AZUPHARMA Azudoxat comp.

Fachinformation
AZUPHARMAy
1. Bezeichnung des Arzneimittels
Azudoxat y comp.
Kapseln zu 100 mg Doxycyclin/75 mg Ambroxolhydrochlorid
Wirkstoffe: Ambroxolhydrochlorid,
Doxycyclinhyclat
2. Verschreibungsstatus/
Apothekenpflicht
Verschreibungspflichtig
3. Zusammensetzung des Arzneimittels
3.1 Stoff- oder Indikationsgruppe
Kombinationspräparat aus Broncho-Sekretolytikum (Benzylamin (Ambroxol)) und Breitspektrum-Antibiotikum aus der Gruppe der
Tetracycline (Doxycyclin (Alpha-6-Desoxy5-hydroxytetracyclin))
3.2 Arzneilich wirksame Bestandteile
1 Kapsel Azudoxat y comp. enthält:
75 mg Ambroxolhydrochlorid
115,4 mg Doxycyclinhyclat,
entsprechend 100 mg Doxycyclin
3.3 Sonstige Bestandteile
Crospovidon, Maisstärke, MethacrylsäureMethylmethacrylat-Copolymer (1 : 1), Poly[butylmethacrylat, (2-dimethylaminoethyl)methacrylat, methylmethacrylat], 1 : 2 : 1,
Saccharose, Talkum, Gelatine, Eisenoxidhydrat (E 172), Erythrosin (E 127), Indigocarmin
(E 132), Titandioxid (E 171).
4. Anwendungsgebiete
Akute und chronische Erkrankungen der
Atemwege mit krankhafter Schleimeindikkung (bei akuten Schüben chronischer
Bronchitiden und auch bei Nebenhöhlenentzündungen), sofern sie durch doxycyclinempfindliche Erreger verursacht sind.
Hinweis:
Nachgewiesene Infektionen durch Staphylokokken, Streptokokken und Pneumokokken
sollten mit Doxycyclin nicht behandelt werden, weil die Resistenzsitutation ungünstig
ist.
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5. Gegenanzeigen
Azudoxat y comp. darf nicht angewendet
werden bei bekannter Überempfindlichkeit
gegen Doxycyclin, gegen andere Tetracycline oder Ambroxol oder einen der sonstigen
Bestandteile sowie bei schweren Funktionsstörungen der Leber.
Bei schwerer Funktionsstörung der Nieren
sollte Azudoxat y comp. nur mit Vorsicht und
unter ärztlicher Kontrolle angewendet werden, da mit einer Anreicherung der in der
Leber gebildeten Stoffwechselprodukte des
Ambroxols gerechnet werden muß.
Bei gestörtem Sekrettransport (z. B. beim
seltenen malignen Ziliensyndrom) darf Azudoxat y comp. wegen des möglichen Sekretstaus nur mit besonderer Vorsicht, d. h. unter
ärztlicher Kontrolle, angewendet werden.
Kinder unter 12 Jahren sollten aufgrund des
hohen Wirkstoffgehaltes an Ambroxol nicht
mit Azudoxat y comp. behandelt werden.
Bei älteren Menschen sind keine Besonderheiten zu beachten.
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Azudoxaty comp.
Anwendung in der Schwangerschaft und
Stillzeit
Während der Schwangerschaft und Stillzeit
sowie bei Säuglingen und Kindern bis zum
8. Lebensjahr darf Azudoxat y comp. nur
nach besonders strenger Indikationsstellung angewendet werden, da es bei Feten
vom 4. Monat an sowie bei Säuglingen und
Kindern bis zum 8. Lebensjahr durch die Einlagerung von Doxycyclin zu einer meist reversiblen Knochenwachstumstörung sowie
vor Abschluß der Dentitionsphase zu bleibenden Zahnverfärbungen und Zahnschmelzdefekten kommen kann.
Da über eine Anwendung von Ambroxol in
der Schwangerschaft und Stillzeit bisher keine ausreichenden Erfahrungen am Menschen vorliegen, darf Ambroxol in der
Schwangerschaft, insbesondere im ersten
Drittel, sowie in der Stillzeit nur nach sorgfältiger ärztlicher Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden. Bei einer Behandlung
während der Stillzeit sind mögliche unerwünschte Wirkungen beim Säugling zu berücksichtigen.
6. Nebenwirkungen
Magen-Darm-Trakt:
Während der Behandlung mit Azudoxat y
comp. können gastro-intestinale Störungen
auftreten in Form von Übelkeit, Sodbrennen,
Magendruck, Bauchschmerzen, Brechreiz,
Erbrechen, Meteorismus, Fettstühlen und Diarrhoen.
Die Einnahme des Arzneimittels nach oder
mit den Mahlzeiten kann diese unerwünschten Wirkungen zu einem gewissen Grad reduzieren; die Resorptionsquote wird dadurch nur unwesentlich beeinträchtigt.
