Diplomarbeit Arzneimittelinteraktionen in der Therapie mit Nicht

Diplomarbeit
Arzneimittelinteraktionen in der Therapie mit
Nicht-Opioid-Analgetika in der Zahnheilkunde
eingereicht von
Erwin Deuring
Mat.Nr.: 0212071
zur Erlangung des akademischen Grades
Doktor der Zahnheilkunde
(Dr. med. dent.)
an der
Medizinischen Universität Graz
Ausgeführt am
Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie
unter der Anleitung von
Ao Univ. Prof. Dr. Josef Donnerer
i
Eidesstattliche Erklärung
Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde
Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwende habe und die den
benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich
gemacht habe.
Graz, am 07.08. 2010
Erwin Deuring
ii
Danksagungen
Mein Dank gilt an dieser Stelle besonders Herrn Prof. Dr. Josef
Donnerer
vom
Institut
für
experimentelle
und
klinische
Pharmakologie, welcher stets bei der Erstellung dieser Diplomarbeit
geholfen hat.
Weiters bedanke ich mich bei meiner Familie für die finan zielle
Unterstützung über den gesamten Zeitraum meines Studiums.
Zum Schluss bedanke ich mich bei meiner Freundin Carmen für die
liebevolle Unterstützung bei der Erstellung dieser Arbeit.
iii
Zusammenfassung
Die Schmerztherapie stellt
ein Standardverfahren
im
Alltag des
Zahnarztes dar. Zumeist sind Pharmaka aus der Gruppe der Nicht Opioid Analgetika die Mittel der Wahl, wobei deren Nebenwirkungen
und
Interaktionen
oft
unterschätzt
werden,
da
viele
dieser
Medikamente zum Teil rezeptfrei, als sog. „over -the-counter drugs“
für den Patienten frei erhältlich sind. Obwohl die zahnärztliche
Schmerztherapie
Interaktionen
einige
relativ
wesentliche Charakteristika aufweist,
selten
machen,
sind
doch
die
einige
Wechselwirkungen mit gewissen Langzeitmedikationen zu beach ten,
die durchaus von lebensbedrohlichem Ausmaß sein können. Anhand
einer Literaturrecherche wurden diese potentiellen Gefahren in der
zahnärztlichen Schmerzmedikation
wird
in
dieser
Arbeit
Antikoagulantien,
über
oralen
Interaktionen
Antidiabetika,
Beta-Rezeptor-Antagonisten,
Methotrexat
berichtet.
Wirkungsabschwächung,
erhoben und
mit
der
So
oral en
ACE -Hemmer,
Lithium,
Interaktionen
Verstärkung
Alkohol,
Diuretika,
Digoxin,
Die
aufgearbeitet.
SSRI
und
reichen
von
Wirkung,
bis
hin
zur
Potenzierung der Neben wirkungen. Nicht jede Interaktion, welche
theoretisch möglich ist, ist auch von klinischem Interesse. Viele
Interaktionen differieren im Grad der Dokumentation, d.h. nicht jede
Interaktionsmöglichkeit passt zu den Charakteristika der kurzzeitigen
Schmerztherapie und ist folglich wenig relevant. In Anlehnung an das
S ym p o s i u m m i t d e m N a m e n „ A d v e r s e D r u g I n t e r a c t i o n s i n D e n t i s t r y“ ,
welches 1998 von der International Association for Dental Research
veranstaltet
wurde,
genommen.
Diese
wird
auf
Einteilung
das „Significance
entstand,
nachdem
Rating“
die
Bezug
wichtigsten
Interaktionen in der zahnärztlichen Pharmakotherapie anhand von
Studien auf deren Dokumentationsgrad und ihre klinische Relevanz
untersucht wurden. So ergibt sich ein Zahlenwert, welcher dem
iv
Zahnarzt erleichtern soll, eine mögliche Interaktion abzuschätzen und
darauf reagieren zu können.
v
Abstract
Pain therapy presents itself as a standard procedure in dentists’ daily
r o u t i n e . I n m o s t i n s t a n c e s n o n - o p i o i d a n a l g e s i c s a r e e m p l o ye d . T h e i r
side effects and interactions were often underestimated, as many of
these medications are over -the-counter drugs. Despite the fact that
pain therapy in dentistry has some unique characteristics, which
make the likelihood of interactions rather rare, some interactions
with
long-term
medications,
that
could
threatening, have to be considered.
be
potentially
life -
This work is based on a
literature search, to collect data on potential hazards and clinically
significance of drug interactions. It covers interactions with alcohol,
oral anticoagulant drugs, anti-diabetics, diuretics, ACE -inhibitors,
beta-blocking agents, d igoxin, lithium, SSRI, and methotrex ate . Man y
interactions differ in their degree of documentation, meaning that not
every theoretically possible interacti on will be seen during short term
pain
treatment
in
d e n t i s t r y.
Referring
to
the
s ym p o s i u m
“ A d v e r s e D r u g I n t e r a c t i o n s i n D e n t i s t r y” , w h i c h w a s h e l d i n 1 9 9 8 b y
the International Association for Dental Research, reference was
made
to
the
“Significance
Rating” .
This
classification
scheme
emerged by analyzing the most important interactions in dental
pharmacotherapy with regard their degree of documentation and their
clinical relevance. The result is a numerical value, which should help
the dentist in the estimation of possible interactions and in response
to them.
vi
Inhaltsverzeichnis
DANKSAGUNGEN ..................................................................................................................... IIIII
ZUSAMMENFASSUNG ................................................................................................................ IV
ABSTRACT .................................................................................................................................... VI
INHALTSVERZEICHNIS ............................................................................................................VII
GLOSSAR ....................................................................................................................................... IX
I.
EINLEITUNG ........................................................................................................................... 1
II.
EINTEILUNG DER NICHT-OPIOID-ANALGETIKA ................................................... 2
III.
DER WIRKMECHANISMUS DER NICHT-OPIOID-ANALGETIKA ......................... 3
IV.
MÖGLICHKEITEN DER ARZNEIMITTELINTERAKTIONEN .................................. 5
1.
Pharmakokinetik ................................................................................................................................ 5
2.
Prozesse der Pharmakokinetik ........................................................................................................... 5
2.1.
Resorption ........................................................................................................................................ 5
2.2.
Verdrängung aus der Plasmaeiweißbindung ................................................................................... 6
2.3.
Biotransformation ............................................................................................................................ 7
2.4.
Wechselwirkungen am Zytochrom P450-System ............................................................................ 8
2.5.
Ausscheidung ................................................................................................................................. 10
3.
Pharmakodynamik ........................................................................................................................... 10
3.1.
Interaktionen ................................................................................................................................. 11
V. KLINISCHE RELEVANZ DIVERSER ARZNEIMITTELINTERAKTIONEN IN DER
ZAHNÄRZTLICHEN SCHMERZTHERAPIE .......................................................................... 12
VI.
1.
EINTEILUNG DER NICHT-OPIOID ANALGETIKA ................................................. 14
Acetylsalicylsäure (ASS) .................................................................................................................... 16
1 . 1 . Kinetik ............................................................................................................................................ 17
1.2.
Nebenwirkungen ............................................................................................................................ 17
1.3.
Interaktionen mit ASS .................................................................................................................... 18
vii
2.
Paracetamol ..................................................................................................................................... 22
2.1.
Wechselwirkungen mit Paracetamol ............................................................................................. 22
3.
Metamizol ........................................................................................................................................ 27
3.1.
Interaktionen ................................................................................................................................. 28
4.
Diclofenac......................................................................................................................................... 29
4.1.
Nebenwirkungen ............................................................................................................................ 29
5.
Dexibuprofen ................................................................................................................................... 30
6.
Wechselwirkung von NSAR ............................................................................................................... 32
6.1.
Wechselwirkungen von NSAR mit Alkohol ..................................................................................... 32
6.2.
NSAR und Antihypertensiva ........................................................................................................... 32
6.3.
NSAR und Digoxin .......................................................................................................................... 34
6.4.
NSAR und Methotrexat .................................................................................................................. 34
6.5.
NSAR und SSRI ................................................................................................................................ 35
VII.
VIII.
IX.
DISKUSSION .................................................................................................................... 37
QUELLENNACHWEIS ................................................................................................ 42
ABBILDUNGSVERZEICHNIS ....................................................................................... 46
viii
Glossar
5 HT3
5-Hydroxytryptamin
ACE(-Hemmer)
Angiotensin Converting Enzyme
AM-404
Arachidonoylaminophenol
ASS
Acetylsalicylsäure
BZ
Blutungszeit
COX
Cyclooxygenase
CYP
Zytochrom
FAAH
Fettsäureamidhydrolase
GIT
Gastrointestinaltrakt
HWZ
Halbwertszeit
INR
International Normalized Ratio
MTX
Methotexat
NSAID
non-steroidal anti-inflammatory drugs
NSAR
Nicht-Steroidale Antirheumatika
SSRI
selektive Serotonin-Reuptake Hemmer
TNF
Tumor Nekrose Faktor
ix
I.
Einleitung
Die Schmerztherapie mittels Arzneimitteln, welche zur Gruppe der
Nicht-Opioid-Analgetika gehören, stellt ein Standardprozedere im
Schmerzmanagement in der zahnärztlichen Praxis dar. Nicht -OpioidAnalgetika zeichnen sich durch eine relativ g roße therapeutische
Breite aus (Abb. 1), d.h. der Abstand zwischen der therapeutischen
und der toxischen Dosis des Pharmakons ist groß. Die therapeutische
Dosis unterliegt hier einer gewissen Schwelle (Schwellendosis), die
überschritten werden muss, um ein e adäquate Wirkung zu erzielen.
Abbildung 1: Therapeutische Breite, Pharmakologie für den Rettungsdienst: Medikamente in der
Notfallversorgung .
Interaktionen in der zahnärztlichen Schmerztherapie können sich auf
verschiedenem
Wege
manifestieren.
Einerseits
in
der
pharmakokinetischen Phase der Arzneimittelwirkung, d.h. bei der
Resorption im Darm, der Verteilung und Speicherung im Darm, aber
auch
bei
der
Ausscheidung
(1).
Dem
gegenüber
steht
die
p h a r m a k o d yn a m i s c h e P h a s e , w e l c h e d e r W i r k u n g d e s P h a r m a k o n s a u f
sein Zielmolekül entspricht d.h. der eigentlichen Wirkung, aber auch
der möglichen Nebenwirkung oder Toxizität eines Pharmakons. In all
diesen verschiedenen Phasen kann es zu Interaktionen zwischen
verschiedenen Medikamenten kommen.
1
II.
Einteilung der Nicht-Opioid-Analgetika
Nicht-Opioid-Analgetika
sind
die
weltweit
am
häufigsten
verschriebenen Präparate, wobei deren Wirkung laut Beubler (2) oft
überschätzt,
die
Nebenwirkungen
und
Interaktionen
mit
anderen
Pharmaka weit unterschätzt werden. Nicht-Opioid-Analgetika lassen
sich primär in zwei Gruppen einteilen, die Gruppe der sog. NichtSteroidalen Antiphlogistika bzw. Antirheumatika (NSAR) und die
Gruppe der Nicht-Sauren Antipyretischen Analgetika , welche im
Gegensatz
zu
aufweisen.
ersteren
Wichtige
A c e t yl s a l i c yl s ä u r e
Mefenaminsäuren
keine
entzündungshemmende
Vertreter
(ASS),
dar.
der
NSAR
Dexibuprofen,
Dem
gegenüber
Wirkung
stellen
Diclofenac
stehen
die
und
die
Paracetamol
und
M e t a m i z o l a l s w i c h t i g e V e r t r e t e r d e r n i c h t - s a u r e n a n t i p yr e t i s c h e n
Analgetika, welche bei gewissen Indikationen den NSAR vorzuziehen
sind (1). Die Gemeinsamkeit der Nicht -Opioid-Analgetika beruht im
Wesentlichen
auf
einer
Hemmung
des
E n z ym s
C yclooxygenase,
welche überall im Körper vorkommt und unter andere m an Schmerzund
Entzündungsreaktionen
C yc l o o x yg e n a s e
beeinflusst
beteiligt
aber
ist.
