Therapiemöglichkeiten zur Behandlung des inoperablen

Aus der Lungenklinik des Städtischen Krankenhauses Köln-Merheim
Chefarzt Privat Dozent Dr. med. E. Stoelben
Therapiemöglichkeiten zur Behandlung des
inoperablen nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms
mit kombinierter simultaner Strahlen- und
Chemotherapie (Carboplatin und Vinorelbin)
Inaugural-Dissertation
zur
Erlangung des Medizinischen Doktorgrades
der Medizinischen Fakultät
der Albert-Ludwigs-Universität
Freiburg i.Br.
Vorgelegt 2007
von Anna Stei
geboren in Bagara
1
Dekan: Prof. Dr. med. C. Peters
1. Gutachter PD Dr. med. E. Stoelben
2. Gutachter PD Dr. med. C. Stremmel
Jahr der Promotion 2008
2
Mein Dank gilt Herrn PD Dr. Stoelben für die Überlassung des Themas. Seine
stets mögliche Ansprechbarkeit waren mir eine große Hilfe.
Herrn PD Dr. Stremmel danke ich für die Übernahme des Zweitgutachtens.
3
In Dankbarkeit meiner Mutter gewidmet.
4
Inhaltsverzeichnis
1
Einleitung und Zielsetzung der Dissertation zum Thema
kombinierte simultane Strahlen- und Chemotherapie
2
7-16
Allgemeine Einführung
2.1 Ätiologie und Epidemiologie des Bronchialkarzinoms
17-21
2.2 Histologie
22
2.3 Stadieneinteilung
23-24
2.4 Leistungsindex
3
25
2.5 Prognose
26-27
2.6 Diagnostik
28-32
2.7 Therapiestrategie
33-37
Material und Methodik der kombinierten simultanen Strahlen- und
Chemotherapie
3.1 Patientengut
38
3.2 Methode der Chemotherapie
38
3.3 Methode der Strahlentherapie
39-40
3.4 Statistik
41
5
4
Ergebnisse der kombinierten simultanen Strahlen- und Chemotherapie
4.1 Geschlecht-, Alter-, Leistungsindexverteilung
42-43
4.2 Stadienverteilung und Histologie
44-47
4.3 Strahlentherapiedosis und Applizierte Zyklen der Chemotherapie
48
4.4 Remissionsrate
49-50
4.5 Todesursachen
51
4.6 Nachbeobachtungszeit und Überlebenszeit
52-53
4.7 Analyse der Überlebenszeit
54-56
4.8 Nebenwirkungsprofil
5
Diskussion
6
Zusammenfassung
7
Literaturverzeichnis
8
Anhang
57
58-62
63
64-79
8.1-8.5
Tabellen
80-83
8.6-8.9
Abbildungen
84-87
6
1
Einleitung und Zielsetzung
Das Bronchialkarzinom gehört zu den häufigsten Malignomen der
westlichen Welt und hat von allen Bronchialleiden die ungünstigste
Prognose.
Männer sind von diesem sehr häufigen und sehr bösartigen Tumor etwa
dreimal häufiger betroffen als Frauen.
Während die Zahl der erkrankten Männer nach jahrzehntelangem Anstieg
jetzt auf einem hohen Niveau verbleibt, steigt sie bei Frauen stetig an und
hat
bereits
in
Amerika
das
bislang
an
erster
Stelle
stehende
Mammakarzinom überrundet.
Folgende Grafik zeigt diese Entwicklung anhand der Mortalität in Europa
anschaulich:
Die jährliche Zuwachsrate des Bronchialkarzinoms beträgt etwa 0,5 %.
7
Im Gebiet der Europäischen Union hat das Bronchialkarzinom einen Anteil
von 21 % an allen Krebsfällen mit einer Inzidenz von 60/100.000
Personen/Jahr.
Es ist bei Männern in Deutschland für 29 % aller Krebstodesfälle
verantwortlich, bei Frauen in der EU für 8 %, in den USA bei Männern für
34 % und bei Frauen für 22 % [56,65]
In Deutschland erkranken jährlich ca. 40.000 Menschen an einem
Bronchialkarzinom.
Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt für alle Stadien zusammen bei nur etwa
13%, zum Beispiel verstarben im Jahr 2002 in Deutschland 39105
Menschen an einem Lungenkarzinom(73,5% Männer, 26,5% Frauen) [56,
65].
Unter
den
verschiedenen
histologischen
Typen
haben
die
nichtkleinzelligen Karzinome (NSCLC) ein Anteil von ungefähr 75 %, 25 %
sind kleinzellige Karzinome (SCLC).
Das kleinzellige Bronchialkarzinom ist gekennzeichnet durch eine sehr
rasche Tumorverdopplungszeit, frühzeitige Metastasierungs-stendenz,
kürzere
mittlere
kleinzelligen
Überlebenszeit.
Die
Bronchialkarzinoms
ist
Behandlungs-grundlage
daher
die
des
systemische
Chemotherapie. Damit werden eine hohe Ansprechrate, eine signifikante
Lebensverlängerung und eine Verbesserung der Lebensqualität erreicht.
Bei dem nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom handelt es sich zumeist um
Plattenepithekarzinome, die zusammen mit den Adenokarzinomen sowie
großzelligen Karzinomen die größte Gruppe der nichtkleinzelligen
Bronchialkarzinome bilden. Auf-grund des mäßigen Ansprechens auf
alleinige Chemotherapie besteht die Primärtherapie des nichtkleinzelligen
Bronchial-karzinoms, im Gegensatz zum kleinzelligen Bronchialkarzinom,
8
aus lokalen Maßnahmen wie Operation und Strahlentherapie, zunehmend
kombiniert mit multimodalen Konzepten [79].
Zum Zeitpunkt der Erstdiagnose haben etwa 30 % der Patienten ein
Tumorstadium, das einen kurativen Ansatz durch Operation erlaubt, 40 %
zeigen einen mediastinalen Lymphknotenbefall und bei 30 % der
Patienten liegen extrathorakale Metastasen vor [96].
Wegen eines hohen Anteils von Patienten mit primärem mediastinalem
Lymphknotenbefall (40 %) zum Zeitpunkt der Erstdiagnose wird in den
letzten Jahren in zahlreichen Studien das Zwei-Kompartment Modell der
kombinierten Strahlen- und Chemotherapie untersucht. Die Zielsetzung
dieses Therapieeinsatzes beruht auf zwei Vorstellungen. Einmal hofft man
bei lokoregionären Erkrankungen mit der Strahlentherapie die lokale
Ausdehnung
zu
verhindern;
Zum
Anderen,
durch
die
simultane
Chemotherapie, außer einem erhofften „Radiosensitizers“ Effektes auch
die Metastasierung zu beeinflussen.
Die Tumorstadien I und II, bedingt auch III A, werden primär chirurgisch
versorgt. Hierbei ergeben sich folgende 5-Jahres-Überlebensraten [56]:
5 J - Überlebensrate nach Tumorstadium
Stadium I
Stadium II
Stadium III A
Stadium III B
Stadium IV
60-75%
30-50%
20%
< 5%
Überleben nur in Einzelfällen
9
Im Falle der Fernmetastasierung (Stadium IV) wird die Behandlung im
Sinne einer Palliation mittels Chemotherapie durchgeführt. Die Therapie
führt zu Symptomreduktion und einer geringen Verlängerung des
Überlebens.
Lokal fortgeschrittene Tumoren (IIIA und IIIB) weisen noch keine
systemische Ausbreitung auf und sind gleichzeitig nur in einem
begrenzten Teil resektabel. Für diese Patienten kommt eine nicht
operative Therapie unter kurativem Ansatz in Frage.
Patienten mit einem inoperablen lokal fortgeschrittenen NSCLC wurden im
Regelfall früher ausschließlich einer alleinigen Strahlentherapie zugeführt.
Die Phase III Dosiseskalationsstudie 73-01 der RTOG für Patienten im
Stadium III A zeigte ein signifikant besseres 3-Jahresüberleben zugunsten
den höheren Gesamtstrahlendosen: Überleben bei Gesamtdosis 60 Gy
15% den Patienten; bei der Gesamtdosis 40 Gy 6% den Patienten [101].
Phase III Dosiseskalationsstudie 73-01 der RTOG für Patienten
im Stadium III A
Gesamtdosis
(1x2 Gy/die)
Patientenzahl
loko-reg
Kontrolle
Überleben
3 J (%)
Überleben
5 J (%)
40 Gy
206
18
6
6
50 Gy
92
22
10
6
60 Gy
85
32
15
6
In der 5-Jahre-Überlebenszeit lässt sich schon kein signifikanter
Überlebensunterschied
mehr
nachweisen:
6
%
Überleben
bei
Gesamtdosis von 60 Gy und 6 % bei Gesamtdosis von 40 Gy.
Wegen der unbefriedigenden Langzeitergebnisse versuchte man mit
langer Zeit durch die Kombination mehrerer Therapieansätze, z.B.
Eskalation der Bestrahlungsdosen sowie durch die Kombination aus
Strahlen- und Chemotherapie die Ergebnisse zu verbessern.
10
Mitte der 80iger Jahre durchgeführte Untersuchungen mit Vergleich einer
alleinigen Strahlentherapie versus Chemotherapie mit anschließender
Strahlentherapie
erbrachten
keinen
signifikanten
Vorteil
für
die
chemotherapierten Patienten [48, 62].
Hauptproblem
in
diesen
Studien
ist
die
Gabe
von
Chemotherapiekombinationen mit nicht ausreichender Wirkung bei
nichtkleinzelligen Bronchialkarzinomen.
Neuere Untersuchungen der Cancer und Leukämie Group B (Dillmann et
al. 1990), der französischen Arbeitsgruppe (LeChevalier et al. 1991) und
einer multizentrischen deutschen Studie (Wolf et al. 1994)) zeigen bei
Verwendung
von
neueren
Chemotherapie-Kombinationen
einen
signifikanten Vorteil für die chemotherapeutisch behandelten Patienten
[26, 84, 96].
In der Studie von Dillmann et al. (1990) wurden 155 Patienten im Stadium
III A mit T3- und/oder N2-Tumoren entweder nur bestrahlt (Tumordosis 60
Gy) oder simultan mit einer Chemotherapie Cisplatin/Vinblastin behandelt.
Die Kombination aus simultaner Strahlen- und Chemotherapie führte im
Vergleich zur alleinigen Strahlentherapie zu einem signifikanten Anstieg
der medialen Überlebenszeit um ca. vier Monate auf 13,8 Monate.
Die Überlebensrate nach einem, zwei oder drei Jahren stieg von 40, 13
und 11 % auf 55, 26 bzw. 23 % zugunsten der kombinierten, simultanen
Strahlen- und Chemotherapie an. [26, 84].
Blanke und Johnson haben die Ergebnisse von 8 randomisierten Studien
zusammengefasst, die die alleinige Strahlentherapie mit der Kombination
aus Strahlen- und Chemotherapie beim lokal fortgeschrittenen inoperablen
nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom verglichen haben.
Bei insgesamt ca. 1.500 Patienten lag die mediane Überlebenszeit mit der
alleinigen Strahlentherapie zwischen 9,6 und 12,3 Monaten und bei der
11
Kombination aus Strahlen- und Chemotherapie bei 9,9 bis 16 Monaten
[12].
In einem Teil der Studien konnten in der 1-Jahres-Überlebensrate keine
Unterschiede zugunsten der Chemo-Radiotherapie nachgewiesen werden,
wie z.B. bei Mattson und Blanke[12, 62], während in anderen Studien die
Überlebensrate um ca. 10 - 15 % anstieg [12].
In einer weiteren Metaanalyse wurden 14 Studien ausgewertet, in denen
zehnmal eine platinhaltige und viermal eine platinfreie Chemotherapie
gegeben wurde.
In neun Studien wurden zuerst die Chemo-, dann die Strahlentherapie
sequentiell appliziert und in fünf Studien wurden beide Therapieformen
simultan durchgeführt [36].
Die Gabe von platinhaltiger Chemotherapie führte nach 1 und 2 Jahren zu
einer signifikanten Reduktion der Todesrate um 24 bzw. 30 %, während
nicht platinhaltige Kombinationen mit 5 bzw. 18 % Reduktion der
Todesrate weniger effektiv waren [36].
Nach 3 Jahren ließ sich kein Unterschied mehr zugunsten der
Kombination aus Strahlen- und platinhaltiger Chemotherapie nachweisen
[12, 76, 78].
Folgende Studien mit Vergleich einer alleinigen Strahlentherapie (RT) mit
einer Radiochemotherapie (RCT) von Dillmann et al. (1996), Sause et al.