Weiter können auftreten: Mund- und Rachenschleimhautentzündungen, Heiserkeit,
Schluckbeschwerden
und
vereinzelt
schwarze Haarzunge.
In Einzelfällen entwickelt sich unter Doxycyclintherapie eine pseudomembranöse Enterokolitis (s. a. Abschnitt ,,Notfallmaßnahmen,
Symptome, Gegenmittel‘‘).
Nervensystem:
Sehr selten wird eine intrakranielle Drucksteigerung (Pseudotumor cerebri) beobachtet, die nach Beendigung der Therapie reversibel ist. Sie äußert sich durch Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und möglicherweise eine Sehstörung durch ein Papillenödem.
Haut und Hautanhangsgebilde:
Allergische Hautreaktionen auf Doxycyclin
sind selten (siehe auch den Abschnitt Überempfindlichkeitserscheinungen). Unter Sonneneinstrahlung kann es durch Lichtsensibilisierung zu phototoxischen Reaktionen
der belichteten Hautareale kommen (mit
Symptomen wie bei einem starken Sonnenbrand, z. B. Rötung, Schwellung, Blasenbildung, Verfärbung) sehr selten auch mit Beteiligung der Nägel (Nagelablösung und
-verfärbung). Sonnenbaden im Freien oder
in Solarien sollte daher während der Behandlung mit Azudoxat y comp. vermieden
werden.
Blut und Blutkörperchen:
In sehr seltenen Fällen können folgende hämatologische Veränderungen ausgelöst
werden, die nach Beendigung der Therapie
reversibel sind: Leukozytopenien, Leukozytosen, Thrombozytopenie, Anämie, Lymphozytopenien, Lymphadenopathien, atypische
Lymphozyten und toxische Granulationen
der Granulozyten.
Leber und Pankreas:
Bei Überdosierung besteht die Gefahr von
Leberschäden oder einer Pankreatitis. Während der Schwangerschaft besteht eine erhöhte Gefahr von Leberschäden unter Tetracyclingabe.
Niere:
Tetracycline können nephrotoxische Schäden verursachen oder eine schon vorher bestehende
Nierenfunktionseinschränkung
(erkennbar an einem Kreatinin- und Harnstoffanstieg im Serum) verschlimmern. Auch
im Zusammenhang mit Doxycyclingabe
wurde in Einzelfällen über Nierenschädigungen, z. B. interstitielle Nephritis, akutes Nierenversagen und Anurie berichtet.
Überempfindlichkeitserscheinungen:
Allergische Reaktionen unter Doxycyclin
sind selten beobachtet worden. Dazu gehören örtlich begrenztes oder auch generalisiertes Exanthem, Erythem, Urticaria, Hautjucken, Erythema exsudativum multiforme,
reversible örtliche Schwellungen der Haut,
der Schleimhäute oder der Gelenke (Angioödem), Asthma, anaphylaktischer Schock, fixes Arzneimittelexanthem an Genitalien und
anderen Körperregionen und eine Serumkrankheit-ähnliche Reaktion mit Fieber,
Schüttelfrost, Kopfschmerzen und Gelenkschmerzen.
Schwere akute Überempfindlichkeitserscheinungen sind möglich. Sie können sich
äußern als: Gesichtsödem, Zungenschwellung, innere Kehlkopfschwellung mit Einengung der Luftwege, Herzjagen, Luftnot (Atemnot), Blutdruckabfall bis hin zu bedrohlichem
Schock und Herzstillstand. Beim Auftreten
dieser Erscheinungen, die lebensbedrohlich
sein können, ist sofortige ärztliche Hilfe erforderlich (siehe auch Abschnitt ,,Notfallmaßnahmen, Symptome und Gegenmittel‘‘).
In seltenen Fällen ist im zeitlichen Zusammenhang mit einer Doxycyclin-Therapie
über schwere Hauterscheinungen mit lebensbedrohlichen Allgemeinreaktionen (wie
z. B. exfoliative Dermatitis, Lyell-Syndrom)
berichtet worden.
Innerhalb der Tetracycline besteht eine komplette Kreuzallergie.
Ein Einzelfallbericht einer allergischen Kontaktdermatitis (Hautentzündung) nach Gabe
von Ambroxol liegt vor.
Sonstige Nebenwirkungen:
Unter einer Therapie mit Doxycyclin kann es
durch Selektion zu einer Candida-Besiedelung der Haut oder Schleimhäute (insbesondere des Genitaltraktes und der Mundund Darmschleimhäute) kommen mit Symptomen wie Mund- und Rachenschleimhautentzündungen (Glossitis, Stomatitis), akuten
Entzündungen der äußeren Geschlechtsorgane und der Scheide bei der Frau (Vulvovaginitis) sowie Juckreiz in der Analgegend
(Pruritus ani).
