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1
Aus der Klinik für Urologie und Kinderurologie mit Poliklinik
der
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
Direktor: Prof. Dr. med. Bernd Wullich
Durchgeführt im
Akademischen Lehrkrankenhaus Klinikum Coburg
der
Julius-Maximilians-Universität Würzburg
Direktor: Prof. Dr. med. Walter Ludwig Strohmaier
Prognostische Faktoren beim Nierenzellkarzinom
Inaugural-Dissertation
zur Erlangung der Doktorwürde
der Medizinischen Fakultät
der
Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
vorgelegt von
Judith May
aus
Lichtenfels
2
Gedruckt mit Erlaubnis der
Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
Dekan:
Prof. Dr. med. Dr. h.c. Jürgen Schüttler
Referent:
Prof. Dr. med. Walter L. Strohmaier
Korreferent:
Prof. Dr. med. Bernd Wullich
Tag der mündlichen Prüfung:
06. Juni 2012
3
Inhaltsverzeichnis
1. Zusammenfassung/ Summary
6
2. Einleitung
11
2.1 Epidemiologie
11
2.2 Ätiologie
12
2.3 Genetik
13
2.4 Diagnostik
14
2.5 Therapie
16
2.5.1.
Operative Therapie
16
2.5.2.
Watchful Waiting
17
2.5.3.
Chemo- und Radiotherapie
18
2.5.4.
Immunchemotherapeutische Ansätze
18
2.5.5.
Angiogeneseinhibitoren
18
2.6 Tumornachsorge
19
2.7 Prognosefaktoren
20
3. Material und Methoden
22
3.1 Patientenevaluierung
22
3.2 Daten zur Stichprobe
23
3.3 Klassifikation des Nierenzellkarzinoms
23
3.3.1.
TNM-Klassifikation
23
3.3.2.
Histopathologische Klassifikation nach Thoenes
26
3.3.3.
Malignitätsgrad des Nierenzellkarzinoms
26
3.4 Auswertungsplanung
4. Ergebnisse
27
29
4.1 Klinische Untersuchungsergebnisse zw. 01/1997 und 12/2006
29
4.1.1.
Geschlechterverteilung
29
4.1.2.
Alter bei Diagnose
29
4.1.3.
Body Mass Index
29
4.1.4.
Symptomatik
31
4.1.4.1.
Sonografie
32
4.1.4.2.
Mikrohämaturie
32
4.1.5.
Noxen
33
4.1.6.
Blutdruckwerte
35
4.1.7.
Transfusion
36
4
4.1.8.
Wohnorte bei Diagnosestellung
36
4.1.9.
Geburtsorte der Probanden
39
4.1.10.
Staging
39
4.1.10.1. Tumorgröße
39
4.1.10.2. Lymphknotenstatus
40
4.1.10.3. Fernmetastasen
40
4.1.11.
Grading
42
4.1.12.
Histologische Zuordnung
42
4.1.13.
Wachstumsmuster
43
4.1.14.
Therapieansätze
43
4.2 Nachbeobachtung
44
4.2.1.
Überleben der Patienten
44
4.2.2.
Todesursache
45
4.2.3.
Rezidive
45
4.2.4.
Therapieansätze
47
4.2.5.
Nachsorgeuntersuchungen
48
4.3 Überlebensfunktionen
49
4.3.1.
Gesamtüberlebensfunktion
49
4.3.2.
Geschlecht
50
4.3.3.
Alter
51
4.3.4.
Body Mass Index
52
4.3.5.
Hämoglobinwert
53
4.3.6.
Blutdruckwerte
54
4.3.7.
Thrombozytenzahl/µl
55
4.3.8.
Lymphknotenstatus
56
4.3.9.
Fernmetastasen
57
4.3.10.
Grading
58
4.4 Korrelationen nach Pearson
5. Diskussion
59
61
5.1 Patientenkollektiv
61
5.1.1.
Geschlechterverteilung
62
5.1.2.
Alter
62
5.1.3.
Body Mass Index
62
5.1.4.
Noxen
63
5
5.1.5.
Wohnorte bei Diagnosestellung
63
5.2 Symptomatik
64
5.3 Blutdruckwerte
65
5.4 Staging
65
5.4.1.
Tumorgröße
65
5.4.2.
Lymphknotenstatus
66
5.4.3.
Synchrone Fernmetastasierung
67
5.4.4.
Metachrone Metastasierung
67
5.5 Grading
68
5.6 Histologie
68
5.7 Überlebenskurven
69
5.7.1.
Gesamtüberlebenskurve
69
5.7.2.
Geschlecht
69
5.7.3.
Alter
69
5.7.4.
Body Mass Index
70
5.7.5.
Hämoglobinwert
70
5.7.6.
Blutdruckwerte
71
5.7.7.
Thrombozyten/µl
72
5.7.8.
Lymphknotenstatus
72
5.7.9.
Fernmetastasierung
72
5.7.10.
Grading
73
5.8 Korrelationen nach Pearson
73
6. Literaturverzeichnis
75
7. Abkürzungsverzeichnis
85
8. Anhang
87
9. Danksagung
96
10. Lebenslauf
97
6
1. Zusammenfassung
1.1 Hintergrund und Ziel
In der Literatur finden sich gehäuft widersprüchliche Aussagen zu den prognostischen
Faktoren beim Nierenzellkarzinom (NZK). Unter Berücksichtigung verschiedener
Anhaltspunkte und auch regionaler Einflüsse ist es Ziel der vorliegenden Arbeit,
Erkenntnisse über allgemeine, prognostische Einflüsse im Überleben bei Patienten mit
Nierenzellkarzinom zu gewinnen und gleichzeitig regionale Besonderheiten zu
entdecken und zu klären.
1.2 Material und Methoden
In die retrospektive Studie einbezogen wurden Faktoren wie Geschlecht, Alter, BMI,
Hämoglobinwert, Blutdruckwerte, Thrombozytenzahl, Lymphknotenstatus, Fernmetastasierung und Grading. Gleichzeitig wurde das Kollektiv auf allgemeine, klinische und
regionale Risikofaktoren auf Auffälligkeiten geprüft. Zu diesem Zweck wurden vom
01.01.1997 bis 31.12.2006 die Patientendaten von 244 Probanden der Urologischen
Klinik des Klinikums Coburg mit der Erstdiagnose eines Nierenzellkarzinoms
retrospektiv erhoben und analysiert. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 52
Monate (6-116 Monate).
1.3 Ergebnisse und Beobachtungen
Die Geschlechterverteilung entsprach mit 1:1,62 (♂:♀) ebenso der gängigen Literatur
wie auch das Durchschnittsalter bei Diagnosestellung (65,24 Jahre). Der ermittelte
Durchschnitts-BMI lag mit 28,24 im Praeadipositasstadium nach WHO-Kriterien. In der
Literatur wird ein erhöhter BMI als Risikofaktor beschrieben, jedoch auch als positiver
prognostischer Faktor bei nachgewiesener Erkrankung benannt. Die erste Aussage kann
laut ermittelten Ergebnissen durchaus nachvollzogen werden, jedoch muss auch hier der
in anderen Studien belegte, erhöhte BMI-Wert in der bayrischen Bevölkerung
berücksichtigt werden. Die zweite Aussage kann tendenziell bestätigt werden. Personen
im Adipositas- und Praeadipositasstadium weisen ein längeres Überleben auf als
Normalgewichtige. Interessant ist der regionale Einfluss in der vorliegenden Arbeit.
Weder Wohnort bei Diagnosestellung noch Geburtsort brachten signifikante
Unterschiede im Vergleich zum gesamtdeutschen Durchschnitt. Anders als in
Unterfranken kann der viel zitierte Ausläufer des Bauches mit Erkrankungshäufung in
Mitteldeutschland nicht bestätigt werden, sowohl Prävalenz als auch Inzidenz im Raum
Coburg und Südthüringen entsprechen dem deutschen Durchschnitt bzw. sind in der
Statistik eher im hinteren Drittel zu finden. Bekannt ist die Wertigkeit der bildgebenden
7
Verfahren bei der Diagnostik. Vor allem die Sonografie als billiges, schnelles und
effizientes Hilfsmittel ist hierbei hervorzuheben. Wie in schon zahlreichen Studien
belegt, zeigt sich auch in dieser Arbeit die Wichtigkeit derselben bei einem Vergleich
zwischen inzidentellen und symptomatischen Befunden, welche ja gleichzeitig eine
unterschiedliche Prognose aufweisen. Beim Staging zeigten sich keine neuen
Erkenntnisse. Die Verschiebung in Richtung kleiner Tumore wurde in mehreren Studien
belegt und wird auch hier deutlich. Zu erklären ist dies mit der Zunahme an
inzidentellen Befunden, die in der Regel ein frühes Tumorstadium und damit auch eine
kleinere Tumorgröße aufweisen. Die Lymphknotenbeteiligung (10,2% aller Beteiligten)
entspricht, soweit vergleichbar, der gängigen Literatur, ebenso die synchrone (7,4% der
Patienten)
und
die
metachrone
(19,14%
der
nachbeobachteten
Probanden)
Metastasierung. Beim Grading wurde die Verschiebung in Richtung G1/G2-Tumoren
deutlich, da 88,8% diesen beiden Gruppen zugeordnet werden konnten. Auch dies ist
mit der Zunahme der inzidentellen Tumoren in noch asymptomatischen Stadium zu
erklären. In der histologischen Untersuchung ist die herausragende Stellung des
klarzelligen NZK seit Jahren bekannt und kann auch hier bestätigt werden. Bei den
Überlebenskurven konnte keine Signifikanz festgestellt werden. Es kann lediglich von
Trends gesprochen werden, die soweit ermittelt, den gängigen Studien entsprechen.
Auffallend war, dass es keinen signifikanten Unterschied im Überleben in der Gruppe
der Fernmetastasen und der nicht metastasierten Gruppe gab. Dies ist mit dem auffällig
langen Überleben einiger M1-Probanden bei insgesamt weniger Patienten zu erklären.
Unter Berücksichtigung des Medians zeigte sich dann eine Signifikanz im Überleben
der M0 im Vergleich zur M1-Gruppe wie in der Literatur beschrieben.
1.4 praktische Schlussfolgerungen
Abschließend ist zu bemerken, dass kein einzelner Wert als Risikofaktor oder als
prognostischer Faktor erkannt werden konnte. Für beide Fälle war jedoch eine
Kombination aus verschiedenen Werten als aussagekräftig einzustufen. Es empfiehlt
sich demnach eine Mischung aus klinischen, laborchemischen, pathologischen,
molekularen und genetischen Faktoren. Genauere Untersuchungen sollten in dieser
Hinsicht weiterhin stattfinden, gezielte Kombinationen sollten dabei auf Signifikanz
und/oder Überlebensvorteile geprüft werden. Gleichzeitig sollte jedoch die Kostenfrage
und damit auch die Sinnhaftigkeit dieser Untersuchungen berücksichtigt werden.
8
1. Summary
1.1 Background
The prognostic factors of renal cell carcinoma (RCC) are debated controversially in the
current literature. The aim of this doctoral thesis is the exploration of prognostic factors
for the survival of patients with RCC. Especially geographical influences such as place
of living and place of birth as prognostic factors for patient´s survival are considered
and investigated in more detail.
1.2 Material and methods
This retrospective study comprises the data of 244 patients with newly diagnosed RCC
who have been treated in the department of urology in the general hospital of Coburg in
between January 1st 1997 and December 31st 2006. The median follow up of the
patients was 52 month (range: 6 – 116 month). Prognostic factors assessed in this study
were on one hand general factors such as gender, age, body mass index (BMI), blood
pressure, hemoglobin, thrombocyte and leukocyte counts, and on the other hand tumor
specific factors such as lymph node status, metastasis to solid organs and tumor grading.
The study cohort was analyzed for conspicuities and risk factors with regards to the
general factors mentioned above (clinical symptoms, gender, BMI,…), clinical and
tumor specific factors (staging, grading, blood cell counts,…), and regional factors
(place of living, place of birth).
1.3 Results
The gender ratio (male : female) was 1 : 1.62 and the average age at the time of
diagnosis was 65.24 years. Both findings are well in accordance with the current
literature. The average BMI was 28.24 (pre-adipose state according to world health
organization (WHO) criteria). An elevated BMI is considered to be a risk factor for the
incidence of RCC as well as a positive prognostic factor for survival in patients with
manifest RCC according to other studies. The first thesis can be confirmed in this study
though the generally elevated BMI of the Bavarian population has to be taken into
account for the interpretation of the results. More detailed studies to explore the
relationship between BMI and incidence of RCC would be beneficial. The second thesis
could also be confirmed. Patients in adipose and pre-adipose state according to WHO
criteria showed a longer overall survival compared to patients with normal BMI. More
detailed studies are and will be conducted to investigate the BMI as prognostic factor
9
for survival of patients with RCC. An interesting finding in this study is the fact that
neither place of living nor place of birth had a significant impact on the incidence of
RCC. On the contrary to the western part of Franconia the incidence and prevalence of
RCC in the Coburg region and the southern parts of Thuringia are more consistent with
the findings for the rest of Germany. The incidence of RCC in the Coburg region and
southern Thuringia is within the 30th percentile of the statistical range for the entire
country.
The value of diagnostic imaging, especially sonography as inexpensive, efficient and
fast real time imaging modality is well known. Like in other studies, the importance and
efficiency of sonography to differentiate between incidental and symptomatic
pathologies, yielding a different prognosis for patient´s survival, could be confirmed in
this analysis. A sonography of the kidneys for example within a general check-up or as
examination paid individually by the patient within a private consultation (IGel) is
advisable for patient from 50 years of age on.
With regards to tumor staging, the findings of this study are well in accordance to the
current literature. Like in other studies we found a shift towards smaller tumor lesions.
This can be explained by an increasing number of incidentally detected RCCs in an
early tumor stage. Likewise the rate of lymph node metastases (10.2% of the study
population) and synchronous and metachronous metastases in solid organs (7.4 and
19.14% of the study population respectively) is comparable to the current literature.
We observed a shift to G1/G2 tumors (88.8% of all newly diagnosed RCCs). This can
also be explained by the incidental detection of yet clinically asymptomatic tumor
lesions.
In histologic examinations the predominance of clear cell RCC was found, confirming
the findings of other studies. In the actuarial survival curve a significant influence of the
investigated prognostic factors could not be demonstrated. We observed tendencies
corresponding to the literature. Remarkably we did not find a significant difference in
the average overall survival between patients with and without distant metastases. This
can likely be explained with long survival of several M1 patients (up to 80 month) and
the small sample size of M1 patients. The reason for the prolonged survival of these
patients should be investigated in more detail. With regards to the median overall
survival a significant difference between M0 and M1 patients could be demonstrated.
10
1.4 Conclusions
No single factor assessed in this study could by itself be determined as risk factor or
positive prognostic factor. Rather the combination of several factors could be
demonstrated to be of prognostic value with regards to the risk of developing an RCC or
with regards to a positive prognosis for patients with manifest RCC. To assess the
prognosis for survival of patients with RCC a combination of clinical, laboratory,
pathologic and genetic factors should therefore be analyzed in each individual case.
Further more detailed studies should be undertaken to determine combinations of
factors with favorable prognosis for patients with RCC. At the same time, costs and
diagnostic efficiency of the tests should be critically evaluated.
