-steroidal anti-inflammatory drugs
NSAR
Nicht-Steroidale Antirheumatika
PG
Prostaglandin
TNF α
Tumor-Nekrose-Faktor alpha
VAS
Visuelle Analog-Skala
VRS
Verbale Rating-Skala
WHO
World Health Organisation
ZNS
Zentrales Nervensystem
7
1
Einleitung
Der Einsatz von Analgetika stellt ein Standardprozedere im zahnärztlichen
Alltag dar. Schmerzen, mit denen sich der Zahnarzt in der Praxis häufig konfrontiert sieht, sind zumeist entzündlicher Genese bzw. die Folge oralchirurgischer Eingriffe wie Zahnextraktionen oder die operative Entfernung retinierter Weisheitszähne.
Gerade in Hinblick auf ihre entzündungshemmenden Eigenschaften, haben
sich dabei Analgetika, die der Gruppe der Cyclooxygenasehemmstoffe zugeordnet sind, als Medikamentengruppe der 1.Wahl in der symptomatischen
Schmerzbehandlung etabliert.
Während NSAR früher allgemein rezeptpflichtig waren, sind einige heute als
sog. „over-the-counter“ Medikamente, sowohl als Mono- als auch Kombinationspräparate, frei im Handel erhältlich. Möglicherweise mit ein Grund, warum die Zahl der Mißbrauchsfälle in den letzten Jahren angestiegen ist. Insbesondere
der
langfristige
(mißbräuchliche)
Einsatz
der
Nicht-Opioid-
Analgetika kann jedoch mit einer Reihe von Nebenwirkungen einhergehen,
deren Folgen nicht bzw. nur sehr schwer abschätzbar sind.
Der Umstand, daß die Einnahme von Opioid-Analgetika, im Gegensatz zu den
Nicht-Opioid-Analgetika, langfristig mit keinerlei Organschädigung einhergeht, hat deren Einsatz gerade auch in der Zahnmedizin in ein anderes Licht
gerückt. So stellen diese gerade bei insuffizienter Schmerzlinderung durch
Nichtopioide oder allenfalls vorliegenden Kontraindikationen ein durchaus
geeignetes Reservemittel dar.
Letztlich liegt es im Ermessen des Zahnarztes, die Verschreibung von
Schmerzmedikamenten in Bezug auf ihr Nutzen-Risiko-Verhältnis den individuellen Bedürfnissen seiner Patienten entsprechend anzupassen, was eine genaue Kenntnis der einzelnen Präparate, insbesondere ihrer Wirkungen und
Nebenwirkungen unumgänglich macht.
8
2 Schmerz
2.1 Pathophysiologie des Schmerzes
Schmerz wird für die meisten Menschen als unangenehmes Gefühl wahrgenommen und veranlasst viele dazu, einen Arzt aufzusuchen. Zum einen stellt
er für den Betroffenen ein Warnsignal dar, zum anderen dient er dem behandelnden Arzt als wesentliches Symptom hinsichtlich der Diagnosefindung (1).
Schmerzen können akut auftreten, beispielsweise in Folge einer Verletzung,
wobei sich deren Dauer im Wesentlichen auf Stunden bzw. Tage beschränkt.
Diese sind im Gegensatz zu einem chronischen, allmählich einsetzenden
Schmerzverlauf (über Monate bis Jahre) meistens rasch und gut behandelbar
(1).
Neben dieser Einteilung in akut und chronisch lassen sich hinsichtlich der zugrundeliegenden Mechanismen drei Schmerztypen (2) unterscheiden.
Der physiologische Nozizeptorschmerz ensteht durch die Einwirkung thermischer, mechanischer oder chemischer Reize auf gesundes Gewebe und führt
meist zu einer sofortigen Reflexreaktion, um eine dauerhafte Schädigung zu
vermeiden.
Der pathologische Nozizeptorschmerz entsteht im Rahmen von Entzündungen
und wird deshalb auch Entzündungsschmerz genannt. Dabei spielen Sensibilisierungsvorgänge sowohl im zentralen als auch peripheren Nervensystem eine
wesentliche Rolle.
Neuropathische Schmerzen entstehen durch Schädigung peripherer Nerven z.B
durch Verletzungen, Quetschung, Entzündung oder metabolische Störungen
wie Diabetes mellitus. Auch der sogenannte Phantomschmerz wird zu dieser
Gruppe gezählt.
Eine weitere Einteilung der Schmerzarten lässt sich hinsichtlich des Entstehungsortes treffen. Der somatische Schmerz kann von der Haut, den Muskeln,
den Gelenken und Knochen, sowie vom Bindegewebe ausgehen. Dementspre9
chend wird jener Schmerz, der von der Haut ausgeht als Oberflächenschmerz,
jener der von den darunterliegenden Geweben ausgeht, als Tiefenschmerz bezeichnet. Schmerzen, die ihren Ursprung im Bereich der inneren Organe haben, werden als viszerale Schmerzen bzw. Eingeweideschmerzen bezeichnet
(2).
2.2 Schmerzentstehung
Durch die Gewebsschädigung kommt es zur Freisetzung sog. Schmerzmediatoren, die ihrerseits zur Sensibilisierung des nozizeptiven Systems führen. Eine wesentliche Rolle spielen dabei Zytokine wie Tumor-Nekrose-Faktor alpha
(TNF-α) oder Interleukin 1 beta (IL 1β). Von neutrophilen Granulozyten gebildet, binden diese an die entsprechenden Rezeptoren von Entzündungszellen
wie beispielsweise Makrophagen
und aktivieren so innerhalb des Zellkerns
die Transkription entzündlicher Gene. Eines der wichtigsten Genprodukte
stellt dabei die Cyclooxygenase-2 (COX-2) dar. Sie katalysiert die Umwandlung von Arachidonsäure in Prostaglandine. Neben Prostaglandinen (vorwiegend PG E 2 ) tragen auch Zytokine sowie der sog. Nerve growth factor (NGF),
der von Mastzellen, neutrophilen Granulozyten sowie Makrophagen freigesetzt wird zur Entstehung des Entzündungsschmerzes bei. Die sensibilisierten
Nozizeptoren setzen ihrerseits weitere Entzündungsmediatoren wie beispielsweise das Neuropeptid Substanz P frei. Die von den Nozizeptoren ausgehenden Nervenimpulse werden über das Rückenmark zum Thalamus und in weiterer Folge zur Großhirnrinde weitergeleitet, die für die bewusste Schmerzempfindung verantwortlich ist (2).
10
Abb. 1:
Übersicht der nozizeptiven Reizleitung zum Gehirn
(Quelle: Schmidt, Thews: "Physiolog ie des Menschen“)
2.3 Schmerzmessung
Da Schmerz ein subjektives Phänomen darstellt, ist eine Einschätzung des
Schmerzgeschehens seitens des Patienten sowohl für die Therapiewahl als
auch für deren erfolgreiches Gelingen
von entscheidender Bedeutung. Dies
kann einerseits durch Fragebögen erfolgen, in denen der Patient Angaben über
die Art des Schmerzes, dessen Lokalisation, Dauer, etc. macht oder anhand
einfacher Skalen. Hierfür stehen verschiedene Möglichkeiten zur Verfügung
11
(siehe Abb.2). Bei der Verbalen Rating- Skala (VRS) erfolgt die subjektive
Einstufung des Schmerzempfindens anhand von Wörtern (kein Schmerz, mäßiger Schmerz, etc.), bei der visuellen Analog- Skala (VAS) anhand einer Linie, deren Endpunkte jeweils Extreme darstellen (kein Schmerz – stärkster
vorstellbarer Schmerz) und bei der Numerischen Rating-Skala (NRS) anhand
von Zahlen (von 1 bis 10). Speziell bei Kindern ab dem 3. Lebensjahr erweisen sich sog. Smiley Skalen als sehr hilfreich (1).
Abb. 2:
Skalen zur Schmerz messung
(Beubler)
2.4 Geschlechterunterschiede
Hinsichtlich des Schmerzempfindens zeigen sich deutliche Unterschiede
zwischen dem männlichen und dem weiblichen Geschlecht. So leiden Frauen
häufiger unter chronischen Schmerzen als Männer. Untersuchungen zufolge
liegt die Schmerzschwelle bei Frauen niedriger und sie weisen ein höheres
Schmerzempfinden auf (3-6).
Dem
zugrundeliegend
hat
man
herausgefunden,
dass
möglicherweise
anatomische Unterschiede in bestimmten Gehirnstrukturen und -funktionen
dafür verantwortlich sein könnten (6).
Neben
diesen
anatomischen
Gegebenheiten
spielen
auch
genetische
Unterschiede eine zentrale Rolle. So scheint es Gene zu geben, die Frauen
schmerzempfindlicher machen als Männer, was auch mit ein Grund dafür sein
12
könnte, warum manche Schmerzmittel bei den Geschlechtern unterschiedliche
Wirksamkeit aufweisen (4).
Studien haben gezeigt, dass es auch einen Zusammenhang zwischen dem
Hormonspiegel
gegenüber
bei
Männern
Frauen
gibt.
und
So
der
nimmt
höheren
Schmerzempfindlichkeit
beispielsweise
die
Häufigkeit
schmerzhafter Erkrankungen nach der Menopause deutlich ab (4,7).
Einen weiteren wichtigen Aspekt stellt auch der emotionale Umgang mit
Schmerzen dar. Während Männer primär dazu neigen, Schmerzen eher zu
ignorieren, suchen Frauen vielmehr Kontakt zu ihrem sozialen Umfeld.
Angstzustände und Depressionen sind unter Frauen weiter verbreitet als unter
Männern, was mit ein Grund dafür sein könnte, dass Frauen häufiger unter
Schmerzerkrankungen leiden. Dennoch scheint es, dass Frauen eher in der
Lage sind, mit Schmerzen umzugehen, indem sie negative Gefühle durch den
Schmerz begrenzen (4,8).
3 Einteilung der Analgetika
Die Einteilung der Analgetika erfolgt in zwei Hauptgruppen. Die OpioidAnalgetika, die ihrerseits in zwei Subgruppen unterteilt werden, nämlich in
schwach- und stark wirksame Opioide und die sog. Nicht- Opioid- Analgetika.
Als Richtlinie zur medikamentösen Schmerztherapie hat sich das sog. Stufenschema der World Health Organisation (WHO) von 1986, welches ursprünglich zur Therapie von Tumorschmerzen entwickelt wurde, bis heute als sehr
hilfreich und effektiv erwiesen (siehe Abb.3).