(2000), Jeremic et al. (1996) sowie Schaake-K. et al. (1992) zeigten
ebenfalls signifikant bessere mediane Überlebenszeiten zugunsten der
Radiochemotherapie [26, 47, 71, 72]:
12
Zusammenfassung der Ergebnisse
Mediane ÜLZ (Mo)
Sause et al
2000
Dillmann et al
1996
Jeremit et al
1996
Schaake-K. et
al 1992
2 J-ÜLR (%)
p
RT
RCT
RT
RCT
12,2
13,7
21
33
0,05
9,6
13,7
13
26
0,01
14
22
9
22
0,02
12
12
9
26
0,04
Studien von Furuse et al.(1999), Curran et al.(2003), Pierre et
al.(2001),Zemanova et al.(2002) verglichen die simultane und die
sequentielle kombinierte Chemo-Strahlentherapie.
Dabei ergaben sich signifikant bessere mediane Überlebenszeit von ca.
17 Monaten und 2-Jahres-Überlebensraten von 30% zugunsten der
simultanen kombinierten Strahlen – Chemotherapie [23, 98]:
Zusammenfassung der Ergebnisse
Mediane ÜLZ (Mo)
Curran et al
2003
Zemanova
2002
Furuso et al
1999
Pierre et al
1996
2 J-ÜLR (%)
p
sim. RCT
seq. RCT
sim. RCT
seq. RCT
17,5
14,6
21
12
0,04
20,6
13,2
42
15
0,02
16,5
13,3
22,3
14,7
< 0,05
15
13,8
35
22
0,41
13
Eine kleinere randomisierte Studie zur Frage der simultanen gegenüber
der sequentiellen Chemo-Strahlentherapie wurde von Zatloukal et al. [31]
aus Prag auf dem ASCO(American Society of Clinical Oncology) 2002
vorgestellt.
102 Patienten erhielten eine Chemotherapie mit Vinorelbin und Cisplatin
und wurden randomisiert in 2 Armen: Arm A Strahlentherapie simultan
zum zweiten Chemotherapiezyklus; Arm B Strahlentherapie nach Ende
der Chemotherapie. Hier war die Remissionsrate mit 80 % im simultanen
Arm A deutlich günstiger gegenüber den 47% im sequentiellen Arm B.
Auch die mediane Überlebenszeit lag mit 20,5 Monaten im Arm A deutlich
über der des sequentiellen Armes mit 13 Monaten. Diese Studie hat somit
die Überlegenheit einer simultanen Chemo-Strahlentherapie gegenüber
einem sequentiellen Vorgehen noch einmal bestätigt ]98].
Neben randomisierten Therapiestudien wurden einige kleinere Phase-IIStudien
zu
simultanen
Chemo-Strahlentherapieansätzen
mit
verschiedenen Chemotherapeutika publiziert [9,19, 91,94].
Aus diesen Studien geht hervor, dass bei der Verwendung von Gemzitabin
simultan zur Strahlentherapie mit einer hohen Komplikationsrate und
Entwicklung von Pneumonitiden und Strahlenfibrose zu rechnen ist.
Bei der Verwendung von Taxanen parallel zur Strahlentherapie ist mit
einer höheren Rate von Strahlenoesophagitiden Grad III bis IV zu
rechnen.
Die Kombination Vinorelbin und Platinderivat bei simultaner ChemoRadiotherapie
zeigte
die
niedrigste
Neutropenie-
und
Thrombozytopenierate von 13 bzw. 2 % im Vergleich zu 16 bzw. 6 % bei
Taxanenkombination und 36 bzw. 56 % in der Gemzitabine-Kombination.
Auch die Häufigkeit der Strahlenoesophagitis lag bei der Kombination
Vinorelbin und Platinderevaten simultan mit Strahlentherapie mit 25 %
deutlich niedriger als bei Taxanen mit 39 % und Gemzitabin mit 52 %.
14
Die
genannten
Nebenwirkungen
werden
in
folgender
Tabelle
zusammengefasst:
Therapie-Nebenwirkungen
Neutropenie
Grad 3/4
Trombozytopenie
Grad 3/4
Ösophagitis
Grad 3/4
Vinorelbin
Taxane
Gemzitabin
27%
53%
51%
2%
6%
56%
25%
39%
52%
Die vorgestellten Studien untermauern noch einmal die bestehende
Auffassung, dass eine simultane Chemo- und Strahlentherapie das effektivste
Behandlungsprotokoll für diese Patientenpopulation darstellt.
Zu bedenken bleibt, dass Chemo-Strahlentherapieprotokolle nur für Patienten
mit gutem Allgemeinzustand und in jüngerem Alter in Betracht kommen, da
die erhöhte Toxizität sorgfältig gegenüber dem zu erwartenden Lebensgewinn
abgewogen werden muss.
Zusammenfassend hat sich für das nicht resektable Stadium III A/B in den
vergangenen Jahren die Durchführung einer simultanen kombinierten RadioChemotherapie als das wirkungsvollste Therapiekonzept etabliert.
Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, die Behandlungsergebnisse von Patienten,
die in der Lungenklinik und Abteilung für Strahlentherapie des Krankenhauses
Köln-Merheim im Zeitraum vom 21.05.2001 bis 04.08.2003 wegen eines lokal
fortgeschritenen inoperablen nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom mit einer
kombinierten simultanen Radio-Chemotherapie
behandelt
worden
sind
darzustellen.
Bei Vergleich der verschiedenen Kombinationsregimen legten wir großen
Wert auf die akuten und chronischen Nebenwirkungen, so dass für unsere
Patienten
mit
lokal
fortgeschrittenem
15
inoperablem
nichtkleinzelligem
Bronchialkarzinom die kombinierte Radio-Chemotherapie mit Carboplatin und
Vinorelbin gewählt wurde.
16
2 Allgemeine Einführung
2.1 Ätiologie und Epidemiologie des Bronchialkarzinoms
Das Bronchialkarzinom ist die häufigste Tumorerkrankung in den
westlichen Industrienationen:
Von 1940 bis 1980 findet sich bei Männern eine rasch steigende Inzidenz
von 10 auf 70 pro 100.000 Einwohner.
Beim weiblichen Geschlecht besteht seit 1965 eine permanent steigende
Inzidenz von 5 auf 30 pro 100.000 Einwohner.
Circa 90 % der Patienten versterben an ihrer Erkrankung.
Das Bronchialkarzinom ist die häufigste tumorbedingte Todesursache
beim Mann und die zweithäufigste (nach dem Mammakarzinom) bei der
Frau. [56,65,100]
17
Altersverteilung:
Altersgipfel liegt bei 60 Jahren mit langsam steigender Tendenz ab dem
25. Lebensjahr.
Ätiologie:
Die größte Bedeutung für die Entstehung des Bronchialkarzinoms hat der
Zigarettenkonsum. Ihm werden ca. 80-85 % der Todesfälle angelastet. Auf
das Rauchen sind ca. 80 % der Lungentumoren beim Mann und 70 % bei
den Frauen zurückzuführen. Das Risiko eines Lungentumors steigt mit der
Anzahl der Zigaretten, der Dauer des Rauchens, der Teer- und
Nikotinkonzentration der Zigaretten und fällt mit dem Alter bei Beginn des
Rauchens. Bei über 40 „Packungsjahren“ (1 Packungsjahr ist das Produkt
aus der Zahl der täglich gerauchten Packungen und der Raucherjahre.)
geht der Raucher gegenüber dem Nichtraucher ein 11fach höheres Risiko
18
ein. Nach Einstellen des Nikotinkonsums sinkt das Risiko, ohne die
Risikowerte für Nichtraucher zu erreichen.
Auch Passivrauchen kann ein Bronchialkarzinom auslösen. Das Risiko,
durch Passivrauchen an Lungenkrebs zu erkranken ist gegenüber nicht
exponierten Probanden um 20 bis 24% erhöht. Für Deutschland werden
jährlich 400 Nichtraucher geschätzt, in den USA etwa 3000, die durch
Passivrauchen allein an Lungenkrebs sterben [28, 50, 99, 100]. Im
Zigarettenrauch befinden sich schädliche Stoffe wie Nikotin und Teer,
ferner Partikel und Gase mit ebenfalls kanzerogenen Substanzen sowie
kanzerogene Verbindungen (Hydrogencyamid und Formaldehyd), die
zilliotoxisch sind und eine Schrittmacherfunktion für das Entstehen eines
Bronchialkarzinom haben. [53,56,65]
Weitere Karzinogene stellen Asbest (nachgewiesener Synergismus zum
Rauchen), Radon, Uran, Zink, Nickel, Arsen, Beryllium sowie Chemikalien
wie Senfgas, Chlorid und polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe
dar.
Da man sich den entsprechenden schädlichen Einwirkungen in den
jeweiligen Berufen nicht entziehen konnte, wurde das Bronchialkarzinom
als Berufskrankheit anerkannt bei nachgewiesenem langjährigen Kontakt
mit Asbest (BK Nr. 4104,4105), Arsen (BK Nr. 1108), Nickel (BK Nr. 4109),
Zinkchromaten, Dichlordimethyläther (BK Nr. 1310), Dichloridiäthylsulfid
(BK Nr. 1311); silikotisches Narbenkarzinom (BK Nr. 4101); ionisierende
Strahlung (BK Nr. 2402); Kokereirohgase (BK Nr. 4110)[13].
Bronchialkarzinome kommen des Weiteren in örtlichem Zusammenhang
mit spezifischen oder unspezifischen Narben oder silikotischen Schwielen
in der Lunge vor.
Auch
bei
chronischen
interstitiellen
Lungenerkrankungen
ist
die
Karzinominzidenz 14fach erhöht. Dabei spielen sicherlich neben chronisch
entzündlichen
Veränderungen
19
und
einem
gesteigertem
Zellumsatz
Störungen in der mucoziliären Clearance inhalierter Karzinogene eine
Rolle [56, 96, 99].
In Tierstudien korreliert eine hohe enzymatische Aktivität des Cytochorm-P
450-System mit einem erhöhten Karzinomrisiko [56].
Äthiologie Grafik
Genetische Prädisposition:
Abgesehen von exogenen Faktoren dürfte auch eine endogene, genetisch
schwierig nachweisbare Disposition eine Rolle spielen. Beispielsweise
haben Kinder von einem an Bronchialkarzinom verstorbenen Elternteil ein
2-3x höheres Risiko, selbst an einem Bronchialkarzinom zu erkranken.
Mehrere
genetische
Faktoren
Bronchialkarzinoms bei:
20
tragen
zur
Entwicklung
eines
Eine erhöhte Cytochrom-P450-Aktivität führt zur vermehrten Bildung von
chemischen
Kanzerogenen
aus
Zigarettenrauch
und
chemischen
Verbindungen.
Die Cytochrom-P450-Aktivität wird autosomal rezessiv vererbt und spielt
für das Adenokarzinom eine untergeordnete Rolle.
Eine verminderte Gluthationtransferaseaktivität führt zu einer verminderten
Detoxifikation von aromatischen Kohlenwasser-stoffverbindungen [75].
Die Enzymaktivität wird autosomal-dominant vererbt und erscheint
insbesondere bei der Entwicklung von Adenokarzinomen von Bedeutung
zu sein.
Eine
verminderte
Aktivität
von
DNS-Reparaturenzymen
wie
O6-
Methylguanin-DNS-Methyltransferase ist bei Bronchialkarzinom-patienten
unter 50 Jahren und positiver Familienanamnese nachgewiesen worden
[70,75].
Primäre Prävention:
Verzicht auf Rauchgewohnheiten.
Die Wirksamkeit einer zusätzlichen Einnahme von Antioxidantien wie
Vitamin C und E ist umstritten, eine Senkung der Karzinominzidenz ist bei
Risikopatienten nicht belegt.
21
2.2 Histologie
Nach histologischem Befund werden die Bronchialkarzinome allgemein in
kleinzellige und nichtkleinzellige Karzinome unterteilt.
Die nichtkleinzelligen Bronchialkarzinome haben ein Anteil von ungefähr
75 %, zumeist handelt es sich um Plattenepithel-karzinome, die
zusammen mit den Adenokarzinomen sowie großzelligen Karzinomen die
Gruppe der nichtkleinzelligen Bronchialkarzinome bilden. [37]
Neben der morphologischen Klassifikation kann der Grad der
Differenzierung (Grading) angegeben werden.