Die
Hemmung
a u c h p h ys i o l o g i s c h e
der
Funktionen
w i e d i e Z yt o p r o t e k t i o n d e r M a g e n m u k o s a , d i e G e r i n n u n g s f u n k t i o n
d e r T h r o m b o z yt e n , u n d d i e N i e r e n f u n k t i o n . W e g e n d e r B e e i n f l u s s u n g
d e r T h r o m b o z yt e n f u n k t i o n s o l l t e n a n t i k o a g u l i e r t e P a t i e n t e n d e m n a c h
eher Analgetika mit schwacher COX -Hemmung wählen. Des Weiteren
ist
eine
Vielzahl
Arzneimittelgruppen
Diuretika,
von
zu
ACE-Hemmer,
Wechselwirkungen
beachten,
wie
mit
oralen
mit
anderen
Antidiabetika,
Beta-Rezeptor-Antagonisten,
Lipidsenker
und Kortikosteroiden. Die beobachteten Interaktionen reichen von
Abschwächung der Wirkung, Verstärkung der Wirkung, bis hin zur
Potenzierung der Nebenwirkungen.
2
III.
Der Wirkmechanismus der Nicht-Opioid-Analgetika
Seit den 70er Jahren des 20. Jahrhunderts ist bekannt, dass NSAR in
die Prostaglandinsynthese eingreifen und sowohl Wirkungen als auch
Nebenwirkungen
dieser
Substanzgruppe
vermag
Pharmaka
das
erklärbar
ubiquitär
machen
(2).
vorkommende
Diese
E n z ym
C yc l o o x yg e n a s e z u h e m m e n , v o n d e r m a n m i t t l e r w e i l e z w e i I s o t yp e n ,
COX-1 und COX-2, kennt. NSAR hemmen auf mehr oder weniger
s e l e k t i v e W e i s e b e i d e I s o t yp e n .
die
Prostaglandin -
und
Die COX -1 ist ein Enzym, welches
T h r o m b o x a n s yn t h e s e
steuert.
Viele
p h ys i o l o g i s c h e P r o z e s s e , w i e d i e S c h u t z f u n k t i o n d e r M a g e n m u k o s a
gegenüber der Magensäure, und die Perfusion der Vasa afferentes der
Niere,
sind
von
der
P r o s t a g l a n d i n s yn t h e s e
abhängig,
die
T h r o m b o z yt e n a g g r e g a t i o n d a g e g e n v o n d e r T h r o m b o x a n s yn t h e s e . S o
ist
es
augenscheinlich,
dass
eine
Hemmung
der
COX -1
zu
entsprechenden Nebenwirkungen führen kann, wie die Ausbildung
von
Magenulcera,
Übelkeit,
Störungen
der
Blutgerinnung
oder
Wasserretention in der Niere. Im Gegensatz zur COX -1 wird die
COX-2 nicht konstitutiv produziert, sondern durch Mediatoren wie
Z yt o k i n e , w e l c h e b e i E n t z ü n d u n g e n u n d S c h m e r z r e a k t i o n e n g e b i l d e t
w e r d e n ( 1 ) . D i e s e r I s o t yp d e r C yc l o o x y g e n a s e i s t e i g e n t l i c h d e r
notwendige Angriffspunkt, um eine antiphlogistische, analgetische
u n d a n t i p yr e t i s c h e W i r k u n g z u e r z i e l e n , w ä h r e n d d i e N e b e n w i r k u n g e n
hauptsächlich auf die Hemmung der COX -1 zurückzuführen sind.
Dieser Umstand führte zur Entwicklung der sog. Coxibe, selektiver
C O X - 2 H e m m e r , w e l c h e n i c h t w i e a n d e r e N S A R b e i d e I s o t yp e n o h n e
spezielle Selektivität hemmen.
3
Abbildung 2: Die unterschiedlichen Funktionen der COX-Isotypen (Mutschler)
Letztendlich zeigte sich, dass Zellen einiger Organe wie Rückenmark,
Niere, Gefäßendothel oder Uterus, die COX -2 konstitutiv produzieren
d . h . d a s s a u c h d i e s e r I s o t yp a n p h ys i o l o g i s c h e n P r o z e s s e n b e t e i l i g t
ist. Die COX-2 (siehe Abb.2) reguliert also auch Vorgänge wie
Wund- und Ulkusheilung, Steigerung des Uterustonus und ist auch im
Gefäßendothel
anzutreffen.
Auch
hier
wird
klar,
dass
gewi sse
Nebenwirkungen der NSAR -Gruppe nicht nur durch die alleinige
Hemmung der COX-1 verursacht werden können. Bei nicht -sauren
a n t i p yr e t i s c h e n A n a l g e t i k a g e h t m a n h e u t z u t a g e d a v o n a u s , d a s d e r e n
Wirkung hauptsächlich auf einer zentralen COX -Hemmung basiert,
was die geringe antiphlogistische Wirkung der Medikamente erklärt.
Man
geht
weiters
davon
aus,
dass
die
zentrale
Hemmung
der
Ü b e r t r a g u n g i m n o z i z e p t i v e n S ys t e m u n d a u c h e i n e B e e i n f l u s s u n g i m
s e r o t o n i n e r g e n S ys t e m G r u n d f ü r d i e z u N S A R s t a r k u n t e r s c h i e d l i c h e
Wirkung dieser Pharmaka ist (2).
4
IV.
Möglichkeiten der Arzneimittelinteraktionen
1 . P h a r ma ko ki n e t i k
Die Pharmakokinetik befasst sich mit der Verteilung von Pharmaka in
den verschiedenen Kompartimenten des Körpers.
Im Speziellen geht
es um folgende Fragestellungen: Wo und wie rasch werden Pharmaka
aufgenommen (Resorption), wie verteilen sich diese im Organismus,
w i e w e r d e n s i e d u r c h d a s m e n s c h l i c h e E n z ym s ys t e m m o d u l i e r t u n d i n
welcher
Weise
und
Pharmakokinetische
wie
schnell
Intera ktionen
werden
beziehen
sie
sich
ausgeschieden?
also
auf
die
Fähigkeit eines Pharmakons, Absorption, Verteilung, Metabolismus
oder Ausscheidung eines anderen Pharmakons zu beeinflussen (3).
2 . P r o z e s s e d e r Ph a r ma ko ki n e t i k
2.1.
Resorption
Die Resorption eines Pharmakons, welches oral appl iziert wurde
erfolgt im Gastrointestinaltrakt, im Wesentlichen im Dünndarm. Der
obere Dünndarm weist eine besonders große resorbierende Oberfläche
auf,
im
Gegensatz
zum
Magen,
welcher
wegen
seiner
geringen
Resorptionsfläche eine eher untergeordnete Rolle s pielt. Bei dieser
Möglichkeit der Interaktion zweier Pharmaka bzw. eines Pharmakons
und einem Nahrungsmittel beeinflusst das eine die Passage des
anderen durch die Mukosa des Gastrointestinaltrakts. Da dieser Weg
aber notwendig ist, um überhaupt den Blutst rom zu erreichen, werden
hierdurch die Blutkonzentration und die Effektivität des gehemmten
Pharmakons reduziert (3). Ein Beispiel hierfür wäre die gemeinsame
E i n n a h m e v o n T e t r a c yc l i n m i t M i l c h , w e l c h e d u r c h d i e e n t h a l t e n e n
C a l c i u m - K a t i o n e n e i n e n K o m p l e x m i t T e t r a c yc l i n b i l d e t u n d s o m i t
dessen enterale Aufnahme deutlich reduziert (4).
5
2.2.
Verdrängung aus der Plasmaeiweißbindung
Anknüpfend an die Absorption in den Blutstrom zeigen die meisten
Pharmaka einen unterschiedlichen Grad der Plasmaeiweißbildung,
welche über Ionenbindung an Albumin und anderen Eiweißen erfolgt.
Nur ein Pharmakon, welches nicht an das Plasmaeiweiß gebunden ist,
kann auch frei mit seinem Rezeptor interagieren.
Da es weiters nur
eine begrenzte Anzahl von Proteinbindungsstellen gibt, kann es hier
folglich zu Konkurrenz zweier Pharmaka kommen. Diese passiert
einerseits
bei
gleichzeitiger
Gabe
beider
Agentien,
andererseits
müssen beide eine hohe Eiweißbindung (über 90%) aufweisen, um
klinisch
signifikante
Interaktionen
auslösen
zu
können
(3).
Ein
häufiges klinisches Szenario ist, dass eines der beiden Pharmaka mit
hoher
Eiweißbindung
zusätzlich
einen
niedrigen
Therapeutischen
Index besitzt und deshalb vom anderen Pharmakon verdrängt wird.
Zur Gruppe dieser „verdrängenden“ Pharmaka gehören die in
der
Z a h n h e i l k u n d e v e r w e n d e n N S A R , S a l i c yl a t e u n d a u c h D i a z e p a m . D i e
Konsequenz dieser Verdrängung führt nun dazu, dass das verdrängte
Agens nun ungebunden im Plasma vorliegt und es damit zu einem
supratherapeutischen Anstieg im Blut kommt. Klinisch kan n sich das
also in einer Überdosierung des Medikaments manifestieren, trotz
korrekter Medikation. Als Beispiel wäre die gemeinsame Gabe von
Warfarin und einem NSAR wie Ibuprofen zu nennen. Warfarin besitzt
einen
niedrigen
Therapeutischen
Index
und
ist
zu
9 9%
an
Plasmaproteine gebunden. Demzufolge liegt nur 1% des Wirkstoffes
in freier Form im Plasma vor und kann somit mit den entsprechenden
Rezeptoren
interagieren.
Schmerztherapie
Wird
verabreicht,
hier
zusätzlich
welches
per
Ib uprofen
se
eine
zur
hohe
Plasmabindung von 99% besitzt, kann die Plasmaeiweißbildung des
Warfarins durch Verdrängung am Rezeptor auf 97% reduziert werden.
Hiermit liegen somit 3% des Warfarins in ungebundener Form vor,
was
eine
Verdreifachung
des
Blutwertes
darstellt
und
somit
theoretisch das Risiko einer Blutung enorm erhöhen könnte (3).
6
Dieser theoretische Ansatz erwies sich dann klinisch weit weniger
relevant,
als
anfangs
angenommen
wurde.
Anscheinend
kann
es
Kompensationsmechanismen geben, die hier ausgleichend wirken. In
diesem Fall jedoch gibt es weitere Faktoren, welche das Risiko einer
gastrointestinalen
Warfarin
und
Blutung
Ibuprofen
(GIT -Blutung)
zu
führen
über
beide
erhöhen
scheinen.
unterschiedliche
M e c h a n i s m e n z u e i n e r H e m m u n g d e r T h r o m b o z yt e n f u n k t i o n ; d i e s
führt zu einem additiven Effekt, der das Risiko einer GIT -Blutung zu
erhöhen vermag (5).
2.3.
Biotransformation
Der
Körper
h yd r o p h i l e
besitzt
und
E n z ym s ys t e m e
somit
leichter
um
lipophile
ausscheidbare
Pharmaka
Metaboliten
in
zu
verwandeln. Dies ist deshalb notwendig, da lipo phile Substanzen nur
langsam von der Niere ausgeschieden werden können und nach der
glomulären Filtration weitgehend rückresorbiert werden (1). Die
Folge wäre eine vermehrte Speicherung im Fettgewebe, welche bei
den meisten Pharmaka nicht erwünscht oder im
Gefahr
für
den
Organismus
darstellen
könnte.
Extremfall eine
Der
Prozess
Ü b e r f ü h r u n g v o n l i p o p h i l e n i n h yd r o p h i l e S u b s t a n z e n
der
wird als
Biotransformation bezeichnet. Zielorgane der Biotransformation sind
zum
größten
Teil
die
Leber,
aber
auch
andere
Gew ebe
oder
Kompartimente wie Niere, Lunge, Milz, Muskulatur, Haut oder Blut.
An der Biotransformation sind Enzyme beteiligt, welche einerseits
strukturgebunden
strukturungebunden,
(Endoplasmatisches
als
lösliche
Retikulum),
E n z ym e
(Esterasen,
andererseits
Am idasen)
v o r l i e g e n k ö n n e n . W e i t e r s s e i e r w ä h n t , d a s s d i e s e s S ys t e m n i c h t n u r
an der Umwandlung von Fremdsubstanzen beteiligt ist, sondern auch
an Stoffwechselprozessen körpereigener Stoffe, wie die Ausscheidung
von Gallensäure, Häm und Steroidhormonen betei ligt ist (1).
7
2.4.
Wechselwirkungen am Zytochrom P450-System
D a s Z yt o c h r o m 4 5 0 - S ys t e m b e s t e h t a u s E n z ym e n , w e l c h e s i c h i n d e r
Doppellipidschicht
des
H e p a t o z yt e n
E n t e r o z yt e n
und
Endoplasmatischen
befinden.
Retikulums
Diese
von
Z yt o c h r o m -
Superfamilie besteht au s über 30 Isotypen, welche sich untereinander
in der Substratspezifität, der Menge am Expressionsort und anderen
Charakteristika
unterscheiden
(6).