11
2. Einleitung
2.1 Epidemiologie
Das Nierenzellkarzinom (NZK) ist mit einem Anteil von 2-3% an allen malignen
Tumoren weltweit ein eher seltenes Ereignis (Mc Laughlin and Lipworth 2000, Bichler
et al. 1999), ist jedoch der dritthäufigste urologische Tumor. Die Inzidenz ist global mit
1,5%- 5,9% steigend (Schmitz-Dräger und Ebert 2002). In den Vereinigten Staaten von
Amerika wurden 2000 31200 Fälle von NZK diagnostiziert, 11900 Patienten verstarben
(American Cancer Society 2000). Es steht somit an 6. Stelle der krebsbedingten
Todesursachen in den USA. In Deutschland ist pro Jahr mit einer Neuerkrankungszahl
von 11000 zu rechnen (Fischer 1999). Insgesamt kann der steigende Erkrankungstrend
auch in Deutschland nachvollzogen werden. Bis Mitte der 1990er-Jahre stiegen die
altersstandardisierten Erkrankungsraten und stagnieren seitdem, wobei sich der
Gesamtanstieg der Raten seit 1980 auf 50%-70% belief. Es kam zu einer Verdopplung
der Erkrankungszahlen (RKI 2010). Vor allem in den Industrieländern kann eine
steigende Erkrankungszahl nachvollzogen werden (Oberneder 2003).
25
20
Inzidenz Männer
Inzidenz Frauen
15
Mortalität Männer
Mortalität Frauen
10
5
0
1981 1983 1985 1987 1989 1991 1993 1995 1997 1999 2001 2003 2005 2007
1980 1982 1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006
Fälle pro 100 000 (altersstandardisiert)
Abb.: 1: Inzidenz und Mortalität des NZK in Deutschland (Quelle: Robert-KochInstitut)
In Abbildung 1 werden Inzidenz und Mortalität des NZK bei Männern und Frauen
aufgezeigt. Beim weiblichen Geschlecht zeigt sich eine Mortalitätsrate von etwa 4 pro
12
100 000 Einwohner, bei den Männern beläuft sich diese auf etwa 8 pro 100 000
Einwohner. Insgesamt ist der Kurvenverlauf ähnlich. Hinsichtlich der Inzidenz ist bei
beiden Geschlechtern ein Anstieg zu verzeichnen, wobei dieser bei den Männern etwas
höher ist. Insgesamt handelt es sich auch hier um einen ähnlichen Kurvenverlauf mit
leichter Stagnation in den letzten 6-8 Jahren. Die zunehmende Inzidenz der letzten Jahre
ist nicht nur der verbesserten Diagnostik zuzuschreiben, wobei hier vor allem die
bildgebenden
Verfahren
wie
Ultraschall,
Magnetresonanztomographie
und
Computertomographie zu nennen sind (McCredie 1994). Diese sind besonders
dahingehend wichtig, da laut Störkel (1999) 90% aller Nierenparenchymtumoren
maligne sind. Mittels Autopsieergebnissen konnte auch nachgewiesen werden, dass die
Inzidenzzunahme nicht nur an den zufällig entdeckten Tumoren liegt, sondern dass es
sich um eine reale Zunahme handelt (Wunderlich et al. 1998)
Das männliche Geschlecht ist mit 2 bis 3,5 mal häufiger betroffen als die Frauen (Graff
1997). Das NZK kann in jedem Lebensalter auftreten, ist jedoch im Kindes- und
Jugendalter extrem selten. Seinen Erkrankungshöhepunkt findet das NZK im 6. und 7.
Lebensjahrzehnt (Marshall et al. 1997). Wie anfangs erwähnt, ist das NZK unter allen
soliden Raumforderungen selten. Geht man jedoch von den soliden Raumforderungen
der Niere aus, so verzeichnet das NZK mit 85% den weitaus größten Anteil (s. Abb.: 2,
Krebs in Deutschland 2008).
NZK 85%
Urothelkarzinom
10%
Leiomyosarkom
2%
Wilmstumor 1%
andere 2%
Abb. 2: Prozentuale Verteilung der malignen Nierentumoren
2.2 Ätiologie
Die Ätiologie des Nierenzellkarzinoms ist weitestgehend unbekannt, nur für wenige
Ausnahmen gibt es gesicherte Ursachen.
13
Tabelle 1: Risikofaktoren des Nierenzellkarzinoms (Rübben et al. 2007)
Risikogruppe
Risikokategorie an NZK zu erkranken
Risiko 5- bis 10mal höher als bei
Chronische
Niereninsuffizienz,
Gesunden
insbesondere
(Männer 7mal häufiger als Frauen);
bei erworbener zystischer Nephropathie
1-2% erkranken an NZK
von Hippel-Lindau'sche Krankheit
45% erkranken an NZK
Familienanamnese eines NZK
bis 10% erkranken an NZK
Tuberöse Sklerose
bis 10% erkranken an NZK
In Tabelle 1 zeigt sich, dass vor allem das autosomal-rezessiv vererbte von HippelLindau-Syndrom ein großes Erkrankungsrisiko birgt, wobei davon ausgegangen werden
kann, dass die mit Nierenzysten vergesellschaftete Erkrankung bei Auftreten von
Malignomen stets mit dem konventionellen NZK einhergeht, häufig multifokal auftritt,
sowie von Phäochromozytomen begleitet wird (Riede 1993). Neben der terminalen
Niereninsuffizienz, positiver Familienanamnese und der tuberösen Sklerose, werden
noch zahlreiche weitere Risikofaktoren genannt. Neben Adipositas, Diabetes mellitus
oder dem Verzehr von rotem Fleisch, werden auch eine regelmäßige Analgetika- und
Amphetamineinnahme diskutiert. Als gesicherte Faktoren gelten hierbei die heute
nicht mehr verwendeten phenacetinhaltigen Schmerzmittel (Motzer et al. 1996, Heath
et al. 1997, Godley und Ataga 2000, Oh et al. 2000, Gago-Dominguez et al. 2001,
Moyad 2001, Mahabir et al. 2004). In Bezug auf den Nikotinkonsum konnte ein um
35% erhöhtes Risiko für Raucher nachgewiesen werden (Yuan et al. 1998). Kadmium,
Asbest und Erdölprodukte sowie Arbeit an Hochöfen und in der Stahlindustrie
konnten ebenfalls als Risikofaktor ausgemacht werden (Mandel et al. 1995). Bei
übergewichtigen Frauen wird ein bis zu vierfach erhöhtes Risiko beschrieben
(Mellemgaard et al. 1995), während Lindblad et al. (1995) ein um 80% erhöhtes Risiko
für eine Multipara mit mehr als 6 Entbindungen im Vergleich zu einer Mutter mit
einem Kind bewiesen.
2.3 Genetik
Gnarra et al. (1994) konnten beweisen, dass Veränderungen von Protoonkogenen und
Tumorsupressorgenen wegweisend für die Entstehung des Nierenzellkarzinoms sind.
Beispielhaft sei hier das bereits oben erwähnte von-Hippel-Lindau-Gen genannt. Wie
bei jeder genetischen Erkrankung, wird auch hier zwischen hereditär und sporadisch
14
unterschieden. Auf eine hereditäre Erkrankung weisen multifokale und bilaterale
Tumoren (Greschner et al. 1997) und eine positive Familienanamnese hin (Pavlovich et
al. 2003). Wegweisend beim NZK ist Chromosom 3, auf welchem derzeit 2
Tumorsuppressorgene vermutet werden. So konnten Latif et al. (1993) das bereits
mehrfach erwähnte von-Hippel-Lindau-Tumorsuppressorgen auf 3p25-26 identifizieren.
Kovacs (1999) wiederum bewies, dass klarzellige NZKs durch einen Allelverlust auf 3p
gekennzeichnet sind.
Das eher seltene papilläre NZK kann auch in eine sporadische und eine hereditäre Form
unterteilt werden. Bei der sporadischen Form wird eine Allelduplikation auf
Chromosom 7 und 17 gesehen (Pavlovich et al. 2003, Störkel 1999). Die hereditäre
Form zeigt Mutationen im MET Protoonkogen auf Chromosom 7, genauer 7q31-7q34.
Es handelt sich hier um ein autosomal-dominantes Vererbungsmuster (Zbar et al. 1995,
Linehan et al. 2003).
Im Gegensatz zu den chromophilen (papillären) NZK weist der chromophobe Typ
Deletionen innerhalb der mitochondrialen DNS auf (Kovacs 1999).
Ebenfalls erwähnenswert ist Chromosom 14, da Deletionen an diesem Chromosom mit
einer Prognoseverschlechterung einhergehen (Herbers et al. 1997).
Tabelle 2: genetische Anomalien bei den 4 großen Subtypen des NZK (Curti 2004)
Tumorart
Genetische Anomalien
Klarzelliges NZK
3p-, andere Duplikationen und Deletionen;
VHL-Genmutation
Papilläres NZK
7+, 17+, 3+, Y-, andere Duplikationen und
Deletionen; MET Proto-Onkogenmutation
Chromophobes NZK
Y-, 1-, 2-, 6-, 10-, 13-, 17-, 21-
Sammelgangkarzinom
1-, 6-, 14-, 15-, 22-, 8p-, 13q-
2.4. Diagnostik
In den letzten Jahren hat die Zahl der Zufallsbefunde deutlich zugenommen. Dies ist vor
allem
der
regelmäßigen
prophylaktischen Abdomensonographie
zuzuschreiben
(Vallancien et al. 1990). Im Ultraschall kann gut zwischen einer Zyste und einer soliden
Struktur, die in mehr als 90% als maligne anzusehen ist, unterschieden werden
(Baltrarowich und Kurtz 1987). Jamis-Dow et al. (1996) zeigten, dass mit zunehmender
Tumorgröße die Sensitivität zunimmt und bei einer Tumorgröße von 2,5cm 100%
beträgt.
15
Bei sonographisch festgestelltem Tumorverdacht, schließt sich, neben Anamnese und
laborchemischen Untersuchungen, ein weiteres bildgebendes Verfahren in Form einer
Computertomographie (CT) oder einer Magnetresonanztomographie (MRT) an. Beide
Methoden werden als gleichwertig eingestuft (Mickisch et al. 2001). In der Regel bietet
sich aufgrund der leichteren Verfügbarkeit das CT an, das MRT gilt als Goldstandard bei
Kontastmittelallergie oder Niereninsuffizienz (Choyke 1997). Beides dient im Rahmen
der Tumordiagnostik auch als Staginguntersuchung, wobei diese laut Mickisch et al.
(2001) noch durch eine konventionelle Röntgenaufnahme zum Ausschluß pulmonaler
Filiae ergänzt werden sollte. Eine Skelettszintigraphie im Rahmen des Stagings ist nur
bei Patienten mit spezifischen Beschwerden sinnvoll (Blacher et al. 1985).
Abbildung 3: CT-Bild eines NZK (freundlicher Weise zur Verfügung gestellt von Prof.
Dr. W.L. Strohmaier
Andere diagnostische Möglichkeiten haben zunehmend an Bedeutung verloren.
Die klassische Trias bestehend aus Flankenschmerz, tastbarem Tumor und (Makro-)
Hämaturie führt nur noch in 10% der Fälle zu einem, in der Regel fortgeschrittenen
Befund.
16
Die Feinnadelpunktion wird angesichts ihrer möglichen Komplikationen nur noch bei
bestimmten Fragestellungen angewendet (Schatz und Lieber 2003).
Das Ausscheidungsurogramm ist in Anbetracht der Tatsache, dass es den Tumor nur
indirekt abbildet und keinerlei Staging ermöglicht, nahezu vollständig von der
Bildfläche verschwunden.
Bei gesichertem NZK sollte präoperativ eine digitale Subtraktionsangiographie wegen
der Gefäßversorgung der tumortragenden Niere durchgeführt werden.
2.5. Therapie
2.5.1 Operative Therapie
2.5.1.1 Radikale Tumornephrektomie
Goldstandard bei NZK ist die radikale Tumorentfernung beim nicht metastasiertem
NZK und dies kann als kurativer Therapieansatz gelten (Godley and Stinchcombe
1999). Am häufigsten durchgeführt wird die radikale Nephrektomie, bei der neben der
Niere das perirenale Fettgewebe samt Gerotafaszie exzidiert wird. Tumorthromben in
Vena cava oder Vena renalis müssen ebenfalls entfernt werden. Die 5-JahresÜberlebensrate liegt bei lokal begrenzten Tumoren zwischen 50% und 98% (Staehler
und Brkovic 1999), so dass häufig die abwartende Strategie nach kurativer OP sinnvoll
ist. Der Trend geht immer mehr in Richtung nephronsparender Resektionen.
Abbildung 4: OP-Präparat eines NZK (freundlicher Weise zur Verfügung gestellt von
Prof. Dr. W.L. Strohmaier
17
2.5.1.2 Organerhaltende Operation
Bei der nierenerhaltenden Therapie muss zwischen einer elektiven und einer
imperativen Indikation unterschieden werden. Imperative Ansätze werden gestellt, wenn
die radikale Therapie eine Dialysepflichtigkeit nach sich zöge. Beispielhaft seien hier
die chronische, aber kompensierte Niereninsuffizienz, die anatomische Einnierigkeit
oder bilaterale Tumore zu nennen. Bei imperativer Indikation ist eine Tumorresektion
bis zu einem Durchmesser von 4 cm möglich (Miller et al. 1999).
Von einer elektiven Indikation spricht man, wenn eine Tumorresektion unter
Organerhalt bei gesunder Gegenniere durchgeführt wird, meist in Form einer
Polresektion oder einer Heminephrektomie. Roos et al. (2008) propagierten eine
Resektion im Gesunden mit einem nur wenige Millimeter breiten Randsaum bei
ischämischem Organ als sicher ausreichend. Aktuell gilt, dass periphere Tumoren bis
4cm mit Nierenteilresektion behandelt werden können ohne onkologische Einbußen zu
verzeichnen. In speziellen Zentren sind auch Tumoren größeren Durchmessers für die
beschriebene OP geeignet.
2.5.1.3 Andere OP-Arten
Neben oben genannten Standardoperationen gewinnt zunehmend die laparoskopische
Technik an Bedeutung. Sowohl Tumornephrektomie (Kurki et al. 2003) als auch
organerhaltende OP (Wille et al. 2003, Marberger und Janetschek 2007) sind auf diesem
Wege möglich.
Ungleich
seltener
und
auch
nur
einem
hochselktiertem
Patientengut
in
Transplantationszentren vorbehalten, ist die sog. work bench surgery. Hierbei wird die
tumortragende Niere entnommen und es erfolgt unter Hypothermie eine Tumorresektion
ex situ. Anschließend erfolgt die Reimplantation des Restorgans (Zincke und Sen 1988).
2.5.2 Watchful Waiting
Bei Patienten mit Komorbiditäten stellt die Methode des watchful waiting eine
Alternative dar. So konnte in einer aktuellen Studie nachgewiesen werden, dass keine
Todesfälle oder Metastasierung über einen Zeitraum von max. 65 Monaten hinweg
auftraten (Simopoulos et al. 2010). Somit ist vor allem in Anbetracht der Tatsache, dass
das NZK eine typische Erkrankung des höheren Alters ist, eine eher abwartende
Strategie unter bestimmten Voraussetzungen sinnvoll.