13
Abb. 3:
WHO Stufensche ma
(http://www.medizinfo.de/schmerz)
Dabei wird in Stufe 1 ein Nicht-Opioid-Analgetikum (z.B.: Acetylsalicylsäure
(ASS), Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR), etc.) entweder allein oder in
Kombination mit einem Adjuvans eingesetzt. Sollte sich dadurch nicht der
gewünschte Effekt einstellen, muß auf ein Arzneimittel der Stufe 2 zurückgegriffen werden. Dabei kommt ein schwach wirksames Opioid (z.B.: Tramadol,
Tilidin,etc.)
alleine
oder
in
Kombination
mit
einem
Nicht-Opioid-
Analgetikum u/o Adjuvans zum Einsatz. Eine weitere Steigerung stellen Arzneimittel der 3. Stufe dar. Hierbei wird ein starkes Opioid (z.B.: Morphin,etc.)
allein oder wiederum in Kombination mit einem Nicht-Opioid-Analgetikum
u/o Adjuvans verabreicht (2).
Insbesondere bei akuten postoperativen Schmerzen kann das Stufenschema
auch in entgegengesetzter Richtung durchlaufen werden, dh. in Abhängigkeit
von
der
Schmerzintensität
beginnt
man
zunächst
mit
einem
Opioid-
Analgetikum, um möglichst rasch eine Schmerzlinderung zu erzielen, und
steigt dann, mit zunehmend schwächer werdenden Schmerzen, auf ein NichtOpioid-Analgetikum um, solange bis eine Schmerzfreiheit erreicht ist (9).
Bei den Adjuvantien handelt es sich um Pharmaka, die selbst nicht analgetisch
wirken, aber die Wirkung von Schmerzmitteln verstärken bzw. die mit
Schmerzen verbundenen Symptome lindern können. Dazu zählen u.a. Antidepressiva, Antikonvulsiva, Neuroleptika und Glucocorticoide (1).
In Anlehnung an das WHO Dokument gibt es einfache Empfehlungen in Hinblick auf die richtige Verwendung von Analgetika für eine erfolgreiche Be-
14
handlung. Grundsätzlich sollten Analgetika wenn möglich oral und in regelmäßigen Intervallen eingenommen werden. Des weiteren sollten sie in Abhängigkeit einer zuvor durchgeführten Schmerzmessung der Schmerzintensität
entsprechend verschrieben werden und nicht zuletzt sollte die Dosierung individuell angepasst sein (9).
15
4 Opioid-Analgetika
Nicht zuletzt aufgrund von Unwissenheit und Angst vor einer möglichen Abhängigkeit, sowie vor unangenehmen Nebenwirkungen, wie Übelkeit, Atemdepression, Obstipation, etc. werden Opioid-Analgetika europaweit immer
noch selten verschrieben. Tatsächlich ist jedoch die Gefahr, bei ordnungsgemäßer Anwendung, insbesondere bei oraler Einnahme, eine psychische und
physische Abhängigkeit zu entwickeln, äußerst gering (10). Eine Studie von
Porter et.al (11) aus dem Jahr 1980 zeigte eine Abhängigkeitsrate von nur
rund 0,03% unter 12.000 Patienten. Neueren Untersuchungen zufolge besteht
lediglich bei langfristiger Einnahme von Opioid-Analgetika insbesondere zur
Behandlung chronischer Schmerzen eine höhere Gefahr einer Abhängigkeitsentwicklung (12).
Eine Abhängigkeit entwickelt sich primär aufgrund der euphorisierenden Wirkung und der Entzugserscheinungen, die mit dem Absetzten dieser Medikamente verbunden sind. Dem wirken heutzutage sog. Retardpräparate weitestgehend entgegen, indem sie langsam an- bzw. abfluten. Zum einen werden
durch die langsamere Anflutung Plasmaspitzen (und damit die euphorisierende Wirkung) vermieden, zum anderen werden Entzugserscheinungen durch das
langsame Abfluten reduziert (2).
Abhängigkeit stellt in erster Linie ein psychisches Problem, nicht aber eine
pharmakodynamische Eigenschaft dar. Demensprechend vorsichtig sollte man
bei Patienten, die ein entsprechendes Suchtpotential aufweisen, bei der Verordnung von Opioiden sein (13).
Im richtigen Intervall und der richtigen Dosis appliziert, stellen Opioide nach
wie vor für viele Schmerzzustände die besten Analgetika dar. Die Tatsache,
daß sie dem Suchtmittelgesetz unterliegen, schreckt nach wie vor viele Behandler davon ab, diese Arzneimittel zu verordnen (1).
16
4.1 Wirkmechanismen der Opioid-Analgetika
Die analgetische Wirkung der Opioide beruht auf einer agonistischen Bindung
an den Opioidrezeptoren (µ-, κ- und δ-Rezeptoren). Diese sind sowohl in zentralnervösen Strukturen wie Hirnstamm, Rückenmark oder limbischem System, als auch in peripheren Geweben in großer Anzahl vertreten. Demnach
werden zentrale und periphere Wirkungen unterschieden.
Abb. 4:
Wir kmecha nis mus von Opioiden auf Rückenmar kse bene
(Mutschler)
Eine der wichtigsten zentralen Wirkungen stellt die Analgesie dar. Durch die
Gabe von Opioiden wird das absteigende schmerzhemmende System aktiviert,
nozizeptive Impulse auf spinaler Ebene werden unterdrückt und auch das
Schmerzerlebnis im limbischen System ändert sich dahingehend, daß Schmerz
zwar wahrgenommen, aber nicht mehr als so bedrohlich empfunden wird (1).
17
Nebenbei wirken Opioide im Bereich des ZNS u.a.:
•
sedierend, dh. Aufmerksamkeit und Konzentration nehmen ab
•
angstlösend
•
euphorisierend
•
hustendämpfend
•
miotisch, dh. es kommt zu einer Verengung der Pupillen
•
emetisch, v.a. zu Beginn der Anwendung, später eher antiemetisch
•
atemdepressiv
•
antidiuretisch
Zu den wichtigsten peripheren Wirkungen gehören u.a.:
•
Analgesie
•
Verzögerte Magenentleerung
•
Obstipation
•
Kontraktion der Gallengänge
•
Histaminfreisetzung und damit verbundener Juckreiz
Die therapeutische Bedeutung der Opioide besteht in erster Linie in der analgetischen Wirkung. Um unerwünschte Wirkungen wie Übelkeit, Erbrechen
oder Obstipation möglichst gering zu halten, sollten Opioide vor allem zu Beginn der Therapie immer in Kombination mit Antiemetika, bei längerfristiger
Behandlung in Kombination mit Laxantien verordnet werden (1).
Durch die Gabe von Retardformen lassen sich insbesondere Nebenwirkungen
wie Atemdepression und Euphorie weitestgehend reduzieren.
4.2 Indikationen für Opioid-Analgetika
Starke Schmerzen, insbesondere akute Schmerzen nach Trauma bzw. Operation, sowie chronische Schmerzen stellen die Hauptindikation für den Einsatz
von Opioiden dar. Auf Opioide wird in der Regel dann zurückgegriffen, wenn
18
eine Therapie mit Nicht-Opioid-Analgetika (v.a. NSAR) trotz Dosissteigerung
nicht den gewünschten schmerzlindernden Effekt bringt.
4.3 Applikationsformen und Dosierung
Grundsätzlich kann man zwischen nicht-invasiver und invasiver OpioidApplikation unterscheiden, wobei in der Zahnmedizin in erster Linie die
nicht-invasiven Verfahren zum Einsatz kommen. Dazu zählen die perorale, die
sublinguale, transdermale und parenterale Applikation. Insbesondere bei Verwendung schwach wirksamer Opioidanalgetika (z.B.: Tramadol, Dihydrocodein) wird die orale Applikation in Form von Filmtabletten oder Lösungen bevorzugt eingesetzt.
Die Dosierung muß der jeweiligen Schmerzsituation (Stärke, Dauer,etc.) individuell angepaßt werden und hat nach einem fixen Zeitplan zu erfolgen. Besonders bei langfristiger Therapie ist u.U. aufgrund einer Toleranzentwicklung eine Dosissteigerung notwendig (2). Der Vorteil der Opioid-Analgetika
besteht darin, daß es selbst bei langfristiger Therapie zu keinerlei Organschäden kommt und es daher hinsichtlich der Dosis nach oben hin praktisch keine
Grenzen gibt (1).
Da bei Verwendung oraler Retardformen die volle Wirkung erst nach einigen
Stunden zu tragen kommt, ist es vor allem zu Therapiebeginn wichtig, rasch
wirksame Tabletten einzunehmen, und erst dann auf Retardpräparate umzusteigen, um eine möglichst rasche Schmerzlinderung zu erzielen (1).
19
4.4 Stark wirksame Opioid-Analgetika
Morphin
Abb. 5:
Strukturfor mel M orphin
(http://de.wikipedia.org/wiki/Morphin )
Morphin stellt einen reinen Agonisten an den Opioidrezeptoren dar, wobei es
fast ausschließlich an μ-Rezeptoren bindet.
Wirkung:
Morphin wirkt über die Bindung an μ-Rezeptoren überwiegend
analgetisch, wobei es insbesondere zur Therapie sehr starker akuter Schmerzen, vorwiegend Nozizeptorschmerzen eingesetzt wird.
Pharmakokinetik: Nach oraler Applikation unterliegt Morphin einem ausgeprägten first pass Effekt in der Leber. Dabei wird es zum Großteil in das
analgetisch nicht wirksame Morphin-3-Glucoronid und zu einem geringeren
Anteil in das analgetisch wirksame Morphin-6-Glucoronid umgewandelt. Die
orale Bioverfügbarkeit liegt bei 20-40%, die Proteinbindung im Blutplasma
bei 35%, wobei die Halbwertszeit im Plasma etwa 2-4 Stunden beträgt (10).
Morphin wird glucuronidiert und danach vorwiegend über die Nieren ausgeschieden.