G1: Hochdifferenzierter Tumor, imitiert das Herkunftsgewebe stark und
lichtmikroskopisch eindeutig
G2: Mäßig differenziert
G3: Schlecht differenziert, Ausgangsgewebe kaum erkennbar,
ultrastrukturelle Untersuchungen notwendig
G4: Entdifferenzierter Tumor, Herkunft nicht nachweisbar
Gx: Grading nicht beurteilbar
Je weniger differenziert der Tumor ist, um so höher ist der Malignitätsgrad.
22
2.3 Stadieneinteilung
Zur Therapieplanung und damit Prognosestellung ist eine möglichst
genaue Beurteilung der Ausdehnung des Tumorleidens notwendig.
Hilfreich ist bei den nichtkleinzelligen Bronchialkarzinomen (NSCLC) die
international gebräuchliche Anwendung der TNM-Klassifikation.
Bei der TNM-Klassifikation wird die Ausbreitung des Primärtumors = T mit
X bis 4 klassifiziert, der Befall der regionären Lymphknoten = N mit X bis 3
und das Vorhandensein von Fernmetastasen = M mit X, 0 und 1.
(Anhang, Tabelle Nr. 8.1)
Erst die Kenntnis der Ausdehnung des Bronchialkarzinoms (TNM) erlaubt
die für ein Therapiekonzept notwendige, seit 1987 gültige, 1997
modifizierte Einteilung in Tumorstadien.
(Anhang, Tabelle Nr. 8.2)
23
Stadium IA
Stadium IB
Stadium IIA
Stadium IIB
Stadium IIIA
Stadium IIIB
copyright
24
2.4
Leistungsindex:
Wie sich aus der Lokalisation und Ausdehnung der Erkrankung ergibt,
kann ein Bronchialkarzinom anfangs beschwerdefrei oder beschwerdearm
sein. Es kann aber auch im weiteren Verlauf hochgradig die Lebensqualität
und damit die Leistungsfähigkeit beeinträchtigen.
Dies definierte Karnofsky, in der nach ihm benannten Skala, mit einer
Einleitung von 100 % - 10 %, entsprechend gibt es eine WHO (ECOG)
Skala von 0-4
(Anhang, Tabelle Nr. 8.3, 8.4)
25
2.5 Prognose:
Unbehandelten Bronchialkarzinome haben eine 5-Jahres-Überlebensrate
von 0,01 bis 1,5 % mit einer durchschnittlichen Überlebenszeit von 2 bis
10,6 Monate [80].
Die 5-Jahres-Überlebensrate der behandelten Bronchialkarzinome ist vom
Tumorstadium abhängig und beträgt für alle Patienten ca. 10-13 %
.
Die Prognose hängt entscheidend von der Tumorausdehnung ab.
Folgende Überlebenswahrscheinlichkeiten beim NSCLC sind zu erwarten
(Schmoll, Hoeffken, Possinger, Springer-Verlag 2000):
5-J-ÜLR für alle Patienten
Stadien
Mediane Überlebenszeit
(in Mo)
5-J-Überlebensrate
(in %)
Stadium I A
75-80%
Stadium I B
55-60%
Stadium II A
55-60%
36
35-40%
36
35-40%
16
15%
Stadium III B
10-12
5%
Stadium IV
6
< 1%
Stadium II B
Stadium III A
(T3N1M0)
Stadium III A
(T1-3N2M0)
26
5-Jahres-Überlebensrate bei NSCLC in Abhängigkeit von TNMStadium basierend auf den operativen Ergebnisse (Naruke et al.
1988) sind:
5-J-ÜLR basierend auf die operativen Ergebnisse
T1N0M0
75,50%
T2N0M0
57%
T1N1M0
52,50%
T2N1M0
38,40%
T3N0M0
33,30%
T3N1M0
39%
T1-3N2M0
15,10%
T4N0-3M0
8,40%
T1-3N3M0
0%
Neben der Tumorausbreitung ist die 5-Jahres-Überlebensrate von der
Histologie
(nicht
plattenepitheliale
Karzinome
haben
schlechterer
Prognose wegen gesteigerter Metastasierungs-tendenz), des Alters des
Patienten (ein höheres Alter ist mit ungünstiger Prognose wegen
Comorbiditäten
vergesellschaftet),
des
Patientenleistungsindexes
abhängig.
Ein prätherapeutischer Gewichtsverlust von mehr als 10 % des
Körpergewichtes in den letzten 3 Monaten, männliches Geschlecht, das
Vorliegen von metastasenassoziierten Tumorsymptomen, die Erhöhung
der Laktatdehydrogenase (LDH), Erhöhung des Serumkalziumspiegels
und die Erhöhung der Harnsäure haben signifikant ungünstige Einflüsse
auf die Überlebenswahrscheinlichkeit des Patienten.
27
2.6 Diagnostik
Ziel der standartisierten Diagnostik ist eine möglichst exakte Bestimmung
der Histologie sowie der Tumorausbreitung.
Bei multimorbiden Patienten ist zusätzlich eine exakte Risikoabgrenzung
hinsichtlich einer evtl. Operation notwendig [2,37].
1. Stufe: Diagnoseverdacht
Anamnese: führende Krankheitssymptome sind meist Husten und
Hämoptysen. Symptome in Form von Dyspnoe, Thorax-schmerzen,
Heiserkeit, Dysphagie, Stridor weisen auf eine lokal fortgeschrittene
Erkrankung hin. Kopf-, Rücken- sowie Oberbauchschmerzen mit Übelkeit
sind Zeichen einer bereits eingetretenen Metastasierung.
Klinische Untersuchung, Basislaboruntersuchungen, Röntgenauf-nahme
des Thorax in 2 Ebenen, Lungenfunktion und Blutgasanalyse sind die
Standarduntersuchungen.
2. Stufe: Diagnosesicherung
Thorax-CT
Histologiegewinnung mittels Bronchoskopie oder ggf. Mediastinoskopie,
transthorakale
Biopsie,
Lymphknoten-exstirpation,
diagnostische Thorakotomie.
28
Thorakoskopie,
3. Stufe: Ausschluß einer Fernmetastasierung
Oberbauchsonographie oder CT Abdomen
Knochenszintigraphie
Kernspintomografie Hirn
alternativ Positronenemissionstomogramm als PET-CT
4. Stufe: Bestimmung der Operabilität
Technische Resektabilität:
Röntgendurchleuchtung des Thorax zur Prüfung einer N. phrenikus Parese
und zur Abgrenzung eines peripher gelegenen Tumors zur Brustwand (T3Tumor).
Ösophagusbreischluck,
Ösophagoskopie
bei
Verdacht
auf
Ösophagusbeteiligung .
Funktionelle Operabilität:
Lungenfunktion, Blutgasanalyse, Lungenperfusionsszintigraphie, EKG,
Belastungs-EKG, Spiro-Ergometrie.
Leider sind nur ca. 30 % der Patienten für einen kurativ geplanten Eingriff
geeignet.
Steht die technische Operabilität in Frage, muß die Mediastinoskopie oder
sogar
die
explorative
Thorakotomie
erwogen
werden.
Erst
die
histologische Sicherung des N3-Befalls schließt in den meisten Fällen
einen operativen kurativen Eingriff aus.
29
Die präoperative Risikoabgrenzung dient der Prüfung der intraoperativen
Belastbarkeit und der postoperativen Funktionsreserven.
EKG,
Blutgasanalyse
in
Lungenfunktionsuntersuchung
Basisprogramm.
Bei
Ruhe
mit
und
unter
Spiroergometrie
eingeschränkter
Belastung,
gehören
Lungenfunktion
wird
zum
eine
Bodyplethysmographie, die Perfusionsszintigraphie mit quantifiziertem
Seitenvergleich der Prüfung der funktionsfähigen Lungenabschnitte und
der Bestimmung der prognostischen FEV1 nach einer Resektion dienen.
Kriterien der Inoperabilität in kurativer Absicht
Eine kurative Operation ist bei den folgenden Kriterien nicht mehr möglich:
-
Gesicherte Fernmetastasen
-
Gesicherte Pleurametastasen
-
Gesicherte supraclaviculäre, kontralaterale hiläre oder
kontralaterale mediastinale Lymphknoten-metastasen.
Infolge lokaler Gegebenheiten ist eine kurative und eine palliative
Operation bei Tumorinfiltrationen des Ösophagus, der Wirbelsäule, des
Herzens oder der Trachea nur unter besonderem Aufwand möglich.
30
Kriterien der funktionellen Inoperabilität
Bei diesen Kriterien ist das Ausmaß der Operation (z.B. Lobektomie oder
Pneumonektomie) zu berücksichtigen.
-
Biologisches Alter erheblich über 70 Jahre
-
Karnofsky-Index
unter
50
%
bzw.
ECOG-Index
über 2
-
Gravierende andere Erkrankungen, z.B. Apoplex oder
-
Herzinfarkt vor weniger als 6 Monaten, manifeste
-
Herz-Insuffizienz
-
Funktionelle
Grenzwerte
(s.Algorithmus
zur
der
Beurteilung
Lungenfunktion
der
funktionellen
Operabilität vor Lungenresektionen nach Schulz,
Emsasslander, Riedel).
31
Schmoll, 1999
32
2.7 Therapie-Strategie
Algorithmus zur Therapie des nichtkleinzelligen Bronchialkarzino
(Schmoll, 1999)
33
Bei
Patienten
mit
lokal
begrenztem
Tumorwachstum
ohne
Fernmetastasen, im Stadium T1-3, N0-2, M0, ist die primäre Operation
allen anderen Therapieverfahren überlegen. Die Operation besteht in
Lymphabflussgebietes
im
Mediastinum
ipsilateral
im
Sinne
einer
systematischen Lymphadenektomie.
Als Zugangsweg hat sich die postero-laterale Thorakotomie im 5. ICR
bewährt.
Die Indikationen für eine postoperative Strahlentherapie wurden lange Zeit
kontrovers
diskutiert,
da
keine
der
Studien
eine
signifikante
Überlebensverbesserung erkennen ließ.
In der Meta-Analyse der Postoperative Radiation Therapy (PORT)MetaAnalysis Trialists group, für die 9 randomisierte Studien mit individuellen
Daten von rund 2100 Patienten ausgewertet wurden, führte die
postoperative Strahlentherapie über alle Stadien zu einer signifikanten
Überlebensverschlechterung von in Mittel 27%(p=0,0019) [68], dies betraf
insbesondere die Stadien I, II, N0 und N1, während im Stadium III und N2
kein Unterschied erkennbar war.
Basierend auf diese Daten, ist die postoperative Bestrahlung im Stadium I
und II nicht indiziert.
Im Stadium III gilt die Verbesserung der lokalen Kontrolle durch die
postoperative Strahlentherapie heute als gesichert.
In einer retrospektiven Analyse der Mayo-Klinik führte die postoperative
Bestrahlung
bei
Patienten
mit
N2-Status
zu
einer
signifikanten
Verbesserung der 4-Jahres-Überlebensrate.
Die Datenlage für die adjuvante Chemotherapie ist nach Vorstellung fünf
großer Phase-III-Studien mit insgesamt mehr als 5000 Patienten in den
Stadien I-III wesentlich umfangreicher als die zur postoperativen Radiatio.
34
In der ersten Untersuchung ALPI (Adjuvant Lung Projekt Italy) wurden
1200 Patienten der Stadien I-IIIA randomisiert der alleinigen Chirurgie oder
zusätzlich einer Chemotherapie mit Mitomycin C, Vindesin und Cisplatin
zugeteilt.Trotz der Reduktion NSCLC-bedingter Todesfälle im CisplatinArm fiel der Nutzen der adjuvanter Therapie wegen der hohen Rate
toxizitätsbedingter Todesfälle nicht signifikant aus.
Dagegen konnte in der IALLT(International Adjuvant Lung Cancer Trial)
unter Verwendung auch neuerer Zytostatika-Kombinationen bereits eine
signifikante Verbesserung der 5-Jahres-Überlebesrate um 4,1% im
Vergleich zum Kontrollarm erreicht werden [55].
Noch ausgeprägter war der Benefit der adjuvanter Chemotherapie im
Stadium IB und II in der Studie des NCIC(National Cancer Institute of
Canada) mit einem Anstieg der 5-Jahres-Überlebensrate um absolut 15%
[92]. Bestätigt wurde dieses Ergebnis durch die ANITA(Adjuvant Navelbine
International Trialists Association)-Studie [26].
Aufgrund der derzeitigen Datenlage sollte Patienten im Stadium IA keine
adjuvante Therapie angeboten werden.
Auch bei Patienten im Stadium cIIIA, vor allem mit „bulky“ Tumoren, und
im Stadium IIIB ist die adujvante Chemotherapie nicht indiziert; hier sollten
andere multimodale Konzepte zum Einsatz kommen.