Diese
CYP -Enzyme
kommen
hauptsächlich in der Leber vor, wurden aber auch mittlerweile in
G I T , L u n g e u n d G e h i r n n a c h g e w i e s e n ( 2 ) . N a c h d e m j e d e r C yt o c h r o m S u b t yp
eine
Vielzahl
von
Substraten
besitzt,
besteht
hier
die
Möglichkeit der Interaktion auf zwei Wegen: Einerseits kann das
C yt o c h r o m - S ys t e m
durch
ein
weiteres
verabreichtes
Pharmakon
i n d u z i e r t w e r d e n . D i e s b e d e u t e t a l s o , d a s s d a s j e w e i l i g e E n z ym i n
seiner
Aktivität
hochreguliert
wird,
was
wiederum
zu
einer
Abschwächung des ersten Wirkstoffes führt, da dieser schneller
transformiert
wird.
Dies
kann
wiederum
dazu
führen,
dass
die
Konzentration im Blut erniedrigt wird (6). Anderseits besteht die
Möglichkeit,
dass
Pharmaka
um
die
E n z ym b i n d u n g s s t e l l e
k o n k u r r i e r e n , w a s i n d i e s e m F a l l z u e i n e r H e m m u n g d e s E n z ym s
führt. Hier tritt ein Effekt auf, der durch eine Verminderung der
Biotransformation zu einer Erhöhung der B lutkonzentration und somit
zu einer Überdosis führt (6).
8
In
der
Zahnmedizin
werden
therapeutisch
einige
Medikamente
v e r w e n d e t , d i e z u r L i s t e d e r S u b s t r a t e d e r C yt o c h r o m - 4 5 0 - F a m i l i e
gehören; andere Pharmaka wiederum sind Induktoren des CYP450 S ys t e m s . S o b e s t e h t h i e r d i e M ö g l i c h k e i t d e r I n t e r a k t i o n z w i s c h e n
einem Substrat und dem Induktor bzw. Inhibitor des jeweiligen
C Y P 4 5 0 - S u b t yp e s . B e s o n d e r s b e i F ä l l e n w o S u b s t r a t u n d I n h i b i t o r u m
d a s C yt o c h r o m k o n k u r r i e r e n , k a n n e s z u r V e r g i f t u n g s e r s c h e i n u n g e n
kommen,
die
durch
eine
Erhöhung
des
Plasmaspiegels
zustande
kommt. Als Beispiel wäre hier einer Interaktion von Paracetamol und
A l k o h o l z u n e n n e n . P a r a c e t a m o l i s t e i n S u b s t r a t d e s C yt o c h r o m
C Y P 2 E 1 , w ä h r e n d A l k o h o l d i e s e s E n z ym i n d u z i e r t . S o k a n n d i e
simultane Einnahme von Alkohol und Paracetamol dazu führen, dass
die Toxizität des Paracetamols erhöht wird, in dem es durch Alkohol
als Induktor zu einer übermäßigen Bildung von toxischen Metaboliten
des Paracetamol kommen kann. Dies kann wiederum eine toxische
Wirkung auf die Leberzellen ausüben, sofern diese nicht mehr vom
p r o t e k t i v e n G l u t a t h i o n - S ys t e m a b g e f a n g e n w e r d e n k a n n .
D i e G r u p p e d e r N S A R s t e l l e n S u b s t r a t e d e s Z yt o c h r o m 4 5 0 I s o t yp s
CYP2C9
dar,
was
in
Interaktionen durch
könnte.
Zu
den
der
Theorie
Hemmstoffe
Hemmstoffen
des
des
dazu
führen
C yt o c h r o m s
CYP2C9
kann,
dass
CYP2C9
gehören
es
geben
z.B.
das
Metronidazol, und einige Antidepressiva wie Fluvoxamin, Paroxetin,
Sertralin. Diese Hemmstoffe können theoretisch den Metabolismus
der NSAR verzögern, was zu einer erhöhten Toxizität führen könnte.
Dies konnte sich aber in der Praxis der kurzzeitigen Schmerztherapie
nicht bestätigt werden, da weder ein Anstieg an Wirkstoff im Plasma,
noch eine Verlängerung der HWZ beobachtet wurde (7, 8).
9
2.5.
Ausscheidung
Da die Niere zumeist das primäre Organ zur Elimination eines
Wirkstoffes
darstellt,
Wechselwirkung,
besteht
wenn
ein
hier
die
zweites
Möglichkeit
Pharmakon
die
einer
renale
Ausscheidung des Wirkstoffes hemmt. Dies führt zu einem Anstieg
des jeweiligen Wirkstoffes im P lasma, was wiederum besonders bei
Medikamenten mit niedriger therapeutische Breite von klinischer
Wichtigkeit
sein
kann.
Auch
hier
ist
eine
Wechselwirkung
der
besagten NSAR mit Lithium bekannt. Ibuprofen, Diclofenac und
Naproxen
sind
imstande,
die
renale
A usscheidung
von
Lithium,
welches einen sehr niedrigen Therapeutischen Index aufweist, zu
mindern. Ein supratherapeutischer Plasmaspiegel von Lithium kann
zu schwerwiegenden Schädigungen des ZNS führen und erhöht weiter
die Nephrotoxizität (9).
3 . P h a r ma ko d y n a mi k
D i e P h a r m a k o d yn a m i k b e f a s s t s i c h m i t d e r A r z n e i m i t t e l w i r k u n g a m
Zielmolekül, mit seiner spezifischen Wirkung am Rezeptor und somit
dem eigentlichen pharmakologischen Effekt (1).
Abbildung 3: die verschiedene Phasen eines Pharmakons (Mutschler)
10
3.1.
Interaktionen
P h a r m a k o d yn a m i s c h e
Interaktionen
können
einerseits
zu
einem
additiven Effekt am Rezeptor führen, andererseits auch zu einem
potenzierenden. Im ersten Fall summieren sich die Einzeleffekte
beider Pharmaka, im zweiten Fall ist die Wirkung weit höher als die
Summe der Einzeleffekte. Diese Interaktionen treten dann auf, wenn
zwei Pharmaka dieselbe Art eines Rezeptors besetzen (1).
Hier gibt
es eine Interaktionsmöglichkeit der Gruppe der NSAR mit SSRI. Die
potenzierende Wirkung beider Pharmaka am Thrombozyten kann das
Risiko von GIT -Blutungen verstärken, wobei die Einnahme von SSRI
per se schon dieses Risiko zu verdreifachen scheint (10). Laut einer
Studie von Dalton et. al (10) erhöhte sich die Odd’s Ratio für eine
Blutung des GIT bei simultaner Einnahme von SSRI und NSAR auf
bis zu 16,7. Auch eine andere Arbeit von de Jong et al. (11) zeigte
eine Erhöhung der Odd’s Ratio auf über 12, was Indiz dafür sein
kann, dass es hier sich nicht nur um einen additiven Effekt ha ndeln
könnte, sondern um einen sich potenzierenden.
11
V.
Klinische Relevanz diverser Arzneimittelinteraktionen in der
zahnärztlichen Schmerztherapie
Die „International Association for Dental Research“ veranstaltete
1 9 9 8 e i n S ym p o s i u m m i t d e m N a m e n „ A d v e r s e D r u g I n t e r a c t i o n s i n
D e n t i s t r y“ ,
dessen
Ziel
es
war,
Arzneimittelinteraktionen
in
Zusammenhang mit der zahnärztliche Pharmakotherapie zu evaluieren
und auf ihre klinische Relevanz zu überprüfen (12). Dies geschah
anhand einer Literaturrecherche, die durch k undige Zahnärzte und
klinische
Pharmakologen
durchgeführt
wurde.
Erwähnenswert
ist
auch, dass sich das Rating auf Charakteristika der zahnärztlichen
Medikation bezieht, welche grundsätzlich durch ihre herausragenden
Eigenschaften die Wahrscheinlichkeit von Interaktionen minimiert.
Die zahnärztliche Therapie zeichnet sich laut Moore et. al (12) durch
folgenden Kriterien aus:
1. die Pharmakotherapie erfolgt meist als Einzeldosis oder über
kurze Zeit (5 - maximal 10 Tage).
2. die in der Zahnheilkunde verwendeten Me dikamente zeichnen
sich in der Regel durch eine hohe therapeutische Breite bzw.
Sicherheit aus.
3. die intravenöse Applikation wird in Regel selten angewandt.
4. Zahnärztliche Eingriffe sind meistens elektiv.
5. die
Bandbreite
an
zahnärztlich
verordneten
Medikament en
beschränkt sich auf wenige Substanzgruppen.
Unter
Betrachtung
Medikamenten
wie
dieser
Kriterien
Analgetika,
wurden
Antibiotika,
Interaktionen
mit
A n x i o l yt i k a
und
Lokalanästhetika untersucht.
12
Anhand
der
Qualität
der
Information
und
dem
Schwergrad
der
Wechselwirkung wurden die Interaktionen bewertet und mit dem
sog. “Significance Rating for Dental Drug Interaction“ versehen.
Dieses
Rating
bestand
also
aus
zwei
Komponenten,
dem
„Documentation Rating“ und dem „Severity Rating“, die dann in ein
beide
integrierendes
„Cumulative
Rating"
summiert
wurden.
Im
„Documentation Rating“ wurde bewertet, wie gut die Information
dokumentiert
klinische
war;
Studie
diese
konnte
stammen
bis
aus
hin
einer
zur
gut
einer
durchgeführten
sehr
geringen,
unwahrscheinlichen Möglichk eit der Interaktion, welche nicht durch
Studien
nachvollziehbar
ist.
Das
„Severity
Rating“
hingegen
beschrieb den Schweregrad einer Interaktion. Die Spanne reichte von
„potentiell lebensgefährlich“ bis „kein bemerkbarer, signifikanter
Unterschied“.
verbunden
und
Diese
von
b eiden
Tatro
Ratings
(13)
wurden
modifiziert.
nun
miteinander
Dieses
„Cumulative
Rating“ ergab nun einen Zahlenwert von 1 bis 5, wobei 1 die
gefährlichste
Studien
Interaktionsmöglichkeit
gesichert
einzuschätzen
ist.
oder
Grad
zumindest
5
entspricht
beschreibt,
al s
sehr
dem
welche
durch
wahrscheinlich
anderen
Ende
des
Spektrums, d.h. einer kaum merklichen Interaktion, welche schlecht
dokumentiert
und
als
unwahrscheinlich
einzustufen
ist.
Die
Bandbreite erstreckt sich bei Interaktionen von gu t dokumentierten
und bekannten Nebenwirkungen bis zu Interaktionen, die aufgrund
von mangelnder klinischer Datenlage interpretiert worden sind oder
sogar nur rein theoretischer Natur sind. Auch die oben erwähnten
Kriterien der zahnärztlichen Therapie könne n ein Grund dafür sein,
das eine Interaktion im zahnmedizinischen Alltag weit weniger von
Relevanz ist, also sie theoretisch erscheinen mag. So integriert das
„Signifance Rating“ diese Fakten und weist gut dokumentierten,
gefährlichen Interaktionen mehr Be deutung im klinischen Alltag zu
als schlecht dokumentierten, wenig gravierenden.
13
VI.
Einteilung der Nicht-Opioid Analgetika
Nicht-Opioid Analgetika lassen sich einerseits in die große Gruppe
der
sauren,
a n t i p h l o g i s t i s c h - a n t i p yr e t i s c h e n
und
in
nicht -saure,
a n t i p yr e t i s c h e A n a l g e t i k a e i n t e i l e n . S a u r e N i c h t - O p i o i d A n a l g e t i k a
sind
besser
unter
der
der
Abkürzung
NSAR
(=Nicht -Steroidale
Antirheumatika) bzw. NSAID (non -steroidal anti-inflammatory drugs)
im englischsprachigen Raum bekannt. Als wichtigste Vertreter die ser
Gruppen
wären
die
ASS,
A r yl p r o p i o n s ä u r e d e r i v a t e
A r yl e s s i g s ä u r e d e r i v a t e
(Ibuprofen),
und
(Diclofenac),
Anthranilsäurederivate
(Mefenaminsäure) zu nennen.
D e m g e g e n ü b e r w ä r e d i e G r u p p e d e r n i c h t - s a u r e n , a n t i p yr e t i s c h e n
Analgetika zu nennen; hier stellen Paracetamol (Acetaminophen) und
Metamizol die wichtigsten Vertreter dar. Der Vollständigkeit wegen
wäre auch noch die Gruppe der selektiven COX -2-Hemmer zu nennen,
welche zahnmedizinisch aber eher eine untergeordnete Rolle spielen.