Nebenwirkungen: wie bereits erwähnt, ist die Einnahme von Morphin mit einer Vielzahl von Nebenwirkungen behaftet. Dazu zählen u.a.: Schwitzen,
Juckreiz, Einengung der Pupillen, Harnverhaltung, Sedierung, Obstipation,
Übelkeit und Erbrechen sowie die Atemdepression, die wohl schwerwiegend-
20
ste Nebenwirkung. Durch die Verwendung oraler Retardpräparate wird aufgrund der langsamen Anflutung jedoch das Risiko einer Atemdepression drastisch vermindert.
Kontraindikationen: Zu den wesentlichen Kontraindikationen des Morphins
gehören u.a. obstruktive Erkrankungen der Atemwege, paralytischer Ileus,
Colitis ulcerosa, Pankreatitis, sowie Hypothyreose. Weiters sollte Morphin
nicht in Kombination mit MAO-Hemmern (aufgrund der wechselseitigen Verstärkung der toxischen Wirkungen) eingesetzt werden (10).
Insbesondere bei Patienten mit einer Niereninsuffizienz ist eine Dosisreduktion unerlässlich, da der noch aktive Hauptmetabolit Morphin-6-Glucuronid
über die Nieren ausgeschieden wird (14).
Anwendung und Dosierung: Die Dosierung gestaltet sich individuell angepasst, je nach Stärke und Dauer der Schmerzen, sowie der vorangegangenen
Therapie und sollte nicht bei Bedarf, sondern nach einem geregelten Zeitplan
erfolgen. Dabei ist es wichtig, mit kleineren Dosen zu beginnen und diese
allmählich zu steigern bis eine Schmerzfreiheit erzielt ist.
Die orale Einnahme erfolgt in Form von Tabletten, Kapseln, Lösungen oder
als Granulat alle 4 Stunden bei einer Einzeldosis von 10-30 mg. Bei Retardtabletten verlängert sich das Einahmeintervall auf 12 bis 24 Stunden bei
einer Einzeldosis von 10-200 mg. Bei rektaler sowie subkutaner Applikation
liegt die Einzeldosis ebenfalls bei 10-30 mg und bei intravenöser Gabe bei 510 mg (14).
Co-Medikation: Aufgrund der rein analgetischen Wirkung des Morphins empfiehlt sich eine gleichzeitige Einnahme entzündungshemmender Medikamente,
wobei hierfür insbesondere NSAR geeignet sind. Gerade zu Beginn der Therapie sollten aufgrund der emetischen Wirkung zusätzlich Antiemetika verabreicht werden, sowie bei längerfristiger Anwendung zusätzlich Laxantien, um
einer Obstipation entgegenzuwirken.
21
Buprenorphin
Abb. 6:
Strukturfor mel B uprenorphin
(http://de.wikipedia.org/wiki/Buprenorphin)
Buprenorphin ist ein partieller Agonist am μ-und δ-Rezeptor, sowie ein Antagonist am κ-Rezeptor.
Wirkung: Aufgrund der starken Affinität zu den μ-Rezeptoren wirkt Buprenorphin etwa 20-40 mal stärker analgetisch als Morphin, dennoch wird aufgrund der geringeren intrinsischen Aktivität der maximale analgetische Effekt
von Morphin trotz Dosissteigerung nicht erreicht. Man spricht vom sog. „Ceiling-Effekt (2). Dieser glockenförmige Dosis-Wirkungsverlauf wurde bis dato
nur anhand von Tierversuchen nachgewiesen (1).
Eine Studie an 20 gesunden freiwilligen Probanden hat gezeigt, dass der analgetische Effekt von Buprenorphin bei Verdoppelung der Dosis um den Faktor
3,5 zunahm, die atemdepressive Wirkung hingegen nahezu unverändert blieb.
Dabei bekamen je 10 Personen 0,2mg/70kg, 10 andere 0,4mg/70kg Buprenorphin i.v appliziert. Dieser Versuch zeigte also einen ceiling effect hinsichtlich
der atemdeppressiven, nicht aber hinsichtlich der analgetischen Wirkung in
einem Dosisbereich von 0,05 bis 0,6mg (15).
22
Nebenwirkungen: im Gegensatz zu Morphin sind Nebenwirkungen wie Obstipation und vor allem die Atemdepression eher gering ausgeprägt, da δRezeptor-Agonisten die atemdepressive Wirkung der μ-Rezeptor-Agonisten
herabsetzen (1). Ansonsten entsprechen die Nebenwirkungen im Wesentlichen
jenen des Morphins.
Kontraindikationen: Ähnlich dem Morphin sollte Buprenorphin nicht bei
Atemfunktionsstörungen, sowie in Kombination mit MAO-Hemmern verabreicht werden. Anders als Morphin, welches selbst in der Schwangerschaft
und Stillzeit kurzzeitig angewendet werden kann, ist Buprenorphin während
dieser Zeit kontraindiziert.
Anwendung und Dosierung: Buprenorphin kann in Form einer Injektionslösung, als Sublingualtablette oder in Form eines transdermalen Pflasters appliziert werden. Die Einzeldosis bei Anwendung der Sublingualtablette liegt bei
0,4-0,8mg mit einer Wirkdauer von etwa 6-8 Stunden. Bei Anwendung des
Pflasters beträgt die Wirkdauer bis zu 96 Stunden (z.B.: Transtec®Pro
35μg/h) (10).
4.5 Schwach wirksame Opioid-Analgetika
Tramadol
Abb. 7:
Strukturfor mel Tra madol
(http://de.wikipedia.org/wiki/Tramadol)
23
Laut Mutschler zählt Tramadol zu den am häufigsten verwendeten OpiodAnalgetika weltweit. Obwohl die analgetische Wirkung weit unter jener des
Morphins liegt, so ist vor allem die atemdepressive Wirkung im Vergleich zu
Morphin sehr gering ausgeprägt (2). Wenngleich auch die Abhängigkeitsrate
bei Tramadol deutlich geringer ist (ca. 1:100 000), sollte es bei Patienten mit
bekannter Suchterkrankung nicht angewendet werden (16). Im Gegensatz zu
den stark wirksamen Opioiden fällt Tramadol nicht unter das Betäubungsmittelgesetz.
Wirkung: Die analgetische Wirkung beruht zum einen darauf, dass Tramadol
ein Agonist am μ-Rezeptor ist und zum anderen auch darauf, dass es zentrale
Schmerzmodulationssysteme durch Hemmung der Wiederaufnahme von Noradrenalin und Serotonin beeinflusst (1).
Pharmakokinetik: Nach oraler Applikation wird Tramadol nahezu vollständig
(ca. 95%) resorbiert, bei einer oralen Bioverfügbarkeit von etwa 70% und einer Halbwertszeit von ca. 5 Stunden (2). Es wird durch N-und ODemethylierung metabolisiert, wobei sowohl das Tramadol als auch seine Metaboliten fast zur Gänze über die Nieren ausgeschieden werden (10).
Nebenwirkungen: Die durchaus schwerwiegenden opioidassoziierten Nebenwirkungen wie Atemdepression, Abhängigkeit und Sedierung treten bei Verwendung von Tramadol eher selten auf. Typische Nebenwirkungen sind in erster Linie Übelkeit und Erbrechen, was nicht zuletzt auf die Beinflussung des
Dopaminsystems zurückzuführen ist, Schläfrigkeit und Benommenheit (10).
Anhand einer Vergleichsstudie von Wirz et al. (17) wurde die Wirksamkeit
und Verträglichkeit von Tramadol im Vergleich zu Oxycodon (reiner Agonist
an den Opioidrezeptoren) untersucht. Die Patienten bekamen randomisiert
entweder Tramadol oder Oxycodon mit analgetisch gleicher Wirksamkeit. Dabei zeigte sich, daß jene mit Tramadol behandelten Patienten signifikant häufiger und intensiver an Übelkeit und Erbrechen litten als diejenigen, die mit
Oxycodon behandelt wurden.
Kontraindikationen: Hierzu zählen insbesondere Atemfunktionsstörungen,
Epilepsie, in Kombination mit MAO-Hemmern, sowie Schwangerschaft und
24
Stillzeit. Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion sollte
die Dosis entsprechend herabgesetzt werden (10).
Anwendung und Dosierung: Tramadol kann oral in Form von Kapseln,
Tabletten oder Tropfen verabreicht werden oder invasiv in Form von Lösungen und Ampullen. Bei oraler Applikation liegt die Einzeldosis bei 50-100mg
(20-40 Tropfen) bei einem Dosisintervall von 4-6 Stunden, bei Retardformen
50mg alle 12 Stunden bzw. 100mg alle 8 Stunden. Die maximale Tagesdosis
beträgt 400mg bzw. 8 mal 20 Tropfen (18).
Co-Medikation: Insbesondere bei Vorliegen
entzündlicher Geschehnisse ist
eine Kombination mit NSAR, aber auch mit Metamizol von Vorteil.
In einer Studie von Medve et al. (19) wurde der analgetische Effekt und die
Zeit bis zum Einsetzen der analgetischen Wirkung einer Kombinationstablette
aus Tramadol und Paracetamol (37,5mg Tramadol, 325mg Paracetamol) mit
Tramadol (37,5mg) und Paracetamol (325mg) alleine verglichen. In einer
Doppelblind-Parallelgruppenstudie an insgesamt 1197 Patienten (16 bis 46
Jahre alt, guter Allgemeinzustand) wurden 3 Behandlungsmethoden nach der
Extraktion von 2 oder mehreren Weisheitszähnen verglichen, wobei die Patienten unter mittleren bis starken Schmerzen litten und dazu angehalten waren,
keinerlei Schmerzmedikamente vor der Extraktion einzunehmen. Die Patienten wurden gleichmäßig in 3 Gruppen randomisiert und bekamen je eine Einzeldosis Tramadol/Paracetamol (75mg/650mg), Tramadol 75mg, Paracetamol
650mg, Ibuprofen 400mg (um die Modellempfindlichkeit zu bestimmen) oder
Placebo. Die Patienten mussten danach zumindest 2 Stunden mit der Einnahme weiterer Medikamente warten. Anhand von Skalen wurden die Schmerzlinderung (Skala 0-4) und die Schmerzintensität (Skala 0-3) zunächst 30 Minuten nach Gabe der Einzeldosis und in weiterer Folge stündlich bei einer Gesamtbeobachtungszeit von 8 Stunden bekanntgegeben. Man kam zu dem Ergebnis, daß alle Behandlungen jener mit Placebo überlegen waren. Hinsichtlich Schmerzlinderung, Schmerzintensität und Dauer der Analgesie war die
Kombinationstablette sowohl Tramadol als auch Paracetamol alleine überlegen (siehe Abb. 8 und Abb. 9; APAP= Acetaminophen= Paracetamol). Man
kam zu dem Schluß, daß die Kombination aus Tramadol/Paracetamol eine
25
rasch wirksame, langanhaltende und gut verträgliche Schmerzmedikation in
der Behandlung akuter Schmerzzustände darstellt (19).