18
2.5.3 Chemo- und Radiotherapie
Eine klassische Chemotherapie gehört aufgrund der schon lange nachgewiesenen multi
drug resistence der NZK (Mickisch et al. 1990) nicht zur Standardtherapie.
Ebenfalls allenfalls palliativen Charakter haben strahlentherapeutische Maßnahmen.
Typischerweise werden sie bei ossären Filiae zur Schmerzlinderung eingesetzt
(Huguenin 1998).
2.5.4 Immunchemotherapeutische Ansätze
Beim metastasierten NZK stellten Immunchemotherapeutika eine Alternative dar und es
konnten Tumorverkleinerungen nachgewiesen werden (Atzpodien et al. 1999).
Hauptsächlich eingesetzt wurden Interleukin-2 und Interferon-α (Godley und Ataga
2000), gleichzeitig schienen Kombinationen dieser Mittel und 5-Fluorouracil oder sogar
Vinblastin erfolgsversprechend (Atzpodien et al. 1999). Diese wurden auch als Firstline-Behandlung
bei
metastasiertem
NZK
eingesetzt. Allerdings
waren
die
Ansprechraten mit 5-20 % relativ gering, das mediane Überleben lag bei 12 Monaten
(Motzer, R.J. et al. 2007). Aktuell wurde dieser Behandlungspfad weitestgehend
verlassen bzw. immer mehr durch die targeted therapy ersetzt/ ergänzt.
2.5.5 Angiogeneseinhibitoren (targeted therapy)
2.5.5.1 Tyrosinkinaseinhibitoren
Seit den 1990er Jahren sind dysregulierte Tyrosinkinasen als Mitverursacher von
Tumorerkrankungen bekannt. Dementsprechend ist ein relativ neuartiges Konzept die
Hemmung dieser Enzyme und somit die Unterbindung einer Signalkaskade und der
Angiogenese. Führend beim NZK sind die Wirkstoffe "Sorafenib" (Nexavar®,
Erstzulassung in Europa 19.07.2006), "Sunitinib" (Sutent®, Erstzulassung in Europa
ebenfalls am 19.07.2006) und "Pazopanib" (Votrient®, Erstzulassung in Europa am
14.06.2010). "Sorafenib" empfiehlt sich bei zytokinrefraktären Patienten, während
"Sunitinib" als First-Line-Therapie bei unbehandelten, metastasiertem NZK eingesetzt
wird (Tong TQT, Rhode D., 2008).
2.5.5.2 VEGF-Antikörper
"Bevacizumab" ist aktuell nur in Kombination mit Interferonen zur Therapie des
metastasierten NZK zugelassen. Wirkungsweise ist die Bindung des VEGF (vascular
endothelian growth factor) als monoklonaler Antikörper und somit die Unterbindung
19
einer Signaltransduktion und damit der Angiogenese (Escudier BJ et al., 2008).
2.5.5.3 mTOR-Inhibitoren
Durch spezifische Hemmung der mTOR-Kinase unterdrücken die Wirkstoffe
"Temsirolimus" und "Everolimus" die Zellproliferation und den Zellstoffwechsel
sowohl in der Tumor- als auch in der Gefäßzelle. Vor allem "Temsirolimus" ist derzeit
als First-Line-Therapie bei metastasiertem NZK (Hochrisikokarzinom) zugelassen
(Hudes G et al., 2007).
Zur Übersicht ist auf unten angeführtem Schema die Wirkweise der eben genannten
Medikamente verdeutlicht.
Proliferation
Überleben
Tumorzelle
Zellwachstum
Angiogenese
Endotheliale Zelle oder Perizyt
Abbildung 5: Wirkweise der targeted therapy (mit freundlicher Genehmigung von Prof.
Dr. W. L. Strohmaier)
2.6. Tumornachsorge
Die Nachsorge posttherapeutisch stellt auch beim NZK eine wichtige Maßnahme dar.
Einbezogen werden Kontrollen der Nierenlogen, der regionären Lymphknoten, der
Lunge, der Knochen und der Leber.
20
Tabelle 3: Nachsorge des NZK
Untersuchungsart
Anamnese und klinischer Befund,
Sonographie Abdomen
Fakultativ
bzw.
symptomorientiert:
Röntgen-Thorax
Bei
unklarem
Befund:
CT
Abdomen/Thorax (alternativ MRT)
Labor: BSG, AP, Hb
Untersuchungsfrequenz
Im ersten und zweiten Jahr alle drei
Monate
Im dritten und vierten Jahr alle sechs
Monate
Dauer der Nachsorge
Zehn Jahre
2.7. Prognosefaktoren
Die Prognose des NZK korreliert mit der Tumorgröße, dem Grading und dem
Tumorstadium. Auch ein schlechter Allgemeinzustand des Patienten, jugendliches Alter,
diverse Vorerkrankungen (Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus u.a.) oder eine positive
Familienanamnese wirken sich ungünstig auf die Prognose aus. Der aussagekräftigste
Faktor ist jedoch die Fernmetastasierung, deren Prognose ausgesprochen schlecht ist.
Tabelle 4: Prognose des NZK
Stadium der Erkrankung
Metastasierung/Prognose
Primärtumor < 3 cm
Metastasierung < 5%
Primärtumor begrenzt auf die Niere
Metastasierung < 20%
Positive regionäre Lymphknoten
Metastasierung bei 90%
Metastasierung
Mittlere Überlebenszeit <12 Monate
Wie Tabelle 4 zu entnehmen ist, beträgt die mittlere Überlebenszeit bei
Fernmetastasierung weniger als 12 Monate (Fischer et al. 2000). Dies kann durch
diverse Literatur bestätigt werden (Atzpodien et al. 1999, Schumacher 2000). Da bei
nodalem Befall die Metastasierungswahrscheinlichkeit ebenfalls hoch ist, ist auch hier
die Prognose entsprechend schlecht. Ungleich günstiger ist der Verlauf bei T1- und T2Tumoren. Hier wird die 5-Jahres-Überlebensrate mit 80-90% angegeben (Quelle: RKI
2000). Aber auch bei den Tumoren in frühen Stadien konnten diverse prognostische
Faktoren gefunden werden, die unter anderem zur zwar geringen, aber doch
vorhandenen Filiarisierung beitragen. In einer neuen Studie konnten beispielsweise die
mikrovaskuläre Invasion, die Tumornekroserate oder auch der Fuhrman's nuclear grade
21
als signifikante Faktoren der Prognoseverschlechterung bei pT1a-NZKs nachgewiesen
werden (Kim J M 2010).
22
3. Material und Methoden
3.1.Patientenevaluierung
In der vorliegenden Arbeit wurden Daten der Klinik für Urologie und Kinderurologie
des Klinikums Coburg analysiert.
Es wurden Tumordaten von insgesamt 244 Patienten, welche zwischen Januar 1997 und
Dezember 2006 an oben genannter Klinik operiert wurden, ausgewertet. Es erfolgte
jeweils die Entfernung eines Nierentumors, entweder im Rahmen einer partiellen
Nephrektomie oder einer radikalen Tumornephrektomie. Die Operationsart wurde
gemäß Leitlinie bestimmt. Goldstandard und kurativer Ansatz ist hierbei die radikale
Tumornephrektomie mit regionärer Lymphknotendissektion bei kontralateral,
gesunder Niere. Bei nicht gesunder kontralateraler Niere, aber auch bei kleinen
asymptomatischen Tumoren bis zu einer Größe von 4 cm ist die partielle Nephrektomie
in Form einer organerhaltenden Resektion ohne erhöhtes Risiko in Bezug auf
Komplikationen oder Progression zulässig (Butler et al. 1995, Moll et al. 1993, Morgan
u. Zincke 1990, Petritsch et al. 1990, Steinbach et al. 1992 und 1995; Hafez et al. 1999).
Berücksichtigt wurden nur Operationen nach Erstdiagnose eines Nierenzellkarzinoms.
Von 244 Probanden wurde
bei 198 Patienten (81,1%) eine Tumornephrektomie
durchgeführt, bei 44 Patienten (18,0%) erfolgte die partielle Nephrektomie, bei zwei
Patienten wurde der Tumor als inoperabel belassen. Alle verwendeten Daten wurden
den Krankenblättern entnommen. Zum Zeitpunkt der Diagnose (t0) wurden
Informationen
über
Alter,
Blutdruck,
BMI,
Geschlecht,
Klassifizierung, Noxen, Mikrohämaturie. Transfusionen
Histologie,
TNM-
und weitere medizinische
Werte wie Hämoglobin, Thrombozyten, Leukozyten, Erythrozyten, MCV, MCHC,
MCH, Kreatinin, GPT, GGT, LDH und Harnsäure der Patienten erhoben.
Zum zweiten Zeitpunkt der Datenerhebung (t1) zwischen August und Dezember 2007
folgte eine Nachbefragung der Patienten. Zu diesem Zweck wurden die behandelnden
Hausärzte der Patienten angeschrieben. Die Befragung bezog sich auf die Informationen
zur Beschwerdefreiheit, Auftreten eines Rezidivs und Eintreten des Todesfalls unter
Berücksichtigung der Todesursache. Von den insgesamt 244 Probanden konnten
Informationen von 94 Personen (37,75%) gewonnen und in die retrospektive
Untersuchung einbezogen werden. Die geringe Teilnahme an der Nachbefragung ist
wohl auf mangelndes Interesse der Hausärzte an einer Teilnahme zurückzuführen.
23
Gleichzeitig war bei 14 Patienten kein Hausarzt zu ermitteln und 25 Probanden
verzogen und aus diesem Grunde war keine Nachverfolgung möglich.
3.2. Daten zur Stichprobe
In der Datenanalyse wurden im Rahmen der deskriptiven Statistik diverse Daten der 244
Probanden erhoben und ausgewertet. Gleichzeitig wurden im zweiten Teil
(Überlebenskurven) der Auswertung die 94 Patienten berücksichtigt, für welche
Informationen aus der Nachbefragung zur Verfügung standen. Das Durchschnittsalter
der Patienten betrug 65,13 Jahre, mit einer Standardabweichung von 11,01, bei einer
Altersspannweite von 50 Jahren (31 Jahre bis 81 Jahre). Es befanden sich 36 weibliche
(38,3%) und 58 männliche (61,7%) Patienten unter den Probanden. Für die Gruppe der
männlichen Patienten belief sich das durchschnittliche Alter auf 65,21 Jahre, mit einer
Standardabweichung von 11,27. Bei den 36 weiblichen Operierten fand sich ein
Durchschnittsalter von 65,00 Jahren, mit einer Standardabweichung von 10,74. In
insgesamt 15 Fällen (15,96%) konnte der Tod durch das Nierenzellkarzinom festgestellt
werden.
3.3. Klassifikation des Nierenzellkarzinoms
3.3.1 TNM-Klassifikation
Der Beobachtungszeitraum belief sich über insgesamt 10 Jahre, von Januar 1997 bis
Dezember 2006. Hinsichtlich der Tumorgröße ist zu berücksichtigen, dass es während
der Datenerhebung eine Änderung in der TNM-Klassifikation gab. Bis 2002 hatte die 5.
Auflage der TNM-Klassifikation von 1997 bestand (Guinan et al. 1997, Hermanek et al.
1997, Sobin und Wittekind 1997). Diese fasste unter T1 alle Tumoren mit einem
maximalen Durchmesser von 7cm zusammen. 2002 erfolgte eine Modifikation
(Wittekind et al. 2002). Hierbei erfolgte in der 6. Auflage die Trennung der T1Kategorie in T1a (bis 4cm Tumordurchmesser) und T1b (4 bis 7cm Tumordurchmesser).
Für diese Arbeit wird die TNM-Klassifikation von 1997 verwendet bzw. die
24
Unterteilung in T1a und T1b unter T1 zusammengefasst. Nachfolgend sind die
Änderungen im Vergleich beschrieben.
TNM-Klassifikation nach der UICC und dem AJCC von 1997, 5. Auflage
(Sobin und Wittekind 1997, Hermanek et al. 1997, Guinan et al. 1997)
T-Primärtumor
TX
Primärtumor kann nicht beurteilt werden
T1
Tumor 7 cm oder weniger im Durchmesser, auf die Niere begrenzt
T2
Tumor mit einem maximalen Durchmesser von mehr als 7 cm, auf die Niere
begrenzt
T3
Tumor breitet sich in größeren Venen aus oder infiltriert Nebenniere oder
perirenales
T3a
Gewebe, jedoch nicht jenseits der Gerota-Faszie
Tumor infiltriert Nebenniere oder perirenales Gewebe, jedoch nicht jenseits der
Gerota-
T3b
Faszie
Tumor mit makroskopischer Ausbreitung in Nierenvene(n) oder Vena cava
unterhalb des Zwerchfells
T3c
Tumor mit makroskopischer Ausbreitung in die Vena cava oberhalb des
Zwerchfells
T4
Tumor infiltriert jenseits der Gerota-Faszie
N-Regionäre Lymphknoten
NX
reginäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden
N0
keine regionären Lymphknotenmetastasen
N1
Metastase in solitärem Lymphknoten
N2
Metastasen in mehr als einem Lymphknoten
M-Fernmetastasen
MX
Vorliegen von Fernmetastasen kann nicht beurteilt werden
M0
Keine Fernmetastasen
M1
Fernmetastasen
25
TNM-Klassifikation nach der UICC von 2002, 6. Auflage
(Wittekind et al. 2002)
T-Primärtumor
TX
Primärtumor kann nicht beurteilt werden
T0
Kein Anhalt für einen Primärtumor
T1a
Tumor bis 4 cm im größten Durchmesser, auf die Niere begrenzt
T1b
Tumor mit einem Durchmesser zwischen 4 und 7 cm, auf die Niere begrenzt
T2
Tumor mit einem maximalen Durchmesser von mehr als 7 cm, auf die Niere
begrenzt
T3
Tumor breitet sich in größeren Venen aus oder infiltriert Nebenniere oder
perirenales
T3a
Gewebe, jedoch nicht jenseits der Gerota-Faszie
Tumor infiltriert Nebenniere oder perirenales Gewebe, jedoch nicht jenseits der
Gerota-
T3b
Faszie
Tumor mit makroskopischer Ausbreitung in Nierenvene(n) oder Vena cava
unterhalb des Zwerchfells
T3c
Tumor mit makroskopischer Ausbreitung in die Vena cava oberhalb des
Zwerchfells
T4
Tumor infiltriert jenseits der Gerota-Faszie
N-Regionäre Lymphknoten
NX
reginäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden
N0
keine regionären Lymphknotenmetastasen
N1
Metastase in solitärem Lymphknoten
N2
Metastasen in mehr als einem Lymphknoten
M-Fernmetastasen
MX
Vorliegen von Fernmetastasen kann nicht beurteilt werden
M0
Keine Fernmetastasen
M1
Fernmetastasen
Es wurde also die T1-Kategorie in eine T1a- und eine T1b-Kategorie unterteilt.