Die adjuvante Chemotherapie sollte auf Patienten im Stadium IB und II
nach R0-Resektion beschränkt werden, die in gutem Allgemeinzustand
sind und sich innerhalb von 4-8 Wochen von der Operation so gut erholt
haben, dass sie eine platinbasierte Chemotherapie tolerieren.
Patienten mit einem inoperablen NSCLC im lokal fortgeschrittenen
Stadium
stellen
ein
sehr
heterogenes
Therapiebeginn nur schwer zu definieren ist.
35
Kollektiv
dar,
das
vor
Es umfasst sowohl Patienten im Stadium IIIB als auch Patienten im
Stadium IIIA, die aus internistischer Sicht als inoperabel klassifiziert
werden oder bei denen sich intraoperativ herausstellt, dass eine komplette
Resektion nicht möglich ist.
Je nach Tumorausdehnung sollten diese Patienten daher sehr individuell
behandelt werden.
Von einem operativen Eingriff profitieren vermutlich nur Patienten, bei
denen eine R0-Resektion möglich ist.
Selbst nach kompletter Tumorresektion und radikaler Lymphadenektomie
haben Patienten mit lokal fortgeschrittenem NSCLC eine ungünstige
Langzeitprognose.
Ursächlich hierfür ist wahrscheinlich die bereits bei Diagnosestellung
vorhandene Mikrometastasierung [14].
Vergleicht man randomisierte Phase-III-Studien, in denen NSCLCPatienten im Stadium IIIA/B entweder ein trimodales Behandlungskonzept
mit induktiver Radiochemotherapie erhielten und anschließend operiert
wurden oder nur bestrahlt und chemotherapiert wurden, so sind die
Unterschiede im medianen progressionsfreien Überleben und in der 2Jahres-Überlebensrate gering.
Die Selektion von Patienten für eine kurative Radiochemotherapie unter
Verzicht auf eine Operation sollte anhand von Ausbreitungsmuster,
Karnofsky-Index und Lungenfunktion vorgenommen werden.
Kleinvolumige zentrale T4-Tumoren sind einfacher zu behandeln als
peripher im Unterlappen lokalisierte Tumoren mit multiplem medistinalem
Lymphknoten-
oder
kontralateralem
Strahlenvolumen benötigen.
36
Hilusfall(N3),
die
ein
großes
Grundsätzlich sollten Patienten, die einer Radiochemotherapie zugeführt
werden, in gutem Allgemeinzustand sein.Gefordet wird ein KarnofskyIndex von mindestens 80%; noch wichtiger ist ein stabiles Körpergewicht
vor Therapiebeginn.
Unverzichtbar für die Indikationsstellung ist weiterhin eine ausreichende
Lungenfunktion
mit
einem
prätherapeutischen
FEV1
von
mindestens 1,4l.
Als Standard wird heute eine minimale Strahlendosis von 66 Gy
betrachtet.
Grundsätzlich sollten für eine Chemotherapie mit simultaner Bestrahlung
keine starken Radiosensitizer gewählt werden.
Aufgrund aktueller Studienergebnisse erfolgt die Radiochemo-therapie bei
NSCLC-Patienten im Stadium III heute zunehmend mit simultaner
Applikation den beiden Therapiemodalitäten.
Die Datenbasis ist allerdings unbefriedigend, da die Strahlentherapie in
den publizierten Studien meist suboptimal durchgeführt wurde und die
Verbesserung des Überlebens bei simultaner Radiochemotherapie im
Vergleich zur sequentiellen Therapie nur moderat ausfiel und die
Toxizitäten signifikant erhöht waren [7,11, 47,62]
Die Polychemotherapie im Stadium IV besitzt palliativen Charakter und
sollte nur bei Patienten mit gutem Allgemeinzustand durchgeführt werden.
Liegt der Karnofsky-Index unter 50 %, sollte auf die Gabe einer
Chemotherapie verzichtet werden. Im hohen Alter (> 80 Jahre) erscheint
die
Chemotherapie
weniger
indiziert
Leistungsindex entschieden werden.
37
und
sollte
individuell
nach
3 Material und Methodik
3.1 Patientengut
Vom 21.05.2001 bis 04.08.2003 sind in der Lungenklinik Köln-Merheim
102 Patienten mit lokal fortgeschrittenem inoperablen Bronchialkarzinom
Stadium IIIA / IIIB mit der Chemo-Therapie aus Carboplatin und Vinorelbin
simultan zur Strahlentherapie behandelt worden.
Um eine Nachbeobachtungszeit von mindestens 6 Monate (180 Tage) zu
ermöglichen, wurde der Auswertungszeitraum vom 21.05.2001 bis
11.02.2004 gewählt, daraus ergeben sich die 102 behandelten Patienten.
3.2 Methode der Chemotherapie
Es wurde ein Behandlungsschema mit Carboplatin 60 mg pro m2
Körperoberfläche (KOF) pro Tag i.v. Tag 1-5 und Tag 29-33 und Vinorelbin
15 mg pro m2 KOF i.v. am Tag 8, 15, 36 gewählt.
Carboplatin wurde in 250-500 ml 5 %-Glucose als intravenöse Infusion
über 30-45 Minuten verabreicht, Vinorelbin wurde in 100 ml 0,9 %-NaClLösung als intravenöse Kurzinfusion mit Vor- und Nachlauf von 250 ml 0,9
%-NaCl-Lösung über ca. 15-20 Minuten verabreicht.
38
3.3 Methode der Strahlentherapie
Die Strahlentherapie wurde simultan zur Chemotherapie bis zu einer
Gesamtreferenzdosis von 60-66 Gray (Gy) in der Primärtumorregion und
eindeutig befallener Lymphknoten durchgeführt.
Die Fraktionierung war konventionell mit 1,8-2 Gy pro Tag und 5
Fraktionen in der Woche.
Die Bestrahlung erfolgte an einem Linearbeschleuniger der Firma Siemens
(Linac 20) mit 23 MeV Photonen.
Der Linearbeschleuniger ist mit einem Multileaf-Kollimator ausgestattet.
Die Strahlentherapie wurde üblicherweise über ventro-dorsale Gegenfelder
mit
individueller
Kollimation
Primärtumorbereich,
befallener
durch
und
einem
nicht
Multileaf-Kollimator
befallener
im
mediastinaler
Lymphknoten begonnen.
Nach Durchführung einer Planungscomputertomografie erfolgte ab einer
Dosis von 20-30 Gy die Umstellung auf eine dreidimensional geplante
computer-assistierte Bestrahlungstechnik mit meist 3-4 Einstrahlrichtungen
und individuell kollimierten Bestrahlungs-feldern zur Schonung des
Rückenmarks und der Lunge.
Das
Mediastinum
und
die
Primärtumorregion
haben
über
diese
Bestrahlungstechnik insgesamt eine Gesamtreferenzdosis von 50 Gy
erhalten.
Mit
einer
zweiten
Planungscomputertomographie
nach
40
Gy
Gesamtreferenzdosis erfolgte die Festlegung des Zielvolumens für die
Dosisaufsättigung in der Primärtumorregion und eindeutig befallener
Lymphknoten. Diese Tumor-Boost-Bestrahlung wurde ebenfalls über 2-3
39
individuell kollimierte Bestrahlungsfelder durchgeführt bis zu einer
Gesamtreferenzdosis von 60-66 Gy.
Eine Rückenmarksdosis von 45 Gy wurde dabei nicht überschritten.
Therapieplan der kombinierte simultane Radiochemotherapie
Behandlungsschema
1. Woche
1 2 3 4 5
2. Woche
3. Woche
4. Woche
5. Woche
6. Woche
8 9 10 11 12 15 16 17 18 19 22 23 24 25 26 29 30 31 32 33 36 37 38 39 40
R R R R R R R R R R R R R R R R R R R R R R R R R R R R R R
V
V
V
C C C C C
C C C C C
R = Strahlentherapie = 1,8 Gy/d
V = Vinorelbin = 15-20 mg/m²/d i.v.
C = Carboplatin 60 mg/m²/d i. v.
40
3.4 Statistik
Die Analyse der Überlebenszeit erfolgt mit Methoden der deskriptiven
Statistik. Für das Gesamtkollektiv und spezielle Subgruppen erfolgte die
Berechnung und grafische Darstellung des Kaplan-Meier Schätzers. Die
Schätzung bestimmter Quantile (75%-Quantil und 50-Quantil) sowie der
mittleren Überlebenszeit erfolgte aus der Kaplan-Meier Schätzung.
Vergleiche von Überlebenszeitverteilungen (Analyse der Subgruppen)
wurden mit Hilfe des log-rank Testes durchgeführt. Die Tests sind jedoch
nicht konfirmatorisch sondern deskriptiv zu verstehen. Bei allen Tests
erfolgte die Angabe der Überschreitungswahrscheinlichkeit (p-Wert).
Für
die
Überlebenszeit
der
verstorbenen
Patienten
erfolgte
die
Berechnung folgender statistischer Maßzahlen:
•
Anzahl Patienten
•
Minimum
•
Maximum
•
Median
•
Mittelwert
•
Standardabweichung
Die Statistische Auswertung erfolgte auf einem HP-PC (PentiumProcessor)
unter
dem
Betriebssystem
Statistikprogramm MEDCALC 9.2
41
Windows
mit
dem
4 Ergebnisse der kombinierten, simultanen Strahlen- und
Chemotherapie
4.1 Geschlecht-, Alter-, Allgemeinzustandverteilung
Die Geschlechtsverteilung betrug zu ungunsten der Männer 76 (74,5 %),
Frauen 26 (25,5 %).
Geschlechtsverteilung
Geschlecht
Anzahl
%
m
76
74,5
w
26
25,5
Total
102
100
Die Altersverteilung zeigt eine entsprechende Häufigkeit zugunsten des
Alters zwischen 51 und 70 Jahren. Das Lebensalter des jüngsten
Patienten betrug 39 Jahre und das des ältesten 78 Jahre.
Altersverteilung
Alter [Jahre]
Alter [Jahre]
Anzahl
39
1
< 40 Jahre
40-50 Jahre
11
51-60 Jahre
28
61-70 Jahre
34
71-81 Jahre
28
Total
102
42
Der Allgemeinzustand des Patienten wurde nach ECOG klassifiziert
(Anhang, Tabelle Nr.3) und ergab bei 9 Patienten (8,8 %) ECOG Grad 0,
bei 85 Patienten (80,4 %) ECOG Grad1 und bei 8 Patienten (7,8 %) ECOG
Grad 2.
Allgemeinzustandverteilung
ECOG
Anzahl
%
0
9
8,8
1
85
83,3
2
8
7,8
Total
102
100
43
4.2 Stadienverteilung und Histologie
Wie auch in anderen Studien konnte das behandelnde Kollektiv nicht nur
die Stadien III A und III B beinhalten, wegen funktioneller Inoperabilität
wurden auch 6 Patienten im Stadium I bis II kombiniert behandelt.
Dementsprechend befanden sich 91 Patienten (89,2 %) im Stadium III,
darunter Stadium III A 25 Patienten (24,5 %) und Stadium III B 66
Patienten (64,7 %).
Stadienverteilung
Stadium
Anzahl
%
IB
3
2,9
IIB
3
2,9
IIIA
25
24,5
IIIB
66
64,7
unbekannt
5
4,9
Total
102
100
44
4.2.1 Patientenzuordnung nach TNM-Klassifikation
TNM-Verteilung
Anzahl – TNM
TNM
Anzahl
cT1cN2M0
2
cT1cN3M0
2
cT2cN0M0
3
cT2cN1M0
3
cT2cN2M0
7
cT2cN3M0
22
cT3cN0M0
3
cT3cN1M0
2
cT3cN2M0
16
cT3cN3M0
17
cT4cN1M0
1
cT4cN0M0
5
cT4cN2M0
9
cT4cN3M0
6
cT4cNxM0
4
Total
102
45
4.2.2 Patientenzuordnung nach Histologie
Nach dem histologischen Befund ließen sich die Patienten
folgendermaßen unterteilen: Plattenepithelkarzinom bei 47 Patienten (46,1
%), Adenokarzinom bei 26 (25,5 %), nicht näher klassifizierbare NSCLC
bei 20 (19,6 %) , großzelliges Karzinom 3 (2,9%), basaloides Karzinom 5
(4,9%):
Histologie-Verteilung
Histologie
Patienten
Anzahl
N
%
PEC
47
46,1
Adenokarzinom
26
25,5
nicht näher klass.