Bei Verabreichung von Doxycyclin an Kinder
unter 8 Jahren ist in seltenen Fällen eine
irreversible Zahnverfärbung und Zahnschmelzschädigung sowie eine reversible
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Knochenwachstumsverzögerung beobachtet worden.
In seltenen Fällen sind auch Blutgerinnungsstörungen und Hämaturie beobachtet worden.
In Einzelfällen ist im zeitlichen Zusammenhang mit einer Doxycylin-Gabe über Paraesthesien, Tachykardien, Myalgien, Arthralgien,
Unruhe und Angstzustände berichtet worden.
Nach oraler Einnahme von Doxycylin wurde
in einem Einzelfall über einen epileptischen
Anfall berichtet — nach intravenöser Gabe
ist diese Nebenwirkung in mehreren Fällen
beschrieben worden.
Vereinzelt wurden Störungen bzw. Verlust
der Geruchs- und Geschmacksempfindung
beschrieben, welche nur in einigen Fällen
und auch nur teilweise reversibel waren.
Ferner wurde nach Gabe von Ambroxol in
seltenen Fällen über Trockenheit des Mundes und der Luftwege, Sialorrhoe (vermehrter Speichelfluß), Rhinorrhoe (vermehrte Sekretion der Nase), Obstipation (Verstopfung)
und Dysurie (erschwertes Wasserlassen)
berichtet.
Die Anwendung von Azudoxat y comp. kann
gelegentlich zur Entwicklung von resistenten
Mikroorganismen führen. Der Patient ist daher in dieser Hinsicht zu überwachen. Bei
Überwucherung durch eine resistente Flora
im Magen-Darm-Trakt sind Durchfälle möglich. In diesen Fällen muß Azudoxat y comp.
abgesetzt und nach Resistenzprüfung auf
ein geeignetes Antibiotikum übergegangen
bzw. eine spezifische Behandlung eingeleitet werden.
Eine Behandlung mit Azudoxat y comp.
kann durch einen antianabolen Effekt zur Erhöhung des Reststickstoffs bei Patienten mit
Harnvergiftung (Urämie) führen.
Treten durch Azudoxat y comp. bedingte
starke Durchfälle auf, so ist das Präparat abzusetzen.
Besonderer Hinweis:
Bei Lanzeitanwendung (d. h. mehr als 14 Tage) sollten regelmäßig Blut-, Leber- und Nierenuntersuchungen durchgeführt werden.
Bei unsachgemäßer Einnahme (im Liegen)
von Kapseln, die Doxycylinhyclat enthalten,
können Ösophagusulzerationen auftreten,
weil die Kapseln an der Ösophagusschleimhaut festkleben und durch Hydrolyse lokal
stark sauer reagierende Lösungen freigesetzt werden können.
Reaktionsvermögen (Verkehrswarnhinweis):
Vereinzelt ist über eine in der Regel vorübergehende Kurzsichtigkeit (Myopie) unter Einnahme von Tetracyclinen berichtet worden,
die zu einer Beeinträchtigung der Sicherheit
beim Steuern von Kraftfahrzeugen, beim Bedienen von Maschinen oder beim Arbeiten
ohne sicheren Halt führen kann.
7. Wechselwirkungen mit
anderen Mitteln
Die Wirkung von Doxycyclin wird durch
folgende Arzneimittel beeinflußt:
Die Resorption von Doxycyclin aus dem Magen-Darm-Trakt kann durch zwei- oder dreiwertige Kationen wie Aluminium, Calcium
(Milch, Milchprodukte und calciumhaltige
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Doxycyclin-Wechselwirkungen:
Mittel
Folgewirkung
Ursache
Aluminium
Abschwächung der Doxycyclin-Wirkung
Calcium (auch Milch)
Magnesium (z. B. in Antacida)
Eisen
Colestyramin; med. Aktivkohle
Durch Komplexbildung verringerte
Resorption
Rifampicin
Barbiturate
Carbamazepin
Diphenylhydantoin
chron. Alkoholabusus
Abschwächung der Doxycyclin-Wirkung
Beschleunigter Abbau durch Enzyminduktion
Cumarinderivate
Sulfonylharnstoffe
Verstärkung der gerinnungshemmenden
bzw. blutzuckersenkenden Wirkung
Ciclosporin A
Toxische Wirkung von Ciclosporin A erhöht
Methoxyfluran
kann zum Nierenversagen führen
Isotretinoin
Risiko für Pseudotumor cerebri erhöht
Penicilline, Cephalosporine
(u. andere Betalaktame)
Abschwächung des Penicillin/Cephalosporin-Effektes
Theophyllin
Vorkommen von Nebenwirkungen im Magen-Darm-Trakt erhöht
orale Antikonzeptiva (,,Pille‘‘)
Sicherheit der Antikonzeptiva beeinträchtigt
Zucker und Eiweiß im Harn
Urobilinogennachweis
Katecholamine
Störung der qualitativen und quantitativen
Bestimmung
Fruchtsäfte) und Magnesium in Antazida
oder durch Eisenpräparate sowie durch medizinische Aktivkohle und Colestyramin beeinträchtigt werden. Daher sollten derartige
Arznei- oder Nahrungsmittel in einem zeitlichen Abstand von 2 bis 3 Stunden eingenommen werden.