Abb. 8:
Dauer bis zum Einsetzen der Wirkung
(Medve et al., Anesth Prog 48:79-81 2001)
Abb. 9:
Dauer der Wirkung
(Medve et al., Anesth Prog 48:79-81 2001)
26
5 Nicht-Opioid-Analgetika
Nicht zuletzt aufgrund ihrer entzündungshemmenden Wirkung zählen NichtOpioide zu den am häufigsten in der zahnärztlichen Praxis eingesetzten Analgetika (20).
5.1 Einteilung der Nicht-Opioid-Analgetika
Primär lassen sich zwei Gruppen der Nicht-Opioid-Analgetika unterscheiden.
Zum einen ist dies die Gruppe der nichtsteroidalen Antiphlogistika bzw Antirheumatika, die sog. NSAR (engl. NSAIDs: non-steroidal anti-inflammatory
drugs) und zum anderen die der nicht-sauren antipyretischen Analgetika.
Substanzen der Gruppe der NSAR wirken nicht nur analgetisch und antipyretisch, sondern auch in höherem Maße antiphlogistisch. Wichtige Vertreter
sind unter anderem die Acetylsalicylsäure (ASS), Dexibuprofen und Diclofenac. Mit Ausnahme einiger selektiver COX-2-Hemmer handelt es sich hierbei
um saure Verbindungen. Vertreter der nicht-sauren antipyretischen Analgetika
wirken hingegen im Unterschied zu den NSAR in therapeutischer Dosierung
nicht entzündungshemmend, wie beispielsweise Paracetamol oder Metamizol.
Diese Verbindungen sind entweder schwach basisch oder neutral (2).
5.2 Wirkmechanismen der Nicht-Opioid-Analgetika
Die Wirkung der Nicht-Opioid-Analgetika beruht in erster Linie darauf, daß
diese Substanzen maßgeblich in die Prostaglandinsynthese durch Hemmung
der sog. Cyclooxygenasen (COX) eingreifen. Diese überall im Körper vorkommenden Enzyme metabolisieren Arachidonsäure in die sog. cyclischen
Endoperoxide, welche die Vorstufen der Prostaglandine, des Prostacyclins
und des Thromboxan A 2 darstellen (2).
Prostaglandine sind nicht nur wesentlich an der Schmerzentstehung und an
den Entzündungsreaktionen beteiligt, sondern auch an einer Reihe anderer
physiologischer Funktionen, wie beispielsweise dem Schleimhautschutz des
Magens, der Nierenfunktion und der Gerinnungsfunktion der Thrombozyten
27
(1). Dies hat zur Folge, daß die Einnahme von Nicht-Opioid-Analgetika unweigerlich mit teils unerwünschten Nebenwirkungen einhergeht, die es bei der
Verordnung dieser Schmerzmittel zu bedenken gibt (siehe Abb. 10).
Abb. 10:
B eeinflussung der Prostaglandineffekte durch Prostag landinsynthesehemmung
(Mutschler)
Zu Beginn der 90er Jahre wurden zwei Isotypen der Cyclooxygenase (siehe
Abb. 11) entdeckt, die sich vor allem hinsichtlich ihrer Funktion unterscheiden.
Abb. 11:
Funktionen der COX-1 und COX-2 Isotypen
(Mutschler)
Die COX-1, ein konstitutiv exprimiertes Enzym, welches in nahezu allen Organsystemen zu finden ist, ruft physiologischerweise die Synthese von
Prostaglandinen beispielsweise in den Thrombozyten, der Niere und dem Magen hervor und wird auch als sog. „housekeeping-enzyme“ bezeichnet. Wird
28
dieses Enzym nun durch NSAR gehemmt, so treten entsprechende Nebenwirkungen in den COX-1 exprimierenden Organen auf (2). Dazu zählen u.a. Erosionen der gastrointestinalen Schleimhaut bis hin zu Ulzerationen, Ödeme,
verstärkte Blutungsneigung und Diarrhö.
Die COX-2 hingegen ist rasch induzierbar, beispielsweise durch Interleukine
und Zytokine in entzündetem Gewebe und führt zu einer vermehrten Bildung
von Prostaglandinen, die ihrerseits die klassischen Entzündungszeichen wie
Schmerzen, Schwellung, Rötung, etc. hervorrufen. Dies hat letztlich zur Entwicklung sog. „selektiver COX-2 Hemmer“, die sog. Coxibe geführt, dh. Entzündungshemmung und Schmerzlinderung, ohne die teils beträchtlichen Nebenwirkungen (wie z.B. Ulzerationen im Bereich des Gastrointestinaltraktes),
die vor allem auf die Wirkung der COX-1 Hemmer zurückzuführen sind (1).
Die Tatsache, daß die COX-2 in einigen Organen, wie z.B. Niere, Uterus oder
Gefäßendothelzellen auch konstitutiv vorhanden und an diversen physiologischen Prozessen ebenso beteiligt ist, hat gezeigt, daß gewisse Nebenwirkungen der NSAR nicht nur allein durch die Hemmung der COX-1 hervorgerufen
werden (2).
5.3 Indikationen der Nicht-Opioid-Analgetika
Haupteinsatzgebiet der Nichtopioide sind leichte bis mittelstarke Schmerzen,
insbesondere Schmerzen die mit einer Entzündungsreaktion einhergehen wie
z.B. Kopfschmerzen und vor allem Zahnschmerzen. Darüberhinaus werden sie
auch zur Schmerzbehandlung degenerativer und rheumatischer Erkrankungen,
sowie in der Tumortherapie, insbesondere zur Schmerzlinderung bei Knochenmetastasen eingesetzt (20).
5.4 Anwendung und Dosierung
Laut Beubler werden Nicht-Opioid-Analgetika in ihrer analgetischen Wirksamkeit zumeist überbewertet, die mit der Anwendung verbundenen Nebenwirkungen werden jedoch meist unterschätzt (1). Werden diese über die normale Dosierung hinaus über einen längeren Zeitraum angewendet, so kann
29
sich dadurch das Risiko gastrointestinaler- und Nierenfunktionsstörungen
deutlich erhöhen. Daher gilt die allgemeine Empfehlung, Arzneimittel der
Gruppe der Nicht-Opioide nur im normalen Dosisbereich und so kurz wie
möglich anzuwenden. Sollte sich dadurch keine Besserung der Beschwerden
ergeben, so sollte eine Kombination mit schwachen bzw. mittelstarken Opioiden angestrebt werden. Keinesfalls sollten aber Arzneimittel, die der gleichen Gruppe angehören, miteinander kombiniert werden, da sich dadurch lediglich die Nebenwirkungen verstärken, nicht jedoch ihre analgetische Wirkung (1).
5.5 NSAR (nicht steroidale Antirheumatika)
Wie bereits zuvor erwähnt, bewirken NSAR durch Hemmung des Enzyms
Cyclooxygenase die Blockade der Prostaglandinsynthese und wirken somit
analgetisch, antiphlogistisch und antipyretisch. Die Gruppe der NSAR lässt
sich nach Beubler (1) in zwei wesentliche Untergruppen unterteilen.
•
Saure, antiphlogistisch-antipyretische Analgetika, z.B. ASS, Diclofenac, etc.
•
Selektive COX-2 Hemmer, z.B. Celecoxib
5.5.1 Saure, antiphlogistisch-antipyretische Analgetika
Acetylsalicylsäure (ASS)
Abb. 12:
Strukturfor mel Acetylsalicylsäure
(http://de.wikipedia.org/wiki/Acetylsalicylsäure)
30
Wirkung: Die durch Veresterung von Salicylsäure mit Essigsäure entstehende
Acetylsalicylsäure nimmt insofern eine Sonderstellung ein, daß sie beide
COX- Isotypen als einziger Wirkstoff durch Acetylierung irreversibel hemmt
und neben der analgetischen, antipyretischen und antiphlogistischen auch eine
ausgeprägte thrombozytenaggregationshemmende Wirkung besitzt. Durch
Hemmung der Cyclooxygenase wird sowohl die Synthese von proaggregatorisch wirksamen Thromboxan A 2 in den Blutplättchen als auch die Synthese
von antiaggregatorisch wirksamen Prostazyklin in den Gefäßendothelzellen
gehemmt (21). Da Thrombozyten keinen Zellkern mehr besitzen, um die für
die Synthese von Thromboxan A 2 notwendige COX-1 regenerieren zu können,
hält deren Unfähigkeit zur Aggregation mindestens 1 Woche bis 10 Tage an
(entsprechend ihrer Lebensdauer), bis neue Thrombozyten herangereift sind,
die ihrerseits wieder die COX-1 exprimieren (2). Indem Acetylsalicylsäure
regelmäßig in geringer Dosis (50-100mg/ Tag) verabreicht wird, kann eine selektive Hemmung der Thromboxansynthese in den Blutplättchen bei unveränderter Prostazyklinproduktion in den Endothelzellen erfolgen (siehe Abb. 13).
Diesen Effekt mach man sich heutzutage in der Herzinfarkt- und Schlaganfallprophylaxe zunutze (21).
Abb. 13:
Selektive Hemmung der Thrombox ansynthese
(Qu in tessenz 200 9;6 0 (1 2):145 9–1464)
Um eine ausreichende analgetische und antiphlogistische Wirkung zu erzielen,
benötigt man hingegen eine höhere Dosis (ab 500mg), wodurch auch die
Prostazyclinsynthese gehemmt wird und in weiterer Folge auch der aggregationshemmende Effekt einer eventuell gleichzeitig stattfindenden Prophylaxe
verloren geht (21).
31
Pharmakokinetik: Nach peroraler Applikation erfolgt eine rasche nahezu
vollständige Resorption aus dem Darm, wobei durch Abspaltung des Acetylrestes der Hauptmetabolit Salicylsäure entsteht. Diese wird anschließend in der
Leber zu Ester-und Etherglucoroniden sowie zu Salicylursäure umgewandelt.