20
19,6
großzelliges Karzinom
3
2,9
Mischtumor
1
1,0
5
4,9
102
100
NSCLC
basaloides Karzinom
Total
46
Wichtig ist auch die Seitenzuordnung, da bei linksseitigen Tumoren die
kardiale Belastung durch die Strahlentherapie größer sein kann. Nach der
Seitenzuordnung teilten sich die Patienten in 68 Patienten mit Befall der
rechten Lunge (25 zentral gelegen, 43 peripher gelegen) entsprechend
66,7 %; Befall der linken Seite 34 Patienten (14 zentral gelegen, 20
peripher gelegen) entsprechend 43,3 % auf:
Tumorlokalisation
Tumorlokalisation
Anzahl
%
OL re
29
28,4
ML
2
2,0
UL re
12
11,8
OL li
13
12,7
UL li
7
6,9
zentral re
25
24,5
zentral li
14
13,7
Total
102
100
47
4.3 Strahlentherapiedosis und applizierte Zyklen Chemotherapie
94 Patienten (92,1 %) von insgesamt 102 Patienten haben eine
Gesamtreferenzdosis von mindestens 59 Gy erhalten.
Applizierte Strahlendosis
GRD Tumor[Gy]
Anzahl
%
< 50 Gy
1
0.98
50-59 Gy
7
6,9
59,1 –60,9 Gy
27
26,5
61 - 65 Gy
31
30,4
66 – 67 Gy
36
35,3
102
100
Total
Es waren 2 Blöcke Chemotherapie mit Carboplatin Tag 1-5 und Tag 29-33
sowie Vinorelbin Tag 8, 15, 36 geplant. 85 Patienten (83,3 %) bekamen
die geplante Chemotherapie komplett, 14 Patienten (13,7 %) konnten
wegen Leukozytopenie WHO-Grad III nur Tag 1-5 sowie Tag 8 und 15
erhalten. 3 Patienten haben eine modifizierte Therapie (1 Patient nur
Vinorelbin Tag 1,8,15,36 und 2 Patienten nur Carboplatin Tag 1-5 und Tag
21-25 erhalten).
Applizierte Chemotherapiezyklen
Chemo-Zyklen
Anzahl
%
1
14
13,7
2
85
83,3
3
2,9
102
100
Modifiziert
Total
48
4.4 Remissionsrate
Definition der Remission nach radiologischen Kriterien [80]:
CR-Vollremission: Komplette Rückbildung des Tumors
PR-Teilremission:Rückbildung mehr oder gleich als 25% des
Tumorvolumens
NC-Nichtansprechen: Rückbildung weniger als 25% oder keine
Rückbildung des Tumorvolumens
PRO-Tumor: Progress bei Zunahme des Tumorvolumens oder Entstehen
von Fernmetastasen.
Die
erste
Kontrolle
Röntgenuntersuchung
des
des
Tumoransprechens
Thorax
6-8
erfolgte
Wochen
nach
mit
Ende
einer
der
Strahlentherapie.
Die zweite Kontrolle umfasste zusätzlich eine Computertomografie des
Thorax 3-4 Monate nach Ende der Strahlentherapie.
Dies lag zum 11.02.2004 bei 71 Patienten vor.
5 Patienten hatten zu diesem Zeitpunkt eine bildmorphologisch komplette
lokale Remission, 1 Patient jedoch (definitionsgemäss progressive
disease) mit einer Hirnmetastasierung.
54 Patienten zeigten ein Ansprechen des Primärtumors mit einer partiellen
Remission, zum Teil mit einer zeitgleichen Fernmetastasierung (8
Patienten).
10 Patienten wiesen kein Ansprechen auf die Therapie auf, davon 3
Patienten mit no change, und 7 Patienten zeigten einen lokalen Progress.
49
Entsprechend ist die Remissionsrate bei 50 Patienten 71,4%.
Remissionsrate zum 11.02.2004 (N 71)
CR
4
5,6%
PR
46
64,8%
NC
3
4,2%
PRO
18
25,4%
Total
71
100%
Hingegen zeigt der Status zum Zeitpunkt der 2. Auswertung zum
31.12.2005: 17 Überlebende von 102 (16,7%), davon ohne Rezidiv 10
Patienten (9,8%) und 7 Patienten mit Fernmetastasierung.
Tumorbedingt verstarben zum Zeitpunkt der 2.Auswertung (31.12.2005) 82
Patienten sowie 3 Todesfälle nicht tumorbedingt (2-Folgen einer
Herzinsuffizienz, 1-Ruptur eines Aortaaneurismas).
Im prozentualen Verhältnis ist die Remissionsrate zum Zeitpunkt der
2.Auswertung (31.12.2005) deutlich schlechter mit 9,8 %.
50
4.5Todesursachen
Insgesamt sind zum Zeitpunkt der Auswertung am 31.12.2005 85
Patienten (83,3%) verstorben. Tumorbedingte Todesursache lag bei 82
Patienten vor, davon verstarben 66 Patienten an lokalem Tumorprogress
und 16 Patienten an Fernmetastasen. Ein Patient ist an einer Ruptur des
vorbekannten Aortaaneurysmas nach einer Gesamtreferenzdosis von 48,8
Gy (Pat. 69) und 2 Patienten an Herzversagen bei vorbekannter koronarer
Herzerkrankung verstorben (Pat. 3,73), bei diesen Patienten
Tumor links lokalisiert.
Todesursachen
Todesursache
Anzahl
Tumorunabhängig
2
Aneurysmabltg unter Therapie
1
Fernmetastasierung(Hirn,
16
Leber, Knochen)
Tumorbedingt lokaler Progress
66
Total
85
51
war der
4.6 Nachbeobachtungszeit und mediane Überlebenszeit
Berechnet nach Diagnosestellung betrug die mediane Überlebenszeit 388
Tage, maximal waren 1401 Tagen Überleben.
Die Wahrscheinlichkeit an Tag 400 nach Diagnosestellung noch zu leben
beträgt demnach 50 % für das Gesamtkollektiv.
Die mittlere 4 Jahre Überlebensrate nach Kaplan-Meier Schätzer lag bei
13 % für das Gesamtkollektiv.
Überlebenszeit, Kaplan-Meier Schätzer
Überleben Gesamt
100
90
Survival probability (%)
80
70
60
50
40
30
20
10
0
500
1000
1500
Tage
Gesamtkollektiv ( N-102)
52
2000
4 Jahre Rezidivfreies Überleben hatten 10 (9,8%) Patienten.
Medianes 4Jahre Rezidivfreies Überleben betrug 6,5 %.
Rezidivfreies Überleben, Kaplan-Meier Schätzer
Rezidivfreies Überleben
100
Survival probability (%)
80
60
40
20
0
0
500
1000
1500
Tage
Gesamtkollektiv ( N-102)
53
2000
4.7 Analyse der Überlebenszeit
4.7.1. Überlebenszeit in Abhängigkeit vom Tumor Stadium.
In unserem Patientenkollektiv hatten 66 Patienten(64,7%) ein Stadium
IIIIB.
Die mittlere Überlebenszeit war für Stadium IIB 644 Tage, für Stadium IIIA
388 Tage und für Stadium IIIB 388 Tage.
Der Vergleich der Verteilungen für die verschiedenen Stadien mit Hilfe des
log-rank Testes ergab keinen signifikanten Unterschied (p=0,7484).
Überlebenszeiten bei Stadium I-II deutlich höher, wegen geringer
Patientenzahl wohl statistisch nicht signifikant.
Die 4 Jahre Überlebensrate lag für das Stadium IIIA bei 20% den
Patienten, für das Stadium IIIB bei 14% den Patienten.
(St.I Faktor 2; St.II Faktor 4; St.IIIA Faktor 5; St.IIIB Faktor 6)
Überlebenszeit in Abhängigkeit von Tumor-Stadium
überstat
100
Survival probability (%)
80
STD
60
2
4
5
6
40
20
0
0
500
1000
Time
std < 9
54
1500
2000
4.7.2 Überlebenszeit in Abhängigkeit von der Histologie
Patienten mit Plattenepithel-Karzinom hatten im Vergleich zu den
Patienten mit Adeno-Karzinom eine höhere mittlere Überlebenszeit von
444 zu 324 Tage, statistisch gesehen ergab sich aber kein signifikanter
Unterschied (P=0,3968)
Die 4 Jahren Überlebensrate erreichten 7% den PEC-Patienten und
11,5% den Adeno-Ca-Patienten
(PEC-2; Adeno-Ca-3)
Überlebenszeit in Abhängigkeit von der Histologie
Überleben PEC vs. Adenokarzinom
100
Survival probability (%)
80
60
Histnr
2
3
40
20
0
0
500
1000
Tage
55
1500
2000
4.7.4 Überlebenszeit in Abhängigkeit vom Leistungsindex (ECOG)
In unserem Patientenkollektiv(N71) überwogen die Patienten mit ECOG 1:
62 (87,3%). Die mittlere Überlebenszeit für Patienten mit ECOG 1 lag bei
386 Tage, für ECOG 2 bei 322 Tage.
Der Vergleich der Verteilungen für die 3 ECOG-Gruppen mit Hilfe des logrank Testes ergab einen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen
( p = 0,1120), zu Gunsten der Gruppen 0 und 1.
Überlebenszeit nach Leistungsindex
überstat
100
Survival probability (%)
80
60
ECOG
0
1
2
40
20
0
0
200
400
600
800
Time
56
1000
1200
1400
4.8 Nebenwirkungsprofile
Eine relevante Chemotherapieabhängige Toxizität war die Leukozytopenie
WHO Grad III bei 12,7% Patienten. Anämie oder Trombozytopenie WHO
Grad III-IV haben wir nicht beobachtet.
Als häufigste akute nicht hämatologische Nebenwirkung war
die Strahlenoesophagitis nach CTC( Anhang, Tabelle Nr.4) Grad II bei 34
Patienten (33,3 %) und Grad III bei 14 Patienten (13,7 %) zu verzeichnen.
Nebenwirkung Ösophagus nach CTC
Anzahl
%
0
43
42,2
1
11
10,8
2
34
33,3
3
14
13,7
102
100
Grad CTC
Gesamt
Die akute Strahlenpneumonitis haben wir bei 20 Patienten (19,6 %) und
bei 2 Patienten mit Ausbildung einer Lungenfibrose beobachtet.
57
5
Diskussion
Vergleicht man randomisierte Phase-III-Studien, in denen NSCLCPatienten im Stadium IIIA/B entweder ein trimodales Behandlungskonzept
mit induktiver Radiochemotherapie erhielten und anschließend operiert
wurden oder nur bestrahlt und chemotherapiert wurden, so sind die
Unterschiede im medianen progressionsfreien Überleben und in der 2Jahres-Überlebensrate gering.
Die Phase III Studie der North American Intergroup 0139 (RTOG 9309)
2005 [3] hatte 396 Patienten mit Tumor Stadium T1-3N2M0 in zwei Arme
randomisiert.
Der
Arm
A
bekam
neoadjuvante
sequenzielle
Radiochemotherapie mit 2 Zyklen Cisplatin/Etoposid (PE) und StrahlenGD 45 Gy gefolgt von Operation und 2 Zyklen adjuvanter Chemotherapie
(PE). Der Arm B bekam sequenzielle Radiochemotherapie mit 2 Zyklen
Chemotherapie (PE) und Strahlen-GD 61Gy gefolgt von 2 Zyklen
Chemotherapie (PE).
Progressionsfreies Überleben viel signifikant aus (p=0,017) zu Gunsten
des Armes A mit 12,8 Mo gegenüber dem Arm B mit 10,5 Mo Überleben.
Mittleres Überleben viel zwar mit 23,6 Mo in Arm A und 22,2 Mo im Arm B
auch zu Gunsten des Arm A, war aber statisch nicht signifikant (p=0,24)
Die Schlussfolgerung der Studie:
>Trimodalitätenkonzept und definitive Radiochemotherapie im Stadium
IIIA: gleichwertig.
>Weiterhin unklare Aspekte: neoadjuvante Chemotherapie vs kombinierte
Radiochemotherapie,
Wahl
der
Chemotherapie,
Ausmass
des
chirurgischen Eingriffs.
>Behandlung der IIIA Stadium Patienten möglichst im Rahmen von
klinischen Studien.
Die Selektion von Patienten für eine kurative Radiochemotherapie unter
Verzicht auf die Operation sollte anhand von Tumor-Ausbreitungsmuster,
Karnofsky-Index und Lungenfunktion vorgenommen werden.
58
Als Standard wird heute eine minimale Strahlendosis von 66 Gy
betrachtet, die in Einzeldosen von 1,8-2,0 Gy zu applizieren ist. Mit Hilfe
des Dosisvolumemhistogramms kann der prozentuale Anteil des im
toxischen Bereich belasteten Normalgewebes der Lunge im konformalen
Bestrahlungsplan sehr präzise ermittelt werden.