26
3.3.2 Histopathologische Klassifikation nach Thoenes
Die
Zuordnung
von
histologischem
Phänotyp
und
Ursprungsort
von
Nierenzellkarzinomen aufgrund zytogenetischer und immunhistologischer Daten erfolgt
seit 1986 nach Thoenes, ergänzt von Störkel 1989 und 1993. (Thoenes et al. 1986,
Störkel 1989, 1993)
Tabelle 5: Zelltypen des NZKs
Zytologischer Phänotyp
Ursprungsort
Rel. Häufigkeit (%)
Klarzelliger Typ
Proximales Tubulusepithel
79
Chromophiler Typ mit Proximales Tubulusepithel
eosinophiler und basophiler
Variante
10
Chromophober Typ
Distales Tubulusepithel
5
Onkozytom
Sammelrohrsystem
5
Bellini-Gang-Typ
Sammelrohrsystem
1
Störkel modifizierte 1993 die histopathologische Klassifikation, indem das Onkozytom
als primär benigner Tumor herausgenommen wurde und gleichzeitig als neuer Subtyp
das Spindelzelltyp-Karzinom ergänzt wurde (Störkel 1993).
3.3.3 Malignitätsgrad des Nierenzellkarzinoms
1986
wurde
durch
Thoenes
eine
Einteilung
des
Malignitätsgrades
beim
Nierenzellkarzinom vorgeschlagen. Dieses bildet die Basis der heute international
verwendeten Einteilung der WHO (Thoenes et al. 1986, Schmitz-Dräger und Ebert
2002, Störkel 1993).
GX
Präparat nicht beurteilbar
27
G0
keine zelluläre Anaplasie, keine Kernveränderungen
G1
gut differenziert
geringe zelluläre Anaplasie; Zellkerne regelmäßig, runde und in der Größe
normale Tubuluszellen; praktisch kein Nachweis von Mitosen; feine Verteilung
des Chromatins mit gelegentlicher Kondensation bis zur Pyknose; Nukleolen
wie bei normalen Tubuluszellen.
G2
mäßig differenziert
mäßige zelluläre Anaplasie; Kerne im Vergleich zu normalen Zellkernen
vergrößert mit mäßigen Unterschieden in Größe und Form; gelegentlicher
Nachweis von Mitosen; Verklumpung des Chromatins, Auftreten von ein oder
zwei vergrößerten Nukleolen
G3
schlecht differenziert
starke zelluläre Anaplasie; beträchtlich vergrößerte Kerne mit ausgeprägter
Polymorphie und Hyperchromasie; Nachweis zahlreicher und teilweise auch
atypischer Mitosen; grobscholliges Chromatin, häufiger Nachweis von
vergrößerten, meist mehreren und irregulär verteilten Nukleolen im Kern,
meist randständig.
3.4. Auswertungsplanung
Die originalen Datensätze wurden im Mircsosoft-Programm Excel gespeichert. Um die
Daten der beschriebenen Patienten mit dem Statistikprogramm SPSS quantitativ
auswerten zu können, wurden die Formulierungen der Variablenausprägungen des
Originaldatensatzes angepasst und die Stichprobe anonymisiert. Anschließend wurden
die aufbereiteten vollständigen Datensätze der Probanden in SPSS Version 16.0
importiert.
Im ersten Schritt der Datenanalyse wird die Stichprobe hinsichtlich medizinisch
relevanter (BMI, Noxen) und krankheitsbedingter (TNM-Stadien, Laborparameter)
Merkmale näher beschrieben. In einem weiteren Analyseschritt wird die Überlebensrate
der Stichprobe ermittelt. Da es sich um zensierte Daten handelt, wird eine
Überlebensanalyse in SPSS unter Verwendung der Kaplan-Meier Methode erstellt. Es
28
wird die kumulierte Gesamtüberlebensrate der Stichprobe und ergänzend das Überleben
der Stichprobe unter Berücksichtigung klinischer Einflussfaktoren berechnet und auf
Signifikanz (Log-Rank) geprüft.
Im letzten Schritt der Auswertung der vorliegenden Daten werden Risikofaktoren
identifiziert und für eine Prognose der Überlebenswahrscheinlichkeit berücksichtigt. Da
mehrere Faktoren berücksichtigt werden sollen und viele klinischen Werte als metrische
Variable vorliegen, werden die Korrelationen nach Pearson bestimmt und auf
Signifikanz geprüft.
29
4. Ergebnisse
4.1. Klinische Untersuchungsergebnisse zwischen Januar 1997 und Dezember 2006
Ausgewertet wurden die Daten von 244 Patienten, die zwischen Januar 1997 und
Dezember 2006 in der Urologischen Klinik des Klinikums Coburg an einem
Nierenzellkarzinom operiert wurden.
4.1.1 Geschlechterverteilung
Unter den evaluierten Patienten fanden sich
151 Männer (61,9%) und 93 Frauen
(38,1%).
38%
Männer
Frauen
62%
Abbildung 6: Geschlechterverteilung
4.1.2 Alter bei Diagnosestellung
Das
Durchschnittsalter
bei
Diagnosestellung
betrug
65,24
Jahre
mit
einer
Standardabweichung von 11,079 und einer Altersspannweite von 55 Jahren (31 Jahre
bis 86 Jahre). Für die Gruppe der männlichen Patienten belief sich das durchschnittliche
Alter auf 65,31 Jahre mit einer Standardabweichung von 11,27. Bei den weiblichen
Operierten
fand
sich
ein
Durchschnittsalter
von
65,00
Jahren
mit
einer
Standardabweichung von 10,74.
4.1.3 Body Mass Index
Das Gewicht konnte von 235 Probanden ermittelt werden, Durchschnittswert hierbei
30
war 81,99 kg mit einer Standardabweichung von 14,73 bei einer Spannweite von 85 kg
(50,0 kg bis 135,0 kg). Die Größe lag bei 231 Patienten vor, wobei der Mittelwert hier
bei 170,50 cm lag mit einem Minimum von 148,0 cm und einem Maximum von 194,0
cm und somit einer Spannweite von 46 cm bei einer Standardabweichung von 9,09. Der
daraus ermittelbare Body Mass Index (BMI=
Gewicht kg
Größe m² 
) konnte von 231 Probanden
belegt werden. Der Durchschnittswert lag dabei bei 28,24 (Standardabweichung 4,97)
bei minimal 19 und maximal 52 (Spannweite 33).
Unterteilt man nun in die gängigen BMI-Kategorien, so erhält man folgendes
Diagramm.
Abbildung 7: BMI der Probanden
Tabelle 6: BMI der Probanden
Kategorie
Untergewicht
BMI (kg/m²)
Probanden
<19
0
Normalgewicht
19-25
32
Praeadipositas
25-30
68
Adipositas Grad I
30-35
108
Adiposiats Grad II
35-40
20
Adipositas Grad III
>40
3
31
4.1.4 Symptomatik
Die Patienten stellten sich aus verschiedensten Ursachen beim Arzt vor. Die unten
angeführte Tabelle zeigt die Gründe auf. Auffallend war, dass kein einziger Proband
sich wegen der klassischen Trias Flankenschmerzen, Makrohämaturie und tastbarem
Tumor vorstellte.
Tabelle 7: Symptomatik der Patienten
Häufigkeit
Prozent
Abklärung Obstipation
1
0,4
akute Flankenschmerzen
4
1,6
Anämie
1
0,4
CT
13
5,3
D in Klinikum Plauen,
Ursache unbekannt
1
0,4
Gewichtsverlust
2
8,0
Harnverhalt
1
0,4
Leistungsknick
1
0,4
Mikrohämaturie
31
12,6
Mass. Gynäkol.
Blutungen
1
0,4
Metastasen bei unklarem
Primarius
3
1,2
Makrohämaturie
1
0,4
MRT
2
0,8
Nachsorge bei
Endometrium-CA
1
0,4
Nykturie, Polliakisurie
2
0,8
Oberbauchbeschwerden
2
0,8
obstruktive
Miktionsbeschwerden
1
0,4
pos. Hämoccult
2
0,8
Schmerzen
17
6,9
Sonografie
150
61,9
Übelkeit
1
0,4
unklare
Gewichtsabnahme
5
2
Z.n. Transplantation
1
0,4
244
100,0
Gesamt
32
4.1.4.1 Sonografie
Bei den dabei erhobenen Werten fällt neben den CT-Untersuchungen aus verschiedenen
Gründen, den (chronischen) Schmerzen im Nierenlogenbereich und der Mikrohämaturie
vor allem die Sonografie des Abdomens auf. Wertet man nun die Gründe dieser
Untersuchung
(siehe
Diagramm
unten)
aus,
so
ist
die
Sonografie
als
Routineuntersuchung besonders hervorzuheben.
Abbildung 8: Ursache der sonografischen Untersuchung
Von den 150 durchgeführten sonografischen Untersuchungen wurden 108 beim
Hausarzt und 42 bei stationären Aufenthalten aus verschiedenen Gründen durchgeführt.
Von den 108 Hausarztuntersuchungen wurde bei 89 eine Routineuntersuchung, z.B. im
Rahmen einer Vorsorge als Grund angegeben. Lediglich bei 19 Patienten waren
spezifische Beschwerden (Nierenlogenschmerzen, Hämaturie o.ä.) Beweggrund der
Untersuchung. Die 42 stationären Sonografien gliedern sich in 32 aus Routine und nur
10 wegen entsprechender Symptomatik.
4.1.4.2 Mikrohämaturie
Die zweithäufigste geschilderte Symptomatik war die Mikrohämaturie. Diese führte bei
12,6% (31 Patienten) zur Diagnosefindung bzw. zur genaueren Diagnostik. Insgesamt
konnte nach Diagnosestellung bei 59 Probanden (24,2%) eine Mikrohämaturie
33
nachgewiesen werden, bei 182 (75,5%) war dies nicht der Fall, 3 waren nicht zu
eruieren.
Abbildung 9: Mikrohämaturie vor und nach Diagnosestellung
4.1.5 Noxen
Ermittelt werden konnten das Rauch- und Trinkverhalten von 237 Probanden (97,1%)
somit war bei 7 Patienten (2,8%) keine Evaluierung möglich.
31 Rauchern (13,1%) standen 206 Nichtraucher (86,9%) gegenüber. Raucher definieren
sich hier über regelmäßigen Zigarettenkonsum (o.ä.) mindestens einmal täglich
unabhängig welcher Menge, da retrospektiv keine genaueren Daten zu eruieren waren.
34
Abbildung 10: Rauchverhalten der Probanden
Beim Trinkverhalten konnten ebenfalls bei 237 Patienten Daten erhoben werden. Es ist
definiert als regelmäßiger Alkoholkonsum, mindestens einmal täglich unabhängig
welcher Menge. Auch hier handelt es sich um eine eigene Definition, da retrospektiv
keine genaueren Daten zu ermitteln waren. Von 237 Probanden tranken 41 (17,4%)
regelmäßig Alkohol, während dies bei 169 (82,6%) nicht nachzuweisen ist.
Abbildung 11: Trinkverhalten der Probanden
Die Kombination aus Rauchen und Alkoholkonsum konnte bei 12 Patienten (5,0%)
nachvollzogen werden. Bei Vielen war nur jeweils eine Noxe nachweisbar, bei 31
(13,1%) nur Nikotin-, bei 41 (17,4%) nur Alkoholkonsum. Insgesamt 196 Probanden
entsagten beidem völlig.
35
Abbildung 12: Kombination aus Rauch- und Trinkverhalten bei den Patienten
4.1.6 Blutdruckwerte
Von 244 ermittelten Blutdruckwerten bei Klinikaufnahme bewegten sich 54,5% (133
Patienten) im normotensiven Bereich, wobei dieser definiert ist als kleiner 140mmHg
systolisch. Dementsprechend zeigten 45,5% (111 Probanden) hypertensive Werte.
Davon konnten 79 Patienten (32,4%) dem Bereich zwischen 140 mmHg systolisch und
kleiner 170mmHg systolisch zugeordnet werden. 27 Teilnehmer (9,1%) waren zwischen
170 mmHg systolisch und kleiner 200mmHg systolisch zu finden, immerhin 5 Patienten
(1,2%) zeigten Werte größer als 200 mmHg, systolisch.
Abbildung 13: Blutdruckwerte bei Klinikaufnahme
36
4.1.7 Transfusion
Bei insgesamt 74 Erkrankten (30,3%) war im Verlauf eine Transfusion notwendig. Bei
68,0% der Teilnehmer (166 Probanden) war dies nicht der Fall, bei 4 Patienten konnten
keine Daten erhoben werden (1,6%). Von den 94 nachverfolgbaren Patienten erhielten
18 eine Transfusion, bei 2 Probanden trat ein Rezidiv auf, wovon ein Patient im Verlauf
der Nachbeobachtung verstorben ist. Es konnte somit kein Einfluss der Transfusion auf
das Überleben oder die Rezidivwahrscheinlichkeit festgestellt werden (p>0,05).
Abbildung 14: Transfusionen der Patienten
4.1.8 Wohnorte der Patienten
Von den 244 Patienten konnte der Wohnort zum Zeitpunkt der Diagnosestellung
ermittelt werden. Davon können 161 (66,7%) dem Landkreis Coburg zugeordnet
werden, 54 (21,7%) dem Landkreis Lichtenfels, 1 (0,4%) dem Landkreis Bamberg und
28 (11,2%) Patienten aus Thüringen, davon 15 (6,0%) dem Landkreis Sonneberg und 13
(5,2%) dem Landkreis Hildburghausen.
37
Abbildung 15: Wohnorte der Patienten zum Diagnosezeitpunkt
Die Coburger Probanden lassen sich wie folgt untergliedern. Von 161 aus dem
Landkreis ermittelten Personen können 65 (40,9%) Coburg Stadt direkt zugeordnet
werden, 96 (59,1%) wohnen im Bereich Coburg Land.
Abbildung 16: Wohnorte der Coburger Bevölkerung unterteilt in Stadt- und Landgebiet
Das ungefähre Einzugsgebiet des Klinikums Coburg/ Urologie ist der folgenden Karte
zu entnehmen.
38
Abbildung 17: Einzugsgebiet Urologie Coburg mit Fallzahlen 2010 (zur Verfügung
gestellt von Ralf Gottschild, MEDINOS Kliniken (regioMed) Sonneberg GmbH)
39
4.1.9 Geburtsorte der Probanden
Der Geburtsort konnte von 243 (99,6%) Patienten ermittelt werden. Insgesamt 122
(49,6%) können Stadt- und Landkreis Coburg zugeordnet werden, 15 (6,5%) dem
Landkreis Lichtenfels, 9 (4,0%) Thüringen, davon 5 (2,3%) dem Landkreis
Hildburghausen und 4 (1,7%) dem Landkreis Sonneberg. 54 (22,6%) Operierte hatten
ihren Geburtsort im Freistaat Bayern außerhalb der Landkreise Coburg und Lichtenfels,
41 (16,5%) innerhalb Deutschlands, jedoch außerhalb des Freistaates Bayern und der
angrenzenden thüringischen Landkreise. 2 (0,8%) wurden außerhalb Deutschlands,
jedoch innerhalb der EU geboren (Italien).
Abbildung 18: Geburtsorte der Probanden
4.1.10 Staging
4.1.10.1 Tumorgröße
Die Tumorgröße konnte von 244 Probanden ermittelt werden. Davon lassen sich 155
(63,5%) dem Stadium T1 zuordnen, 28 (11,5%) T2, 30 (12,3%) Patienten T3a, 25
(10,2%) T3b, 1 (0,4%) T3c und 2 (0,8%) T4.