ASS besitzt eine Plasmahalbwertszeit von ca. 15 Minuten, die ihres Hauptmetaboliten Salicylsäure liegt hingegen bei etwa zwei bis drei Stunden. Hauptausscheidungsorgan der ASS-Metaboliten ist die Niere (2).
Indikationen: ASS (Handelsname Aspirin) wird vor allem zur Schmerzbehandlung akuter entzündlicher Schmerzen leichten bis mäßigen Ausmaßes
verwendet u.a. bei Zahnschmerzen, aber auch zur Behandlung von Fieber und
wie bereits zuvor erwähnt in niedriger Dosierung auch zur Thromboseprophylaxe.
Nebenwirkungen: Insbesondere Mikroblutungen im Bereich des Gastrointestinaltraktes treten unter Anwendung von ASS häufiger auf als unter Behandlung mit anderen NSAR. Weiters häufig auftretende Nebenwirkungen sind u.a.
Sodbrennen, Magenbeschwerden bis hin zur Entwicklung einer Gastritis.
In einer Studie von Fries und Bruce (22) wurde die Verträglichkeit hinsichtlich schwerwiegender gastrointesinaler Beschwerden von ASS mit jener von
Paracetamol und Ibuprofen verglichen und dabei wurde festgestellt, daß alle 3
Wirkstoffe in niedriger Dosierung annähernd gleich gut verträglich sind unter
der Vorraussetzung, daß diese nicht untereinander oder mit Corticosteroiden
kombiniert verabreicht werden. In diesem Fall würde nämlich das Risiko für
Magenbeschwerden deutlich ansteigen.
In besonders hoher Dosierung kann ASS auch Ohrensausen, Schwindel, Übelkeit und Erbrechen hervorrufen. Ulzerationen im Magen-Darm-Trakt, Leberund Nierenfunktionsstörungen sind unter Langzeitanwendung besonders hoher
Dosen möglich, wenngleich auch selten (23). Zuletzt sei noch die Verlängerung der Blutungszeit zu erwähnen, die gerade in Hinblick auf die Durchführung oral-chirurgischer Eingriffe einer präoperativen Abklärung bedarf.
32
Kontraindikationen: zu den wichtigsten Kontraindikationen gehören u.a.:
•
Magen-Darm-Ulzera
•
Asthma Bronchiale: Durch Hemmung der COX und damit verbundenen
Synthesehemmung von Prostaglandinen kommt es zu einer verstärkten
Bildung von Leukotrienen, die ihrerseits eine starke brochokonstriktorische Wirkung besitzen.
•
Schwangerschaft (3. Trimenon): Hierbei besteht die Gefahr, daß der
Ductus Botalli vorzeitig verschlossen wird.
•
Kinder: Insbesondere bei Kindern unter dem 12. Lebensjahr sollte ASS
bei viralen fieberhaften Infekten nicht verordnet werden, da ein kausaler Zusammenhang zwischen der Einnahme von ASS mit dem sog.
„Reye-Syndrom“ nicht zur Gänze ausgeschlossen werden kann (2). Dabei handelt es sich um eine seltene lebensbedrohliche Erkrankung, die
mit einer fettigen Degeneration der Leber und einer Enzephalopathie
einhergeht.
•
Schwere Leber-und Niereninsuffizienz
•
Orale Antikoagulantien: durch die gleichzeitige Einnahme von ASS mit
Cumarinderivaten (z.B: Marcoumar) wird deren gerinnungshemmende
Wirkung deutlich verstärkt.
Anwendung und Dosierung: ASS kann als Monopräparat sowohl oral als auch
intravenös verabreicht werden. Für die orale Applikation wird sie in Form von
Tabletten, Brausetabletten, Kautabletten oder als Granulat zur Herstellung
trinkbarer Lösungen angeboten (23). In Form eines Salzes, welches die Aminosäure D,L-Lysin enthält, stellt sie eine wasserlösliche und somit injizierbare Form dar (Handelsname Aspirin i.v.), deren Vorteil vor allem in einer
größeren Wirkstärke im Vergleich zu den oralen Präparaten besteht (10). Sowohl die Tabletten als auch die intravenös applizierbare Form enthalten dabei
jeweils 500mg Acetylsalicylsäure. Dementsprechend beträgt die Einzeldosis
zur Schmerzbehandlung 500-1000mg bei einem Dosisintervall von 4-6 Stunden, die Tagesmaximaldosis von 3000mg sollte jedoch nicht überschritten
werden. Zur Herzinfarkt- und Schlaganfallprophylaxe reichen 100mg täglich,
welche in entsprechenden Tabletten (Thrombo ASS 100mg-Filmatabletten
33
oder HerzASS-ratiopharm 100mg Tabletten) auf dem Markt angeboten werden.
CO-Medikation: Eine gleichzeitige Einnahme von ASS und schwach wirksamen Opioiden ist möglich, insbesondere dann wenn eine rasche Schmerzlinderung herbeigeführt werden soll. Kurzfristig angewendet, zeigt diese Kombination im allgemeinen eine gute Verträglichkeit, ohne nennenswerte Nebenwirkungen. Insbesondere bei Patienten, die ASS niedrig dosiert im Rahmen einer
Prophylaxe erhalten, sollte auf die gleichzeitige Einnahme von Ibuprofen verzichtet werden, da Ibuprofen die Bindung von ASS an die Cyclooxygenase
behindert und somit deren kardioprotektive Wirkung verloren geht. Anders
verhält es sich hingegen mit anderen NSAR wie beispielsweise Paracetamol,
Rofecoxib oder Diclofenac, deren gleichzeitige Einahme ohne nennenswerte
Wechselwirkungen möglich ist.
Diclofenac
Abb. 14:
Strukturfor mel Diclofenac
(http://de.wikipedia.org/wiki/Diclofenac)
Wirkung: Diclofenac, welches der Gruppe der Arylessigsäurederivate angehört, zeichnet sich insbesondere durch seine starke antiphlogistische Wirkung
aus, was mit ein Grund dafür sein könnte, daß es weltweit zu den am häufigsten eingesetzten NSAR zählt. Seine Wirkung beruht wiederum auf Hemmung
des Enzyms Cyclooxygenase, wobei die COX-2 etwa 18-fach stärker gehemmt
wird als die COX-1 (10). Desweiteren greift Diclofenac auch in den Lipo-
34
xygenase-Stoffwechsel ein, wodurch die Bildung von Leukotrienen (= Entzündungsmediatoren) gehemmt wird.
Pharmakokinetik: Nach der Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt unterliegt Diclofenac einem relativ hohen „first-pass-Effekt“ in der Leber, sodaß
die Bioverfügbarkeit lediglich bei etwa 60% liegt. Der Großteil der phenolischen Metaboliten entsteht in der Leber durch Hydroxylierung, Methylierung
und in weiterer Folge durch Glucuronidierung (10). Diclofenac besitzt eine
Plasmahalbwertszeit von ungefähr 90 Minuten. Die Ausscheidung erfolgt
größtenteils über die Nieren (50-70%), zu einem geringeren Prozentsatz auch
biliär.
Indikationen: Aufgrund seiner ausgeprägten antiphlogistischen Wirkung ist
Diclofenac sowohl bei akuten als auch chronischen Schmerzzuständen entzündlicher Genese indiziert, wobei es sich gerade zur Behandlung von Erkrankungen, die dem rheumatischen Formenkreis zuzuordnen sind, als äußerst
wirksam erwiesen hat.
Nebenwirkungen: Wie auch bei anderen NSAR betreffen die Nebenwirkungen
häufig den Magen-Darmtrakt, wenngleich Blutungen bzw. Ulzerationen eher
selten auftreten. Einer Studie von Moore et al. zufolge ist niedrig dosiertes
Diclofenac (z.B. Diclofenac-Kalium 12,5mg) hinsichtlich der gastrointestinalen Verträglichkeit mit Ibuprofen durchaus vergleichbar. Es zeigte sich, daß
die Patienten unter kurzfristiger Behandlung mit Diclofenac (75mg/d) bzw.
mit Ibuprofen (1200mg/d) ein ähnliches gastrointestinales Nebenwirkungsprofil aufwiesen (10). Verglichen mit anderen NSAR geht die Einahme von Diclofenac häufig mit einem Anstieg der Transaminasen in der Leber einher.
Auswirkungen auf das ZNS können sich unter anderem durch Schwindel, Benommenheit oder verstärkte Müdigkeit bemerkbar machen. Neuere Studien,
u.a. die von Hippisley-Cox et al. (24) zeigen, daß nicht nur selektive COX-2
Hemmer (Rofecoxib) das Herzinfarktrisiko erhöhen, sondern auch NSAR wie
Diclofenac und Ibuprofen.
Kontraindikationen: Die Kontraindikationen von Diclofenac sind im wesentlichen mit jenen der ASS vergleichbar. Hinzu kommt, daß Diclofenac bei ent-
35
zündlichen Magen-Darm-Erkrankungen wie Mb. Crohn oder Colitis ulcerosa
nicht angewendet werden sollte. Insbesondere bei intravenöser Applikation ist
vor allem bei prädisponierten Patienten (z.B Asthmatikern) die Gefahr einer
anaphylaktischen Reaktion besonders hoch und sollte aus diesem Grund vermieden werden.
Anwendung und Dosierung: Diclofenac (bekanntester Handelsname Voltaren) steht in mehreren Applikationsformen zur Verfügung. Oral in Form von
Dragees, Tabletten oder als Kapseln, parenteral als Injektionslösung, als
Zäpfchen oder auch in Form eines Pflasters. Die jeweilige Einzeldosis beträgt
dabei 12,5-25mg bei den rezeptfrei erhältlichen Analgetika (z.B. DiclofenacKalium) bzw. 50-100 mg bei den verschreibungspflichtigen Analgetika, wobei
die jeweilige Tagesmaximaldosis von 75-150mg nicht überschritten werden
sollte. Die Wirkdauer beträgt dabei jeweils 6-8 Stunden. Die Gesamtbehandlungsdauer richtet sich im wesentlichen nach der Symptomatik, sollte aber
dennoch nur kurzfristig (wenige Tage) erfolgen.