Grundsätzlich sollten für eine Chemotherapie mit simultaner Bestrahlung
der Lunge keine starken Radiosensitizer gewählt werden. Substanzen wie
z.b. Gemcitabin müssen daher dosisadaptiert eingesetzt werden, um die
radiogene Pneumopathie zu vermeiden [91].
Aufgrund aktueller Studienergebnisse erfolgt die Radiochemotherapie bei
NSCLC-Patienten im Stadium III heute zunehmend mit simultaner
Applikation der beiden Therapiemodalitäten. Die Datenbasis ist allerdings
unbefriedigend, da die Strahlentherapie in den publizierten Studien nicht
suboptimal durchgeführt wurde und die Verbesserung des Überlebens bei
simultaner Radiochemotherapie im Vergleich zur sequenziellen Therapie
nur moderat ausfiel und die Toxizitäten signifikant erhöht waren [35, 54,
97, 98].
In der Studie von Fournel et al. [35] wurde eine sequenzielle Therapie mit
3 Zyklen Cisplatin/Vinorelbin (CV) gefolgt von einer Bestrahlung mit 66 Gy
(Fraktionen von 2 Gy über 6,5 Wochen) eingesetzt. Simultan behandelte
Patienten , die paralell zur Bestrahlung 2 Zyklen Cisplatin/Etoposid und
anschließend 2 Zyklen CV erhielten, zeigten ein 2 Monate längeres
medianes Überleben, allerdings war dieser Unterschied statistisch nicht
signifikant. Die Einhaltung des verschriebenen Protokolls war auch in
dieser Studie im simultanen Arm ,in dem 88% eine Strahlendosis über 60
Gy erhielten, besser als im sequenziellen Arm (60%). Zudem gab es eine
Unausgeglichenheit
bei
der
Stadien
Verteilung
mit
einer
Überrepräsentation von Patienten im Stadium IIIB im sequenziellen Arm.
Auch in dieser Studie war der simultane Arm mit einer signifikant erhöhten
Toxizität belastet.
59
Bessere Resultate bei simultaner Radiochemotherapie zeigt auch die
RTOG-Studie 94-10 [23]. Knapp 600 inoperable NSCLC-Patienten
erhielten eine konventionell fraktionierte Strahlentherapie (63 Gy in
Fraktionen von 1,8 Gy über 7 Wochen) entweder simultan zu 2 Zyklen CV
oder sequenziell nach gleicher Chemotherapie. In einem dritten Arm
wurde eine hyperfraktionierte dosiseskalierte Bestrahlung bis 70 Gy mit
simultaner Gabe von Ciplatin und VP16 erprobt. Während sich die
simultane Radiochemotherapie gegenüber dem sequenziellen Konzept bei
wiederum
höherer
Toxizitätsrate
durch
einen
signifikanten
Überlebensvorteil auszeichnete (p=0,046), war die hyperfraktionierte
Therapie
der
sequenziellen
Radiochemotherapie
nur
tendenziell
überlegen.
Die in der Lungenklinik und Abteilung für Strahlentherapie des
Krankenhauses Köln-Merheim erzielten Therapieergebnisse bei der
Behandlung des inoperablen Bronchialkarzinoms werden im folgenden
Teil mit denen der einschlägigen Literatur verglichen.
102 Patienten mit inoperablen NSCLC erhielten eine konventionell
fraktionierte Strahlentherapie (60-66 Gy in Fraktionen von 1,8 Gy über 6
Wochen) simultan zur 2 Zyklen Carboplatin/Vinorelbine.
Wie auch in anderen Studien war die Einhaltung des Therapie-Protokolls
ungleich: 92,1% den Patienten haben eine Gesamtstrahlendosis von
mindestens
59
Gy
erhalten,
83,3%
bekamen
die
geplannte
Chemotherapie komplett.
Das Maximum der Altersverteilung des Bronchialkarzinoms liegt im
sechsten bis siebten Lebensjahrzehnt. Altersgipfel mit 60 Jahren.
Entsprechend der Literatur [56, 60, 69] beträgt bei 63% der hier
untersuchten Patienten das Lebensalter bei Erstdiagnose zwischen 51
und 70 Jahren.
60
Häufigster histologischer Typ des nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms ist
das
Plattenepithelkarzinom,
welches
in
unserer
untersuchten
Patientengruppe mit einem Anteil von 46,1 % vorkommt.
Ein ähnlich hoher Anteil wird auch von der Mehrzahl der Autoren [34, 56,
83, 96] beschrieben. Der Anteil der Adenokarzinom-Patienten entspricht
25,7 %, vergleichbar mit den Zahlen anderer Autoren [41, 56, 69].
Mit unserem Patienten-Kollektiv vergleichbare Studie hat Semrau et al im
Jahr 2003 veröffentlicht mit Ergebnissen einer kombinierten simultanen
Strahlen-Chemotherapie in der 33 Patienten eingeschlossen wurden. Die
Studie führte die Chemotherapie mit Carboplatin und Vinorelbin simultan
zur Strahlentherapie mit Strahlen-GD von 60 Gy durch.
Die Remissionsrate lag bei 63%: CR-7/33 (21%), PR-14/33 (42%), NC9/33 (27%), Progression 3/33 (9%).
23 Patienten im Stadium III hatten eine mediane Überlebenszeit von 17
Monaten, wobei eine Unterteilung auf Stadium IIIA und IIIB nicht erfolgte.
Die Remissionsrate bei unserem Patientenkollektiv lag bei 71,4%: CR4/71 (5,6%), PR-46/71 (64,8%), NC-3/71 (4,2%) und Progress-18/71
(25,4%).
Die mediane Überlebenszeit in unserem Kollektiv lag mit 11,5 Monate
deutlich niedriger gegenüber 17 Monate in der Studie von Semrau.
Dabei ist zu berücksichtigen dass, das Studienkollektiv von Semrau 33
Patienten, gegenüber unserem von 102 Patienten, umfasste und der
Anteil an Stadium IIIB Patienten nicht nähe definiert wurde und in unserem
Patientenkollektiv dieser Anteil 67% betrug.
Gegenüber den publizierten Metaanalysen und randomisierten Studien
war das hämathologische Nebenwirkungsprofil bei unseren Patienten
deutlich günstiger: die Leukozytopenie WHO-Grad III trat bei 12,7 % auf,
eine Thrombozytopenie Grad 3-4 haben wir nicht beobachtet [40, 52, 73,
74, 91].
61
Zur häufigsten nichthämatologischen Nebenwirkung zählte in unserem
Patientenkollektiv die Strahlenoesophagitis WHO Grad II mit 33,3 %, Grad
III mit 13,7 %.
Die Strahlenpneumonitis haben wir bei 20 Patienten (19,6 %), bei 2
Patienten mit Bildung einer Lungenfibrose vergleichbar mit publizierten
Studien beobachtet.
Als Folgen einer Strahlentherapie treten eine „Pneumonitis“ im frühen
Stadium oder eine Fibrose im späten Narbenstadium auf. Die Angaben zur
Häufigkeit von Pneumonitis und Fibrose sind sehr unterschiedlich [44, 73,
80, 100]. Nach Schätzungen kommt es in 5-15 % aller bestrahlten
Patienten mit Bronchialkarzinom zur klinisch manifesten Pneumonitis, und
bei <50% zu radiologischen Veränderungen in der Computertomografie
des Thorax.
Die häufigste Todesursache in unserem Kollektiv war der lokale TumorProgress
bei
66
Fernmetastasierung
Patienten,
16
Patienten
(3-Hirnmetastasen,
starben
infolge
der
7-Lebermetastasen,
6-
Knochenmetastasen). Die Angabe der enzelnen Todesursachen in
Literatur fehlte. Die meisten Autoren nannten den lokalen Tumor-Progress
als häufigste Todesursache [83, 84, 95].
62
6 Zusammenfassung
Während des Beobachtungszeitraums 21.05.2001-04.08.2003 wurden 102
Patienten mit der Diagnose eines inoperablen lokal fortgeschrittenen
nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom in der Lungenklinik des städtischen
Krankenhauses Köln Merheim mit simultaner kombinierter Strahlen- und
Chemotherapie behandelt.
Die
Analyse
der
Überlebenszeit
(Kaplan-Meier-Schätzer)
für
das
Gesamtkollektiv ergab, dass die Wahrscheinlichkeit am Tag 340 nach der
Strahlentherapie zu leben 50% beträgt.
Die mittlere Überlebenszeit für Stadium IB, IIB betrug 644 Tage; Für
Stadium IIIA, 388 Tage; IIIB 388 Tage. Der Vergleich der Verteilungen für
die verschiedenen Stadien mit Hilfe des log-rank Testes ergab keinen
signifikanten Unterschied (p=0,7484).
Die
mittlere
Überlebenszeit
in
Abhängigkeit
von
Leistungsindex
(Karnofsky, ECOG) ergab einen signifikanten Unterschied (p=0,1120) zu
Gunsten des ECOG 0 und 1.
Zusammenfassend scheint die simultane Radio-Chemotherapie bezüglich
des Überlebens günstiger zu sein als die alleinige Strahlentherapie oder
sequentielle Radio-Chemotherapie. Allerdings ist die simultane RadioChemotherapie deutlich toxischer.
Die Literaturrecherchen sowie unsere eigenen Untersuchungen ergaben,
dass Patienten in gutem Allgemeinzustand und jüngerem Alter bei
inoperablem lokal fortgeschrittenem nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom
kombinierte simultane Chemo-Strahlentherapie erhalten sollten.
Der simultane Chemo-Strahlentherapieblock sollte in konventioneller
Fraktionierung von 1,8-2 Gy durchgeführt werden.
Die Gesamtstrahlendosis sollte den Bereich 60-66Gy nicht überschreiten.
Die Chemotherapie mit Carboplatin und Vinorelbin ist wegen der
günstigere
hämatologische
und
nichthämatologische
Toxizität
bevorzugen.Die Teilnahme an Phase-III-Studien ist weiter anzustreben.
63
zu
7
Literaturverzeichnis
1.
Alam N, et al (2006)
Adjuvant chemotherapy for non-small-cell lung cancer: a systematic
review.
Crit Rev Onkol Hematol. 58:146-155
2.
Albain, K., J. Crawley, Turrisi III et al (2002)
Concurrent cisplatin, etoposid and chest radiotherapy in pathologic stage
IIIB non-small cell lung cancer:
A Southewest Oncology Group Phase II Study, SWOG 9019.
J Clin Oncol 20: 3454-3460
3.
Albain KS, et al (2005)
Phase III study of concurrent chemotherapie and radiotherapy(CT/RT) vs
CT7RT followed by surgical resection for stage IIIA(pN2) non-small cell
lung canser (NSCLC):Outcomes update of North American Intergroup
0139(RTOG 9309)
Proc ASCO 2005;23:abstr. 7014
4.
Anscher MS, Kong FM, Msrks LB et al (1997)
Changes in plasma transforming growth factor beta during radiotherapy
and risk of symptomatic radiation pneumonitis
Int. J Radiat Oncol Biol Phys ;37:253-8
5.
Ashizawa, T., Miyoshi, K., Asada, M. et al (1993)
Antitumor activity of navelbine (vinorelbin ditartrate), a new vinca alcaloid
analog
Can To Kagaku Ryoho ; 20: 59-66
64
6.
Auperin A, Arriagada R,Pignon JP et al (1999)
Prophylactic cranial irradiation for patients with small cell lung cancer in
complete remission.
N Engl J Med 341: 476-484
7.
Baumann M , Appold S, Petersen C et al (2002)
Dose and fractionation concepts in the primary radiotherapiy of non-small
cell lung cancer.
Lung cancer 33:S35-S45
8.
Belani, C.P., W. Wang, D.H. Johnson et al (2003)l
Induction chemotherapy followed by standard thoracic radiotherapy
(Std.RTR) vs. hyperfractionated accelerated radiotheray (HART) for
patients with unresctable stage IIIA/IIIB NSCLC: Phase III study of the
Eastern Cooperative Oncology Group
Proc ASCO 2003: Abstr 2500
9.
Belani, C.P., J. Aisner et al (1996)
Chemoradiotherapy in NSCLC : Paclitaxel/Carboplatin/Radiotherapy in
Regionally Advanced Disease.
Semianrs in Oncology 23(6): 113-116
10.
Bertrand, S., V. Favaudon, M.J. N’Guyen et al (1998)
Vinorelbine et radiotherapie : recherche de proprietes sensibilisatrices
Bull Cancer ; 85 : Abstract 182
11.
