PNEUMOLOGIE

PNEUMOLOGIE
Update: medikamentöse Optionen und Fokus Früherkennung
Neue Horizonte bei PAH
Die pulmonale arterielle Hypertonie (P1-4H1 ist ein junger und sehr aktiver Bereich der Medizin, in dem
kontinuierlich neue diagnostische und therapeutische Konzepte getestet werden, um die Prognose der
Erkrankung zu verbessern. In einem Ausblick in „Universum Innere Medizin" haben wir zuletzt im Frühjahr 2010
über die wichtigsten aktuellen Studien berichtet. In diesem Manuskript sollen die Ergebnisse dieser Studien
vorgestellt und kurz kommentiert werden. Außerdem möchten wir über ein sehr aktuelles Thema, die Bedeutung
und Erkennung einer frühen PAH berichten.
Ergebnisse der
aktuellen Studien
un iversu m Inn ere Med iz in 07 11 1
Neue PRE-5-Inhibitoren: Im Jahre 2010 wurde
der neue PDE-5-Inhibitor Tadalafil (Adcirce)
von EMEA und FDA zugelassen und in das
Warenverzeichnis aufgenommen, Seitdem ist
das Medikament auch in Österreich verfügbar
und verschreibbar. Die Verhandlungen mit
dem Hauptverband um die Rückerstattung
sind im Gange. Der aktuelle Erstattungsstatus
ist „No Box", die Therapiekosten können von
den Krankenkassen auf individueller Basis
übernommen werden.
Vardenafil, ein weiterer PDE-5-Inhibitor wurde
in einer doppelblinden, placebokontrollierten
Studie in China geprüft (EVALUATION). Das
Medikament führte zu einer signifikanten Besserung der Belastbarkeit und der Hämodynamik
bei PAH-Patienten. Das Medikament wurde
von den Patienten offenbar gut vertragen.
Bevor eine Zulassung für die Behandlung der
PAH gestellt werden kann, müssen weitere
Studien durchgeführt werden.
Statine: Bei den durchgeführten Studien mit
Statinen konnte keine eindeutige positive Wirkung beobachtet werden. Simvastatin führte
zwar zu einer kurzfristigen Reduktion der
rechtsventrikulären Hypertrophie und zum
Abfall des NT-proBNP, hat aber die Belastbarkeit
der Patienten nicht signifikant beeinflusst.
Auch eine weitere Studie (ASA-STAT) konnte
keine Besserung der Belastbarkeit unter Simvastatin nachweisen. Diese Ergebnisse sprechen gegen die Wirksamkeit von Statine bei
der PAH, obwohl einige Tierversuche ermutigend
verlaufen waren.
PAH-Medikamente bei Lungenfibrose: Zwei
Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, welche in
90
der Therapie der PAH sehr erfolgreich verwendet werden, wurden auch bei Patienten
mit einer idiopathischen Lungenfibrose geprüft.
Beide Studien haben den primären Endpunkt
nicht erreicht (BUILD-3, Bosentan), bzw. wurden in Abwesenheit klinischer Effekte vorzeitig
abgebrochen (ARTEMIS, ARTEMIS-PH, Ambrisentan).
Rauchen als potenzieller Risikofaktor der PH:
Das Rauchen galt bisher nicht als Risikofaktor
für die PH. In einer aktuellen Studie wurde
dagegen Tabakrauchexposition (aktives und
passives Rauchen) bei IPAH-Patienten häufiger
als bei Patienten mit CTEPH oder Kontrollpersonen beobachtet. Obwohl der Evidenzgrad
gering ist, weisen diese Daten darauf hin,
dass Rauchen einen Risikofaktor für die Entwicklung einer PAH darstellt.
Marktrücknahme Sitaxsentan: Eine wichtige
Änderung im Bereich der PAH-Medikamente
ist die Rücknahme des Endothelin-RezeptorAntagonisten Sitaxsentan vom Markt. Dies
entschied der Hersteller Ende 2010, nachdem
potenziell lebensbedrohliche Fälle von idiosynkratischem Leberschaden unter Sitaxsentan
auftraten. Weiterhin hatte sich in den laufenden
Studienprogrammen mit Sitaxsentan eine höhere Rate von Leberenzymerhöhungen gezeigt,
als bis dahin angenommen wurde.