Dexibuprofen
Abb. 15:
Strukturfor mel von Ibupr ofen (oben) und Dexibuprofen (unten)
(http.//www.a rzn eistoffe.n et)
Dexibuprofen gehört zur Gruppe der Arylpropionsäure-Derivate. Es stellt das
pharmakologisch wirksame rechtsdrehende S(+) Enantiomer des IbuprofenRazemats dar (1) und ist als solches auch in Reinform im Handel erhältlich
36
(z.B: Seractil). Bei Enantiomeren handelt es sich um chemische Verbindungen, die zwar dieselbe Summenformel aufweisen, sich jedoch in der räumlichen Anordnung bestimmter Molekülgruppen unterscheiden (2). Ibuprofen
und Dexibuprofen verhalten sich sozusagen „spiegelbildlich“ zueinander.
(siehe Abb. 15)
Wirkung: Dexibuprofen hemmt als S-Enantiomer beide Cox-Isotypen bis zu
100 mal stärker als das entsprechende R-Enatiomer (2). Es wirkt dadurch
analgetisch, antiphlogistisch, antipyretisch, wobei die analgetische Wirkung
jene von ASS und Paracetamol übersteigt. In nur halber Dosierung weist
Dexibuprofen die gleiche Wirksamkeit wie das Ibuprofen-Razemat auf (10).
Pharmakokinetik: Nach oraler Applikation erfolgt eine nahezu vollständige
und rasche Resorption in Magen und Dünndarm. Die Plasmahalbwertszeit
liegt bei etwa 2 Stunden. Nach Umwandlung in seine Metaboliten in der Leber, erfolgt deren Ausscheidung zu etwa 90% über die Nieren.
Nebenwirkungen: Im Vergleich zu anderen NSAR weisen sowohl Ibuprofen
als auch Dexibuprofen das geringste Nebenwirkungsrisiko hinsichtlich schwerer gastrointestinaler Störungen auf (2). Studien haben gezweigt, daß Dexibuprofen in Bezug auf seine Verträglichkeit durchaus mit Paracetamol vergleichbar ist, jedoch deutlich besser verträglich ist als beispielsweise ASS
(10). Gelegentlich kann die Einnahme mit Kopfschmerzen, Schwindel, Sodbrennen oder Übelkeit einhergehen.
Kontraindikationen: Insbesondere bei allergischen Reaktionen nach Einnahme von ASS bzw. anderen NSAR in der Anamnese sollte auf Dexibuprofen als
Schmerzmittel verzichtet werden. Aufgrund der Tatsache, daß Dexibuprofen
in höherer Dosierung die kardioprotektive Wirkung von ASS aufhebt, sollte es
bei Patienten, die diese prophylaktisch erhalten, möglichst vermieden werden.
Ist die Einnahme dennoch indiziert, so sollte in jedem Fall die gleichzeitige
Gabe beider Arzneimittel vermieden werden, dh. die Einnahme von Dexibuprofen sollte mindestens 2 Stunden nach ASS-Gabe erfolgen (10).
Anwendung und Dosierung: Der Wirkstoff
Dexibuprofen ist in Form von
Filmtabletten im Handel erhältlich. Die in den Tabletten enthaltenen Dosie37
rungen reichen dabei von 200-400mg Dexibuprofen. Zu den bekanntesten Produkten gehören u.a. Seractil 300mg und Seractil forte 400mg. Die maximale Einzeldosis sollte 400mg, die Tagesmaximaldosis 1200 mg nicht überschreiten, dh. 3 mal täglich eine Tablette alle 6-8 Stunden. Es empfiehlt sich
auch hier die Einnahme über einen kürzest möglichen Zeitraum (ca.3-4 Tage)
vorzunehmen.
Ibuprofen als Razemat wird ebenfalls oral in Form von Tabletten oder Dragees (z.B. Dolgit®) angeboten. Diese enthalten je nach Indikation zwischen
200 und 800mg Ibuprofen. Die Tagesmaximaldosis liegt bei 1200-2400mg.
Naproxen
Abb. 16:
Strukturfor mel Naprox en
(http://de.wikipedia.org/wiki/Naproxen )
Ebenfalls zur Gruppe der Arypropionsäurederivate gehörend, zeichnet sich
Naproxen vor allem durch seine lange Wirkungsdauer von bis zu 12 Stunden
aus. Im Vergleich zu anderen NSAR wirkt es zusätzlich spasmolytisch.
Naproxen-Natrium 220mg (Handelsname Aleve), welches rezeptfrei im
Handel erhältlich ist, enthält wie Dexibuprofen nur das S-Enantiomer. Dadurch ist es besonders gut wasserlöslich, wird schnell resorbiert und bietet
dadurch einen raschen Wirkungseintritt. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 1314 Stunden und die Ausscheidung erfolgt zu circa 95% renal.
Naproxen im Rahmen der Selbstmedikation gilt allgemein als gut verträglich
und weist ein ähnliches Nebenwirkungsprofil wie Ibuprofen auf. Vergangene
Studienergebnisse, die Naproxen mit einem erhöhten kardialen Risiko in Zusammenhang brachten, wurden bereits mehrfach revidiert (10).
38
In einer Studie von Polat et al. (25) wurde die Wirksamkeit von präoperativ
verabreichtem Naproxen-Na mit jener von Ibuprofen und Placebo verglichen.
Dabei erhielten die Patienten jeweils eine Stunde vor Beginn der kieferorthopädischen Behandlung je eine Einzeldosis Naproxen-Na 550mg bzw. Ibuprofen 400mg oder Placebo. Im Anschluß an die Behandlung zeigte sich bei den
Patienten,
die
Naproxen-Na
erhielten
eine
signifikant
geringere
Schmerzwahrnehmung beispielsweise beim Zubeißen als bei jenen mit Ibuprofen behandelten Patienten.
Naproxen wird in Tablettenform mit jeweils 250mg, 500mg oder 750mg verabreicht bzw. zur Selbstmedikation als rezeptfrei erhältliches NaproxenNatrium 220mg Filmtabletten. Man beginnt zunächst mit einer Einzeldosis
von 500mg und reduziert diese in weiterer Folge auf 250mg alle 8 Stunden.
Die empfohlene Tagesmaximaldosis sollte dabei 1250 mg nicht überschreiten.
5.5.2 Selektive COX-2 Hemmer
Selektive COX-2 Hemmer, auch „Coxibe“ genannt, weisen ein deutlich höheres Sicherheitsprofil hinsichtlich gastrointestinaler Nebenwirkungen im Vergleich zu herkömmlichen NSAR auf. Ursache dafür ist die fehlende Hemmung
der COX-1. Dennoch erfolgt auch die Einnahme von Coxiben nicht unbedingt
nebenwirkungsfrei. Zu den am häufigsten mit Coxiben einhergehenden Nebenwirkungen werden u.a. Blutdruckanstieg , Flüssigkeitsretention und das
Auftreten peripherer Ödeme genannt (2).
Aufgrund des nicht zur Gänze unumstrittenen erhöhten kardiovaskulären Risikos in Assoziation mit der Langzeitanwendung von Coxiben, sollten diese bei
bestehenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Hypertonie, koronarer Herzkrankheit,etc.) nicht verwendet werden. Weitere Kontraindikationen stellen u.a.
schwere Leberfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearence < 30ml/min), Schwangerschaft sowie entzündliche Darmerkrankungen dar (10).
Obwohl in diversen Studien keine eindeutig bessere Wirksamkeit von Coxiben
gegenüber herkömmlichen NSAR (v.a. Ibuprofen) in der Behandlung akuter
39
Zahnschmerzen nachgewiesen werden konnte, so zeigten sie dennoch häufig
eine längere Wirkungsdauer verglichen mit Ibuprofen (26).
Dies wird auch durch eine weitere Studie von Stephen E. Daniels (27) nicht
widerlegt, in der Valdecoxib (mittlerweile nicht mehr im Handel erhältlich)
mit einer Kombination aus Oxycodon/Paracetamol nach zahnärztlichen Eingriffen verglichen wurde. Auch hier zeigte sich bei Valdecoxib eine längere
Wirkdauer mit dem Vorteil eines längeren Dosisintervalls.
Einen wichtigen Vertreter stellt Celecoxib (Handelsname Celebrex) dar. Dabei handelt es sich um ein Sulfonamidderivat, welches die COX-2 ca. 375 mal
stärker hemmt als die COX-1 (2). Es besitzt eine Plasmahalbwertszeit von etwa 11 Stunden und wird vorwiegend biliär ausgeschieden. Die Applikation erfolgt oral in Form von Hartkapseln, wobei die Einzeldosis bei 100-200mg alle
12 Stunden liegt.
Coxibe sollten generell in möglichst geringer Dosis und so kurz wie möglich
eingenommen werden, um das kardiovaskuläre Risiko weitestgehend gering zu
halten (1).
5.6 Nicht-saure antipyretische Analgetika
Neben den NSAR stellen nicht-saure antipyretische Analgetika die zweite
große Gruppe der Nicht-Opioide dar. Zu den wichtigsten Vertretern dieser
Gruppe gehören Paracetamol und Metamizol.
Obwohl der genaue Wirkmechanismus dieser Analgetika bis dato noch nicht
eindeutig geklärt werden konnte, geht man heute davon aus, daß deren analgetische Wirkung auf einer Hemmung der Prostaglandinsynthese auf Rückenmarks- sowie zentralnervöser Ebene beruht. In der Peripherie hingegen bleibt
die Prostaglandinsynthese weitgehend aufrecht, was mit ein Grund dafür ist,
daß nicht-saure antipyretische Analgetika kaum entzündungshemmend wirken,
aber auch entsprechende NSAR-typische Auswirkungen auf die Nieren, den
Gastrointesinaltrakt und die Blutgerinnung fehlen.
40
Paracetamol
Abb. 17:
Strukturfor mel Paracetamol
(http://de.wikipedia.org/wiki/Paracetamo l)
Wirkung: Paracetamol, im engl. Sprachraum auch unter Acetaminophen bekannt, gehört zur Gruppe der Anilinderivate. Paracetamol selbst ist in therapeutischer Dosierung kein COX-Hemmer, dh. seine eigentliche Wirkung
kommt erst durch Umwandlung in seinen aktiven Metaboliten 4-Aminophenol
durch das ZNS- spezifische Enzym Fettsäureamidhydrolase (FAAH) zustande.
4-Aminophenol reagiert in weiterer Folge mit Arachidonsäure zu Arachidonoylaminphenol
(AM-404),
welches
letztlich
die
Hemmung
der
Cyclooxygenasen 1 und 2 im ZNS bewirkt (2).