Bishop, J.F. (1995)
Scheduling of chemotherapy and radiotherapy in locally advanced NSCLC
Lung cancer 12(2): 53-61
12.
Blanke, C.D., D.H. Johnson (1995)
Combined modality therapy in non-small cell lung cancer
Current Opin Oncol 7: 144-149
65
13.
Bob, Alexander und Konstantin (Hrsg.) (1991)
Berufsbezogene Schäden – chronische Behinderung im Beruf
Ökologisches Stoffgebiet (Arbeitsmedizin)
Hippokrates Verlag Stuttgart .S: 23-32
14.
Bunn PA (1994)
The treatment of non-small-cell cancer: current perspectives and
controversies, future directions.
Semin Oncol ; 21: 49-59
15.
Bulzebruck, H., R. Bopp, P. Drings et al (1992)
New aspects in the staging of lung cancer
Cancer 70: 1102-1110
16.
Byhardt, Roger W. et al (1995)
Concurrent hyperfractionated irradiation and chemotherapy for
unresectable NSCLC
Cancer ; 75: 2337-234
17.
Callardo Rincon, D. et al (2001)
Long Term Survival with Cisplatin and Vinorelbine Plus Radiotherapy in
Unresectable Non Small Cell Lung Cancer Phase II Study
Proceedings of ASCO Volume 20; Abstract 2798
18.
Carabantes, F. et al (2001)
Phase II Study of Neoadjuvant and Concurrent Chemo-Radiotherapy with
Cisplatin (CDDP) and Vinorelbine (VRL) in Advanced (Stage III-B) NonSmall-Cell Lung Cancer (NSCLC)
Proceedings of ASCO Volume 20; Abstract 2830
66
19.
Choy, H., D.W. Kim, W.L. Akerley et al (2003)
Combined modality therapy CMT using concurrent radiation therapy (RT)
withs paclitacel based chemotherapeutic regimen in unresectable locally
advanced NSCLC; long term follow up on three sequential multiinstitutional prospective phase II studies.
Proc ASCO: Abstr 2564
20.
Choy, H., W.J. Curran, C.B. Scott et al (2002)
Preliminary report of locally advanced multimodality protocol (LAMP) :
ACR 427 : a randomized phase II study of three chemo-radiation regimens
with paclitaxel, Carboplatin and thoracic radiatio for patients with locally
advanced NSCLC.
Proc ASCO, Vol 21, Abstr 1160
21.
Cooper WA, Thourani VH, Gal AA et al (2001)
The surgical spektrum of pulmonary neuroendocrine neoplasmas.
Chest 119: 14-18
22.
Cros, S., Wriht, M., Morimoto, M. et al (1989)
Experimental antitumor activity of Navelbine
Semin Oncol 16: 15-20
23.
Curran, W.J., C.B. Scott, C.J. Langer et al (2003)
Long term benefit is observed in a phase III comparison of sequential vs
concurrent chemo-radiation for patients with unresected stage III NSCLC:
RTOG 9410
Proc ASCO 2003: abstr 2499
24.
Debal, V., N. Allam, H. Morjani et al (1994)
Chracterisation of a navelbine-resistant bladder carinoma cell line crossresistant to taxoids
Br J Cancer; 70: 1118-1125
67
25.
Dillmann et al (1990)
A randomized trial of Induction CT plus high dose RT vs RT in stage III
NSCLC
New Engl J Med. 323: 940-945
26.
Douillard J-Y, et al (2005)
ANITA: Phase III adjuvant vinorelbine (N) and cisplatin (P) vs observation
(OBS) in completely resected (stage I-III) non-small-cell lung cancer
(NSCLC) patients (pts): Final results after 70-mont median follow up.On
behalf of the Adjuvant Navelbine International Trialist Association J clin
Onkol ; 23(suppl I):624s
27.
Drings P, Hermaneck P, Becker H et al (1996)
Leitlinien der Deutschen Krebsgesellschaft e.V. zur Therapie des nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms.
Forum DKG 11. 467-470
28.
Ebbert, J., P. Yang, C. Vachon et al (2003)
Lung cancer risk rediction after smoking sessation:
Observation from a prospective cohort of women
J Clin Oncol 21: 921-926
29.
Eberhardt W, et al (2004)
Operable stage IIIA NSCLC: Prospektively randomised multicenter
German trial of surgery and postoperative radiotherapy versus „trimodality
treatment“-analysis of surgical results and toxicity.
J Cancer Res Clin Oncol 130(suppl 1): 72
30.
Eberhardt, W., H. Seeber, W. Wilke, S. Achterrath (1995)
Chemotherapie des nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms
Der Onkologe 1 475-481
68
31.
Edelstein, M.P., L.A. Wolfe, D.S. Duch (1996)
Potentiation of radiation therapy by vinorelbine (Navelbine) in non small
call lung cancer
Sem Oncol; 23 (Suppl 5): 41-47
32.
Emmami B,Purdu JA,Manolis J et al (1991)
Three dimensional treatment planning for lung cancer.
Int J Radiat Oncol Biol Phys21:217ff
33.
ESMO (2002)
Minimal Clinical Recommendations for diagnosis, treatmeant and followup of non-small-cell lung cancer. Http://www.esmo.org
34.
Fabel, H. (1995)
Pneumologie
Urban und Schwarzenberg-Verlag, S.168-183,456-472
35.
Fournel, P. at al (2005)
A Randomized Phase III Trial of sequential chemo-radiotherapy compared
with cocuttent chemoradoptherapy in localy advanced non-small cell lung
cancer: Group Lyon-Saint-Etienne d2Oncologie Thoracique-Group
Francaise de Pneumo-Cancerologie NPC 95-01 Study.
J Clin Onkol 2005, 23. 5910-5917
36.
Furuse K, et al (1999)
Phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapiy in
combination with mitomycin, vindesine and cisplatin in unresektable stage
III non-small-cell lung cancer.
J Clin Onkol; 17: 2692-2699
69
37.
Fu XL, Jiang GL, Wang LJ et al (1997)
Hyperfrakctionated accelerated radiation therapy for non-small cell lung
cancer: clinikal phase I/II trial.
Int.J Radiat Onkol Biol Phys 39: 545-552
38.
Garst, J. et al (2001)
A Phase II Study of Concurrent Multidose Vinorelbine with Definitive
Radiation Therapy for Inoperable Stage III Non-Small Cell Lung Cancer
(NSCLC)
Proceedings of ASCO Volume 20: Abstract 1368
39.
Gatzemeier, U. (1995)
Chemotherapie oder “best supportive care” beim fortgeschrittenen
Bronchialkarzinom
Der Onkologe 1 S.494-502
40.
Gatzemeier, U., M. Heckmayr, D.K. Hossfeld, E. Kanker, G. Koschert, R.
Neuhauss (1990):
Chemotherapie des fortgeschrittenen nichtkleinzelligen
Bronchialkarzinoms mit Mitomycin-C/Ifosfamid versus MitomycinC/Vindesin versus Cisplatin/Etoposid – Eine prospektiv randomisierte
Studie
Pneumologe 44: S.258-260
41.
Greco, F.A., S.L. Stroup et al (1996)
Paclitaxel in combination chemotherapy with radiotherapy in patients with
unresectable stage III NSCLC
J Clin Oncol 14(5): 1642-1648
42.
Häußlinger, K. (1996)
Das Bronchialkarzinom
Pneumologe 50:S. 599-603
70
43.
Hayman JA, Martel MK, Ten Haken RK et al (2001)
Dose escalation in non-small lung cancer using three-dimensional
conformal radiation therapy: update of a phase I trial.
J Clin Oncol 19:127-136
44.
Hazuka, M.B. et al (1994)
Daily low-dose Cisplatin plus concurrent high-dose thoracic irradiation in
locally advanced unresectable NSCLC
J. Clin. Oncol 9: 1814-1820
45.
Herrmann, Th., M. Baumann (1997)
Klinische Strahlenbiologie
Gustav Fischer Verlag, S 28-34
46.
Huber, R.M., M. Schmidt, M. Flentje et al (2003)
Induction chemotherapy and following simultaneous radio/chemotherapy
versue induction chemotherapy and radiotherapy alone in inoperable
NSCLC (stage IIIA/IIIB)
Proc ASCO: Abstr 2501
47.
Huber R.M., Fischer R, Hautmann H et al (1997)
Does additional brachytherapy improve the effect of external irradiation? A
prospektive, randomized study in central lung tumors.
Int J Radiat Onkol Biol Phys 38: 553-540
48.
Jeremic B, Classen J, Bamberg M (2002)
Radiotherapy alone in technically operable,medically inoperable,earlystage (I/II) non-small lung cancer.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 54:119-130
71
49.
Johnson, D.H., A. Turrisi, H.I. Pass (1996)
Combined modality treatment for locally advanced non-small cell lung
cancer.
In: Pass, H.I., J.B. Mitchell, D.H. Jonson, A.T. Turrisi 8EDS8 Lung cancer:
Principles and practice. Lippincott-Raven, Philadelphiapp 833-873
50.
Johnson, D.H. (1996)
Combined-modality therapie for unresektable stage III non-small lung
cancer-ceveat emptor or cave at venditor?
J Natl Cancer Inst 88: 1175-1177
51.
Kameyama, K., Ch. Huang, D. Liu et al (2002)
Problems related to staging: Patients with stage III non-small cell lung
cancer
J Thorac Cardiovasc Surg 124: 503-510
52.
Kath, R., H. Blaszyk, K.H. Kloetzer, E. Presselt, K. Höffken (1995)
Therapie von Komplikationen beim nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom
Der Onkologe 1: 482-487
53.
Kobrinsky, N., M. Klug, P. Kokanson et al (2003)
Impact of smoking an cancer stage a diagnosis
J Clin Oncol 21: 907-913
54.
Langer, Corey J. et al ( 2005)
Report of Phase II trial of concurrent chemotherapy with radical thoracic
Irradiation
Int J Radiation Oncology Biol Phys Vol 26: 469-478
55.
Le Chevalier T, et al (2004)
Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely
resected non-small-cell lung cancer.
N Eng J Med 350: 351-360
72
56.
Loddenkemper, Robert (1998)
Das Bronchialkarzinom und andere bronchopulmonale Tumoren
Verlag W. Kohlhammer, Stuttgart, Berlin, Köln
57.
Marino, P., A. Preatoni, A. Cantoni (1995)
Randomized trials of radiotherapie alone versus comined chemotherapie
and radiotherapie in stages IIIA and IIIB non-small cell lung cancer
Cancer 76: 593-601
58.
Marquet P., G. Lachatre, J. Debord et al (1992)
Pharmacokinetics of vinorelbine in man
Eur J Clin Pharmacol 42: 545-547
59.
Matthys, H. (2002)
Pneumologie
Springer-Verlag Berlin, Heidelberg, New York,
60.
Mattson, K., L.R. Holsti et al (1988)
Inoperable non-small cell cancer: radiation with or without
chemotherapie.
Eur J Cancer Clin Oncol 24: 477-482
61.
Mehta MP, Tannehill SP, Adak S et al (1998)
Phase II trial of hyperfractionated accelerated radiation therapy for
nonresektable non-small cell lung cancer: results of Eastern Cooperative
oncology Group 4593.J Clin Oncol 16: 3518-3523
62.
Mountain CF, Dresler CM (1997)
Regional lymph node classifikation for lung cancer staging.
Chest 1997;111:1718-1723
73
63.
Mountain CF (1997)
Revision in the International System for Staging Lung Cancer.
Chest 1997; 111: 1710-1717
64.
Murad, A.M. et al (1996)
Phase II trial of carboplatin, Mitomycin und Etoposide Prior to Concurrent
RT plus Carboplatin in stage III NSCLC. Final report
Prroc Ann Meet Am Soc Clin Oncol 15 A 116
65.
Olsen, J.H. et al (1995)
Epidemiologie of Lungencancer
Eur Respir Mon 1: 1-17
66.
Otter, G.M., F.M. Sirotnak (1994)
Effective combination therapy of metastatic murine solid tumors with
edatrexate an the vinca alcaloids, vinblastine, navelbine and
vindesine.Cancer Chemother Phramacol 33: 286-290
67.
Pfister DG, et al (2004)
American Society of Clinikal Onkolocy treatment of unresektable nonsmall-cell lung cancer guidelines: update 2003.
J Clin Onko 22: 5018-5020
68.
PORT Meta-Analysis Trialists Group (1998)
Postoperative radiotherapy after pneumonektomy: impact of modern
treatment facilities.
Lancet 1998; 352: 257-263
69.