Das Antibiotikum Rifampicin, induzierende
Stoffe aus der Klasse der Barbiturate und
andere antikonvulsiv wirksame Pharmaka
wie Carbamazepin, Diphenylhydantoin und
Primidon sowie chronischer Alkoholabusus
können aufgrund einer Enzyminduktion in
der Leber den Abbau von Doxycyclin beschleunigen, so daß unter üblicher Dosierung keine therapeutisch wirksamen Doxycyclin-Konzentrationen erreicht werden.
Doxycylin beeinflußt die Wirkung der folgenden Arzneimittel:
Doxycyclin kann die Wirkung von Sulfonylharnstoffderivaten (oralen-Antidiabetika) und
Antikoagulantien vom Dicumarol-Typ verstärken. Bei kombinierter Verabreichung
sollte eine Kontrolle der Blutzucker- bzw. der
Gerinnungsparameter erfolgen und ggf. eine
entsprechende Dosisreduktion dieser Arzneimittel vorgenommen werden.
Durch gleichzeitige Anwendung von Doxycyclin und Ciclosporin A kann die toxische
Wirkung des Immunsuppressivums erhöht
werden.
Sonstige Wechselwirkungen:
Eine Narkose mit Methoxyfluran oder anderen potentiell nephrotoxischen Mitteln kann
während der Behandlung mit Azudoxat y
comp. zum Nierenversagen führen.
Kurz vor, während oder nach einer Isotretinoin-Behandlung der Akne ist von einer Behandlung mit Doxycylin Abstand zu nehmen,
da beide Arzneimittel in seltenen Fällen re-
versible Drucksteigerungen in der Schädelhöhle (Pseudotumor cerebri) bewirken können, die sich nach Beendigung der Behandlung von selbst wieder zurückbilden.
Die gleichzeitige Anwendung von Doxycyclin und Betalaktam-Antibiotika (z. B. Penicilline, Cephalosporine) sollte vermieden werden, da sie zu einer Verminderung der antibakteriellen Wirksamkeit führen kann.
Die gleichzeitige Anwendung von Theophyllin und Tetracyclinen kann das Vorkommen
von Nebenwirkungen im Magen-Darm-Trakt
erhöhen.
Siehe Tabelle oben
Hinweis:
In seltenen Fällen kann unter der Therapie
mit Doxycyclin die Sicherheit der empfängnisverhütenden Wirkung von hormonellen
Kontrazeptiva (,,Pille‘‘) in Frage gestellt sein.
Es empfiehlt sich deshalb zusätzlich nichthormonelle empfängnisverhütende Maßnahmen anzuwenden.
Störung von Laboruntersuchungen:
Der Nachweis von Zucker, Eiweiß, Urobilinogen und von Katecholaminen im Urin kann
durch Einnahme von Tetracyclinen gestört
werden.
Ambroxol-Wechselwirkungen:
Bei kombinierter Anwendung von Ambroxol
und hustenstillenden Mitteln (Antitussiva)
kann aufgrund des eingeschränkten Hustenreflexes ein gefährlicher Sekretstau entstehen, so daß die Indikation zu dieser Kombinationsbehandlung besonders sorgfältig
gestellt werden sollte. Über Wechselwirkungen von Ambroxol mit anderen Mitteln, die
zur Basismedikation des bronchitischen
Syndroms gehören (Bronchospasmolytika,
Kortikosteroide) ist nichts bekannt.
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Ferner ist über eine verstärkte Penetration
der Antibiotika Amoxicillin, Cefuroxim, Erythromycin und Doxycyclin in das Bronchialsekret berichtet worden, wenn diese zusammen mit Ambroxol verabreicht wurden.
8. Warnhinweise
Keine.
9. Wichtigste Inkompatibilitäten
Doxycyclin kann mit zwei- und dreiwertigen
Kationen Chelate bilden, die im MagenDarm-Trakt nicht resorbiert werden.
10. Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben
Erwachsene und Jugendliche mit einem
Körpergewicht ab ca. 50 kg:
am 1. Behandlungstag 2 Kapseln Azudoxat y comp. (entsprechend 200 mg Doxycyclin und 150 mg Ambroxolhydrochlorid am
1. Tag), am 2. Behandlungstag und an den
folgenden Behandlungstagen jeweils 1 Kapsel Azudoxat y comp. (entsprechend täglich
100 mg Doxycyclin und 75 mg Ambroxolhydrochlorid).