Die
Gemeinsamkeit
Wirkmechanismus
beide r
dar,
Nicht-Opioid-Gruppen
welcher
auf
einer
mehr
stellt
oder
der
weniger
s e l e k t i v e n H e m m u n g d e r C yc l o x yg e n a s e u n d i n w e i t e r e r F o l g e d e r
Prostaglandine beruht. Prostaglandine beteiligen sich an zahlreichen
Vorgängen
wie
dem
Schutz
der
gast ro-intestinalen
Mukosa,
der
N i e r e n f u n k t i o n u n d a u c h d e r T h r o m b o z yt e n a g g r e g a t i o n . S e i t d e n 9 0 e r
J a h r e n d e s 2 0 . J a h r h u n d e r t s w e i ß m a n , d a s s e s 2 I s o t yp e n d e r
C yc l o x y g e n a s e g i b t , d i e C O X - 1 , w e l c h e u b i q u i t ä r v o r k o m m t u n d
p h ys i o l o g i s c h e P r o z e s s e w i e d i e o b e n g e n a n n t e n s t e u e r t . D i e C O X - 2
lässt sich vor allem im entzündeten Gewebe nachweisen, deren
S yn t h e s e d u r c h g e w i s s e Z yt o k i n e w i e T N F - a l p h a u n d I n t e r l e u k i n - 1
gesteuert wird. Dies hat im Weiteren zur Entwicklung der selektiven
COX-2-Hemmer geführt, welche eine 10 0fach höhere Affinität zur
COX-2 im Vergleich zur COX -1 zeigen.
14
Die Gruppe der Nicht -Opioid-Analgetika beschreibt also insgesamt
unselektive Hemmstoffe der COX, wobei sie sich hierbei in ihrer
Affinität unterscheiden. Besonders hervorzuheben ist hier die ASS,
welche
durch
Bildung
in
seine
irreversible
T h r o m b o z yt e n
eine
Hemmung
der
zusätzliche,
Thromboxan
meist
A2 -
erwünschte
hemmende Wirkung auf die Plättchenaggregation aufweist. Zusätzlich
wird
auch
die
in
Endothelzellen
vorkommende
COX
kurzfristig
g e h e m m t . D i e s e k a n n a b e r w i e d e r n e u s yn t h e t i s i e r t w e r d e n , w a s
letztendlich zur S ynthese von Prostacyclin führt, einem Thromboxan
A2-Antagonisten. Dies führt insgesamt zu einer Verstärkung der anti thrombotischen Wirkung.
15
1 . A c e t y l s a l i c y l s ä ur e ( A S S )
Abbildung 4: http://www.arzneistoffe.net/Acetylsalicyls%E4ure.html: Strukturformel der ASS
D i e A c e t yl s a l i c yl s ä u r e , w e l c h e d u r c h V e r e s t e r u n g v o n S a l i z yl s ä u r e
mit Essigsäure entsteht, besitzt eine bessere lokale Verträglichkeit,
eine stärkere antipyretische, antiphlogistische und besonders starke
T h r o m b o z yt e n h e m m e n d e
Wirkung
im
Vergleich
zur
S a l i c yl s ä u r e .
Diese Eigenschaften sind Grund dafür, dass die ASS eines der meist
verwendeten
Nicht -Opioid-Analgetika
und
einer
der
wichtigsten
Thrombozytenaggregationshemmer ist. Seine Wirkung besteht darin
d i e E n z ym g r u p p e d e r C yc l o o x y g e n a s e n ( C O X - 1 a l s a u c h C O X - 2 )
i r r e v e r s i b e l z u h e m m e n . D i e C O X - 1 w i r d v o n r e i f e n T h r o m b o z yt e n
g e b i l d e t , w a s d e r T h r o m b o x a n - S yn t h e s e d i e n t . T h r o m b o x a n A 2 i s t e i n
E n z ym , w e l c h e s d i e T h r o m b o z yt e n a g g r e g a t i o n f ö r d e r t u n d i n d e n
Blutplättchen
welches
Hemmung
Zellkern
am
vorkommt.
Sein
Gefäßendothel
der
mehr
COX
Gegenspieler
gebildet
beeinflusst
besitzen,
um
wird.
d iesen
wird
Da
Effekt
ist
und
das
P r o s t a c yl i n ,
auch
durch
T h r o m b o z yt e n
durch
die
keinen
Regeneration
aufzuheben, kann die blutgerinnungshemmende Wirkung der ASS
trotz seiner geringen HWZ von 15 min mindestens 1 Woche bis 10
T a g e a n d a u e r n , f a k t i s c h s o l a n g e b i s n e u e T h r o m b o z yt e n h e r a n g e r e i f t
sind.
16
Dieser Effekt wird bereits durch geringere Mengen an ASS erreicht
(30
–
100mg/d),
analgetische
einerseits
während
Wirkung
zur
die
Dosis
500 -1500mg/d
Schmerzmedikation
für
eine
beträgt.
verwendet
antiphlogistisch Somit
wird
ASS
als
auch
zur
über
Darm -
und
T h r o m b o s e p r o p h yl a x e .
1.1.
Kinetik
ASS
wird
nach
peroraler
Magenschleimhaut
Gabe
zu
resorbiert,
etwa
90%
wobei
die
maximale
Plasmakonzentration nach 30 -40 min erreicht wird. Hierbei wird der
A c e t yl r e s t z u m T e i l n a c h d e r S c h l e i m h a u t p a s s a g e a b g e s p a l t e n , e s
e n t s t e h t d e r H a u p t m e t a b o l i t S a l i z yl s ä u r e . I n d e r L e b e r w i r d d i e s e
dann einerseits in Ester und Etherglucuronide
umgewandelt,
aber
a u c h d a s G l yc i n a t d e r S a l i z yl s ä u r e , d i e s o g . S a l i c yl u r s ä u r e w i r d
hierbei gebildet. Die Plasmahalbwertszeit von ASS beträgt etwa 15
min,
während
Verabreichung
die
hoher
der
S a l i z yl s ä u r e
Dosen
von
2-3
ASS
Stunden
erfolgt
die
beträgt.
Bei
Elimination
l a n g s a m e r , d a d i e L e b e r e n z ym e e i n e r S ä t t i g u n g u n t e r l i e g e n . D i e
Ausscheidung von Metaboliten der ASS erfolgt in etwa 80% über die
Leber und zu 20% über die Niere.
1.2.
Nebenwirkungen
Zu den bekanntesten Nebenwirkungen zählen bei ASS Blutungen im
Bereich des GIT. Die Bandbreite reicht hier von meist unbemerkten
Mikroblutungen
bis
Ulcera.
Weiters
sind
als
Nebenwirkungen
Übelkeit, Erbrechen, Sodbrennen bis zu Appetitlosigkeit zu nennen.
Ferner
besteht
bei
Langzeittherapie
auch
die
Möglichkeit
von
Organschäden wie z.B. einer erosiven Gastritis oder Leber - bzw.
Nierenschäden.
Chronische Leberschäden sind hierbei als Kontraindikation für die
Gabe der ASS zu nennen.
17
Besonders
bei
Patienten
mit
Nierenerkrankungen
kann
es
Nierenfunktion
auch
zur
als
kongenitalen
einerseits
zu
Herzfehlern
oder
Einschränkungen
Flüssigkeitsretention
der
kommen.
Als
letztes sei noch das sogenannte „Aspirinasthma“ zu nennen. Hierbei
scheint
es
durch
vermehrten
Ursache
die
Bildung
für
die
Hemmung
von
der
P r o s t a g l a n d i n s yn t h e s e
Leukotrienen
auftretenden
zu
S ymptome
kommen,
zur
welche
Bronchospasmus
als
und
Schleimsekretion anzusehen sind. Wird ASS in sehr hohen oder
bereits
toxischen
Nebenwirkungen
Schwindel.
Dosen
wie
verabreicht,
Ohrensausen,
Übelkeit, Erbrechen
und
gese llen
sich
vermindertes
starke
weitere
Hörvermögen,
GIT -Blutungen
dazu.
Auch Schwitzen, Durchfall und Hyperventilation können sich als
S ym p t o m e e i n e r z u h o h e n D o s i s z e i g e n . L e t z t e r e s i s t d u r c h e i n e n
zusätzlichen
Effekt
der
ASS
zu
erklären:
ASS
steigert
den
S a u e r s t o f f v e r b r a u c h i n d e r Z e l l e d u r c h o x i d a t i v e P h o s p h o r yl i e r u n g
und
somit
stimuliert
vermehrt
die
gebildetem
Atmung
im
CO 2.
Sinne
Dieser
einer
CO2
mehr
Überschuss
oder
weniger
a u s g e p r ä g t e n H yp e r v e n t i l a t i o n .
1.3.
Interaktion mit ASS
1.3.1. ASS und NSAR
ASS
wird
wie
bereits
erwähnt
in
niedrigen
Dosierungen
(75
-
325mg/d) aufgrund seiner einzigartigen irreversiblen Hemmung der
T h r o m b o z yt e n a g g r e g a t i o n p r ä v e n t i v b e i g e w i s s e n I n d i k t i o n e n z u r
Kardioprotektion angewandt (14). Auch NSAR hemmen die COX -1 an
T h r o m b o z yt e n , n u r i s t d i e s e r P r o z e s s r e v e r s i b e l ( 1 ) . T h e o r e t i s c h
besteht also die Möglichkeit, dass bei gemeinsamer Gabe von ASS
und anderen NSAR, jeder für sich um die COX -1-Bindungsstelle an
T h r o m b o z yt e n k o n k u r r i e r t ( 1 5 ) . D i e s h ä t t e d e n E f f e k t , d a s s A S S
welche
nicht
an
die
COX-1
gebunden
ist,
in
S a l i z yl s ä u r e
biotransformiert wird.
18
D i e S a l i z yl s ä u r e u n t e r s c h e i d e t s i c h a b e r v o n A S S d a d u r c h , d a s s s i e
n u r e i n e t e m p o r ä r e C O X - 1 - H e m m u n g a n T h r o m b o z yt e n v e r u r s a c h t .
Eine
Studie
der
Gruppe
um
Garret
Fitzgerald
zeigte,
dass
die
Einnahme von 400mg Ibuprofen 2 Stunden vor der Einnahme von
81mg
ASS
für
6
Tage
eine
starke
Abschwächung
der
antithrombotischen Wirkung der ASS zu Folge hatte (15). Marker
hierfür
war
der
Prozentsatz,
um
welchen
die
Thromboxan
B2
Aktivität im Serum gehemmt wurde. So fiel dieser Prozentsatz bei
Einnahme von Ibuprofen vor ASS innerhalb von 24h von einer 99 98%igen
Hemmung
auf
unter
50%
(15).
Die
Hemmung
des
Thromboxan B2 korreliert also direkt mit der antithrombotischen
Wirkung
von
Reihenfolge
ASS.
der
Beachtlich
Einnahme
der
war
auch,
dass
Prozentsatz
bei
der
umgekehrter
Hemmung
des
Thromboxans auf über 98% blieb. Erwähnenswert ist auch, dass
Rofecoxib, ein selektiver COX -2 Hemmer, und Paracetamol, keinen
Einfluss auf die antithrombotische Wirkung der ASS zeigten, egal in
welcher Reihenfolge diese verabreicht wurden. Eine andere Studie
zeigte, dass bei drei Dosen Ibuprofen zu je 400mg/Tag über 8 Tage
hinweg nach einer 81mg Dosis ASS verabreicht, de r Prozentsatz der
Thromboxanhemmung
auf
Wirkung
bzw.
zu
erzielen
Plättchenaggregation
zu
70%
um
sank.
eine
erreichen,
Um
eine
kardioprotekive
angemessene
ist
es
aber
Hemmung
der
notwendig,
die
Thromboxan B2-Konzentration um mindestens 90% zu senken (15,
16). Zusätzlich zeigte sich, dass bei Verwendung von Diclofenac der
Prozentsatz
der
Thromboxan-Hemmung
nur
auf
92%
sank,
d.h.
klinisch wenig relevant war (15).
19
In einer weiteren Studie (16) wurden zunächst morgendlich 81mg
ASS als Einzeldosis über einen Zei traum von 8 Tagen verabreicht.
Anschließend bekamen die Probanden zusätzlich zur ASS entweder
dreimal täglich 400mg Ibuprofen oder ein Placebo für weitere 10
Tage. Man verglich wiederum den Serum Thromboxan B2 Spiegel,
welcher durchschnittlich zwischen 97, 5 und 99,1 % lag, während
dieser bei der Placebogruppe 98,6 bis 98,9% ausmachte. Diese Studie
entsprach am ehesten der zahnärztlichen Verschreibungspraxis und
zeigte, dass der antithrombotische Effekt der ASS Verabreichung von
Ibuprofen unbeeinflusst blieb (1).