Bedeutung
einer frühen PAH
Was ist eine frühe PAH? Oft wird die Frage
diskutiert, wie eine frühe PAH definiert werden
soll. Die meisten vorliegenden Studien- und
Registerdaten beschreiben lediglich Patientengruppen mit fortgeschrittenen hämodynamischen Veränderungen, bei denen der PVR
bereits 3- bis 10-fach erhöht ist. Auch Patienten, welche sich in NYHA-Stadium II befinden, sind durch eine schwere PAP- und
PVR-Erhöhung charakterisiert. Bei einer frühen
PAH werden dagegen diskrete hämodynamische
Veränderungen erwartet. Patienten mit einer
„Borderline"-Hämodynamik, das heißt mit
einem mittleren PAP zwischen 20 und 25
mmHg in Ruhe, würden dieses Kriterium erfüllen und weisen wahrscheinlich nur leichtbis mäßiggradige histologische Veränderungen
an den kleinen Pulmonalarterien auf. Das Problem besteht darin, dass von solchen Patienten
nur selten eine histologische Probe vorliegt
und damit der Zusammenhang zwischen Histologie und Borderline-Hypertonie schwer zu
belegen ist. Tatsächlich befinden sich aber
pulmonale Druckwerte über 20,6 mmHg oberhalb des Normbereiches. Rezente Studien
zeigten sogar, dass Patienten mit einer Risikoerkrankung (Sklerodermie) für eine PAH
und leichtgradig erhöhten PAP-Werten eine
eingeschränkte Belastbarkeit aufweisen. Das
könnte auf eine schlechtere Prognose hindeuten.
Bei chronischen Lungenerkrankungen, wie der
COPD und der Lungenfibrose gilt es bereits
als etabliertes Wissen, dass der PAP in Ruhe
eine starke prognostische Bedeutung hat.
Subgruppe mit belastungsinduziertem PAPAnstieg: Eine zweite Gruppe von Patienten
mit möglichen frühen pulmonalarteriellen Veränderungen sind die mit einem überproportionalen Anstieg des pulmonalen Drucks unter
Belastung. Solche Patienten haben meist
leicht erhöhte pulmonale Gefäßwiderstandswerte und zeigen einen starken PAP-Anstieg
bereits bei geringeren Belastungsstufen. Das
wurde mit einer schlechteren Leistungskapazität
in Zusammenhang gebracht. Weitere Studien
zeigten, dass solche Patienten oft innerhalb
OA DR. GABOR
KOVACS
UNIV.-PROF.
DR. HORST
OLSCHEWSKI
Klinische Abteilung für Pulmonologie,
Universitätsklinik für Innere Medizin, Medizinische Universität Graz,
Ludwig-Boltzmann-Institut für Lungengefäßforschung
von wenigen Jahren eine manifeste PAH entwickeln und eine
schlechtere Prognose haben als Patienten ohne einen starken belastungsinduzierten PAP-Anstieg. Das Problem besteht darin,
dass wir nicht über etablierte Normalwerte für den pulmonalen
Druckanstieg unter Belastung verfügen.
Frühes Screening hei Risikoerkrankungen: Diese klinischen Überlegungen unterstützen die Wichtigkeit nicht nur für die frühe
Erkennung einer manifesten PAH, sondern auch die Erkennung
von gerade erst beginnenden pulmonalarteriellen Veränderungen
im Sinne eines Remodelings. Epidemiologische Daten zeigen,
dass sich bei Risikoerkrankungen [z. B. Sklerodermie] die Hälfte
der manifesten PAH-Fälle innerhalb der ersten 5 Jahre nach
Manifestation der Grunderkrankung entwickelt. Deswegen wäre
ein aktives Screening in dieser Phase besonders wichtig. Nur
bei erfolgreicher Intervention in diesem sehr frühen Stadium ist
zu erwarten, dass sich die PAH nicht weiter entwickelt.
Neue Verfahren der Früherkennung: Das am besten etablierte
Screeningverfahren für die PAH ist die Echokardiagraphie, weil mit
dieser Methode die Abschätzung des pulmonalen Drucks möglich
ist. Die Belastungsechokardiographie ermöglicht zusätzlich die
Abschätzung des PAP unter Belastung und damit die Feststellung
eines belastungsinduzierten PAP-Anstiegs. Die gemessenen Werte
eines erfahrenen Untersuchers korrelieren gut mit den invasiven
Messungen. Die Goldstandard-Methode bleibt aber nach wie vor
die Rechtsherzkatheteruntersuchung, welche auch diskrete hämodynamische Unterschiede bei Risikopatienten nachbeweisen kann
und damit einen besonderen Stellenwert in der Diagnose früher
Veränderungen hat.