40
Abbildung 19: Tumorgröße der NZKs der Probanden
4.1.10.2 Lymphknotenstatus
Von 244 Patienten waren 219 (89,8%) ohne Lymphknotenmetastasen, 21 (8,6%)
konnten dem Stadium N1 zugeordnet werden, 4 (1,6%)N2.
Abbildung 20: Lymphknotenstatus der Patienten
4.1.10.3 Fernmetastasen
Fernmetastasen konnten bei 226 Patienten (92,6%) nicht nachgewiesen werden. Auf M1
entfielen 18 (7,4%) Patienten.
41
Abbildung 21: Fernmetastasenstadium der Probanden
Bezüglich der Lokalisation der Fernmetastasen ergab sich bei 4 Patienten eine
pulmonale Filialisierung (23,5%), 2 Probanden (11,8%) wiesen cerebrale Meastasen
auf, 2 ossäre (11,8%). Insgesamt fand sich bei
6 Patienten eine multiple
Metastasierung (29,9%), während in 12 Fällen (70,1%) in nur einer Lokalisation eine
Filiasierung auftrat. Die genauen Lokalisationen sind der Tabelle unten zu entnehmen.
Es handelt sich hierbei ausschließlich um synchrone Metastasierung, die also zum
Diagnosezeitpunkt bereits bestanden hat.
Tabelle 8: Lokalisationen der Fernmetastasen
Lokalisation
Patientenanzahl
Prozente (%)
pulmonal
4
23,50%
cerebral
2
11,80%
ossär
2
11,80%
Pulmonal,cerebral,
abdominal,
1
5,90%
Tracheal,ossär, kontralateral
1
5,90%
Peritoneal, pleural
2
11,80%
Thyreoidal,tracheal,
pulmonal
1
5,90%
Hepatisch
1
5,90%
Lokalrezidiv
1
5,90%
Kontralaterale Niere
1
5,90%
Abdomial/ peritoneal
1
5,90%
42
4.1.11 Grading
Bei Auswertung der Daten hinsichtlich des Gradings konnten die Angaben von 240
Patienten ausgewertet werden. Insgesamt 88,8% (213 Patienten) lassen sich den ersten
beiden Kategorien zuordnen, davon 32,4% (79 Patienten) zu G1 und 54,9% (134
Patienten) zu G2. 9,8% (24 Patienten) finden sich in der G3-Klassifizierung, 3 Patienten
(1,2%) konnten G4 zugeordnet werden.
Abbildung 22: Grading
4.1.12 Histologische Zuordnung
Hinsichtlich der Histologie konnten bei 244 Probanden Daten ermittelt werden. 201
Patienten (82,4%) konnten dem klarzelligen Typ zugeordnet werden, 29 (11,9%) fielen
dem chromophilen Typ zu, 2 (0,8%) entfielen auf den chromophoben Typ. Immerhin 1
Patient zeigte einen Ductus-Bellini-Gang-Typ (0,4%) und drei Patienten (1,2%) waren
vom Spindelzelltyp befallen.
43
Abbildung 23: Histologische Zuordnung
4.1.13 Wachstumsmuster
Bezüglich des Wachstumsmuster konnten nur von 26 Patienten genaue Daten erhoben
werden. Alle konnten einem tubulopapillären Wachstumsmuster zugeordnet werden.
4.1.14 Therapieansätze
Goldstandard bei Nierenzellkarzinom ist ein operativer Therapieansatz. Dieser wurde
bei 198 Probanden (81,1%) in Form einer Tumornephrektomie durchgeführt. Bei 44
Patienten (18,0%) war die Indikation zur Nierenteilresektion gegeben. Bei zwei
Patienten wurde der Tumor als inoperabel belassen (0,8%).
Abbildung 24: Therapieansätze
44
4.2. Nachbeobachtung
In der Nachbeobachtungsphase konnten Daten von 94 Patienten erhoben werden
(37,75%).
4.2.1 Überleben
Von den insgesamt 94 Patienten waren zum Zeitpunkt der Nachbeobachtung 18
verstorben (18,9%). 76 Probanden (81,1%) lebten zum Erhebungszeitpunkt demnach.
Abbildung 25: Überleben der Patienten
Das Sterbejahr konnte von allen 18 Verstorbenen ermittelt werden. Der erste Todesfall
wurde im Jahr 1999 beschrieben (5,55%), es folgten zwei im Jahr 2000 (11,1%), drei
2002 (16,6%), drei 2003 (16,6%), zwei 2004 (11,1%), vier 2005 (22,1%), einer 2006
(5,55%) und zwei 2007 (11,1%).
4,5
4
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
1999
2000
2001
2002
2003
Abbildung 26: Anzahl der Todesfälle pro Jahr
2004
2005
2006
2007
45
4.2.2 Todesursache
Von den 18 verstorbenen Patienten konnte bei 15 Probanden (83,3%) das
Nierenzellkarzinom als Todesursache festgestellt werden. Bei 3 Verstorbenen (16,7%)
war dies nicht der Fall.
Tabelle 9: Todesursache der Verstorbenen
Todesursache
Anzahl
Prozente
Apoplex
1
5,55%
Akutes Herzversagen
2
11,10%
NZK
15
83,30%
4.2.3 Rezidive
Rezidive im Beobachtungszeitraum traten ausgehend von den 94 nachverfolgbaren
Patienten bei 18 Probanden auf (19,14%). 76 Personen blieben demnach verschont
(80,86%).
Abbildung 27: Rezidiv während der Nachbeobachtungsphase
Das Jahr des Rezidivs konnte von 18 Personen festgestellt werden. Ausgehend von der
Erstdiagnose des Nierenzellkarzinoms, wurden folgende rezidivfreien Zeiträume
ermittelt. Von den 18 Patienten erlitt einer ein Rezidiv drei Monate post OP (5,55%), 4
(22,22%) zwischen dem ersten und zweiten Jahr post OP und 5 (27,7%) im vierten
46
postoperativen Jahr. Bei 8 (44,4%) Probanden lag das Rezidiv 5 Jahre oder länger
zurück, wobei bei 6 (33,3%) Personen das Wiederauftreten im 6. Jahr nach OP
beobachtet wurde und bei 2 (11,1%) Probanden im siebten Jahr.
7
6
5
4
3
2
1
0
im zw eiten
im ersten Jahr post OP
im vierten
im dritten
im sechsten
im fünf ten
im siebten
Abbildung 28: Rezidivzeitraum post OP
Die Lokalisationen der Rezidive waren ebenfalls bei allen 18 Patienten zu ermitteln.
Sie sind der folgenden Tabelle zu entnehmen.
Tabelle 10: Rezidivlokalisationen
Lokalisation
Anzahl
Prozente
Lymphknoten
6
33,30%
Pulmonal
2
11,10%
tracheal
1
5,55%
Lks, pulmonal,
cerebral, ossär
1
5,55%
Ossär
3
16,60%
Cerebral
2
11,10%
Cerebral, pulmonal
1
5,55%
Tracheal, cerebral
1
5,55%
Ossär, pulmonal
1
5,55%
Daraus ergibt sich, dass bei 4 (22,2%) Patienten eine multiple Filialisierung auftrat, bei
14 (77,77%) kam es zu nur einem solitären Wiederauftreten der Erkrankung. Führend
waren dabei die lokal befallenen Lymphknoten mit 33,3%. Es folgen die ossären
Metastasen mit 16,6%, gefolgt von den pulmonalen und cerebralen Foci mit jeweils
47
11,1%. Bei diesen metachronen Metastasen fiel besonders auf, dass kein Lokalrezidiv
aufgetreten ist.
Die Rezidive wurden nicht nur im Rahmen der Nachsorgen entdeckt, sondern auch
spezifische Beschwerden führten die Patienten zum Arzt. Die nachfolgende Tabelle
zeigt die häufigsten gefundenen Beschwerden auf.
Tabelle 11: Beschwerdesymptomatik bei Auftreten des Rezidivs
Beschwerden
Anzahl
Prozente (%)
Dyspnoe
5
27,77
Schmerzen
1
5,55
Unspezifische Symptome
1
5,55
Müdigkeit/Abgeschlagenheit
2
11,1
Aszites
3
16,6
Keine Beschwerden
6
33,33
4.2.4 Therapieansätze
Die Therapie, die den erneut befallenen Patienten zugeführt wurde, ist der folgenen
Tabelle zu entnehmen.
Tabelle 12: Therapie nach Auftreten des Rezidivs
Therapie
Anzahl
Prozente (%)
Immunchemo/targeted
therapy
8
44,44
Radiatio/ Chemo
3
16,6
Palliativ/symptomatisch
5
27,77
Ablehnung
2
11,1
Es fällt auf, dass die Immunchemotherapie als first-line-Therapie führend bei der
Behandlung der Rezidive sind (44,44%), bei den späteren Fällen war auch die targeted
therapy bei zwei Fällen ersichtlich. Die rein palliative Therapie ist leider mit 27, 77%
ebenfalls relativ weit vorne platziert. Die Kombination aus Chemo- und Radiotherapie
ist meist bei ausgeprägtem Knochenbefall sinnvoll, hat aber ebenfalls eher palliativen
Charakter. 2 (11,1%) Probanden lehnten eine weitere Behandlung ab und fallen somit
auch in den palliativen Zweig.
48
4.2.5 Nachsorgeuntersuchung
Die Nachsorgeuntersuchungen als solche wurden von 86 Probanden (91,5%)
wahrgenommen, 6 Teilnehmer (6,4%) zeigten keinerlei Interesse daran. Bei 2 Patienten
(2,12%) waren dazu keine Daten zu erheben.
Abbildung 29: Teilnahme an den Nachsorgeuntersuchungen
49
4.3. Überlebensfunktionen
4.3.1 Gesamtüberlebensfunktion
Insgesamt überlebten 19,2% der nachverfolgbaren Patienten nicht, wovon 15,9% am
Nierenzellkarzinom
verstarben.
Der
erste
Todesfall
Diagnosestellung zu ermitteln, der letzte nach 82 Monaten.
Abbildung 30: Gesamtüberlebensfunktion
war
18
Monate
nach
50
4.3.2 Geschlecht
Von den 15 Personen, die am NZK nachverfolgbar starben, waren 10 männlichen
Geschlechts und 5 weiblichen. Der Tod trat bei Männern nach durchschnittlich 56,4
Monaten (95%-KI: 44,6-68,1) ein, Frauen überlebten durchschnittlich 47,6 Monate
(95%-KI: 26,9-68,3). Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied (p>0,05). Der
Median der Überlebenszeit lag bei Männern bei 57 Monaten, bei Frauen bei 54.
Abbildung 31: Kaplan-Meier-Kurve: Geschlecht
51
4.3.3 Alter
Die Patienten wurden in zwei Gruppen unterteilt. Zum Einen diejenigen, die bei
Diagnose älter als 60 Jahre alt waren (11 Probanden) und diejenigen, die jünger als 60
Jahre alt waren (4 Teilnehmer). Bei der ersten Gruppe lag das durchschnittliche
Überleben bei 59,5 Monaten (95%-KI: 52,3-66,7), bei der zweiten bei 36,9 Monaten
(95%-KI: 7,4-66,2). Auch hierbei war keine Signifikanz ersichtlich (p>0,05). Der
Median der Überlebenszeit lag bei Personen bis 60 Jahren bei 48 Monaten, bei über 60Jährigen bei 58,5.
Abbildung 32: Kaplan-Meier-Kurve: Alter gruppiert
52
4.3.4 BMI
Von den 15 Personen entfielen 4 auf die BMI-Gruppe 1 (BMI 19-24), 3 auf die BMIGruppe 2 (25-39), 5 auf die Gruppe 3 (30-34) und 2 auf die Gruppe 4 (35-39). In
Gruppe 1 überlebten die Patienten durchschnittlich 49,9 Monate (95%-KI: 23,6-76,2),
in Gruppe 2 54,6 Monate (95%-KI: 41,7-67,5), in Gruppe 3 57,1 Monate (95%-KI:
48,2-66,0) und in Gruppe 4 35,7 Monate (95%-KI: 0,0-86,1). Auch hier verlief der Test
auf die Gleichheit der Überlebensverteilungen nicht signifikant (p>0,05). Der Median
der Überlebenszeit lag bei Personen mit einem BMI zwischen 19 und 24 bei 60
Monaten, zwischen 25 und 29 bei 54 Monaten und bei >30 ebenfalls bei 54 Monaten.
Aus Darstellungsgründen wurden die Gruppen 3 und 4 in der Kaplan-Meier-Kurve
zusammengefasst.
Abbildung 33: Kaplan-Meier-Kurve: BMI gruppiert
53
4.3.5 Hb-Wert
Von den 15 verstorbenen Personen wiesen 7 keine Anämie zum Diagnosezeitpunkt auf.
Bei 8 Probanden konnte eine Anämie nachgewiesen werden. Durchschnittlich
überlebten anämische Personen 48,9 Monate (95%-KI: 30,6-67,2), nicht anämische
Teilnehmer starben nach durchschnittlich 58,6 Monaten (95%-KI: 52,8-65,0). Es konnte
keine Signifikanz festgestellt werden (p>0,05). Der Median der Überlebenszeit lag bei
Personen mit einer Anämie bei 54 Monaten, Patienten ohne Anämie überlebten 58
Monate.
Abbildung 34: Kaplan-Meier-Kurve: Anämie
54
4.3.6 Blutdruckwerte
Bei 11 Personen war der Blutdruckwert bei Diagnosestellung als normotensiv
einzustufen, bei 4 Patienten lagen hypertensive Werte vor. Die Probanden der
normotensive Gruppe verstarben durchschnittlich nach 53,47 Monaten (95%-KI: 43,863,1), die der hypertensiven Gruppe nach durchschnittlich 53,38 Monaten (95%-KI:
22,2-84,6). Es war keine Signifikanz nachweisbar (p>0,05). Der Median der
Überlebenszeit lag bei normotensiven Personen bei 55,5 Monaten, bei hypertensive
Patienten lag der Wert bei 72,0 Monaten.
Abbildung 35: Kaplan-Meier-Kurve: systol. Blutdruckwert
55
4.3.7 Thrombozyten/µl
Hier konnten zwei Gruppen unterschieden werden. In Gruppe 1 (bis 150.000) fanden
sich 2 Probanden. In Gruppe 2 (>150.000) fanden sich 13 Teilnehmer. Durchschnittlich
überlebten Patienten der Gruppe 2 52,1 Monate (95%-KI: 40,5-63,6). p=0,87 und somit
nicht signifikant. Der Median der Überlebenszeit lag bei Personen mit einer
Thrombozytenzahl bis 150.000/µl bei 60,0 Monaten, bei Werten >150.000/µl bei 55,50.
Abbildung 36: Kaplan-Meier-Kurve: Thrombozytenzahl/µl gruppiert
56
4.3.8 Lymphknotenstatus
11 Personen konnten NO zugeordnet werden, 4 Personen N1. Die NO-Gruppe starb
nach durchschnittlich 55,7 Monaten (95%-KI: 45,3-66,2), die N1-Gruppe nach 47,1
Monaten (95%-KI: 19,6-74,6). Auch dieses Ergebnis war nicht signifikant. Der Median
der Überlebenszeit lag bei Personen ohne Lymphknotenbefall bei 58,5 Monaten, bei
Probanden mit lymphknotenpositivem Befund lag der Wert bei 48,0 Monaten.