Azudoxat y comp. ist für Kinder unter 50 kg
Körpergewicht wegen seiner Dosierungsstärke nicht geeignet.
Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter
Nierenfunktion:
Die angegebene Dosierung gilt im allgemeinen auch für Patienten mit eingeschränkter
Nierenfunktion.
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12. Notfallmaßnahmen, Symptome und
Gegenmittel
a) Symptome einer Überdosierung
Ambroxol:
Intoxikationserscheinungen sind bei Überdosierung von Ambroxol nicht beobachtet
worden. Es sind kurzzeitige Unruhe und
Durchfall berichtet worden. Ambroxol wurde
bei parenteraler Gabe bis zu einer Dosierung von 15 mg/kg KG/Tag und bei oraler
Gabe bis zu einer Dosierung von 25 mg/kg/
Tag gut vertragen.
In Analogie zu vorklinischen Untersuchungen können bei extremer Überdosierung
vermehrte Speichelsekretion, Würgereiz, Erbrechen und Blutdruckabfall auftreten.
Doxycyclin:
Doxycyclin ist bei einmaliger oraler Aufnahme in mehrfachen therapeutischen Dosen
nicht akut toxisch. Akute Doxycyclin-Intoxikationen sind in der Literatur bisher nicht
beschrieben.
Bei Überdosierung besteht jedoch die Gefahr von parenchymatösen Leber- und Nierenschädigungen sowie einer Pankreatitis.
b) Therapiemaßnahmen bei Überdosierung
Ambroxol:
Akutmaßnahmen, wie Auslösen von Erbrechen und Magenspülung, sind nicht generell
angezeigt und nur bei extremer Überdosierung zu erwägen. Empfohlen wird eine
symptomatische Therapie.
Doxycyclin:
11. Art und Dauer der Anwendung
Azudoxat y comp. sollte entweder regelmäßig morgens mit dem Frühstück oder gleichzeitig zusammen mit einer anderen Mahlzeit
unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit (keine
Milch, Milchprodukte oder Fruchtsäfte, die
Calcium enthalten), z. B. einem Glas Wasser
eingenommen werden. Die Einnahme während einer Mahlzeit kann die Häufigkeit von
Magen-Darm-Störungen verringern.
Azudoxat y comp. sollte zur Vermeidung von
Ösophagus-Ulzera mit reichlich Flüssigkeit
(keine Milch) sowie in aufrechter Position (im
Sitzen oder im Stehen) und nicht unmittelbar
vor dem Schlafengehen (mindestens eine
Stunde vorher) eingenommen werden. Etwa
10 – 15 Minuten nach der Einnahme nochmals reichlich Flüssigkeit nachtrinken.
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Hinweis:
Die schleimlösende Wirkung von Azudoxat y
comp. wird durch Flüssigkeitszufuhr verbessert.
Die Behandlungsdauer richtet sich nach Art,
Schwere und Verlauf der Erkrankung und
sollte frühestens 24 – 48 Stunden nach Abklingen des Fiebers bzw. der klinischen
Symptome abgebrochen werden.
Unter der Anwendung von Azudoxat y comp.
kann es zum Auftreten von resistenten Erregern kommen. Tritt nach (2) – 4tägiger Therapiedauer keine Besserung der Symptome
ein, so ist das Präparat zu wechseln.
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Bei einer oralen Überdosis von Doxycyclin
sollten die noch nicht resorbierten Anteile
der Substanz durch Gabe von Antazida, Magnesium- oder Calciumsalzen zu nicht resorbierbaren Chelatkomplexen gebunden
werden. Nach sofortigem Absetzen der Therapie sind unter Umständen symptomatische Maßnahmen indiziert. Doxycyclin ist
nicht ausreichend dialysabel, so daß eine
Hämo- oder Peritonealdialyse wenig effektiv
ist.
Pseudomembranöse Kolitis:
Treten während oder in den ersten Wochen
nach der Behandlung schwere, anhaltende
Durchfälle auf, so ist an eine pseudomembranöse Kolitis zu denken (in den meisten
Fällen verursacht durch Clostridium difficile).
Hier ist eine Beendigung der Therapie mit
Azudoxat y comp. zu erwägen und ggf. sofort eine angemessene Behandlung einzuleiten (z. B. Einnahme von speziellen Antibiotika/Chemotherapeutika, deren Wirksamkeit
klinisch erwiesen ist). Arzneimittel, die die
Darmbewegung (Peristaltik) hemmen, sind
kontraindiziert.