1.3.2. ASS und Orale Antidiabetika
S a l i c yl a t e
können
mit
einigen
Vertreter
der
Gruppe
der
S u l f o n yl h a r n s t o f f e ( z . B . C h l o r p r o p a m i d , G l yb u r i d , T o l b u t a m i d e t c . )
i n t e r a g i e r e n , i n d e m d i e h yp o g l yk ä m i s c h e W i r k u n g v e r s t ä r k t w i r d .
ASS stimuliert hierbei die Insulinp roduktion und senkt in weiterer
Folge den Glukosespiegel im Plasma. Möglicherweise besteht auch
die Möglichkeit der Verdrängung des oralen Antidiabetikums von der
Plasmaeiweißbindung,
was
in
einer
erhöhten
Serumkonzentration
resultieren könnte. Es sollte a lso vermieden werden, diese beiden
Wirkstoffe bzw. Gruppen miteinander zu kombinieren (12). Nach
Haas erhält diese Interaktion das Rating 2, da diese als moderat und
wahrscheinlich eingestuft wird (12).
1.3.3. ASS und Antikoagulantien
Eine der wichtigsten Nebenwirkungen der ASS sind Blutungen des
oberen GI-Traktes. In den Vereinigten Staaten von Amerika gab es
über 2600 Tote, die an rheumatoider Arthritis litten und mit NSAR
behandelt wurden (17). Wurden NSAR mit Antikoagulantien wie
Warfarin kombiniert, so stieg die Wahrscheinlichkeit von massiven
Blutungen.
20
Einerseits
schädigen
NSAR
die
Mukosa
des
GIT,
andererseits
h e m m e n s i e d i e T h r o m b o z yt e n f u n k t i o n r e v e r s i b e l o d e r i r r e v e r s i b e l
(ASS). Der Prothrombin -senkende Effekt von Warfarin wird durch
NSAR verstärkt, indem sie das Antikoagulans zum Teil aus seiner
Plasmaeiweißbindung verdrängen (18). Zusätzlich üben hohe Dosen
an ASS (über 3g) per se eine hemmende Wirkung auf Prothrombin
aus, was zusätzlich eine Begünstigung der Blutungsneigung bewirkt;
folglich
ist
unter
allen
NSAR
die
Interaktion
mit
ASS
die
gefährlichste (12).
Aber auch für andere NSAR zeigte es sich, dass sie das Risiko für
GIT-Blutungen bei älteren Menschen steigern können (5). Laut Chan
(19) sollten Patienten, die Warfarin erhalten, nicht mit hohen Dosen
ASS (über 3g), Mefenaminsäure oder Ketoprofen, behandelt werden.
Laut Haas (12) hängt das Significance Rating bei dieser Interaktion
vom verwendeten NSAR bzw. von der Dosis ab. Bei Verwendung von
NSAR scheint ein Wert von 2, bei hoch dosiertem ASS ein Wert von
1 auf. Gerade bei älteren Menschen, die besonders empfänglich für
diese
Wechselwirkung
sind,
sollte
daher
auf
eine
gemeinsame
Therapie von Warfarin mit NSAR bzw. ASS verzichtet werden.
21
2 . P a r a c e t a mo l
Abbildung 5: Strukturformel des Paracetamols, http://www.arzneistoffe.net/Paracetamol.html
Paracetamol gehört im Gegensatz zu den letztgenannten Wirkstoffen
zu
den
nicht-sauren
a n t i p yr e t i s c h e n
Analgetika.
Demnach
unterscheidet sich sein Wirkmechanismus auch wesentlich von dem
der
NSAR.
vollständig
Obwohl
man
den
entschlüsselt
genauen
hat,
weiß
Mechanismus
noch
man,
nicht -saure
dass
nicht
a n t i p yr e t i s c h e A n a l g e t i k a d i e B l u t - H i r n s c h r a n k e d u r c h d r i n g e n u n d
hier einer zentralen analgetischen Effekt bewirken. Im Bereich der
höheren
Zentren
des
Gehirns
und
des
Rückenmarks
werden
nozizeptive Stimuli über eine Hemmung der COX unterdrückt. Somit
ist
also
ein
hauptsächlich
zentralnervöser
Mechanismus
vorherrschend, während es in der Peripherie kaum zu einer Hemmung
der Prostaglandinsynt hese kommt. Als weitere Konsequenz ergibt
s i c h d a r a u s , d a s s a u c h a n d e r e N S A R - t yp i s c h e W i r k u n g e n , a b e r a u c h
Nebenwirkungen
wegfallen.
Paracetamol
wirkt
also
kaum
antiphlogistisch, dafür zeigen sich aber auch keine Auswirkungen auf
die Blutgerinnung oder G I-Trakt.
Die spezifische Wirkung von Paracetamol ist dadurch zu erklären,
dass es selbst kaum die COX hemmt. Erst wenn es im ZNS durch das
E n z ym
F e t t s ä u r e - a m i d h yd r o l a s e
metabolisiert
wird,
kann
A r a c h i d o n o yl a m i n o p h e n o l
dieses
(AM -404)
(FAAH)
mit
zu
der
reagieren.
4 -Aminophenol
Arachidonsäure
AM-404
ist
zu
ein
unselektiver COX-Hemmer, welcher nur im ZNS vorkommt, da das
22
e n t s p r e c h e n d e k a t a l ys i e r e n d e E n z ym F A A H i n d e r P e r i p h e r i e n i c h t
vorkommt.
Paracetamol
besitzt
eine
gute
a n t i p yr e t i s c h e
und
analgetische
Wirkung, wobei beide Effekte aufgrund der rein zentralen Wirkung
zustande kommen. Weiters wird es im GIT schnell resorbiert, seine
Plasmahalbwertszeit beträgt dann 2 -3h. Die Plasmaeiweißbindung
beträgt nur etwa 30%,
ausgeschieden wird Paracetamol über die
Niere als Glucuronid und Sulfat, nur ein kleiner Prozentsatz bleibt
unverändert.
Einzeldosen entsprechen 500 -1000mg beim Erwachsenen und bei
Kindern 10mg/kg, wobei hier die Tagesdosis von 50mg/kg nicht
überschritten werden darf. Diese genannten Dosierungen sind in der
Regel gut verträglich, werden diese überschritten, besteht die Gefahr
einer Wirkung auf die Leber. Diese kommt dadurch zustande, dass bei
höheren Dosen oder bei Leberinsuffizienz die Potenz der Leber zur
Biotransformation
überschritten
Paracetamol-Metaboliten,
als
wird.
Die
wichtigster
Folge
sind
Vertreter
toxische
das
N-
A c e t yl c h i n o n i m i n . N - A c e t yl c h i n o n i m i n k a n n d a n n a n L e b e r z e l l e n
binden und Leberzellnekrosen auslösen. Dieser Effekt wird jedoch
beim
Gesunden
zunächst
verhindert,
da
das
N -Acetylchinonimin
durch das Glutathion abgefangen und in ungiftige Verbindungen
u m g e w a n d e l t w i r d . I s t d i e s e s S ys t e m a b e r d u r c h e i n e z u h o h e D o s i s
von Paracetamol (über 10g/d) oder durch Leberinsuffizienz nicht
mehr verfügbar, kann es zu schweren Leberzellnekrose n kommen, die
unbehandelt tödlich enden.
23
2.1.
Wechselwirkungen mit Paracetamol
2.1.1. Paracetamol und Ethanol
Grundsätzlich sei erwähnt, dass die Tagesdosis an Paracetamol von
4000mg nicht überschritten werden sollte, da es ansonsten aufgrund
einer akuten Überdosie rung zur Leberschädigung kommen kann.
Besonders aber die Kombination von chronischem Alkoholabusus mit
einer akuten Überdosis Paracetamol kann zur Leberschädigung führen
(1). Wie bereits oben erwähnt, wird Paracetamol zu mehr als 95%
durch
Prozesse
der
Bi otransformation
wie
Glucuronidierung und
Sulfatierung in der Leber inaktiviert (1), während die restlichen 4 -5%
v o m C yt o c h r o m C Y P 2 E 1 i n d a s h e p a t o t o x i s c h e N - A c e t y l c h i n o n i m i n
überführt werden. Beim Gesunden wird dieser Metabolit aber durch
d a s G l u t a t h i o n s ys t e m i n a k t i v i e r t , e i n e L e b e r t o x i z i t ä t i s t h i e r n i c h t z u
erwarten. Wird Paracetamol in hohen Dosen über 10 -15g pro Tag
e i n g e n o m m e n , w i r d d a s p r o t e k t i v e S ys t e m d e s G l u t a t h i o n s e r s c h ö p f t ,
mit der Folge, das es zu vermehrten Bildung von Acetylchinonimin
kommt. Dieser Weg der Vergiftung wird durch die Wechselwirkung
mit Alkohol verstärkt, besonders bei Alkoholikern, die abrupt mit
dem Alkoholkonsum in der Zeit der Medikation aufhören. Alkohol
selbst
induziert
per
se
das
A c e t yl c h i n o n i m i n - P r o d u k t i o n
C yt o c h r o m
zu
erhöhen
CYP2E1,
vermag.
welches
Zusätzlich
die
ist
A l k o h o l e i n S u b s t r a t d i e s e s C yt o c h r o m - I s o e n z ym s , e s k o n k u r r i e r t m i t
Paracetamol am Rezeptor, wobei die Affinität des Alkohols zu CYP
d i e h ö h e r e i s t . D i e H i n a u f r e g u l a t i o n d e s C yt o c h r o m s d u r c h A l k o h o l
bleibt lange bestehen, was dann bei plötzlicher Abwesenheit des
A l k o h o l s ( f e h l e n d e s K o n k u r r e n z s u b s t r a t a m E n z ym ) i n K o m b i n a t i o n
mit
hohen
therapeutischen
oder
supratherapeutischen
Dosen
von
Paracetamol theoretisch zu einer starken Lebertoxizität führen kann.
24
Die Literatur empfiehlt in diesem Fall die Tagesdosis unter 4g/d zu
begrenzen und die Ethanol -Einnahme nicht abzusetzen, da diese
scheinbar
einen
C yt o c h r o m
führt
zur
protektiven
Effekt
ausübt,
weil
Ethanol
das
besetzt. Erst das abrupte Absetzten der Alkoholdosis
starken
Lebeschädigung, da
das induzierte
C yt o c h r o m
CYP2E1 anstellte des Ethanols das Paracetamol metabolisiert, mit der
Folge, dass mehr schädliches N-Acetylchinonimin entsteht (12). Eine
Studie
von
Girre
et.
al
(20)
zeigte,
dass
bei
Patienten,
die
Alkoholiker waren, die Aktivität des CYP2E1, die Bildung von N A c e t yl c h i n o n i m i n u n d i n w e i t e r e F o l g e d i e T o x i z i t ä t v o n P a r a c e t a m o l
erhöht waren, wenn die letzte Alkoholeinnahme mehr als 12h zurück
lag. Bei Nicht-Alkoholikern hingegen hemmte das Ethanol die N A c e t yl c h i n i m i n B i l d u n g ( 2 1 ) .
Laut Haas et. al. (12) wird die Interaktion mit einem „Significance
Rating“ von 1 bewertet, da eine Lebeschädigung resultieren kann,
wenn ein länger bestehender Alkoholkonsum abrupt beendet wird. Bei
gleichzeitiger Einnahme vo n Alkohol und Paracetamol hingegen ist
die Gefahr einer In teraktion als sehr unwahrscheinlich einzuschätzen
und erhält das Rating 5.
2.1.2. Paracetamol und 5HT3-Antagonisten
Obwohl
Paracetamol
sehr
häufig
verwendet
wird,
ist
über
sein
Wirkmechanismus bis dato w enig bekannt. Einige Autoren (24 -26)
nehmen an, dass Paracetamol die Fähigkeit zum Überschreiten
der
Blut-Hirnschranke besitze und ein eher zentral wirkender Hemmstoff
der
C yc l o o x yg e n a s e
sei
(22).
Es
wurde
angenommen,
das
die
antinozizeptive Wirkung des P aracetamol unter anderem mit den
5HT3-Rezeptoren im Rückenmark in Verbindung stehen könnte, was
in Studien (17,18) bestätigt werden konnte. So erhebt sich die Frage
nach einer Interaktionsmöglichkeit zwischen Paracetamol und den
antiemetisch wirkenden 5HT3-Antagonisten, wie Tropisetron oder
Granisetron.
25
Diese werden oft als adjuvantes Medikament gegen Schwindel und
Übelkeit im Zuge einer Chemotherapie verabreicht.
So zeigte Pickering et. al (29), dass gleichzeitige i.v. Verabreichung
von Tropisetron bzw.
analgetischen
Granisetron zu einer kompletten Hemmung der
Wirkung
des
Paracetamol
führt.