Abbildung 37: Kaplan-Meier-Kurve: Lymphknotenbefall
57
4.3.9 Fernmetastasen
Auch hier wiesen 11 Personen keine Metastasen zum Diagnosezeitpunkt auf (MO), bei
4 Personen konnte eine Filialisierung nachgewiesen werden (M1). Das durchschnittliche
Überleben in der MO-Gruppe betrug 54,1 Monate (95%-KI: 43,9-64,3), das der M1Gruppe lag bei 51,5 Monaten (95%-KI: 22,1-80,9). Auch hier ist keine Signifikanz
nachzuweisen (p>0,05). Der Median der Überlebenszeit lag bei Personen ohne
Fernmetastasen bei 56,4 Monaten, bei Probanden mit Fernmetastasierung lag der Wert
bei 24,6 Monaten.
Abbildung 38: Kaplan-Meier-Kurve: Fernmetastasen
58
4.3.10 Grading
Unter Verwendung der gängigen Grading-Einteilung konnten G1 2 Probanden
zugeordnet werden, G2 10, G3 2 und G4 1. Der besseren Ansicht halber wurden in der
Kaplan-Meier-Kurve G3 und G4 zusammengefasst. Durchschnittlich überlebte die G1Gruppe 60,7 Monate (95%-KI: 59,2-62,1), die G2-Gruppe 48,4 (95%-KI: 34,9-61,58),
die G3-Gruppe 63,7 (95%-KI: 29,5-97,9) und die eine Person in G4 verstarb nach 69,3
Monaten. Auch hier war p>0,05 und somit nicht signifikant. Der Median der
Überlebenszeit lag bei Personen mit G1 bei 59,90 Monaten, bei G2-Probanden bei
50,04 Monaten und bei G3-Probanden bei 69,34 Monaten.
Abbildung 39: Kaplan-Meier-Kurve: Grading
59
4.4. Korrelationen nach Pearson
Es wurden Korrelationen nach Pearson ermittelt und auf Signifikanz geprüft. Insgesamt
wurden die Ergebnisse aller Probanden mit denen, die im Verlauf am NZK verstarben,
verglichen. Die Korrelationen sind, sofern nicht anders gekennzeichnet, auf einem
Niveau von 0,01 (2-seitig) signifikant.
So konnte bei allen Patienten eine negative Korrelation zwischen Alter bei Diagnose
und diastolischem Blutdruck, GPT und GGT gefunden werden. Bei Probanden, die im
Verlauf am NZK starben konnte der Zusammenhang von Alter bei Diagnose und GPT
bestätigt werden, die anderen Werte wiesen keinen Zusammenhang auf.
Zu ermitteln war auch eine negative Korrelation zwischen Gewicht und Alter,
Leukozyten und Thrombozyten, allerdings signifikant erst auf einem Niveau von 0,05.
Ein positiver Zusammenhang war zwischen Gewicht und Hb-Wert sowie systolischem
Blutdruckwert zu erkennen. In der zweiten Gruppe konnte die negative Korrelation von
Gewicht und Thrombozyten sowie die positive Korrelation von Gewicht und Hb-Wert
bestätigen. Nennenswerte Abweichungen waren nicht zu verzeichnen.
Die meisten Korrelationen konnten beim Hb-Wert ermittelt werden. Positiv in Gruppe 1
waren Gewicht, Größe, systolischer Blutdruckwert (Signifikanz 0,05) und diastolischer
Blutdruckwert.
Eine
Thrombozytenzahl,
negative
Korrelation
Leukozytenzahl,
konnte
Kreatininwert,
zwischen
LDH,
Hb-Wert
GGT und
und
Grading
(Signifikanz 0,05) gefunden werden. In Gruppe 2 konnte lediglich der Zusammenhang
von Hb-Wert und Gewicht sowie Größe bestätigt werden.
Weitere ermittelte Korrelationen waren entweder nicht signifikant oder es konnte eine
Scheinkorrelation festgestellt werden.
Insgesamt konnte, abgesehen von den bereits bekannten, kein neuer Risikofaktor
erkannt werden.
60
Tabelle 13:Korrelationen nach Pearson im Vergleich (Fett=Signifikant)
Alle Patienten
dias
RR
Alter
GPT
Nachverfolgbare Patienten
GGT
dias
RR
-0,244 -0,203
-0,145
-0,240 -0,659 -0,095
Alter
Thromb Hb
Leuko
Gewicht -0,158 -0,189
-0,156
sys
RR
Hb
GGT
Leuko Thromb Hb
0,176 0,130 -0,060 -0,309 -0,656
Größe sys RR Thromb GGT dias
RR
Hb
Alter
GPT
Größe sys
RR
sys
RR
0,53 -0,050
Thromb GG dias
T
RR
-0,20 0,180 0,638 -0,184 -0,441
0,23 0,109
0,228 0,146
-0,425
Leuko LDH
Grading Kreatinin
Leuko LDH
Grading Kreatinin
-0,35
-0,16
-0,18
-0,13
-0,31
-0,23
0,5
-0,29
61
5. Diskussion
Ziel dieser Arbeit ist es, unter Berücksichtigung verschiedener Anhaltspunkte und vor
allem auch der regionalen Faktoren, Erkenntnisse über allgemeine, prognostische
Einflüsse im Überleben bei Patienten mit NZK zu gewinnen.
Besonders hervorzuheben ist die Wichtigkeit der Sonografie bei Unterscheidungen im
Überleben zwischen inzidentellen und symptomatischen Befunden. Auch die
Fernmetastasierung als prognostischer Faktor ist bekannt und kann auch hier bestätigt
werden. Zeitgleich mit einer anderen Veröffentlichung konnte festgestellt werden, dass
sich durch die Zunahme der inzidentellen Befunde, welche einhergehen mit niedrigeren
Tumorstadien, das Überleben verlängert hat. Ebenso interessant ist die Tatsache, dass
nicht der BMI allein ausschlaggebend für die Prognose des NZKs ist, sondern die mit
dem erhöhten BMI verbundenen Faktoren (Geschlecht, Alter, Ernährung und sportliche
Aktivität). Gleiches gilt im Endeffekt für die Überlebenskurve nach Geschlecht. Man
könnte einen prognostischen Einfluss des Geschlechtes herauslesen, wie in schon vielen
Studien geschehen. Es ist aber zu berücksichtigen, dass nicht das männliche Geschlecht
als solches, sondern die damit verbundenen Faktoren (BMI, Alter, Ernährung) zu einem
Überlebensvorteil der Frauen führen. Auch beim Hämoglobinwert kann so diskutiert
werden. Es gilt auch hier, dass in der Literatur unterschiedlich formuliert wird, bei
genauerem Betrachten liegt jedoch der Verdacht nahe, dass nicht der Hb-Wert alleine,
sondern die damit verbundenen Faktoren (v.a. fortgeschrittenes Tumorstadium)
ausschlaggebend sind. Eine regionale Besonderheit ist, dass der in der Literatur häufig
genannte Ausläufer des Bauches in Oberfranken nicht nachvollzogen werden kann,
jedoch in bestimmten unterfränkischen Landkreisen zuzutreffen scheint. Geburtsort und
Wohnort bei Diagnosestellung spielen dagegen keine Rolle. Geschlechterverteilung,
Alter, Blutdruckwerte, Histologie und Staging zeigten keine von der Literatur
abweichenden Ergebnisse.
5.1. Patientenkollektiv
Im Zeitraum vom 01.01.1997 bis 31.12.2006 wurden 244 Patienten am Klinikum
Coburg im Rahmen eines Nierenzellkarzinoms operiert und fanden somit Eingang in
diese Arbeit.
62
5.1.1 Geschlechterverteilung
Unter den evaluierten Patienten betrug die Anzahl der Männer 151 (61,9%) und der
Anteil der Frauen lag bei 93 Personen (38,1%). Das daraus resultierende
Geschlechterverhältnis beträgt 1:1,62 und es ergibt sich somit eine Bevorzugung des
männlichen Geschlechts. Diese Angaben können durch diverse Literatur bestätigt
werden. Nach Graff (1997) ist das männliche Geschlecht 2 bis 3,5 mal häufiger
betroffen als das weibliche. Nach einer Studie von Gudbjartsson (2005) ergibt sich ein
Verhältnis von 1:1,60.
5.1.2 Alter
Das
Durchschnittsalter
bei
Diagnosestellung
betrug
65,24
Jahre
mit
einer
Standardabweichung von 11,079 und einer Alterspannweite von 55 Jahren (31 Jahre bis
86 Jahre). Auch diese Ergebnisse werden durch die gängige Literatur bestätigt. Laut
Patard (2002) liegt der Altershäufigkeitsgipfel des NZK im 6. Lebensjahrzehnt. Diese
Angaben wurden von anderen Arbeitsgruppen ebenfalls ermittelt (Störkel 1999, Tsui
2000, Marshall et al 1997).
5.1.3 BMI
Der Durchschnittswert des ermittelten BMI lag bei 28,24 (Standardabweichung 4,97)
mit einem Minimum von 19 und einem Maximum von 52 (Spannweite 33). Nach
WHO-Kriterien liegt demnach ein Praeadipositasstadium vor. Ein Zusammenhang von
BMI und Nierenzellkarzinom ist anzunehmen. Dies kann ebenfalls durch diverse
Literatur bestätigt werden. Mellemgard et al (1995) beschreiben ein bis zu vierfach
erhöhtes Risiko bei übergewichtigen Frauen. Brookman-May et al (2011) bestätigen
nicht nur den Zusammenhang von BMI und NZK, sondern beweisen in einer neuen
Studie den prognostischen Einfluss von (unklarer) Gewichtsabnahme bei erhöhtem
BMI, während bei Normgewichtigen keine Signifikanz nachgewiesen werden konnte.
In der Bayrischen Verzehrstudie II (Himmerich, 2003) stellte sich eine hohe Prävalenz
von Adipositas in der bayrischen Bevölkerung dar. Dabei war der Anteil der adipösen
Befragten in der Altersgruppe der über 50-jährigen Männer am höchsten. Gleichzeitig
konnte aufgezeigt werden, dass bei männlichen Probanden die Zufuhr von Energie und
Nährstoffen (Fett o.ä.) sowie von bestimmten Lebensmittelgruppen (Fleisch- und
Wurstwaren, alkoholische Getränke) deutlich höher ist als bei Frauen. Daraus ergibt
sich der bekannte Zusammenhang von Geschlecht, Alter, Ernährung und sportlicher
63
Aktivität der Personen und BMI. Dabei zeigt sich demnach, dass nicht allein der BMI
ausschlaggebend für die Prognose ist, denn es findet sich eine Kumulation der
Risikofaktoren (siehe oben), so dass in dieser Arbeit nicht bestätigt werden kann, dass
allein der BMI wegweisend ist, sondern auch die damit verbundenen Faktoren.
5.1.4 Noxen
Yuan et al. (1998) postulierten ein um 35% erhöhtes Risiko für Raucher an einem NZK
zu erkranken. In der vorliegenden Arbeit standen 31 Raucher (13,1%) 206
Nichtrauchern ( 86,9%) gegenüber. Es konnte somit kein Zusammenhang zwischen
Nikotinkonsum und NZK dargelegt werden. Insgesamt ist bei dieser Erhebung von einer
erhöhten Fehlerwahrscheinlichkeit auszugehen, da retrospektiv kein Rauchverhalten zu
ermitteln war. Eingeschlossen waren sämtliche Raucher, wobei die allgemeine Frage
nach regelmäßigem Nikotinkonsum mit einer subjektiven Auslegung des Beantworters
einhergeht. Gleichzeitig war das genaue Rauchverhalten (packyears) nicht mehr zu
ermitteln und auch eine Nachverfolgung war nicht möglich, da unter den
nachverfolgbaren Teilnehmern kein Raucher war. Unter diesen Voraussetzungen ist eine
zutreffende Aussage nicht möglich. Im gesamtdeutschen Vergleich finden sich laut
Junge (1999) deutlich mehr Raucher als hier bei den erkrankten Personen ermittelt. 37%
der Männer zwischen 18 und 79 Jahren sowie 28% der Frauen rauchen (Junge 1999).
Somit kann unter den oben genannten Einschränkungen die Aussage des erhöhten
Risikos nicht bestätigt werden.
Gleiches gilt für den Alkoholkonsum.
5.1.5 Wohnorte bei Diagnosestellung
Bei Diagnosestellung konnten 66,7% (166) der Probanden dem Stadt- und Landkreis
Coburg zugeordnet werden, davon entfielen auf die kreisfreie Stadt Coburg 68 Personen
(40,9%), auf den Landkreis Coburg 98 Teilnehmer (59,1%). Unter Berücksichtigung
der Patientenanzahl von 68 in der Stadt Coburg als Neuerkrankungen in den Jahren
1997-2006 ergibt sich eine durchschnittliche jährliche Neuerkrankungsrate von 6,8
Personen. Die Einwohnerzahl der Stadt Coburg beträgt 41.214 (Stand: 30.06.2010).
Daraus ergibt sich eine Neuerkrankung auf 6061 gesunde Personen. In Deutschland
wurden 2007 14.520 Neuerkrankungen eines NZK gemeldet (Quelle: Gesellschaft der
epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V. (GEKID)), woraus sich eine
Neuerkrankung auf 5510 gesunde Personen ergibt. Für den Landkreis Coburg ergibt
64
sich eine Einwohnerzahl von 91.325 Personen zum 31.12.2005. Hieraus berechnet sich
bei einer durchschnittlichen Neuerkrankungsrate von 9,8 Personen pro Jahr eine eine
Neuerkrankung auf 9319 gesunde Personen. Gleichzeitig ist dem Jahresbericht des
bevölkerungsbezogenen Krebsregisters 2006 (Sauer 2007) zu entnehmen, dass im Jahr
2004 in der Stadt Coburg eine Neuerkrankung gemeldet wurde, im Landkreis Coburg
waren 8 Neuerkrankungen zu verzeichnen. Hierbei ist aber die Vollständigkeit
anzuzweifeln. Grundsätzlich entspricht die ermittelte Neuerkrankungsrate den
Ergebnissen des (oberfränkischen) Krebsregisters. Im Gesamtbundesdurchschnitt
gehören Landkreis und Stadt Coburg in den mittleren bis hinteren Bereich, als Ausläufer
des „Bauches“ mit seiner Häufigkeit in Mitteldeutschland ist es nicht zu bezeichnen,
anders ist dies etwa in Unterfranken, wo eine deutliche Mehrung an NZKs zu finden ist
(Sauer 2007). Interessant ist auch die Tatsache, dass auch die an Oberfranken
grenzenden Landkreise Thüringens (V.a. Hildburghausen und Sonneberg) die
Krankheitshäufung in Mitteldeutschland nicht bestätigen können, anders ist es auch hier
bei den an Unterfranken grenzenden Landkreisen wie etwa der Wartburgkreis oder
Schmalkalden-Meiningen (Stabenow 2007, Gemeinsames Krebsregister). Für diese
Ergebnisse ist eine Ursache nur schwer zu eruieren, genauere Untersuchungen in dieser
Richtung wären wünschenswert. Insgesamt überschreitet die regionale Inzidenz die
deutsche nicht, so dass keine (negativen) Auffälligkeiten im Bezug auf die
Erkrankungshäufigkeit zu erkennen sind.