Schwere akute Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Anaphylaxis):
Hier muß die Behandlung mit Azudoxat y
comp. sofort abgebrochen werden und die
üblichen entsprechenden Notfallmaßnahmen (z. B. Antihistamika, Kortikosteroide,
Sympathomimetika und ggf. Beatmung)
müssen eingeleitet werden.
13. Pharmakologische und toxikologische
Eigenschaften, Pharmakokinetik, Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben
für die therapeutische Verwendung erforderlich sind
13.1 Pharmakologische Eigenschaften
Die Wirkstoffe von Azudoxat y comp. —
Doxycyclin und Ambroxol — ergänzen sich
in der Therapie bakterieller Erkrankungen
der Atmungsorgane sinnvoll.
Ambroxol:
Ambroxol ist ein aktiver N-Desmethyl-Metabolit des Bromhexins. Obgleich sein Wirkungsmechanismus noch nicht vollständig
aufgeklärt ist, wurden jedoch sekretolytische
und sekretomotorische Effekte in verschiedenen Untersuchungen gefunden. Im Tierversuch steigert es den Anteil des serösen
Bronchialsekretes. Durch die Verminderung
der Viskosität und die Aktivierung des Flimmerepithels soll der Abtransport des
Schleims gefördert werden. Darüber hinaus
wurde eine Steigerung der Synthese und
Sekretion von Surfactant (,,Surfactant-Aktivierung‘‘) nach Ambroxol-Gabe berichtet,
ferner wurden Hinweise für eine Erhöhung
der Permeabilität der Gefäß-Bronchialschranke gefunden.
Durchschnittlich tritt die Wirkung bei oraler
Verabreichung nach 30 Minuten ein und hält
je nach Höhe der Einzeldosis 6 – 12 Stunden
an.
Doxycyclin:
Doxycyclin gehört in die Gruppe der Tetracycline.
Doxycyclin wirkt in den erreichbaren Plasma- und Gewebekonzentrationen vorwiegend bakteriostatisch. Der Wirkungsmechanismus beruht auf einer Hemmung der ribosomalen Proteinsynthese, wobei sowohl extra- als auch intrazellulär gelagerte Erreger
erfaßt werden.
Die geringe Toxizität beruht vermutlich auf
einer wesentlich höheren Affinität vom
Doxycylin zu bakteriellen Ribosomen — im
Vergleich zu den Ribosomen aus Säugetiergeweben.
Das Wirkspektrum des Doxycyclin unterscheidet sich nicht vom Wirkungsspektrum
der übrigen Tetracycline. Das Wirkspektrum
des Doxycyclin umfaßt viele grampositive
und gramnegative Bakterien einschließlich
Anaerobiern und Sporenbildnern.
Klinisch relevant sind insbesondere die Wirkungen von Tetracyclinen gegen intrazelluläre Keime (Mykoplasmen, Rickettsien, Chlamydien).
Tetracycline haben nur eine geringe Wirkung
auf Mykobakterien.
Wirkungsspektrum der Tetracycline
Grampositive Erreger Gramnegative Erreger
Staphylokokken
Neisserien (N. meningitidis und N. gonorrhoeae)
Streptokokken unter- Viele Enterobacteriaschiedlicher serologi- ceae (z. B. E. coli, Cischer Gruppen, Strept. trobacter, EnterobacPneumoniae
ter, Klebsiella, Salmonella, Shigella)
Haemophilus influenCorynebacterium, Listeria monocytogenes zae und alle anderen
Brucellaceae
Clostridien
Bacteroides (einige
(außer C. difficile)
Species)
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Azudoxaty comp.
Propionibacterium
Actinomyces
Nocardia
Fusobacterium
Vibrio cholerae
Yersinia, Treponema,
Leptospira
Mykobakterien
Mykoplasmen
Ureaplasma
Chlamydien
Rickettsien
Doxycyclin ist weiterhin wirksam gegen: Bacillus anthracis, Campylobacter-Spezies,
Haemophilus ducreyi, Bordetella pertussis,
Francisella tularensis, Pasteurella-Arten und
Borrelia burgdorferi.
Eine erhebliche, zum Teil erworbene Resistenz findet sich bei Staphylokokken, Enterokokken, B-Streptokokken, Pneumokokken, H. influenzae und Bacteroides fragilis.
Die Resistenzquoten weisen zeitliche und
geographische Schwankungen auf.
Proteus-Arten, Enterobacter aerogenes,
Pseudomonas aeruginosa sowie Serratiaund Providencia-Spezies sind als primär resistent anzusehen. Innerhalb der Gruppe
der Tetracycline besteht weitgehende
Kreuzresistenz.
13.2 Toxikologische Eigenschaften
Akute Toxizität:
Ambroxol:
Untersuchungen zur akuten Toxizität haben keine besondere Empfindlichkeit ergeben (s. a. Abschnitt ,,Notfallmaßnahmen,
Symptome und Gegenmittel‘‘).