Die
Plasmakonzentration des Paracetamol blieb dabei aber unverändert,
was
darauf
schließen
lässt,
dass
hier
keine
pharmakokinetische
I n t e r a k t i o n v o r l a g , s o n d e r n e i n e p h a r m a k o d yn a m i s c h e . E i n e a n d e r e
Studie vom Pini et. al (23) weist darauf hin, dass die Hemmung der
5 H T 3 - R e z e p t o r s yn t h e s e d i e a n t i n o z i z e p t i v e W i r k u n g d e s P a r a c e t a m o l s
deutlich reduziert.
26
3 . M e t a mi z o l
Abbildung 6: Strukturformel des Metamizols
A u c h M e t a m i z o l g e h ö r t z u r G r u p p e d e r n i c h t - s a u r e n a n t i p yr e t i s c h e n
Analgetika.
Während
Paracetamol
zur
Untergruppe
der
Anilin -
Derivate gehört, wird Metamizol den Pyrazol -Derivaten zugeordnet.
Es
besitzt
eine
starke
analgetische
Potenz
aber
au ch
eine
s p a s m o l yt i s c h e W i r k u n g , w e s h a l b e s a u c h f ü r d i e B e h a n d l u n g v o n
Koliken geeignet ist. In der zahnärztliche Schmerztherapie wird es
zumeist
als
Ersatzpräparat
verwendet,
da
die
antiphlogistische
Wirkung fehlt (3). Der genaue Wirkmechanismus des Metam izols ist
bis heute unbekannt, man geht von einer zentralen und peripheren
analgetischen Wirkung aus, wobei diese auf einer Hemmung der
C yc l o o x yg e n a s e b z w . d e r P r o s t a g l a n d i n s yn t h e s e z u b e r u h e n s c h e i n t .
Oral appliziert wird Metamizol im GIT schnell und vol lständig
resorbiert.
D u r c h H yd r o l ys e w i r d e s i n d e n e i g e n t l i c h w i r k s a m e n
M e t a b o l i t e n , d a s 4 - M e t h yl a m i n o p h e n z o n , ü b e r f ü h r t . D i e H W Z d e s 4 M e t h yl a m i n p h e n a z o n b e t r ä g t e t w a 2 - 5 h ; d i e A u s s c h e i d u n g e r f o l g t
hauptsächlich über die Niere. In d er Regel wird Metamiz ol bei
peroraler Applikation in Einzeldosen zu 0,5 -1g verabreicht.
27
Ein gefürchtete, aber äußerst seltene Nebenwirkung des Metamizols
stellt
die
A g r a n u l o z yt o s e
dar,
welche
geographischen Diskrepanzen unterliegt
aber
anscheinend
und in Mitteleuropa mit
einer Wahrscheinlichkeit von 1:1,1 Million exponierte Personen pro
Behandlungswoche angegeben wird (24). Dies scheint auch der Grund
zu sein, warum Metamizol nur sehr spärlich und mit gewissen
Vorbehalten verwendet wird. Erwähnt sei an dieser Stelle, dass die
A g r a n u l o z yt o s e n a c h A b s e t z e n d e s M e t a m i z o l s r e v e r s i b e l i s t ( 2 6 ) ,
wodurch die Mortalität, die in der Literatur mit 7% angegeben wird,
recht niedrig ist 31). Im Vergleich zu den Komplikationen der Gruppe
der NSAR in Bezug auf gastrointestinale bzw. renale N ebenwirkungen
scheint Metamizol den NSAR weit überlegen zu sein, da es keine
Auswirkungen auf GIT und Nieren zeigt (27). Laut Ladner et al.
sollte Paracetamol durch Metamizol ersetzt werden, wenn im Vorfeld
ein gastrointestinales oder renales Risiko beste ht und die Tagesdosis
an Paracetamol erreicht wurde (25).
3.1.
Interaktionen
Bis jetzt sind sehr wenige Interaktionen mit Metamizol bekannt, sein
Interaktionspotential
zahnmedizinische
wird
als
gering
Schmerztherapie
ist
eingeschätzt.
Metamizol
Für
ein
die
gut es
Ersatzpräparat z.B. bei antikoagulierten Patienten oder wenn ein
NSAR eher vermieden werden sollte.
28
4. Diclofenac
Abbildung 7: Strukturformel des Diclofenacs
Diclofenac ist
ein sehr häufig verwendetes NSAR, welches der
G r u p p e d e r A r yl e s s i g s ä u r e - D e r i v a t e a n g e h ö r t . E s z e i c h n e t s i c h d u r c h
s e i n e p o t e n t e H e m m u n g d e r C yc l o o x y g e n a s e a u s , w o b e i d i e s a b e r
hauptsächlich die COX-1 betrifft. Diclofenac wird über den GI-Trakt
resorbiert
und
unterliegt
dann
einem
First -Pass-Mechanismus,
welcher die Bioverfügbarkeit auf 3 0% bis 80% reduziert.
Die
anschließende
und
Metabolisierung
durch
H yd r o x y l i e r u n g
Konjugation erfolgt schnell, die Plasmahalbwertszeit beträgt 90 min.
Ausgeschieden wird Diclofenac über Niere und Leber.
4.1.
Nebenwirkungen
Im Vergleich zu anderen Nicht -Steroidalen Analgetika zeigt sich bei
Behandlung
mit
Diclofenac
häufiger
ein
Anstieg
der
Leber -
Transaminasen. Weiters besteht bei Diclofenac die Möglichkeit eines
a n a p h yl a k t i s c h e n S c h o c k s b e i p a r e n t e r a l e r A p p l i k a t i o n .
29
5. Dexibuprofen
Abbildung 8: Ibuprofen und sein wirksameres Enantiomer Dexibuprofen (unten)
D e x i b u p r o f e n g e h ö r t d e r U n t e r g r u p p e d e r A r yl p r o p i o n s ä u r e d e r i v a t e
an und leitet sich vom Ibuprofen ab. Es stellt das sogenannte
(+)Enantiomer d es Ibuprofens dar. Enantiomere sind Wirkstoffe mit
der
gleichen
chemischen
Summenformel,
aber
unterschiedlichen
optischen Eigenschaften. Der Wirkstoff ist hierbei um eine Achse
„verdreht“, was zu Folge hat, dass sich das Enantiomer auch am
Wirkort anders verhält. Viele Wirkstoffe haben je nach Enantiomer
eine höhere oder niedrigere Wirkung am Rezeptor oder auch eine
bessere oder schlechtere Verträglichkeit. S(+)Ibuprofen hemmt COX 1 und -2 etwa 100-mal stärker als das entsprechende R( -)Enantiomer.
Daher wurde es als Dexibuprofen unter zahlreichen Markennahmen
auf den Markt gebracht.
Dexibuprofen ist ein relativer schwacher COX -Hemmer, wobei sich in
Studien gezeigt hat, dass es auch am seltensten Nebenwirkungen des
G I-Traktes hervorruft. Die Plasmaeiweißbind ung ist sehr hoch und
die Plasmahalbwertzeit beträgt etwa 2h.
30
Seine Metaboliten werden schließlich an Glucuronsäure gebunden und
hauptsächlich über die Niere ausgeschieden. Übliche Dosen liegen
zwischen
200-400mg,
wobei
die
Tageshöchstdosis
1200 -2400mg
beträgt.
31
6 . W e c h s e l w i r ku n g v o n N S A R
6.1.
Wechselwirkungen von NSAR mit Alkohol
Die Kombination von NSAR mit Alkohol (Ethanol) führt zu einem
erhöhten Risiko, Erosionen und Ulcera im GIT zu erleiden (11).
Einerseits
besitzen
beide
Agentien
die
Eigenschaft,
die
Magenschleimhaut zu schädigen, anderseits stimuliert Alkohol die
Magensäuresekretion und verlängert die Blutungszeit, was wiederum
den
schädigenden
Effekt
der
NSAR
auf
die
Magenschleimhaut
verstärkt bzw. Blutungen des GIT fördert (8).
Speziell eher unselektiv wirkende NSAR wie die ASS hemmen die
protektive Wirkung der Prostaglandine auf die Magenschleimhaut.
Daher sollten NSAR und Alkohol nicht miteinander eingenommen
werden. Da sich die zahnmedizinische Schmerztherapie auf wenige
Tage beschränkt, scheint diese Wechselwirkung eher von niedriger
Bedeutung zu sein, doch verstärkt sich dieser Effekt mit steigender
Alkoholkonsumation
(8).
Dennoch
sollte
die
Einnahme
beider
Agentien etwa 12 Stunden voneinander getrennt sein (16). Bedenkt
man
den
Schweregrad
bezeichnet werden kann
diese r
Interaktion,
welche
als
moderat
bzw. den Grad der Dokumentation, ergibt
sich hieraus ein Significance Rating von 2.
6.2.
NSAR und Antihypertensiva
Grundsätzlich sei erwähnt, dass sowohl COX -1 als auch COX-2 auf
die
Nierenfunktion
Ein fluss
nehmen.
Durch
die
Produktion
von
vasodilatatorischen Prostaglandinen wird der renale Blutfluss in den
Vasa afferentes erhöht und hiermit auch die Ausscheidung von
Natrium und Wasser gesteigert. Auch die glomuläre Filtrationsrate
und
das
R e n i n - A n g i o t e n s i n - S ys t e m
werden
von
Prostaglandinen
reguliert (7).
32
Diese
p h ys i o l o g i s c h e n
Funktionen
scheinen
besonders
für
die
a n t i h yp e r t e n s i v e W i r k u n g b e s t i m m t e r B - B l o c k e r , A C E - H e m m e r u n d
Diuretika von Wichtigkeit zu sein. So können NSAR die Funktion von
ACE-Hemmern
abschwächen,
indem
sie
die
durch
ACE -Hemmer
induzierte Prostaglandin-Produktion hemmen (7). B -Blocker entfalten
ihre Wirkung durch zahlreiche Mechanismen, unter anderem durch
Erhöhung der zirkulierenden Prostaglandine. Auch hier können NSAR
eine Abschwächung der Wirkung verursachen.
Eine Blockade der
renalen Prostaglandine durch NSAR kann auch die Wirkung gewisser
Diuretika mindern (7). Während die ASS von dieser Interaktion
ausgenommen zu sein scheint, dürften NSAR wie Ibuprofen und
Naproxen,
aber
auch
s elektive
COX-2-Hemmer
teilweise
die
I n t e r a k t i o n m i t A n t i h yp e r t e n s i v a a u f w e i s e n ( 1 ) .
E i n e M e t a a n a l ys e v o n J o h n s o n ( 2 8 ) z e i g t e , d a s s N S A R d e n B l u t d r u c k
im Schnitt um 5mm Hg steigern. Dies ist insofern von Relevanz, da
e i n A n t i h yp e r t e n s i v u m
als wirksam erac htet wird, wenn es den
arteriellen Blutdruck um 5mm senkt. Studien ´zeigten (28 -30), dass
eine Senkung des Blutdrucks um 5mm Hg mit einem um 45% -67%
niedrigeren Risiko, einen Schlaganfall zu erleiden, korreliert. Man
kann hier also durchaus eine klinische Relevanz dieser Interaktionen
erkennen, doch scheint sich dies nur auf die längere Einnahme von
NSAR zu beziehen. Ein Studie von Houston (30) zeigte nämlich, dass
Anstiege
des
arteriellen
Blutdrucks
um
10mm
Hg
über
kurze
Zeiträume nicht von klinischer Rele vanz sind, besonders in Bezug auf
die Zahnmedizin, wo in der Regel nur wenige Tage lang NSAR
verabreicht werden. Laut Hersh et al. (3) ist dieser Effekt erst ab 5 tägiger
Medikation
mit
NSAR
beobachtet
worden,
sodass
die
klinische Relevanz in der Schmerzt herapie eher von untergeordneter
Rolle zu sein so scheint. Laut Becker (31) können NSAR und
A n i t h yp e r t e n s i v a
miteinander
verabreicht
werden,
wenn
die
Schmerztherapie weniger als 4 Tage andauert.
33
Bezüglich des Significance Ratings besteht hier eine Abhängi gkeit
von
der
Therapiedauer:
bei
der
üblichen,
zahnärztlichen
Schmerztherapie (weniger als 4 Tage) ergibt sich ein niedriges Rating
von 4, bei Dauertherapie mit NSAR ein Rating von 2. Daher steht der
kurzzeitigen
NSAR
Ausnahmen:
Bei
Therapie
nichts
Patienten mit
im
Wege,
dekompensierter
bis
auf
gewis se
Herzinsuffizienz,
niedriger Renin-Konzentration und bei alten Menschen sollte auf
Paracetamol ausgewichen werden (7).