Weiters wird vermutet, daß Paracetamol u.a. auch durch Eingriff in das Cannabinoidsystem analgetisch wirksam ist. AM-404 stellt ein Derivat des Endocannabinoids Anandamid dar. Durch AM-404 wird dessen Aufnahme in Nervenzellen blockiert, dh. es verbleibt im synaptischen Spalt und kann letztlich
über Cannabinoidrezeptoren analgetisch wirksam werden (10). Paracetamol
wirkt ausgesprochen gut antipyretisch, in etwas geringerem Ausmaß analgetisch, aber aufgrund der fehlenden peripheren COX-Hemmung kaum antiphlogistisch.
Pharmakokinetik: Paracetamol wird nach oraler Gabe nahezu gänzlich aus
dem GIT resorbiert. Daraufhin wird es in der Leber metabolisiert und in seine
beiden Hauptmetaboliten Glucuronid und Sulfat übergeführt, die dann über
die Nieren ausgeschieden werden. Nur ein geringer Teil des Wirkstoffes (<
4%) wird in der Leber zu dem hepatotoxisch wirksamen N-Acetylchinonimin
oxidiert, welches aber unter Gabe therapeutischer Dosen durch Konjugation
41
mit Glutathion rasch inaktiviert wird (siehe Abb. 18). Die Plasmahalbwertszeit beträgt etwa 2½ Stunden.
Abb. 18:
Biotransformation und Elimination der Metaboliten
(Qu in tessenz 200 9;6 0 (1 2):144 1–1451)
Nebenwirkungen: Paracetamol gilt allgemein als gut verträgliches Arzneimittel. Lediglich bei Einzeldosen von > 10g, sowie bei Patienten mit schwerer
Leberinsuffizienz steigt das Risiko von unter Umständen tödlich endenden
Leberzellnekrosen. Ursache dafür stellen die unter diesen Bedingungen erschöpften Glutathionspeicher dar, welche dann nicht mehr in der Lage sind,
das hoch reaktive lebertoxisch wirkende N-Acetylchinonimin zu neutralisieren. Durch dessen Reaktion mit Proteinen der Hepatozyten kommt es in weiterer Folge zu deren Untergang (28). Über eine unter Langzeitgabe möglicherwiese nierentoxische Wirkung liegen bis dato noch keine relevanten Daten
vor. Anders verhält es sich hingegen mit der Annahme, daß unter Anwendung
von Paracetamol ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Asthma besteht.
In einer Studie von Beasley et al. (29) ist man zu der Erkenntnis gelangt, daß
Paracetamol in der Kindheit, v.a. aber im ersten Lebensjahr, eingenommen,
das Risiko, im Kindesalter an Asthma zu erkranken, deutlich erhöht.
Kontraindikationen: Im Gegensatz zu den NSAR kann Paracetamol sowohl
während der Schwangerschaft als auch in der Stillzeit eingenommen werden.
Vorsicht ist hingegen bei Patienten geboten, deren Leber beispielsweise durch
42
Alkoholabusus bereits geschädigt ist. Hier kann es unter Umständen bereits
durch niedrigere Dosen zu lebensbedrohlichen Komplikationen kommen. Als
weitere Kontraindikation ist die hämolytische Anämie durch Glucose-6Phosphat-Dehydrogenase-Mangel (sehr seltene Stoffwechselerkrankung) zu
nennen.
Anwendung und Dosierung: Das Anwendungsspektrum als Monopräparat
reicht von Tabletten (bekanntester Handelsname: Mexalen), über Zäpfchen
bis hin zu Infusionslösungen. Bei oraler Anwendung beträgt die Einzeldosis
500-1000mg alle 4-6 Stunden, wobei die maximale Tagesdosis von 4000mg
nicht überschritten werden sollte. Bei Kindern erfolgt die Dosierung in Abhängigkeit von Alter und Gewicht, wobei die Einzeldosis 10-15mg/kg, die
Tagesdosis 50mg/kg Körpergewicht nicht übersteigen sollte.
Co-Medikation: Gerade aufgrund der äußerst schwach ausgeprägten entzündungshemmenden Wirkung empfiehlt sich eine Kombination mit einem NSAR
in der Behandlung akuter postoperativer Schmerzen. In einer Studie von
Rømsing et al. (30) zeigte sich eine deutlich bessere Schmerzlinderung unter
Anwendung einer Kombination aus Paracetamol/NSAR als unter Anwendung
von Paracetamol alleine. Umgekehrt zeigte sich jedoch keine eindeutige Wirkungsverbesserung eines NSAR unter Zugabe von Paracetamol. Auch eine
Kombination mit einem Opioid erweist sich durchaus als sinnvoll, da, wie einige Studien bereits gezeigt haben, sich dadurch der analgetische Effekt signifikant verbessert (31).
Metamizol
Abb. 19:
Strukturfor mel M etamizol
(http://de.wikipedia.org/wiki/Metamizo l)
43
Neben Paracetamol stellt auch Metamizol einen wichtigen Vertreter der nichtsauren antipyretischen Analgetika dar, wobei es anders als Paracetamol den
Pyrazol-Derivaten zugeordnet ist. Es zeichnet sich vor allem durch seine starke analgetische, antipyretische und spasmolytische Potenz aus, bei gleichzeitig gering ausgeprägter entzündungshemmender Eigenschaft. Ähnlich dem Paracetamol, sind auch hier die genauen Wirkmechanismen bis heute nicht eindeutig geklärt, wobei die Vermutung nahe liegt, daß es sowohl zentral als
auch peripher wirksam ist. Nach einer Metaanalyse von Edwards et al. (32) ist
die analgetische Wirkung von 500mg Metamizol in etwa mit jener von 400mg
Ibuprofen oder 1g Paracetamol vergleichbar.
Pharmakokinetik: Nach oraler Gabe erfolgt im Gastrointestinaltrakt die Umwandlung
des
Metamizols
in
seine
wirksamen
Metaboliten,
u.a.
4-
Methylaminophenazon, welches im Anschluß rasch resorbiert wird. Seine
Halbwertszeit liegt bei etwa 2-5 Stunden und die Ausscheidung erfolgt größtenteils über die Nieren (2).
Nebenwirkungen: Eine seltene, aber dennoch gefürchtete Nebenwirkung des
Metamizols stellt die Agranulozytose dar. Hinsichtlich des Agranulozytoserisikos haben sich in der Vergangenheit deutliche regionale Unterschiede gezeigt, was dazu führte, daß in manchen Ländern wie beispielsweise Schweden,
wo die Inzidenz sehr hoch lag, das Medikament bereits vom Markt genommen
wurde (10). Mit 0,01% wird das Risiko in den westlichen mitteleuropäischen
Ländern jedoch als gering eingestuft (2). Möglicherweise lassen sich diese
geographischen Unterschiede teilweise in der Art der Anwendung, den unterschiedlichen Dosierungsrichtlinien, etc. erklären (33). Dennoch, obgleich dieses Risikos stellt Metamizol ein effektives Analgetikum dar und sollte gerade
auch in der Zahnheilkunde stets als Reserveanalgetikum verfügbar bleiben
(28). Im Falle einer längeren Anwendung empfiehlt sich in jedem Fall eine
regelmäßige Blutbildkontrolle, da nach Absetzung des Medikaments die
Agranulozytose rasch reversibel ist. Eine weitere wichtige Nebenwirkung, die
v.a. mit einer parenteralen Gabe einhergehen kann, ist die anaphylaktische
Reaktion. Um das Risiko einer solchen zu minimieren, ist es wichtig Metamizol langsam und fraktioniert zu verabreichen.
44
Kontraindikationen: Zu den wichtigsten Kontraindikationen zählen eine bestehende Schwangerschaft, insbesondere im 3. Trimenon (Gefahr des vorzeitigen Verschlusses des Ductus arteriosus Botalli), Asthma bronchiale, sowie
Patienten mit Alkoholintoleranz. Letztere reagieren bereits auf geringe Alkoholmengen mit Niesen, Gesichtsrötung, etc., möglicherweise ein Hinweis auf
ein bestehendes, bisher unerkannt gebliebenes Analgetika-Asthma-Syndrom
(10). Wegen der Gefahr eines weiteren Blutdruckabfalles, ist besonders bei
Patienten mit Blutdruckwerten unter 100mm Hg systolisch Vorsicht geboten.
Anwendung und Dosierung: Die orale Applikation erfolgt zumeist in Tablettenform. Das wohl bekannteste Markenprodukt stellt hierbei Novalgin dar.
Die Einzeldosis liegt bei 500-1000mg, die Tagesmaximaldosis bei 3000mg.
Da bei Patienten mit Leber- Niereninsuffizienz die Elimination eingeschränkt
sein kann, sollten hohe Dosen vermieden und die Therapiedauer kurz gehalten
werden.
45
6 Diskussion
Trotz der enormen Zahl an Nebenwirkungen, die die einzelnen Wirkstoffe
teilweise mit sich bringen können, bleibt das Risiko in der Behandlung akuter
Zahnschmerzen dennoch überschaubar, da die Einnahme der Analgetika in erster Linie oral erfolgt und lediglich auf wenige Tage bis zu einer Woche beschränkt ist. Dennoch dürfen diese keinesfalls außer Acht gelassen werden.
Die zum Teil schwerwiegenden Nebenwirkungen im Bereich des GIT sind besonders auf die Hemmung der COX-1 zurückzuführen. Durch die verminderte
Produktion des magenschleimhautschützenden Prostaglandins E 2, sind Erosionen bereits frühzeitig möglich. Studien zufolge zeigen sich deutliche Unterschiede hinsichtlich des gastrointestinalen Risikos zwischen den einzelnen
Wirkstoffen. So scheint Ibuprofen mit Abstand das geringste Nebenwirkungsprofil im GIT zu haben, gefolgt von Diclofenac und Naproxen (34).
Ältere Patienten, die gleichzeitig Corticosteroide einnehmen und/oder bereits
Magen-Darmerkrankungen in ihrer Anamnese aufweisen, sollten in jedem Fall
gleichzeitig Protonenpumpenhemmer (z.B. Pantoloc®)verordnet bekommen,
um das gestörte Gleichgewicht der Magenschleimhaut durch Unterdrückung
der Magensäureproduktion wiederherzustellen (35).
Allenfalls kann in Erwägung gezogen werden, in solchen Fällen selektive
COX-2 Hemmer einzusetzen, die wesentlich besser magenverträglich sind,
aber dennoch aufgrund ihres erhöhten kardiovaskulären Risikos nur kurzfristig und in ihrer niedrigsten effektiven Dosis einsetzbar sind.