Doxycyclin:
Untersuchungen zur akuten Toxizität haben keine besondere Empfindlichkeit ergeben (s. a. Abschnitt ,,Notfallmaßnahmen,
Symptome und Gegenmittel‘‘).
Chronische Toxizität:
Ambroxol:
Untersuchungen zur chronischen Toxizität
an zwei Tierspezies zeigten keine substanzbedingten Veränderungen.
Doxycyclin:
Untersuchungen an verschiedenen Tierspezies (Affe, Ratte, Hund, Hamster) mit einer
Dauer bis zu einem Jahr zeigten keine signifikanten pathologischen Veränderungen. In
den Untersuchungsgruppen mit sehr hohen
Dosierungen traten Störungen im Gastrointestinal-Trakt auf.
Mutagenes und tumorerzeugendes
Potential:
Ambroxol:
Langzeituntersuchungen am Tier ergaben
keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes
Potential von Ambroxol.
Ambroxol wurde keiner ausführlichen Mutagenitätsprüfung unterzogen; bisherige Untersuchungen verliefen negativ.
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Reproduktionstoxizität:
Ambroxol:
Embryotoxizitätsuntersuchungen an Ratte
und Kaninchen haben bis zu einer Dosis
von 3 g/kg bzw. 200 mg/kg KG keine Hinweise auf ein teratogenes Potential ergeben.
Die peri- und postnatale Entwicklung von
Ratten war erst oberhalb einer Dosis von
500 mg/kg beeinträchtigt. Fertilitätsstörungen wurden bei Ratten bei einer Dosis von
1,5 g/kg KG nicht beobachtet.
Ambroxol überwindet die Plazentaschranke
und geht in die Muttermilch (Tier) über.
Mit der Anwendung beim Menschen bis zur
28. Schwangerschaftswoche und während
der Stillzeit liegen bisher keine Erfahrungen
vor.
Doxycyclin:
Teratologische Untersuchungen wurden an
verschiedenen Tierspezies (Ratte, Maus, Affe, Kaninchen) durchgeführt. Es zeigten sich
keine kongenitalen Mißbildungen. Bei Feten
vom 4. Monat an kann es durch Einlagerungen von Doxycyclin zu Zahnverfärbungen,
Schmelzdefekten und einer Verzögerung
des Knochenwachstums kommen.
Phototoxizität:
(siehe ,,Haut und Hautanhangsgebilde‘‘ im
Abschnitt ,,Nebenwirkungen‘‘)
13.3 Pharmakokinetik
Ambroxol:
Ambroxol wird beim Menschen nach oraler
Gabe rasch und nahezu vollständig resorbiert. Tmax nach oraler Gabe beträgt 1 – 3
Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit von
Ambroxol ist bei oraler Gabe durch einen
First-pass-Metabolismus um ca. 1/3 vermindert. Es entstehen dabei nierengängige Metaboliten (z. B. Dibromanthranilsäure, Glukuronide). Die Bindung an Plasmaproteine beträgt ca. 85 % (80 – 90 %). Die terminale
Halbwertszeit im Plasma liegt bei 7 – 12
Stunden. Die Plasmahalbwertszeit der Summe aus Ambroxol und seiner Metaboliten
beträgt ca. 22 Stunden.
Die Ausscheidung erfolgt zu 90 % renal in
Form der in der Leber gebildeten Metaboliten. Weniger als 10 % der renalen Ausscheidung ist dem unveränderten Ambroxol
zuzuordnen.
Aufgrund der hohen Proteinbindung und
des hohen Verteilungsvolumens sowie der
langsamen Rückverteilung aus Gewebe ins
Blut ist keine wesentliche Elimination von
Ambroxol durch Dialyse oder forcierte Diurese zu erwarten.
Bei schweren Lebererkrankungen wird die
Clearance von Ambroxol um 20 – 40 % verringert. Bei schwerer Nierenfunktionsstörung ist die Eliminationshalbwertszeit für die
Metaboliten von Ambroxol verlängert.
Ambroxol ist liquor- und plazentagängig
und geht in die Muttermilch über.
Doxycyclin:
Doxycyclin:
Aus einer 18-Monats-Rattenstudie ergaben
sich keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potential. Doxycyclin wurde nicht angemessen bezüglich mutagener Wirkungen
untersucht. Bisher durchgeführte In-vivound In-vitro-Tests verliefen negativ.
Nach oraler Applikation wird Doxycyclin aus
dem oberen Teil des Dünndarms fast vollständig (Y90 % einer Dosis) resorbiert.
Bereits nach 30 Minuten werden relevante
Konzentrationen und nach 1 – 2 Stunden die
Spitzenkonzentrationen im Plasma erreicht.