5.2. Symptomatik
Zahlreiche Symptome konnten als Grund des Arztbesuchs ermittelt werden. Auffallend
war, dass kein Patient sich mit der klassischen Trias bestehend aus tastbarem Tumor,
Flankenschmerz und Hämaturie bei Arzt vorstellte. Dies ist mit dem seit Jahren zu
beobachtendem Trend zu erklären, dass NZKs aufgrund besserer diagnostischer
Möglichkeiten (Sonografie, CT, MRT) zunehmend in früheren Stadien entdeckt und
behandelt werden können. Bei Nachweis der klassischen Trias handelt es sich
bekanntlich in der Regel um fortgeschrittene Befunde.
Grundsätzlich muss zwischen inzidentellen Tumoren und symptomatischen Befunden
unterschieden werden. Von 244 Patienten war bei 150 (61,9%) eine sonografische
Untersuchung ausschlaggebend für weitere diagnostische Maßnahmen. Bei 121
Patienten (80,7%) wiederum wurde diese Untersuchung routinemäßig durchgeführt,
lediglich bei 29 (19,3%) wegen richtungsweisender Beschwerden. Dies hebt die
65
Wichtigkeit der sonografischen Untersuchung hervor, was durch diverse Literatur
bestätigt werden kann. So beschreibt etwa Konnak (1985) einen Vergleich der
inzidentell gefundenen Tumoren vor und nach Einführung des Ultraschalls. Dabei
konnten zwischen 1961 und 1973 13% der NZKs zufällig entdeckt werden, während
noch in den Anfangszeiten der Sonografie zwischen 1980 und 1984 ein Anstieg auf 48%
zu verzeichnen ist. Dies kann in weiteren Studien belegt und sogar ein steigender Trend
beobachtet werden ( Jayson 1998, Patard et al 2002). Ein Vergleich von Studien aus
Ländern, in welchen häufiger und seltener routinemäßig sonografiert wird, bestätigt
ebenfalls das in dieser Arbeit ermittelte Ergebnis. So weisen japanische Studien Werte
bis zu 70% an inzidentell entdeckten Tumoren auf (Homma 1995), während irische
Studien einen hohen Prozentsatz an symptomatischen Befunden beschreiben (Sweeney
et al 1996).
5.3. Blutdruckwerte
111 Probanden (45,5%) dieser Arbeit wiesen eine Hypertonie zum Aufnahmezeitpunkt
auf. Die WHO-Definition der Hypertonie liegt bei Werten höher 140 mmHg systolisch.
Ein Zusammenhang zwischen hypertensiven Werten und NZK wird durch einschlägige
Literatur bestätigt. Eine aktuelle brasilianische Studie (Nardi 2010) beschreibt bei
46,1% der Patienten eine Hypertonie. Weikert et al (2008) bestätigen einen
Zusammenhang zwischen Hypertension und NZK bei beiden Geschlechtern, während
eine norwegische Studie keine Signifikanz beim männlichen, jedoch beim weiblichen
Geschlecht nachweisen konnte (Vatten LJ 2007). Im Vergleich zum gesamtdeutschen
Durchschnitt zeigen sich auch hier keine Auffälligkeiten. Laut Thamm (1999) leiden
42,1% der Frauen und 50,3% der Männer im Alter zwischen 18 und 79 Jahren an einer
Hypertonie. Dies entspricht somit augenscheinlich den ermittelten Daten, es muss
allerdings noch berücksichtigt werden, dass das NZK eine typische Erkrankung des
höheren Alters ist und auch die Hypertonie ein typisches Phänomen des höheren Alters
darstellt. Aus
diesem
Hypertonieerkrankten
zu
Grund
wäre eigentlich
erwarten,
wenn
die
eine noch
jüngeren
höhere Zahl
Teilnehmer
in
an
der
Blutdruckstudie unberücksichtigt blieben.
5.4. Staging
5.4.1 Tumorgröße
Die Tumorgröße konnte bei allen Patienten ermittelt werden und gliedert sich wie folgt:
66
155 Personen (63,5%) konnten dem Stadium T1 zugeordnet werden, 28 (11,5%) T2, 30
(12,3%) T3a, 25 (10,2%) T3b, 1 (0,4%) T3c und 2 (0,8%) T4.
Es zeigt sich somit eine signifikante Verteilung der Größe in Richtung kleine Tumoren.
Dieser Befund korreliert im Endeffekt mit der Zunahme an inzidentellen Tumoren durch
verbesserte diagnostische Möglichkeiten, da hier (siehe oben) die Tumoren im noch
asymptomatischen Stadium entdeckt werden und damit häufig eine noch kleine
Tumorgröße vorliegt. Auch dies kann durch diverse Literatur bestätigt werden.
Gudbjartsson et al (2005) zeigten in einer langdauernden Studie von 1971-2000 eine
signifikante Abnahme der durchschnittlichen Tumorgröße im Laufe der Jahre. Gleiches
wird durch Patard et al (2002) bestätigt, in deren Studie die Tumorgröße von 9,28 cm im
Jahr 1984 auf 7,31 cm 1999 fällt.
Im beobachteten Zeitraum 1997-2006 konnten diese Ergebnisse nicht nachvollzogen
werden, es zeigt sich keine signifikante Verschiebung innerhalb der zehn Jahre, nicht
erwähnenswerte jährliche Schwankungen ausgenommen. Dies ist am ehesten damit zu
erklären, dass seit 1997 schon Ultraschall und auch CT zur Verfügung standen, so dass
eine drastische Änderung der diagnostischen Möglichkeiten, wie sie vor und nach
Einführung der Sonografie zu bemerken war, nicht gegeben war. Insgesamt kann die
These, dass NZKs in frühen Tumorstadien bzw. von kleiner Tumorgröße entdeckt
werden, bestätigt werden.
5.4.2 Lymphknotenstatus
89,8%
(219
Personen)
waren
in
der
vorliegenden Arbeit
ohne
regionäre
Lymphknotenbeteiligung. Bei insgesamt 25 Teilnehmern lag ein Befall der
Lymphknoten vor, wobei 21 Probanden (8,6%) dem Stadium N1 und 4 (1,6%) N2
zuzuordnen waren.
Die Ergebnisse entsprechen denen der gängigen Literatur. Bretheau et al (1995) zeigten
einen Anteil von 6,03% aus 232 Fällen an lymphknotenpostiven Befunden. Ficarra et al
(2003) fanden bei 12,2% ihrer Probanden einen positiven Befund. Grundsätzlich ist zu
bemerken,
dass
Lymphadenektomie
es
keine
gibt
einheitliche
und
somit
Vorgehensweise
der
Erfolg
in
im
Bezug
gewisser
auf
Weise
die
auch
operateurabhängig ist. Dementsprechend sind die ermittelten Daten nur bedingt
vergleichbar. Das NZK ist als primär hämatogen metastasierendes Karzinom bekannt,
so dass die ermittelten Zahlen in dieser Größenordnung angemessen erscheinen.
67
5.4.3 Synchrone Fernmetastasierung
In dieser Arbeit zeigten 92,6% (226 Patienten) keine Fernmetastasen zum
Diagnosezeitpunkt. 18 Personen (7,4%) wiesen Filiae auf.
Auch dieses Ergebnis spiegelt weitestgehend die einschlägige Literatur wider. Hier ist
wiederum die Unterscheidung in symptomatische und inzidentelle Tumoren wichtig.
Dabei fällt auf, dass kein asymptomatischer Tumor zum Diagnosezeitpunkt eine
synchrone Metastasierung zeigte. Alle 18 Personen wiesen symptomatische und somit
in der Regel weiter fortgeschrittene Befunde auf. Katusin et al (2000) bestätigten dieses
Ergebnis. Kein Patient mit inzidentellem Tumor zeigte eine Metastasierung, jedoch
22,5% der symptomatischen Patienten.
Ebenfalls in der gängigen Literatur werden die Metastasenlokalisationen wie folgt
beschrieben: Pulmo 50-60%, Hepar 30-40%, Knochen 30-40% und ZNS 5%
(Schumacher 2000). Bestätigt werden konnte in dieser Arbeit die hohe Anzahl an
pulmonalen Filiae, wenngleich der Prozentsatz mit 23,5% relativ gering ausfällt. An
zweiter Stelle folgen die ossären und cerebralen Metastasen mit je 11,80%. Grund für
diese Unterschiede sind sicherlich auch in der niedrigen Teilnehmeranzahl mit
synchronen Metastasen zu sehen.
5.4.4 Metachrone Metastasierung
Im Rahmen der Nachbeobachtung von 94 Fällen traten bei 18 Personen (19,14%)
metachrone Metastasen auf. 76 Probanden (80,86%) waren somit nicht betroffen. Auch
hier gilt, dass kein Patient, bei welchem der Tumor zufällig gefunden wurde, im Verlauf
Metastasen aufwies. Alle 18 Personen mit metachronen Metastasen zeigten bereits zum
Diagnosezeitpunkt typische Beschwerden. Bei Tsui et al (2000) entwickelten 8,1% der
symptomatischen Patienten und 2,1% der asymptomatischen Metastasen im Verlauf.
Grundsätzlich erscheint die Höhe von fast 20% hoch, Merseburger et al (2003)
beschrieben etwa 12,35% an metachronen Metastasen während der Nachbeobachtung.
Insgesamt ist noch einmal besonders zu betonen, dass Patienten mit inzidentellen
Befunden keine Metastasen, weder syn- noch metachron, im Verlauf aufwiesen. Dies
legt den Verdacht nahe, dass ein Zusammenhang von Beschwerden und Tumorstadium
besteht und daraus resultierend auch eine Verbindung zwischen Beschwerden und
Überleben
der
Probanden.
Bei
sämtlichen
Probanden
mit
symptomatischen
Beschwerden lag ausnahmslos ein hohes Tumorstadium vor, vor allem die 18 Personen,
die eine synchrone Metastasierung (also M1) aufwiesen, eingeschlossen. Auch die
68
Tumorgröße zeigte eine Verschiebung in Richtung größerer Tumore, symptomatische
Patienten
ließen
sich
ausnahmslos
der
Gruppe
T3/T4
zuordnen.
Beim
Lymphknotenstatus zeigte sich keine Auffälligkeit, das NZK als primär hämatogen
metastasierender Tumor mag eine Erklärung dafür sein. So konnte zwar insgesamt keine
Signifikanz belegt werden (p>0,05), jedoch ist ein eindeutiger Trend erkennbar, der
auch in der Literatur kontovers diskutiert wurde. Eine neue Studie von Palsdottir (2012)
zeigt einen signifikanten Unterschied im Überleben der symptomatischen vs. der
inzidentellen Gruppe. Ursache dafür liegt in der früheren Entdeckung der Tumoren im
noch inzidentellen Stadium, welches laut Palsdottir mit einem signifikant niedrigerem
Tumorstadium einhergeht. Der in der vorliegenden Arbeit beschriebene Trend kann also
durch diese aktuelle Studie bestätigt werden.
5.5. Grading
213 Personen (88,8%) lassen sich den ersten beiden Kategorien zuordnen, davon 79
Patienten (32,4%) zu G1, und 134 Probanden (54,9%) zu G2. 24 Patienten (9,8%)
lassen sich zu G3 zuordnen, 3 Teilnehmer (1,2%) zu G4. Leibovich et al (2003) können
die Häufigkeit von G2 gegenüber G1 bestätigen, während Bretheau et al (1995) eine
relativ gleichbleibende Verteilung des Gradings postulierten. Grundsätzlich ist
anzunehmen, dass eine Verschiebung in Richtung G1/G2 stattgefunden hat, da eine
zunehmende Anzahl von Tumoren in noch asymptomatischen Stadien gefunden werden
kann. Diese sind in der Regel weniger weit fortgeschritten und weisen ein
dementsprechend niedriges Grading auf. Daraus erklärt sich unter Anderem wiederum
die Verbesserung der Prognose insgesamt in den letzten Jahrzehnten, da nachweislich
eine zunehmende Entdifferenzierung mit einer Prognoseverschlechterung einhergeht
(Nativ et al 1996, Helpap 1992). Demzufolge stehen also die ermittelten Daten in
keinem Widerspruch zu den allgemein gültigen Studien.
5.6. Histologie
201 Patienten (82,4%) konnten dem klarzelligen Typ zugeordnet werden, 29 (11,9%)
fielen dem chromophilen Typ zu, 2 (0,8%) entfielen auf den chromophoben Typ.
Immerhin 1 Patient zeigte einen Ductus-Bellini-Gang-Typ (0,4%) und drei Patienten
(1,2%) waren vom Spindelzelltyp befallen.
Die Aufteilung entspricht diverser Literatur. Die herausragende Stellung des klarzelligen
Karzinoms ist seit Jahren bekannt und immer wieder bestätigt. So weisen etwa bei
69
Gupta et al (2010) 73,35% des Kollektivs einen klarzelligen Typ auf, bei Singam et al
(2010) sind es immerhin 72%.
5.7. Überlebenskurven
5.7.1 Gesamtüberlebenskurve
Die Überlebensrate der nachverfolgbaren Patienten betrug 80,8%, 19,2% verstarben,
davon wiederum 15,9% an einem NZK.
Dies kann durch diverse Literatur bestätigt werden. So beschreiben Merseburger et al.
(2003) eine 5-Jahres-Überlebensrate von 78%, Ficarra et al. (2003) kommen auf
immerhin 73,4%. Nahezu identische Ergebnisse liefern Suzuki et al. (2011) mit 80,6%.
5.7.2 Überlebenskurve und Geschlecht
Der Tod trat bei Männern nach durchschnittlich 56,4 Monaten (95%-KI: 44,6-68,1) ein,
Frauen überlebten durchschnittlich 47,6 Monate (95%-KI: 26,9-68,3).
In einer neuen Studie von Waalkes et al. (2011) wurde festgestellt, dass Männer
signifikant jünger waren und auch Tumoren in signifikant höheren Stadien aufwiesen.
Gleichzeitig konnte ein signifikanter Unterschied in der Kaplan-Meier-Kurve
nachgewiesen werden (Männer 5-Jahres-Überlebenskurve 64,7%, Frauen 74%). In der
vorliegenden Arbeit konnte kein signifikanter Überlebensvorteil der Frauen bewiesen
werden, der Median der Überlebenszeit ist mit 57 Monaten bei Männern und 54
Monaten bei Frauen nahezu identisch. In zahlreichen Abhandlungen wird das
Geschlecht als prognostischer Faktor ausgeschlossen, obwohl sehr häufig eine
Signifikanz im Überleben nachgewiesen werden kann. Dies ist mit dem bekannten
Desinteresse der Männer an Check-ups und Vorsorgeuntersuchungen zu erklären, so
dass diese sich häufiger erst im symptomatischen Stadium an den Arzt wenden und
somit die Heilungschancen entsprechend schlechter als bei den Frauen sind.
5.7.3 Überlebenskurve und Alter
Bei der Gruppe ab 60 Jahre lag das durchschnittliche Überleben bei 59,5 Monaten
(95%-KI: 52,3-66,7), bei der bis 60 Jahre bei 36,9 Monaten (95%-KI: 7,4-66,2). Es war
keine Signifikanz nachzuweisen (p>0,05), aber es ist ein deutlicher Trend erkennbar.