Dennoch rücken nun auch immer mehr klassische NSAR ins Blickfeld rund
um die Diskussion über die kardiotoxische Wirkung selektiver COX-2 Hemmer. Untersuchungen zufolge, zeigt vor allem Diclofenac ein Zunahme des
Herzinfarktrisikos um ca. 44-55% (10).
Unter allen NSAR scheinen Ibuprofen und Naproxen am sichersten, was kardiovaskuläre und gastrointestinale Komplikationen betrifft (34).
46
Hinsichtlich ihrer Effektivität in der Schmerzlinderung akuter postoperativer
Zahnschmerzen zeigen sich, durch zahlreiche Studien bestätigt, teilweise
deutliche Unterschiede zwischen den einzelnen Analgetika. Wie in der
„Oxford League Table“, einer Rangliste von Analgetika zur Behandlung akuter Schmerzen, ersichtlich, zeigen traditionelle NSAR wie Ibuprofen, Diclofenac, Naproxen sowie selektive COX-2 Hemmer die besten Ergebnisse.
Diese sind hinsichtlich ihrer Wirksamkeit sowohl dem Aspirin als auch dem
Paracetamol deutlich überlegen. Die in Abb. 20 dargestellte NNT (= number
needed to treat) beschreibt dabei die jeweilige analgetische Wirksamkeit. Potente Analgetika besitzen eine niedrige NNT. Eine NNT von 2 bedeutet, daß
die Hälfte der behandelten Patienten zumindest eine Schmerzlinderung von
50% gegenüber Placebo über einen Behandlungszeitraum von 4-6 Stunden erfahren.
Abb. 20:
Ox ford Leag ue Table
(http://www.medicine.ox.ac.uk)
Ein weiterer Unterschied besteht in den unterschiedlichen Halbwertszeiten der
einzelnen Substanzen. Je länger die HWZ, desto später der Wirkungseintritt.
Grundsätzlich sollte zu Beginn der Therapie ein Analgetikum mit kurzer HWZ
in höherer Dosierung verabreicht werden, um einen raschen Wirkungseintritt
und eine möglichst lange Wirkdauer zu erzielen (34).
47
In Anlehnung daran, finden sich in der Literatur immer häufiger Empfehlungen, die Effektivität der Analgetika dadurch zu erhöhen, indem sie bereits
präoperativ verabreicht werden. Daraus ergibt sich der Vorteil, schon frühzeitig hemmend in die Prostaglandinsynthese einzugreifen und nicht erst zu einem Zeitpunkt, wo sie bereits entstanden sind und Entzündungsschmerzen
verursachen. Gleichzeitig könnte dadurch auch der Bedarf an postoperativer
Analgetikagabe sinken (36). Eine weitere Möglichkeit besteht auch darin, zu
Beginn die doppelte Einzeldosis zu verabreichen, um möglichst rasch eine optimale analgetische Wirkung zu erzielen und darauffolgend die weiteren Dosen zu minimieren (37). Diese Maßnahmen tragen letztlich dazu bei, das Nebenwirkungsrisiko gering zu halten.
Obwohl Paracetamol Untersuchungen zufolge einen deutlich stärker schmerzlindernden Effekt nach Weisheitszahnentfernungen gegenüber Placebo zeigt,
ist dessen Einsatz in der Zahnheilkunde vor allem aufgrund der fehlenden entzündungshemmenden Wirkung, nach wie vor limitiert. Dennoch stellt es das
Mittel der Wahl sowohl in der Behandlung von Schwangeren als auch bei
Vorliegen von Kontraindikationen gegenüber NSAR dar. Abgesehen davon
haben zahlreiche Studien gezeigt, daß die Kombination von Paracetamol mit
klassischen NSAR (v.a Ibuprofen) zu einer Wirkungsverstärkung beider Substanzen geführt hat.
Opioide finden in der Therapie postoperativer Schmerzen nach wie vor kaum
Anwendung, da in der Regel NSAR zumeist ausreichend wirksam sind. Sollte
sich die Behandlung durch alleinige Gabe von NSAR dennoch als insuffizient
herausstellen, so sollte als erstes eine Kombination mit nicht-sauren antipyretischen Analgetika wie Paracetamol oder Metamizol erfolgen und erst dann
auf schwach wirksame Opioide wie z.B. Tramadol zurückgegriffen werden
(20). Dennoch sollten diese nie als alleinige Schmerzmittel verwendet werden, sondern lediglich in Kombination mit Nicht-Opioiden, mit dem Ziel deren analgetische Wirkung, nicht aber deren Nebenwirkungen zu verstärken.
Vor allem Kombinationen von Opioiden mit Ibuprofen und Paracetamol erweisen sich in der Behandlung postoperativer Zahnschmerzen als äußerst effektiv. Ein kürzlich in den USA veröffentlichter Artikel zeigte, daß etwa 85%
der Oral- und Kieferchirurgen Kombinationen aus Opioid- mit Nicht-Opioid48
Analgetika nach Extraktion impaktierter Zähne verschreiben (38). Dabei gilt
es, wie in der Literatur beschrieben, stets Kombinationen von Wirkstoffen mit
annähernd gleicher Wirkdauer zu verwenden, um den bestmöglichen analgetischen Effekt für den Patienten zu erzielen (1).
Da alle Hemmstoffe der COX-1, u.a. auch NSAR, negativen Einfluß auf die
Thrombozytenaggregation aufweisen, ist deren Einnahme unweigerlich mit
einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden. Dies gilt es vor allem vor geplanten oral-chirurgischen Eingriffen zu bedenken. Gegebenenfalls macht dies eine präoperative Abklärung durch Bestimmung der Blutungzeit notwendig.
Mehr Sicherheit bieten diesbezüglich selektive COX-2 Hemmstoffe wie z.B.
Celecoxib (39).
Der Einsatz von, zum Teil rezeptfrei erhältlichen, Kombinationspräparaten in
der Zahnheilkunde ist nach wie vor umstritten, da die Konzentrationen der
einzelnen Wirkstoffe oft zu gering sind, um eine ausreichende analgetische
Wirkung zu erzielen. Gerade fixe Kombinationen mit Coffein werden in der
Literatur unterschiedlich bewertet. So wird u.a. davon ausgegangen, daß
Coffein aufgrund seiner zentralen Wirkung möglicherweise dazu führt, daß
solche Medikamente über das normale Maß hinaus eingenommen werden und
so letztlich zu einer Abhängigkeitsentwicklung und damit verbunden zu Mißbrauch führen (1). Andererseits findet man in diversen Studien aber auch
durchwegs positive Aspekte des Koffeins. So wurde beispielsweise in einer
dieser Studien die Wirksamkeit
einer Kombination aus Paracetamol
1000mg/Koffein 130mg mit jener von Paracetamol 1000mg alleine und Placebo nach operativer Weisheitszahnentfernung verglichen, mit dem Ergebnis,
daß die Kombination die beste Schmerzlinderung hervorrief (40). Eine endgültige Bewertung von Kombinationspräparaten hinsichtlich ihres NutzenRisiko-Verhältnisses ist demnach noch nicht zur Gänze möglich (2).
Nicht-Opioide stellen in der Therapie akuter entzündlicher, sowie postoperativer Schmerzen nach wie die Mittel der 1. Wahl dar. Gerade in der Verordnung als Monopräparate gelten sie bei ordnungsgemäßer und vor allem kurzfristiger Anwendung als äußerst sicher. Dosierungsempfehlungen der einzelnen Analgetika sind nochmals in Tabelle 1 zusammengefaßt.
49
Tabelle 1:
Dosierung sempfehlung en und K enndaten der Analgetika
(Qu in tessenz 200 6;5 7 (9 ):941–945)
50
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8 Abbildungsverzeichnis
Abb. 1: Übersicht der nozizeptiven Reizleitung zum Gehirn
Schmidt, Thews: Physiologie des Menschen
Abb. 2: Skalen zur Schmerzmessung
Beubler: Kompendium der medikamentösen Schmerztherapie
Abb. 3: WHO Stufenschema
http://www.medizinfo.de/schmerz
Abb. 4: Wirkmechanismus von Opioiden auf Rückenmarksebene
Mutschler: Arzneimittelwirkungen - Lehrbuch der Pharmakologie und
Toxikologie
Abb. 5: Strukturformel Morphin
http://de.wikipedia.org/wiki/Morphin
Abb. 6: Strukturformel Buprenorphin
http://de.wikipedia.org/wiki/Buprenorphin
Abb. 7: Strukturformel Tramadol
http://de.wikipedia.org/wiki/Tramadol
Abb. 8: Dauer bis zum Einsetzen der Wirkung
Medve et al., Anesth Prog 48:79-81 2001
Abb. 9: Dauer der Wirkung
Medve et al., Anesth Prog 48:79-81 2001
Abb. 10: Beeinflussung der Prostaglandineffekte durch
Prostaglandinsynthesehemmung
Mutschler: Arzneimittelwirkungen - Lehrbuch der Pharmakologie und
Toxikologie
56
Abb. 11: Funktionen der COX-1 und COX-2 Isotypen
Mutschler: Arzneimittelwirkungen - Lehrbuch der Pharmakologie und
Toxikologie
Abb. 12: Strukturformel Acetylsalicylsäure
http://de.wikipedia.org/wiki/Acetylsalicylsäure
Abb. 13: Selektive Hemmung der Thromboxansynthese
Quintessenz 2009;60(12):1459–1464
Abb. 14: Strukturformel Diclofenac
http://de.wikipedia.org/wiki/Diclofenac
Abb. 15: Strukturformel von Ibuprofen (oben) und Dexibuprofen (unten)
http.//www.arzneistoffe.net
Abb. 16: Strukturformel Naproxen
http://de.wikipedia.org/wiki/Naproxen
Abb. 17: Strukturformel Paracetamol
http://de.wikipedia.org/wiki/Paracetamol
Abb. 18: Biotransformation und Elimination der Metaboliten
Quintessenz 2009;60(12):1441–1451
Abb. 19: Strukturformel Metamizol
http://de.wikipedia.org/wiki/Metamizol
Abb. 20: Oxford League Table
http://www.medicine.ox.ac.uk
Tabelle 1: Dosierungsempfehlungen und Kenndaten der Analgetika
Quintessenz 2006;57(9):941–945
57