Wie früh soll eine PH therapiert werden? Die vorliegenden Studiendaten
unterstützen lediglich eine Therapie der manifesten PAH, das heißt,
wenn der mittlere PAP in Ruhe 25 mmHg liegt. Es liegen derzeit
keine randomisierten Studien vor, die Patienten mit einem belastungsinduzierten PAP-Anstieg untersucht haben. Kleinere Fallserien
weisen darauf hin, dass eine Progression des PAP-Anstiegs von Risikopatienten mittels PAH-Therapie aufgehalten werden kann und
damit ausgewählte Patienten von einer solchen Therapie profitieren
könnten. Diese Daten müssen jedoch durch randomisierte kontrollierte
Studien bestätigt werden, bevor eine so frühe Therapie routinemäßig
in Erwägung gezogen werden kann.
■
Zugelassen zur Therapie der PAH
bei NYHA II und NYHA 111*
ADCIRCA. WIEDER AKTIVER IM LEBEN
• Überzeugende Wirksamkeit'
• Gute Verträglichkeit'
• Einfache 1 x tägliche Gabe von 40 mg'
adcirca-
tadalafil
*Zugelassen ab 18 Jahren, vgl. Fachinformation Stand November 2010.
oudiz R et al. European Heart Journal (2009) 30 (Abstract Supplement), 899.
Galie N, Brundage BH, Ghofrani HA, et al. Tadalafil therapy for pulmonary arterial hypertension. Circulation. 2009; 119: 2894-2903.
Adcirca (Tadalafil) Fachinformation Stand November 7010.
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS: ADCIRCA 20 mg Filmtabletten. 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE
ZUSAMMENSETZUNG: Jede Tablette enthält 20 mg Tadalafil. Sonstige Bestandteile: Jede Filmtablette enthält 245 mg
Lactose Monohydrat. Die vollständige Auflistung der sonstigen Restandteile siehe Abschnitt 6.1.4.1 Anwendungsgebiete:
ADCIRCA ist angezeigt zur Behandlung der pulmona-len arteriellen Hypertonie (PAH) der WHO Funktionsklasse II und III zur
Verbesse-rung der körperlichen Leistungsfähigkeit (siehe Abschnitt 5.1) bei Erwachsenen. Die Wirksamkeit wurde gezeigt bei
idiopathischer PAH (IPAH) und hei PAH aufgrund einer Kollagenose. 4.3 Gegenanzeigen: Übereinpfindlichkeit gegen den
Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Herzinfarkt während der vorangegangenen 90 Tage. Schwere Hypotonie (<
90150 mm Hg). - In klinischen Studien wurde gezeigt, dass Tadalafil die blutdrucksenkende Wirkung von Nitraten verstärkt.
Dies wird auf eine gemeinsame Wirkung von Nitraten und Tadalafil auf den Stickstoff monoxid / cGMP Stoffwechsel
zurückgeführt. Daher ist die Anwendung von ADCIRCA bei Patienten kontraindiziert, die organische Nitrate in jeglicher
Form einnehmen. (Siehe Abschnitt 4.5). Bei Patienten, die aufgrund einer nicht arteriitischen anterioren ischämischen
Optikusneuropathie (NAION) ihre Sehkraft auf einem Auge verloren haben, istADCIRCA kontraindiziert, unabhängig davon,
ob der Sehverlust mit einer vorherigen Einnahme eines PDES Hemmers in Zusammenhang stand oder nicht (siehe Abschnitt
4.4). Pharmakotherapeutische Gruppe: Arzneimittel zur Behandlung der erektilen Dysfunktion, ATC Code: G04BE08.
Liste der sonstigen Bestand-teile: Tablettenkern: Lactose Monohydrat, Croscarmellose Natrium, Hyprolose, mikrokristalline
Cellulose, Natriumdodecylsulfat, Magnesiumstearat. Filmüberzug: Lacto-se Monohydrat, Hypromellose, Triacetin, Titandioxid
(8171), Eisen (III) hydroxid oxid x 1120 (E172), Eisen (III) oxid (E172),Talkum. 7. INHABER DER ZULASSUNG: Eli Lilly
Nederland B.V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Niederlande. Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe
verbaten. Weitere Informationen entnehmen Sie bitte der veröffentlichten Fachinformation. Stand der Kurzfachinformation:
März 2010
ATADC0001 2 September 2011
2011-11-25 10:54:52
Neue Horizonte bei PAH
Update: medikamentöse Optionen und Fokus Früherkennung
"Universum Innere Medizin" vom 24.11.2011
Seite: 90, 91 Von: OA DR. GABOR UNIV.PROF. KOVACS DR. HORST OLSCHEWSKI Klinische Abteilung für Pulmonologie, Universitätsklinik
für Innere Medizin, Medizinische Universität Graz, Ludwig-Boltzmann-Institut für
Lungengefäßforschung Update: medikamentöse Optionen und Fokus Früherkennung
Neue Horizonte bei PAH
Die pulmonale arterielle Hypertonie (P1-4H1 ist ein junger und sehr aktiver Bereich der Medizin, in
dem kontinuierlich neue diagnostische und therapeutische Konzepte getestet werden, um die
Prognose der
Erkrankung zu verbessern. In einem Ausblick in "Universum Innere Medizin" haben wir zuletzt im
Frühjahr 2010
über die wichtigsten aktuellen Studien berichtet. In diesem Manuskript sollen die Ergebnisse dieser
Studien vorgestellt und kurz kommentiert werden. Außerdem möchten wir über ein sehr aktuelles
Thema, die Bedeutung und Erkennung einer frühen PAH berichten.