Robert Koch Institut (2004)
Krebs in Deutschland, 4. Auflage 2004
74
70.
Rosell, R., J. Gomez-Codina, C. Camps, J. Maestre, J. Padille, A. Canto,
J.I Mate., S. Li, J. Roig, A. Olazabal, M. Canela, A. Ariza, Z. Skacel, J.
Morera-Prat, A. Abad (1994)
A randomized trial comparing preoperative chemotherapy plus surgery
with surgery alone in patients with non-small-cell lung cancer
New Engl J Med 330: 153-158
71.
Sause, W. et al (1995) (RTOG 88-08 + EXOG 45-88)
Pary results of a Phase III Trial in regionally advanced unresectable
NSCLC
J Natl Cancer Vol 87, No 3, 1: 198-205
72.
Sause W, Kloesar P, Taylor S et al. (1998)
Five-Year results: Phase III trial of regionally advanced unresectable nonsmall cell lung cancer, RTOG 8808, EGOG 4588, SWOG 8892.
Proc ASCO17:453a (abs 1743)
73.
Schaake-Koning, C. et al (EORTC) (1992)
Effects of concommitant cisplatin and radiotherapy on inoperable NSCLC
N Engl J Med 325: 524-530
74.
Schalhorn, A., Tumorzentrum München (2003)
Empfehlungen zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge
Tumoren der Lunge und des Mediastinums, 6.überarb.Aufl.2003: 67-72
75.
Scherer/Sack (1996)
Strahlentherapie
Radiologische Onkologie
Springer-Verlag, 4. Auflage:S. 45-64
76.
Schildberg FW, Sunder-Plassmann l (1990)
Chirurgische Therapie des Bronchialkarzinomas.
Chirurg 61:558-564
75
77.
Schmidt, B.F. (1995)
Radiotherapie des nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms
Der Onkologe 1 (1995) 457-466
78.
Schmoll, H-J et al (1999)
Kompendium Internistische Onkologie
Springer, 3.Aufl.
79.
Schneider, P., S. Trainer, J. Schirren, C. Trainer, H. Bülzebruck, I. VogtMoykopf (1995)
Nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom. Operative Verfahren
Der Onkologe 1 (1995) 447-456
80.
Seegenschmiedt MH, Haase W, Schnabel K et al (1997)
Common toxicity criteria (CTC): Klassifikation von akuten
Nebenwirkungen.
Modifiziert von der Phase I/II Studiengruppen der AIO und ARO in der
DKG und der ADT
81.
Seegenschmiedt MH (1998)
Nebenwirkungen in der Onkologie.
Berlin-Heidelberg-New York: Springer
82.
Sekine, I., Y. Nishiwaki, T. Ogino et al (2002)
Phase II Study of Twice-Daily High-Dose Thoracic Radiotherapy
Alternating with Cisplatin and Vindesine for Unresectable stage III NSCLC
Japan Clinical Oncology Group Stady 9306
J Clin Oncol 20: 797-803
76
83.
Shepherd FA, et al (2005)
A randomized placebo-controlled trial of erlotinib in patients with advanced
non-small cell lung cancer (NSCLC) following failure on 1st line or 2nd line
chemotherapy. A national Cancer Institut of Canada Clinikal tRials Group
(NCIC CTG) trial.
N Engl J Med 2005 14;135:123-132
84.
Shopland, D.R. et al (1990)
Toward a tobaco free society
Sem Oncol 17: 402-412
85.
Thierry Le Chevalier et al (1991)
Radiotherapy alone versus combined Chemotherapy and Radiotherapy in
nonresectable NSCLC. First analyses of an randomized trial in 353
patients
J. Natl. Cancer Inst. 83: 417-423
86.
Thomas M, Baumann M, Deppermann M et al (2002)
Empfehlung zur Therapie des Bronchialkarzinoms. Pneumologie 56:113131
87.
Tomirrotti, M. et al (1993)
Concurrent carboplatin, vindesine and radiotherapy in stage III NSCLC
Tumori 1993 Febr. 28; 79(1)49-52
88.
Tomirotti, M. et al (1997)
Cis/Carboplatin + Vinorelbine +/- Radiotherapy in Stage III and IV Non
Small Cell Lung Carcinoma
J. Chemotherapy Vol. 9: 62-65
89.
Trovo et al (1998)
RT vs RT enhanced by Cisplatin in stage III NSCLC
Int J Radiat Oncol Biol Phys 24: 11-15
77
90.
Tsao MS et al (2005)
Erlotinib in lung cancer-molecular and clinical predictors of outcome
N Engl J Med 2005 ;353: 133-144
91.
Van Meerbeeck JP, et al (2005)
A randomized trial of radical surgery (S) vs thoracic radiotherapie (TRT) in
patients (pts) with stage IIIA-N2-non-small cell lung cancer (NSCLC) after
response to induction chemotherapy (ICT) (EORTCC 08941)
Proc ASCO 2005;23:abstr 7015
92.
Vokes, E.E. et al (1999)
A Randomized Phase II Study of Gemcitabine or Paclitaxel or Vinorelbine
with Cisplatin as Induction Chemotherapy (IndCT) and Concomitant
Chemoradiotherapy (CRT) for Unresectable Stage III Non-Small Cell Lung
Cancer (NSCLC) (CALGB Study 9431)
Proceeding of ASCO Volume 18: Abstract 1771
93.
Winton T, et al (2005)
Vinorelbin plus cisplatin vs.observation in resekted non-small-cell lung
cancer.
N Eng J Med 2005; 352: 2589-2597
94.
Wolf, M., K. Georg, R. Pfab, W. Achterrath, K. Havemann (1992)
Carboplatin and simultaneous radiation in the treatment of stage IIIA/B
NSCLC
Oncology 49: 71-77
95.
Wolf, M., H. Merte, C. Faoro et al (1995)
Dose finding study of paclitacel and simultaneous radiotherapy in stage III
NSCLC
Proc Am Soc Clin Oncol 147348.1052
78
96.
Wolf, M., K. Havemann (1994)
Chemotherapie und kombinierte Chemoradiotherapieverfahren beim
Bronchialkarzinom.
Der Internist 35 (1994):S. 740-750
97.
Wolf,M.Havemann K et al.(1997)
Non-small lung cancer
Springer Verlag S.
98.
Zamboglou, N. et al (1990)
Stimultaneous Radio- and Chemotherapy with Carboplatin and vindesine
in patients with NSCLC
J Cancer Res Clin Onkol 116 (Suppl): 499
99.
Zatloukai, P.V., L. Petruzelka, M. Zemanova et al (2004)
Concurrent versus sequential radiochemotherapy with vinorelbine plus
cisplatin in locally advanced NSCLC. A randomized phase II study.
Lung Cancer 2004; 46: 87-98
100.
Zeller, W.J. (1986)
Zur Ätiologie des Bronchialkarzinoms unter besonderer Berücksichtigung
des Tabakrauches
In: Drings, P., D. Schmähl, I. Vogt-Moykopf (Hrsg.): Bronchialkarzinom
Zuckerschwerdt, München, Bern, Wien
101.
Zimmermann, F.B., Pöllinger (2003)
Strahlentherapie des Bronchialkarzinom
Zuckerschwerdt Verlag München, 2003 S.67-70
79
8
Anhang
Tabelle 8.1:
Klinische TNM-Klassifikation (NSCLC) nach UICC (Union schmollInternationale
Contre le Cancer):
T
TX
Tis
T1
T2
T3
T4
N
Nx
N0
N1
N2
N3
M
Mx
M0
M1
Primärtumor
Primärtumor kann nicht beurteilt werden
Karzinoma in situ
Tumor 3 cm oder weniger im größten Durchmesser,
umgeben von Lungengewebe oder viszeraler Pleura,
keine bronchoskopischen Zeichen einer Infiltration
proximal eines Lappenbronchus (Haupt- oder
Intermediärbronchus frei)
Tumor jeder Größe mit einem der folgenden Kennzeichen
hinsichtlich der Größe oder Ausbreitung:
Tumor mehr als 3 cm im Durchmesser
Tumor mit endobronchialer Ausbreitung im Hauptbronchus
bis 2 cm oder weiter distal der Carina
Tumor infiltriert viscerale Pleura
tumorassoziierte Atelektase oder obstruktive Entzündung
bis zum Hilus, aber nicht der ganzen Lunge
Tumor jeder Größe mit direkter Infiltration einer der
folgenden Strukturen: Brustwand einschließlich Tumoren
des Sulcussuperior, Zwerchfell, mediastinale Pleura,
parietales Pericardoder Tumor im Hauptbronchus weniger
als 2 cm distal der Carina, aber Carina selbst nicht
befallen oder Tumor mit Atelektase oder obstruktiver
Entzündung der ganze Lunge
Tumor mit Invasion einer der folgenden Strukturen: Herz,
große Gefäße, Trachea, Oesophagus, Wirbelkörper,
Carina; oder Tumor mit malignem Pleuraerguß.
regionäre Lymphknoten
Lymphknoten kann nicht beurteilt werden
keine regionären Lymphknotenmetastasen
Metastasen in ipsilateralen, peribronchialen
Lymphknotenund/oder psilateralen Hiluslymphknoten
(einschließlich einer direkten Ausbreitung des
Primärtumors)
Metastasen in ipsilateralen mediastinalen und/oder subcarinalen
Lymphknoten
Metastasen in kontralateralen mediastinalen,
kontralateralen Hilus-, ipsi- oder kontralateralen
Scalenus- oder supraclavikulären Lymphknoten
Fernmetastasen
Vorhandensein von Fernmetastasen kann nicht beurteilt
werden
keine Fernmetastasen
Fernmetastasen
80
Tabelle Nr. 8.2
Stadieneinteilung des Bronchialkarzinom unter Berücksichtigung von TNM
(Mountain 1996 und UICC 1997):
Okkultes Karzinom Tx
N0
M0
Stadium 0
Tis
N0
M0
Stadium I A
T1
N0
M0
Stadium I B
T2
N0
M0
Stadium II A
T1
N1
M0
Stadium II B
T2
N1
M0
Stadium III A
T1
N2
M0
T2
N2
M0
T3
N0-2
M0
Stadium III B
Tjedes N3
T4
Stadium IV
M0
Njedes M0
Tjedes Njedes M1
81
Tabelle Nr. 8.3
Skalen zur Beurteilung des Allgemeinzustandes (Karnofsky / WHO)
WHOGrad
0
Karnofsky
Index (%)
uneingeschränkte
normale Aktivität
100
90
1
ambulant mit Beschwerden, kann sich
selbst versorgen
80
70
2
3
4
versorgt sich selbst,
arbeitsunfähig
tagsüber mehr als die
Hälfte der Zeit im Bett,
pflegebedürftig
völlig pflegebedürftig
und bettlägerig
normale Aktivität nur mit
Anstrengung, mäßige
Krankheitssymptome
versorgt sich selbst, normale
Aktivität nicht möglich
60
versorgt sich weitgehend
selbst, braucht gelegentlich
fremde Hilfe
50
braucht häufig pflegerische
und medizinische Hilfe
40
überwiegend bettlägerig,
spezielle Hilfe erforderlich
30
stark behindert, stationäre
Behandlung indiziert, noch
keine Lebensgefahr
20
sehr krank, aktive unterstützende Therapie notwendig
moribund
10
82
normale Aktivität, keine
Krankheitszeichen, keine
Beschwerden
normale Aktivität, geringe
Beschwerden
Tabelle Nr. 8.4
ECOG-Klassifikation nach WHO-Richtlinien:
Grad 0 -
normale körperliche Aktivität (entspricht Karnofsky-Index 90100 %)
Grad 1 -
geringe Einschränkung der körperlichen Aktivität, der Patient
ist
nicht bettlägerig (entspricht Karnofsky-Index 70-80 %).
Grad 2 -
Patient ist arbeitsunfähig, selbständige Lebensführung ist
möglich, der Patient ist weniger als 50 % des Tages bettlägerig
(entspricht Karnofsky-Index 50-60 %)
Tabelle Nr. 8.5
Strahlenösophagitis-Kriterien nach CTC
CTC – Kriterien Common Toxcitiy Criteria
0 = keine
1 = gering/leicht geringes Wundsein, Erythem, schmerzlose Erosion
2 = schmerzhafte Erythem, Ödem oder Erosion, mäßige Dysphagie
3 = starke Dysphagie; Ulzera; flüssige Kost oder Analgetika notwendig
4 = Verschluß oder Perforation; PEG/ parenterale Ernährung
83
Abbildung 8.6
84
Abbildung 8.7
85
Abbildung 8.8
86
Abbildung 8.9
87