6.3.
NSAR und Digoxin
Digoxin wird primär über die Niere ausgeschieden, was wiederum
Angriffspunkt für eine mögliche Interaktion liefert. Der Mechanismus
der renalen Prostaglandinhemmung führt über eine Reduktion der
Ausscheidung zur Erhöhung des Plasmaspiegels des Digoxins, vor
allem wenn NSAR und Digoxin zugleich eingenommen werden. Dies
zeigte eine Studie von Johnson et. al (28), wobei zu erwähnen ist,
dass für diesen Effekt eine gewisse Disposition in Form von erhöhtem
Alter oder einer Nierenerkrankung vorhanden sein muss, um klinisch
relevant zu sein. Hier ergibt sich ein Significance Rating v on 2. (7)
Bei normaler Nierenfunktion schien diese Interaktion von niedriger
Relevanz zu sein. (7).
6.4.
NSAR und Methotrexat
Methotrexat (MTX), ein Folsäureanalogon, wird in unterschiedlicher
Dosierung je nach Indikation, einerseits in der Tumortherapie in
hoher Dosierung, andererseits in der Behandlung von rheumatischen
Erkrankungen in niedrigeren Dosen verwendet. Je nach Dosis ergeben
sich
Nebenwirkungen
Nierenversagen
und
wie
Mukositis
T h r o m b o z yt o p e n i e ,
(32).
Werden
NSAR
Neutropenie,
unter
einer
Hochdosis-Therapie mit MTX verabreicht, scheinen diese das Risiko
ernsthafter Nebenwirkungen stark zu erhöhen.
34
Der Mechanismus dieser Interaktion scheint auch auf der Hemmung
d e r r e n a l e n P r o s t a g l a n d i n s yn t h e s e z u b e r u h e n , w e l c h e w i e s c h o n
zuvor beschrieben, die Nierenperfusion minimiert. Dies wiederum hat
zufolge, das MTX in zu geringem Maße ausgeschieden wird.
Bei
niedrig
dosiertem
MTX,
wie
es
bei
der
Therapie
der
rheumatoiden Arthritis eingesetzt wird, werden oft NSAR zusätzlich
verabreicht,
besonders
zur
symptomati schen
Therapie
von
Gelenksschmerzen. Laut einer Studie (12) kann eine zusätzliche
NSAR-Gabe
die
Toxizität
Extremfall bis zu einem
auf
GIT
und
Niere
erhöhen
und
im
N i e r e n v e r s a g e n u n d e i n e r P a n z yt o p e n i e
führen (12). Somit sollte bei Therapie mit hoch dosier tem MTX auf
eine
zusätzliche
postoperative
Schmerzmedikation
seitens
des
Zahnmediziners verzichtet werden, während bei niedriger Dosierung
wenig Grund für den Verzicht besteht (12). Das Significance Rating
von
1
besteht
bei
Hoch -Dosis
Therapie
von
MTX,
da
diese
Interaktion sehr gravierend und von hoher Wahrscheinlichkeit ist.
6.5.
In
NSAR und SSRI
den
letzten
Jahren
gab
es
vermehrt
Berichte
über
Blutungsepisoden, Nasenbluten und vermehrte Hämatombildung in
Zusammenhang mit der Einnahme der sehr häufig verschri ebenen
Gruppe der SSRI. Auch über postoperative Nachblutungen wurde
vermehrt berichtet (33). Weiters gibt es Studien die belegen, dass
sich das Risiko einer Blutung des GIT unter der Medikation mit SSRI
im Vergleich zur Normalbevölkerung mehr als verdreifa cht (10, 33).
T h r o m b o z yt e n
besitzen
Serotonin -Rezeptoren
und
eine
W i e d e r a u f n a h m e p u m p e f ü r S e r o t o n i n , d a T h r o m b o z yt e n i m Z u g e i h r e r
Reifung
ihren
Zellkern
verloren
haben
und
somit
für
sie
eine
N e u s yn t h e s e d e s S e r o t o n i n s u n m ö g l i c h g e w o r d e n i s t .
35
Das aus dem Blutstrom aufgenommene Serotonin spielt eine große
R o l l e f ü r d i e T h r o m b o z yt e n a g g r e g a t i o n . S S R I h e m m e n n e b e n i h r e m
Hauptwirkort, im ZNS, die Wiederaufnahme von Serotonin auch in
d e n T h r o m b o z yt e n u n d r e g u l i e r e n d e n S e r o t o n i n - R e z e p t o r z u s ä t z l i c h
herab (33).
Jeder
dieser
beiden
Mechanismen
trägt
nun
dazu
bei,
die
T h r o m b o z yt e n f u n k t i o n z u s t ö r e n u n d s o m i t d a s B l u t u n g s r i s i k o z u
erhöhen.
Auch
Dauereinnahme,
NSAR
das
sind
dafür
Blutungsrisiko
im
bekannt,
GIT
besonders
durch
Störung
bei
der
T h r o m b o z yt e n f u n k t i o n z u e r h ö h e n ( 3 2 ) .
Die Odds-Ratio für NSAR in Hinsicht auf das Blutungsrisiko liegt
laut
Studien
(33,
34)
zwischen
3,7
und
4,5
gegenüber
der
Normalbevölkerung. Werden SSRI zusammen mit NSAR eingenommen
steigt die Odds-Ratio dann aber dramatisch auf 15,6 bis 16, 7, d.h. das
Risiko addiert sich nicht nur, es scheint sich hier zu potenzieren
(10,33).
Zusätzlich
gibt
es
noch
einen
dritten
Faktor,
welcher
in
der
Interaktion ein Rolle spielen könnte: Fluvoxamin, Parox etin und
Sertralin
hemmen
das
C yt o c h r o m
CYP2C9,
währ end
Diclofenac,
I b u p r o f e n u n d N a p r o x e n e i n S u b s t r a t d i e s e I s o e n z ym s s i n d .
36
VII.
Diskussion
Obwohl
in
der
Literatur
von
einer
Reihe
von
Interaktionsmöglichkeiten berichtet wird, ist die Zahl der schlecht
dokumentierten
Fälle
hoch,
Schmerztherapie
von
zahnmedizinisch
relevanten
und
für
untergeordneter
die
Relevanz.
Interaktionen
ist
zahnärztliche
Die
Zahl
überschaubar,
der
aber
gewisse Arzneimittelkombinationen sollten vermieden werden, um die
Wahrscheinlichkeit von schwerwiegenden Arzneimittelreaktionen zu
minimieren.
wenige
Nachdem
Tage
in
der
therapiert
Wahrscheinlichkeit
der
Schmerztherapie
wird,
Entstehung
zumeist
minimiert
einer
dies
nur
über
auch
die
unerwünschten
Wirkung
durch Arzneimittelinteraktionen. Dies ist auch der Grund, warum
gewisse Interaktionen, die vielleicht bei längerer Schmerzmedikation
von
klinischer
Relevanz
sind,
in
der
zahnmedizinischen
Schmerztherapie meist nur theoretisch ein Problem darstellen. Auch
konnten gewisse, eher theoretische Interaktionsmöglichkeiten bei
bestimmten Medikamenten klinisch oft nicht bestätigt werden. Der
Grund hierfür könnte darin liegen, dass gewisse pharmakologische
Mechanismen bis dato noch immer nicht restlos bekannt sind, so wie
zum Beispiel beim Wirkmechanismus des Paracetamols. Auch scheint
der Körper gewisse ausgleichende Mechanismen zu besitzen, die
negative
Effekte
von
Interaktionen
kompensieren
und
eine
Homöostase herbeiführen können. Dies kann zufolge haben, dass
möglicherweise
in
der
Theorie
gefährliche
Interaktionen
im
klinischen Alltag weit weniger r elevant erscheinen.
37
Zum Beispiel findet man zur Interaktion von Ibuprofen und ASS in
der Literatur sehr widersprüchliche Ergebnisse. So zeigte die Studie
von Fitzgerald (15), dass die Einnahme von 400mg Ibuprofen vor der
kardioprotektiv
verwendeten
antithrombotische
Wirkung
Dosis
der
von
ASS
81mg
halbierte.
an
ASS
Andere
die
Studien
zeigten eine etwas weniger deutliche Reduktion der Wirkung der
ASS, gemessen im Prozentsatz der Hemmung des Thromboxans B2.
Die Gruppe um Cryer führte eine Doppelblindstudie durch, bei der sie
die oben genannten Dosierungen an ASS und Ibuprofen verwendeten.
Bemerkenswert
war,
Placebogruppe
kaum
zahnärztlichen
Alltag
dass
hier
ThromboxanB2 -Spiegel
differierten,
am
ehesten
und
diese
entsprach.
von
Studie
So
kann
man
der
dem
als
Schmerztherapeut zur Vermeidung diverser Interaktionen beitragen,
indem
man
die
Medikation
möglichst
effizient
einsetzt,
d.h.
möglichst kurz, in ausreichender Dosierung und möglichst frühzeitig,
um
die
Jackson
P r o s t a g l a n d i n - S yn t h e s e
zu
und Moore
empfohlen
verabreichen,
um
(35)
wird
sozusagen
auf
unterbinden.
NSAR
präventivem
Im
Artikel
früh
Weg
die
von
genug zu
COX
zu
hemmen, anstatt zu einem Zeitpunkt, am dem die Prostaglandine
schon entstanden sind. Hier ergeben sich mehrere Möglichkeiten im
Dosierungsschema: einerseits besteht die Möglichkeit, zu Beginn die
doppelte Einzeldosis zu verabreichen, um möglichst schnell von einer
analgetischen Wirkung zu profitieren, und damit die anschließenden
Dosen zu minimieren. Andererseits besteht die Möglichkeit, das
NSAR überhaupt präoperativ oder zumindest sofort postoperativ zu
verbreichen, was den Vorteil zu haben scheint, dass in Summe
weniger an Schmerzmitteln konsumiert werden muss.
38
Ein weiteres verbreitetes Schema ist es, eine Art „Basistherapie“
über 1-2 Tage zu verabreichen, und anschließend das Medikament nur
nach Bedarf vom Patienten einnehmen zu lassen (35). All diese
Schemata
können
dabei
helfen,
Interaktionsmöglichkeiten
zu
minimieren, da das Risiko von Wechselwirkungen immer von der
Dauer der Schmerztherapie und von der Dosis abhängig ist. Von
besonderem Interesse in der Zahnheilkunde sind Interaktionen bei
Patienten, die eine Langzeit -Antikoagulation erhalten. In den letzten
Jahren kam es bei dieser Patientengruppe zu einem Dogmenwechsel
im perioperative n Management. So wurde noch vor einigen Jahren das
jeweilige
Antikoagulans
abgesetzt,
um
gewisse
zahnärztliche
Eingriffe wie Extraktionen durchzuführen. Hierbei ist das Risiko
eines thrombembolisches Ereignisses weit höher, als das Risiko einer
Blutungskomplikation.
Heutzutage
wird
die
antithrombotische
Therapie beibehalten und nach Kontrolle der INR bzw. Blutungszeit
entschieden,
ob
der
jeweilige
Eingriff
durchführbar
ist.
Dies
wiederum hat zufolge, dass auch vermehrt auf die postoperative
Schmerzmedikation geachtet werden muss, da es bei der Kombination
von Antikoagulantien mit NSAR zu einer erheblicher Steigerung des
Blutungsrisiko kommen kann. So haben Delany et. al in ihrer Studie
gezeigt, dass sich das Risiko von GIT -Blutungen bei der Interaktion
von Warfarin oder Clopidogrel mit ASS oder anderen NSAR enorm
steigert (Abb. 9).
Abbildung 9: Das Risiko von Blutungen des GIT bei Medikation von ASS, Clopidogrel, Warfarin entweder
allein oder in Kombination
39
In diesen klinischen Situationen ist es sinn voll, die Gruppe der NSAR
zu umgehen, um unerwünschte Wechselwirkungen zu vermeiden. Hier
bieten sich ersatzweise Paracetamol, Metamizol oder auch schwache
Opioide
an,
Blutgerinnung
welche
keine
besitzen,
und
zusätzliche
bei
denen
Auswirkung
keine
auf
Interaktionen
die
mit
diversen Antikoagulantien bekannt sind.