Ergebnisse der aktuellen Studien
Neue PRE-5-Inhibitoren: Im Jahre 2010 wurde
der neue PDE-5-Inhibitor Tadalafil (Adcirce)
von EMEA und FDA zugelassen und in das Warenverzeichnis aufgenommen, Seitdem ist das
Medikament auch in Österreich verfügbar und verschreibbar. Die Verhandlungen mit dem
Hauptverband um die Rückerstattung sind im Gange. Der aktuelle Erstattungsstatus ist "No Box", die
Therapiekosten können von den Krankenkassen auf individueller Basis übernommen werden.
Vardenafil, ein weiterer PDE-5-Inhibitor wurde
in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie in China geprüft (EVALUATION). Das
Medikament führte zu einer signifikanten Besserung der Belastbarkeit und der Hämodynamik bei
PAH-Patienten. Das Medikament wurde von den Patienten offenbar gut vertragen. Bevor eine
Zulassung für die Behandlung der PAH gestellt werden kann, müssen weitere Studien durchgeführt
werden.
Statine: Bei den durchgeführten Studien mit Statinen konnte keine eindeutige positive Wirkung
beobachtet werden. Simvastatin führte zwar zu einer kurzfristigen Reduktion der rechtsventrikulären
Hypertrophie und zum Abfall des NT-proBNP, hat aber die Belastbarkeit der Patienten nicht
signifikant beeinflusst. Auch eine weitere Studie (ASA-STAT) konnte keine Besserung der
Belastbarkeit unter Simvastatin nachweisen. Diese Ergebnisse sprechen gegen die Wirksamkeit von
Statine bei der PAH, obwohl einige Tierversuche ermutigend verlaufen waren.
PAH-Medikamente bei Lungenfibrose: Zwei Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, welche in
der Therapie der PAH sehr erfolgreich verwendet werden, wurden auch bei Patienten mit einer
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idiopathischen Lungenfibrose geprüft. Beide Studien haben den primären Endpunkt nicht erreicht
(BUILD-3, Bosentan), bzw. wurden in Abwesenheit klinischer Effekte vorzeitig abgebrochen
(ARTEMIS, ARTEMIS-PH, Ambrisentan).
Rauchen als potenzieller Risikofaktor der PH: Das Rauchen galt bisher nicht als Risikofaktor für die
PH. In einer aktuellen Studie wurde dagegen Tabakrauchexposition (aktives und passives Rauchen)
bei IPAH-Patienten häufiger als bei Patienten mit CTEPH oder Kontrollpersonen beobachtet. Obwohl
der Evidenzgrad gering ist, weisen diese Daten darauf hin, dass Rauchen einen Risikofaktor für die
Entwicklung einer PAH darstellt.
Marktrücknahme Sitaxsentan: Eine wichtige Änderung im Bereich der PAH-Medikamente ist die
Rücknahme des Endothelin-Rezeptor-Antagonisten Sitaxsentan vom Markt. Dies entschied der
Hersteller Ende 2010, nachdem potenziell lebensbedrohliche Fälle von idiosynkratischem
Leberschaden unter Sitaxsentan auftraten. Weiterhin hatte sich in den laufenden Studienprogrammen
mit Sitaxsentan eine höhere Rate von Leberenzymerhöhungen gezeigt, als bis dahin angenommen
wurde.