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Nach Einnahme einer Einzeldosis in Höhe
von 200 mg wurden Spitzenkonzentrationen
in einem Bereich von 3 – 5,3 mg/l ermittelt.
Unter therapeutischen Bedingungen wird
normalerweise am 1. Behandlungstag eine
Dosis von 200 mg verabreicht und an den
folgenden Tagen (in 24stündigem Abstand)
Einzeldosen in Höhe von jeweils 100 mg.
Dadurch werden Steady-state-Konzentrationen schnell erreicht. Beim 200 mg/100 mgSchema sind diese etwa so hoch wie nach
Verabreichung einer 200 mg-Einzeldosis.
Ähnlich hohe Konzentrationen erhält man
nach einer einmaligen intravenösen Infusion
einer 200 mg-Dosis.
Die Plasmahalbwertszeit beträgt beim gesunden Menschen ca. 16 e 6 Stunden; sie
kann bei eingeschränkter Nierenfunktion
gering, bei Lebererkrankungen stärker verlängert sein. Die Proteinbindung von Doxycyclin beträgt 80 bis 90 %.
Die Verteilung erfolgt rasch im gesamten
Organismus, wobei die Penetration in das
ZNS, auch durch die entzündeten Meningen, relativ gering ist. Eine hohe Gallenkonzentration und gute Gewebediffusion werden insbesondere in der Leber, den Nieren,
der Lunge, der Milz, den Knochen und den
Genitalorganen erreicht. Das scheinbare
Verteilungsvolumen des Doxycyclins beträgt etwa 0,75 l/kg.
Doxycyclin wird im menschlichen Organismus nur zu einem geringen Anteil (Q10 %
einer Dosis) metabolisiert. Die Exkretion erfolgt im wesentlichen in Form mikrobiologisch aktiver Substanz über den Darm
(durch transintestinale Sekretion und über
die Galle) und zu einem gewissen Anteil
(30 – 55 %) auch über die Nieren.
Innerhalb von 24 Stunden werden im Urin
ca. 41 % (Bereich: 22 – 60 %) einer Doxycyclin-Dosis wiedergefunden. Auf Grund
der pharmakokinetischen Besonderheiten
ist die Halbwertszeit des Doxycyclins bei
Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion nicht bedeutsam verlängert.
13.4 Bioverfügbarkeit
Eine im Jahr 1990 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 24 Probanden ergab im Vergleich zu Referenzpräparaten:
Ambroxol:
Testpräparat
Referenzpräparat
Max. Plasmakonz. (Cmax)
[µg/ml]
60,7 e21,2
48,0 e17,1
Zeitp. d. max.
Plasmakonz.
(tmax) [h]
6,75 e1,39
7,29 e2,39
Fläche unter der
Konz.kurve
(AUC)
[µg/ml gh]
1,09 e0,37
1,06 e0,35
Angabe der Werte als Mittelwert und Streubreite (Standardabweichung).
7861-t722 -- Azudoxat comp. -- u
Fachinformation
AZUPHARMAy
Azudoxaty comp.
Doxycyclin:
Testpräparat
Referenzpräparat
Max. Plasmakonz. (Cmax)
[µg/ml]
2837 e754
2616 e758
Zeitp. d. max.
Plasmakonz.
(tmax) [h]
1,69 e0,8
1,9 e0,8
Fläche unter der 50,65 e17,82 46,25 e13,87
Konz.kurve
(AUC)
[µg/ml gh]
Angabe der Werte als Mittelwert und Streubreite (Standardabweichung).
14. Sonstige Hinweise
Doxycyclin ist plazentagängig und erscheint
in der Muttermilch. Die Konzentration in der
Muttermilch beträgt etwa 30 – 40 % der mütterlichen Plasmakonzentration.
Weitere Hinweise zur Schwangerschaft und
Stillzeit siehe ,,Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit‘‘ im Abschnitt ,,Gegenanzeigen‘‘.
Reaktionsvermögen (siehe: ,,Hinweise für
Verkehrsteilnehmer‘‘ im Abschnitt ,,Nebenwirkungen‘‘)
15. Dauer der Haltbarkeit
Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 2 Jahre.
Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des
Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.
16. Besondere Lagerund Aufbewahrungshinweise
Keine.
17. Darreichungsformen und
Packungsgrößen
OP mit 10 Kapseln N 1
OP mit 20 Kapseln N 2
18. Stand der Information
November 2000
19. Name oder Firma und Anschrift
des pharmazeutischen
Unternehmers
Azupharma y GmbH & Co.
Dieselstraße 5
70839 Gerlingen
Telefon: 0 71 56/9 43-0
Telefax: 0 71 56/9 43-2 00
Zentrale Anforderung an:
November 2000
Bundesverband der
Pharmazeutischen Industrie e. V.
FachInfo-Service
Postfach 12 55
88322 Aulendorf
7861-t722 -- Azudoxat comp. -- u
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