Das sog. “Significance Rating for Dental Drug Interaction“ kann dem
Zahnarzt
eine
Hilfestellung
geben,
die
Relevanz
gewisser
Interaktionen einzuschätzen und gewisse unerwünschte Wirkungen zu
umgehen. Ein einfacher numerischer Zahlenwert hilft hier nach dem
Schulnotenprinzip, einerseits den klinischen Schweregrad bzw. auch
den Grad der Dokumentation dieser Interaktion zu erfassen (Tabelle
unten). Im Zweifelsfall macht es daher Sinn, NSAR durch Nicht Opioid Analgetika bzw. schwache Opioide zu ersetzen. Eine weitere
Indikation
für
den
Einsatz
der
angesprochenen
Nicht -Opioid
Analgetika wäre das „sog. Aspirin -Asthma“. NSAR wie ASS, aber
auch Ibuprofen und Diclofenac können beim Asthmatiker Anfälle
auslösen
können
und
sollen
in
diesem
Fall
vermieden
werden.
Anschließend sei erwähnt, dass bei der Therapie mittels NSAR oft
auch
ein
sogenannter
„Magenschutz“
in
Form
von
Protonenpumpenhemmer (PPI), eventuell auch Antazida oder H2 Hemmer gegeben werden sollte. Besonders wenn in der Anamnese
Hinweise auf eine bestehende oder überwundene Gastritis zu finden
sind, sollte hier adjuvant ein PPI oder ähnliches verabreicht werden.
Bei der Verwendung von PPIs wie Pantoprazol in Verbindung mit
Dexibuprofen sind keine Arzne imittelinteraktionen zu beachten.
40
Tabelle 1: Das “Significance Rating” der International Association for Dental Research (1998). Modifiziert
und übersetzt.
Arzneimittelinteraktion
Significance
Rating
Klinische Auswirkung
NSAR und bestimmte Antihypertensiva;
ACE-Hemmer, Diuretika, B-Blocker
4
Ein NSAR kann bei Bedarf bis zu 4 Tage
verschrieben werden. Bei schwerer
Herzinsuffizienz sollte auf die Medikation
von NSAR verzichtet werden.
Möglicherweise Vergiftung; zum
derzeitigen Zeitpunkt unklare Evidenz.
Vermeidung der Komedikation bzw. nur
sehr kurzzeitige Verschreibung des NSAR.
GIT-Blutungen können resultieren. Die
Kombination sollte vermieden werden. Bei
Hoch-Dosis ASS (über 3g/Tag) ergibt sich
ein Rating von 1.
NSAR und Lithium
2
NSAR und Antikoagulantien
2
NSAR und Methotrexat
1
Möglichkeit der Vergiftung. Bei HochDosis-Therapie (Krebstherapie) sollte die
Kombination mit NSAR vermieden werden.
Bei Niedrig-Dosis Therapie (Arthritis) von
geringer Relevanz.
NSAR und Alkohol
2
Macht den Patienten anfällig für Blutungen
des GIT. Diese Kombination sollte daher
vermieden werden.
NSAR und Digoxin
2
ASS und orale Antidiabetika
2
Gefahr der Vergiftung. Diese Kombination
sollte vermieden werden bei älteren
Patienten oder bei Patienten mit
Niereninsuffizienz. Bei normaler
Nierenfunktion von geringer Relevanz.
Eine Verstärkung des hypoglykämischen
Effekts ist möglich. Diese Kombination
sollte vermieden werden.
Paracetamol und Alkohol
Akute Alkoholeinnahme
5
Diese Kombination ist bei gesunder Leber
möglich. Bei Alkoholikern oder Patienten
mit Lebererkrankung sollte die maximale
Tagesdosis von 4g/Tag unbedingt beachtet
werden.
Unterbrechung der Alkoholeinnahme nach
chronischem Alkoholkonsum
1
Hier besteht die Möglichkeit eines
Leberschadens. Alkoholikern sollte der
Alkoholkonsum nicht untersagt werden.
41
Quellennachweis
(1) Mutschler, Arzneimittelwirkungen. Lehrbuch der Pharmakologie und
Toxikologie, 9. Auflage. WVG Stuttgart 2008
(2) Eckhard Beubler, Roland Kunz, Jürgen Sorge. Kompendium der
medikamentösen Schmerztherapie. Wirkungen, Nebenwirkungen und
Kombinationsmöglichkeiten. 4. Auflage, Springer Wien 2009
(3) Elliot V. Her sh & Paul A. Moore, Adverse drug interactions in Dentistry,
Periodontology 2000, Vol. 46, 2008, 109–142
(4) Nix DE, Watson WA, Lener ME, Frost RW, Krol G, Goldstein H, Lettieri J,
Schentag JJ. Effects of aluminum and magnesium antacids and ranitidine on t he
absorption of ciprofloxacin. Clin Pharmacol Ther 1989: 46: 700 –705.
(5)
Shorr
RI,
Ray
WA,
Daugherty
JR,
Griffin
MR.
Concurrent
use
of
nonsteroidal anti-inflammatory drugs and oral anticoagulants places elderly
persons at high risk for hemorrhagic pepti c ulcer disease. Arch Intern Med
1993: 153: 1665–1670.
(6) Michalets EL. Update: clinically significant cytochrome P -450 drug
interactions. Pharmacotherapy 1998;18:84 -112.
(7) JADA. Interactions associated with analgesics. Vol. 130,397 -407, March
1999. Copyright©1999 American Dental Association.
(8)Hansten PD, Horn JR, eds. Hansten and Horn’s drug interactions analysis
and management. Vancouver, Wash.: Applied Therapeutics; 1997:65.
(9)Ragheb M.The clinical significance of lithium –non-steroidal antiinflammatory drug interactions. J Clin Psychopharmacol 1990: 10: 350 –354.
(10) Dalton SO, Johansen C, Mellemkjaer L, Norgard B, Sorensen HT, Olsen
JH. Use of selective serotonin reuptake inhibitors and risk of upper
gastrointestinal tract bleeding: a populatio n-based cohort study. Arch Intern
Med 2003: 163: 59–64.
(11) de Jong JC, van den Berg PB, Tobi H, de Jong -van den Berg LT. Combined
use of SSRIs and NSAIDs increases the risk of gastrointestinal adverse effects.
Br J Clin Pharmacol 2003: 55: 591 –595.
42
(12) Moore PA, Gage TW, Hersh EV, Yagiela JA, Haas DA. Adverse drug
interactions in dental practice. Professional and educational implications. J Am
Dent Assoc. 1999 Jan;130(1):47 -54.
(13) Tatro DS. Drug interaction facts. St.Louis: Facts and Comparisons;
1997:496,666.
(14) Gaziano JM, Gibson CM. Potential for drug –drug interactions in patients
taking analgesics for mild –moderate pain and low-dose aspirin for
cardioprotection. Am J Cardiol 2006: 97(Suppl.): 23E –29E
(15) Catella-Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC, Cu cchiara AJ, DeMarco S,
Tournier B, Vyas SN, FitzGerald GA. Cyclooxygenase inhibitors and the
antiplatelet effects of Aspirin. N Engl J Med. 2001 Dec 20;345(25):1809 -17.
(16) Cryer B, Berlin RG, Cooper SA, Hsu C, Wason S. Doubleblind,
randomized, parallel, placebo -controlled study of ibuprofen effects on
thromboxane B2 concentrations in aspirin -treated healthy volunteers. Clin.
Ther. 2005 Feb; 27(2):185-91.
(17) Fries JF, Miller SR, Spitz PW, Williams CA, Hubert HV, Bloch DA.
Toward an epidemiology of gastropathy associated with nonsteroidal
antiinflammatory drug use. Gastroenterology 1989 Feb; 96(2Pt Suppl):647 -55.
(18) Brouwers JR, deSmet PA. Pharmacokinetic -pharmacodynamic drug
interactions with nonsteroidal anti -inflammatory drugs. Clin Pharmacokinet
1994;27:462-85.
(19) Chan TY. Adverse interactions between warfarin and nonsteroidal anti inflammatory drugs: mechanisms, clinical significan ce, and avoidance. Ann
Pharmacother 1995;29:1274 -83.
(20) Girre C, Lucas D, Hispard E, Menez C, Dally S, Menez JF. Assessment of
cytochrome P4502E1 induction in alcoholic patients by chlorzoxazone
pharmacokinetics. Biochem Pharmacol 1994;47:1503 -8.
(21) Banda PW, Quart BD. The effect of mild alcohol consumption on the
metabolism of acetaminophen in man. Res Commun Chem Pathol Pharmacol
1982;38:57-70. 39.
(22) Carlsson KH, Jurna I. Central analgesic effect of acetaminophen
manifested by depression of nocice ptive activity in thalamic neurones of the
rat. Neurosci Lett 1987;77:339 -43.
43
(23) Pini LA, Sandrini M, Vitale G. The antinociceptive action of
acetaminophen is associated with changes in the serotonergic system in the rat
brain. Eur J Pharmacol 1996;308:3 1-40.
(24) Gosch M, Böhmdorfer B, Benvenuti-Falger U, Dovjak P, Iglseder
B, Lechleitner M, Otto R, Roller RE, Sommeregger U. Polypharmacy and pain
treatment. Wien Med Wochenschr. 2010 Jun;160(11-12):286-92.
(25) E.Ladner, R. Plattner, B. Friesenecker, J. Berger, F. Javorsky. Anästhesiol
Intensivmed Notfallmed Schmerzther 2000;35:677± 684 Georg Thieme Verlag
Stuttgart · New YorkISSN 0939±2661
(26)Levy M. Risks of agranulocytosis and aplastic anaemia: the international
agranulocytosis and aplastic anaemia study. J Am Med Assoc,256: 1749 –1757,
1986.
(27) Alpermann HG, Scholtholt J: Pharma cology of dipyrone. Internal Report
Hoechst AG, Pharma Research, Pharmacology, DocumentNo.: 002601 Nov.
1982: F1±F36
(28) Johnson AG, Nguyen TV, Day RO. Does nonsteroidal anti -inflammatory
drugs affect blood pressure? A meta -analysis. Ann Intern Med 1994;1 21:289300.
(29) Pickering G, Estève V, Loriot MA, Eschalier A, Dubray C.Clin Pharmacol
Ther. 2008 Jul;84(1):47 -51. Epub 2007 Oct 24.
(30) Houston MC. Nonsteroidal anti -inflammatory drugs and antihypertensives.
Am J Med 1991;90(suppl 5A):42 -7S.
(31) Becker DE. Drug interactions in dental practice: a summary of facts and
controversies. Compend Contin Educ Dent1994;15:1228 -42.
(32) Hersh EV, Moore PA, Ross GL. Over -the-counter analgesics and
antipyretics: a critical assessment. Clin Ther 2000:22: 500 –548.
(33) Serebruany VL. Selective serotonin reuptake inhibitors and increased
bleeding risk: are we missing something? Am J Med 2006: 119: 113 –116
(34) Langman MJ, Weil J, Wainwright P, Lawson DH, Rawlins MD, Logan RF,
Murphy M, Vessey MP, Colin-Jones DG. Risks o f bleeding peptic ulcer
associated with individual non -steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet 1994:
343: 1075–1078
44
(35) Jackson DL, Moore PA, Hargreaves KM. Preoperative nonsteroidal antiinflammatory medication for the prevention of postoperative dental pain. J Am
Dent Assoc. 1989 Nov; 119(5):641 -7.
45
VIII.
Abbildungsverzeichnis
Abbildung 1: Pharmakologie für den Rettungsdienst: Medikamente in
der Notfallversorgung, Von Henner Bechtold
A b b i l d u n g 9 : D i e u n t e r s c h i e d l i c h e n F u n k t i o n e n d e r C O X - I s o t yp e n
Abbildung 3: Mutschler, Arzneimittelwirkungen. Lehrbuch der
Pharmakologie und Toxikologie.
A b b i l d u n g 4 : S t r u k t u r f o r m e l d e r A c e t y l s a l i c yl s ä u r e .
h t t p : / / w w w . a r z n e i s t o f f e . n e t / A c e t yl s a l i c yl s % E 4 u r e . h t m l
Abbildung 5: Strukturformel des Paracetamols.
http://www.arzneistoffe.net/Paracetamol.html
Abbildung 6: Strukturformel des Metamizols.
http://www.arzneistoffe.net/Metamizol.html
Abbildung 7: Strukturformel des Diclofenacs
http://www.arzneistoffe.net/Diclofenac.html
Abbildung 8: Ibuprofen und sein wirksameres Enantiomer
Dexibuprofen (unten) http://www.arzneistoffe.net/Ibuprofen.html
Abbildung 9: Das gastrointestinale Blutungsrisiko unter ASS,
Clopidogrel, Warfarin und NSAR als Monotherapie oder in
Kombination: aus Delaney JA, Opatrny L, Brophy JM, Suissa S. Drug
drug interactions between antithrombotic medications and the risk of
gastrointestinal bleeding. CMAJ. 2007 Aug 14;177(4):347 -51.
Tabelle1: Das “Significance Rating” der International Association
for Dental Research (1998). Modifiziert und übersetzt.
46