Bedeutung einer frühen PAH
Was ist eine frühe PAH? Oft wird die Frage diskutiert, wie eine frühe PAH definiert werden soll. Die
meisten vorliegenden Studien-und Registerdaten beschreiben lediglich Patientengruppen mit
fortgeschrittenen hämodynamischen Veränderungen, bei denen der PVR
bereits 3-bis 10-fach erhöht ist. Auch Patienten, welche sich in NYHA-Stadium II befinden, sind durch
eine schwere PAP-und PVR-Erhöhung charakterisiert. Bei einer frühen PAH werden dagegen
diskrete hämodynamische Veränderungen erwartet. Patienten mit einer "Borderline"-Hämodynamik,
das heißt mit einem mittleren PAP zwischen 20 und 25 mmHg in Ruhe, würden dieses Kriterium
erfüllen und weisen wahrscheinlich nur leichtbis mäßiggradige histologische Veränderungen an den
kleinen Pulmonalarterien auf. Das Problem besteht darin, dass von solchen Patienten nur selten eine
histologische Probe vorliegt und damit der Zusammenhang zwischen Histologie und BorderlineHypertonie schwer zu belegen ist. Tatsächlich befinden sich aber pulmonale Druckwerte über 20,6
mmHg oberhalb des Normbereiches. Rezente Studien zeigten sogar, dass Patienten mit einer
Risikoerkrankung (Sklerodermie) für eine PAH und leichtgradig erhöhten PAP-Werten eine
eingeschränkte Belastbarkeit aufweisen. Das könnte auf eine schlechtere Prognose hindeuten. Bei
chronischen Lungenerkrankungen, wie der COPD und der Lungenfibrose gilt es bereits als etabliertes
Wissen, dass der PAP in Ruhe eine starke prognostische Bedeutung hat.
Subgruppe mit belastungsinduziertem PAP-Anstieg: Eine zweite Gruppe von Patienten
mit möglichen frühen pulmonalarteriellen Veränderungen sind die mit einem überproportionalen
Anstieg des pulmonalen Drucks unter Belastung. Solche Patienten haben meist leicht erhöhte
pulmonale Gefäßwiderstandswerte und zeigen einen starken PAP-Anstieg bereits bei geringeren
Belastungsstufen. Das wurde mit einer schlechteren Leistungskapazität in Zusammenhang gebracht.
Weitere Studien zeigten, dass solche Patienten oft innerhalb
von wenigen Jahren eine manifeste PAH entwickeln und eine schlechtere Prognose haben als
Patienten ohne einen starken belastungsinduzierten PAP-Anstieg. Das Problem besteht darin, dass
wir nicht über etablierte Normalwerte für den pulmonalen Druckanstieg unter Belastung verfügen.
Frühes Screening hei Risikoerkrankungen: Diese klinischen Überlegungen unterstützen die
Wichtigkeit nicht nur für die frühe Erkennung einer manifesten PAH, sondern auch die Erkennung von
gerade erst beginnenden pulmonalarteriellen Veränderungen im Sinne eines Remodelings.
Epidemiologische Daten zeigen, dass sich bei Risikoerkrankungen [z. B. Sklerodermie] die Hälfte der
manifesten PAH-Fälle innerhalb der ersten 5 Jahre nach Manifestation der Grunderkrankung
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entwickelt. Deswegen wäre ein aktives Screening in dieser Phase besonders wichtig. Nur bei
erfolgreicher Intervention in diesem sehr frühen Stadium ist zu erwarten, dass sich die PAH nicht
weiter entwickelt.
Neue Verfahren der Früherkennung: Das am besten etablierte Screeningverfahren für die PAH ist
die Echokardiagraphie, weil mit dieser Methode die Abschätzung des pulmonalen Drucks möglich ist.
Die Belastungsechokardiographie ermöglicht zusätzlich die Abschätzung des PAP unter Belastung
und damit die Feststellung eines belastungsinduzierten PAP-Anstiegs. Die gemessenen Werte eines
erfahrenen Untersuchers korrelieren gut mit den invasiven Messungen. Die Goldstandard-Methode
bleibt aber nach wie vor die Rechtsherzkatheteruntersuchung, welche auch diskrete
hämodynamische Unterschiede bei Risikopatienten nachbeweisen kann
und damit einen besonderen Stellenwert in der Diagnose früher Veränderungen hat.
Wie früh soll eine PH therapiert werden? Die vorliegenden Studiendaten unterstützen lediglich eine
Therapie der manifesten PAH, das heißt, wenn der mittlere PAP in Ruhe 25 mmHg liegt. Es liegen
derzeit keine randomisierten Studien vor, die Patienten mit einem belastungsinduzierten PAP-Anstieg
untersucht haben. Kleinere Fallserien weisen darauf hin, dass eine Progression des PAP-Anstiegs
von Risikopatienten mittels PAH-Therapie aufgehalten werden kann und damit ausgewählte
Patienten von einer solchen Therapie profitieren könnten. Diese Daten müssen jedoch durch
randomisierte kontrollierte Studien bestätigt werden, bevor eine so frühe Therapie routinemäßig in
Erwägung gezogen werden kann.
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