Jüngere Patienten scheinen früher an der Erkrankung zu sterben als ältere. Dies kann
70
durch eine aktuelle Studie von Tsivian et al. (2011) bestätigt werden, in welcher ein
Zusammenhang von unter anderem Alter und Malignität sowie Aggressivität bewiesen
werden kann. Zu gleichen Ergebnissen kommen Sánchez-Ortiz et al. (2004), welche
beweisen konnten, dass bei jüngeren Probanden mit NZK nicht nur ungünstigere
histologische Ergebnisse, sondern auch ungleich häufiger Lymphknotenmetastasen
auftraten als bei älteren Patienten. Grundsätzlich gilt, dass vor allem beim NZK bei
älteren Patienten ein langsameres Fortschreiten der Erkrankung beobachtet wurde, so
dass sich die Methode des Watchful Waitings als Therapiealternative unter bestimmten
Voraussetzungen durchsetzen konnte.
5.7.3 Überlebenskurve und BMI
In Gruppe 1 (BMI 19-24) überlebten die Patienten durchschnittlich 49,9 Monate (95%KI: 23,6-76,2), in Gruppe 2 (BMI 25-29) 54,6 Monate (95%-KI: 41,7-67,5), in Gruppe
3 (BMI 30-35) 57,1 Monate (95%-KI: 48,2-66,0) und in Gruppe 4 (BMI>35) 35,7
Monate (95%-KI: 0,0-86,1). Auch hier verlief der Test auf die Gleichheit der
Überlebensverteilungen nicht signifikant (p>0,05), jedoch kann man auch hier von
einem Trend sprechen. Wider Erwarten überleben Probanden im Präadipositas- und
Adipositasstadium länger als Patienten mit Normalgewicht. Dies ist umso erstaunlicher,
da ja Adipositas nachweislich als Risikofaktor einzustufen ist. Zu gleichen Ergebnissen
kommen jedoch auch Waalkes et al. (2010), die Übergewicht als einen unabhängigen
prognostischen Faktor im Bezug auf die Überlebenszeit bei organbegrenzten Tumoren
identifizieren konnten. Brookman-May et al (2011) bestätigen nicht nur den
Zusammenhang von BMI und NZK, sondern beweisen in einer neuen Studie den
prognostischen Einfluss von (unklarer) Gewichtsabnahme bei erhöhtem BMI, während
bei Normgewichtigen keine Signifikanz nachgewiesen werden konnte. Grundsätzlich
sollten hier weiterführende Studien betrieben werden, um den Widerspruch zwischen
Adipositas
als
prädisponierender
Faktor
und
als
positiver
prognostischer
Überlebensfaktor zu klären.
5.7.4 Überlebenskurve und Hämoglobinwert
Durchschnittlich überlebten anämische Personen 48,9 Monate (95%-KI: 30,6-67,2),
nicht anämische Teilnehmer starben nach durchschnittlich 58,6 Monaten (95%-KI: 52,865,0). Es konnte keine Signifikanz festgestellt werden (p>0,05). Der Hämoglobinwert
als fraglicher unabhängiger prädisponierender Faktor ist häufig in der Literatur zu
71
finden. Es gilt jedoch auch hier, dass es bislang an durchschlagenden Beweisen mangelt,
im Gegenteil, meist ist kein direkter Zusammenhang erkennbar. Sicherlich ist
unumstritten, dass, wie aus dieser Arbeit tendenziell auch ersichtlich, es einen
Zusammenhang gibt zwischen Hämoglobinwert bei Aufnahme und Überleben. Dies
lässt sich jedoch mit dem Einfluss der Niere auf die Blutbildung erklären, bei
fortgeschrittenen Befunden kann es dabei zu Beeinträchtigungen und damit zu einem
sinkenden Hb-Wert kommen. Es ist also falsch von einer Prädisposition zu sprechen, als
prognostischer Faktor mag der Hb-Wert durchaus eine Rolle spielen. Auch dies wird
jedoch in der Literatur unterschiedlich diskutiert. Kirkali et al. (2003) etwa haben
verschiedene prognostische Faktoren geprüft und bei keinem (auch nicht dem
Hämoglobinwert) einen signifikanten Einfluss feststellen können. Insgesamt ist davon
auszugehen, dass der Hämoglobinwert alleine keine oder nur eine geringe Aussagekraft
besitzt, jedoch in Kombination mit anderen Faktoren durchaus als prognostischer Faktor
herangezogen werden kann. Bei niedrigem Hb-Wert ist beim NZK eine Transfusion
üblich. In der Literatur wurde diskutiert, ob eine Transfusion während der OP mit
kürzerem Überleben einhergeht. Dies kann in dieser Arbeit nicht bestätigt werden,
lediglich zwei nachverfolgbare Patienten mit Transfusion verstarben im Verlauf am
NZK, eine Signifikanz war nicht nachzuweisen. Dies wird z.B. durch Moffat et al.
(1987) bestätigt, die zu der Erkenntnis kamen, dass transfundierte Patienten nicht
unbedingt ein kürzeres Überleben aufwiesen als nicht transfundierte. Gleiches
beschrieben auch Jakobssen et al. (1994).
5.7.5 Überlebenskurve und Blutdruckwerte
Die Probanden der normotensive Gruppe verstarben durchschnittlich nach 53,47
Monaten (95%-KI: 43,8-63,1), die der hypertensiven Gruppe nach durchschnittlich
53,38 Monaten (95%-KI: 22,2-84,6). Da die ermittelten Daten dieser Arbeit nahezu
identisch sind, ist nicht davon auszugehen, dass die art. Hypertonie als prognostischer
Faktor beim NZK zu werten ist. Auch können in der gängigen Literatur keine genauen
Angaben oder Aussagen nachgewiesen werden, die diese Vermutung stützen oder ihr
widersprechen. Die art. Hypertension ist als prädisponierender Risikofaktor bekannt,
auch wenn die genauen biologischen Mechanismen nach wie vor unbekannt sind. Es
wird ein Zusammenhang von Varianten in den „Blutdruckgenen“ und der Entstehung
von NZK angenommen (Andreotti et al., 2010).
72
5.7.6 Überlebenskurve und Thrombozyten/µl
In der gängigen Literatur wird die Thrombozytose als prognostischer Faktor postuliert
(Erdemir et al. 2007). Dies kann durch diese Arbeit nicht bestätigt werden, eine
Thrombozytose war bei keinem Patienten nachweisbar. Auch eine Thrombozytopenie
konnte nicht gefunden werden, so dass bei primär Normalbefunden eine treffende
Aussage nicht möglich ist.
5.7.7 Überlebenskurve und Lymphknotenstatus
Die NO-Gruppe starb nach durchschnittlich 55,7 Monaten (95%-KI: 45,3-66,2), die N1Gruppe nach 47,1 Monaten (95%-KI: 19,6-74,6). Dieses Ergebnis war nicht signifikant,
obwohl auch hier ein Trend zu erkennen ist, nach welchem Patienten mit
Lymphknotenbefall früher sterben als die ohne. Dieses Ergebnis lässt sich damit
erklären, dass es sich um fortgeschrittene Befunde bei N1/N2 handelt. In der gängigen
Literatur kann dieser Trend bestätigt werden, meist handelt es sich dabei um
signifikante Überlebensunterschiede zwischen lymphknotenpositiven und -negativen
Befunden. So beschreiben Kwon et al. (2011) eine Signifikanz im Überleben zwischen
NO und N1, jedoch nicht zwischen N1 und N2. In der vorliegenden Arbeit war kein
Patient mit N2 nachverfolgbar, weswegen zu dieser Aussage keine Stellung genommen
werden kann.
5.7.8 Überlebenskurve und Fernmetastasen
Das durchschnittliche Überleben in der MO-Gruppe betrug 54,1 Monate (95%-KI: 43,964,3), das der M1-Gruppe lag bei 51,5 Monaten (95%-KI: 22,1-80,9). Auch hier ist
keine Signifikanz nachzuweisen (p>0,05). Dieses Ergebnis ist angesichts der bekannten
prognostischen Wertigkeit der Fernmetastasen sicherlich überraschend. Betrachtet man
jedoch die Überlebenstabelle, so finden sich in dieser Arbeit Probanden, die mit
Fernmetastasen überdurchschnittlich lange überlebten (bis max. 80 Monate). Bei
insgesamt wenigen Patienten kommt es auf diese Weise zur Verschiebung der
Wertigkeiten. Wenn diese Patienten unberücksichtigt bleiben (Median 56,4 bei MO und
24,6 bei M1), so findet sich ein signifikanter Unterschied im Überleben zu Gunsten der
M0-Gruppe. Es bleibt natürlich die Frage offen, warum M1-Patienten so lange
überleben konnten, ob es dabei an der Therapie, der Konstitution des Probanden,
genetischen Faktoren oder anderen Ursachen liegt, wäre unter Umständen interessant zu
klären, ist jedoch nicht Gegenstand dieser Arbeit.
73
5.7.9 Überlebenskurve und Grading
Durchschnittlich überlebte die G1-Gruppe 60,7 Monate (95%-KI: 59,2-62,1), die G2Gruppe 48,4 (95%-KI: 34,9-61,58), die G3-Gruppe 63,7 (95%-KI: 29,5-97,9) und die
eine Person in G4 verstarb nach 69,3 Monaten. Hierbei ist besonders zu beachten, dass
das Konfidenzintervall in der G1-Gruppe sehr eng angesetzt ist, demnach ist diese
Gruppe sehr homogen verteilt. Zum Vergleich ist in der G3-Gruppe eine große
Spannbreite bedingt durch weniger Patienten. Aus diesem Grund wäre ein direkter
Vergleich sehr fehlerbehaftet. Grundsätzlich wird der Zusammenhang des Gradings und
des Überlebens in der Literatur kontrovers diskutiert. Katusin et al. (2000)
beispielsweise können keine Signifikanz nachweisen (p=0,061). Tsui et al. (2000)
wiederum beweisen einen signifikanten Zusammenhang zwischen dem Grad der
Differenzierung und dem Überleben.
5.8. Korrelationen nach Pearson
Bei den ermittelten Ergebnissen konnten zwar einige Zusammenhänge gefunden
werden, jedoch ein neuer Risikofaktor oder eine Angabe von prognostischer Wertigkeit
war nicht nachzuweisen. Die Korrelationen, die in Gruppe 1 (Gesamtteilnehmer)
auffielen, ließen sich in der Gruppe derer, die am NZK verstarben, in der Regel nicht
bestätigen.
Insgesamt zeigt sich, dass es keinen neuen einzelnen Wert gibt, der beim NZK von
prognostischer Aussagekraft ist oder als Risikofaktor dienen könnte, bereits bekannte
sind natürlich ausgenommen. Es wäre interessant zu untersuchen inwieweit bestimmte
Kombinationen aus klinischen, pathologischen, laborchemischen, molekularen oder
genetischen Faktoren eine Aussagekraft besitzen. In den, in dieser Arbeit untersuchten,
gängigen Werten und Zusammenhängen konnten keine prognostischen oder
risikoreichen Aussagen gefunden werden, doch eine genauere Differenzierung wäre
durchaus erfolgsversprechend, würde jedoch den Rahmen dieser Arbeit sprengen. Da es
sich dabei in der Summe um Reihenuntersuchungen z.B. im Rahmen der Vorsorge
handeln würde, ist jedoch der finanzielle Aspekt stets zu berücksichtigen. Molekulare
bzw. genetische Untersuchungen mögen zwar Aufschluss bringen, sind jedoch in
Anbetracht ihrer Aufwendigkeit und ihrer Kosten nicht für die allgemeine Vorsorge
gedacht, sondern eher als Untersuchungen unter bestimmten (familiäre Disposition o.ä.)
Voraussetzungen.
So lange also kein bestimmter Wert oder eine Kombination von Werten als Risikofaktor
74
gefunden werden kann, bleibt demnach die Sonografie als kostengünstiges, leicht
verfügbares und sehr aussagekräftiges Instrument im Rahmen der Sekundärprävention
erste Wahl bei den Vorsorgen und gleichzeitig, ergänzt durch MRT und CT die letzte
Untersuchung vor invasiven Maßnahmen.
75
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7. Abkürzungsverzeichnis
AJCC
American Joint Committee on Cancer
AP
alkalische Phosphatase
art.
arteriell
CA
Carcinom
ca.
circa
CO
Coburg
BMI
Body Mass Index
BSG
Blutsenkungsgeschwindigkeit
bzw.
beziehungsweise
cm
Zentimeter
CT
Computertomographie
D
Diagnose
EU
Europäische Union
GEKID
Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in
Deutschland
GGT
γ-Glutamyltransferase
GmbH
Gesellschaft mit beschränkter Haftung
GPT
Glutamat-Pyruvat-Transaminase
Hb
Hämoglobin
HBN
Hildburghausen
IGeL
individuelle Gesundheitsleistung
kg
Kilogramm
KI
Konfidenzintervall
LDH
Laktatdehydrogenase
LIF
Lichtenfels
LK
Landkreis
Lks
Lymphknoten
m
Meter
max.
maximal
MCH
mean corpuscular/cellular hemoglobin
MCHC
mean corpuscular/cellular hemoglobin concentration
MCV
Mean Corpuscular Volume
86
MRT
Magnetresonanztomographie
mTOR
mammalian target of Rapamycin
NZK
Nierenzellkarzinom
o.ä.
oder ähnliches
OP
Operation
pos.
positiv
RKI
Robert-Koch-Institut
sog.
Sogenannt
SON
Sonneberg
UICC
Union Internationale contre le cancer
v.a.
vor allem
VEGF
vascular endothelian growth factor
VHL
von Hippel-Lindau Syndrom
vs.
versus
WHO
World Health Organisation
z.B.
zum Beispiel
Z.n.
Zustand nach
zw.
zwischen
87
8. Anhang
Tests auf Gleichheit der Überlebensverteilungen
Chi-Quadrat
Freiheitsgrade
Signifikanz
Log rank (Mantel-Cox)
0,282
1
0,595
Breslow (Generalized
Wilcoxon)
0,571
1
0,450
Tarone-Ware
0,422
1
0,516
Tabelle 14: Test auf Gleichheit der Überlebensverteilungen für die verschiedenen Stufen
von Geschlecht
Chi-Quadrat
Freiheitsgrade
Signifikanz
Log rank (Mantel-Cox)
1,315
1
0,252
Breslow (Generalized
Wilcoxon)
1,645
1
0,200
Tarone-Ware
1,450
1
0,000
Tabelle 15: Test auf Gleichheit der Überlebensverteilungen für die verschiedenen Stufen
von Alter gruppiert
Chi-Quadrat
Freiheitsgrade
Signifikanz
Log rank (Mantel-Cox)
1,010
3
0,799
Breslow (Generalized
Wilcoxon)
0,817
3
0,845
Tarone-Ware
0,839
3
0,000
Tabelle 16: Test auf Gleichheit der Überlebensverteilungen für die verschiedenen Stufen
von BMI gruppiert
Chi-Quadrat
Freiheitsgrade
Signifikanz
Log rank (Mantel-Cox)
0,091
1
0,763
Breslow (Generalized
Wilcoxon)
0,330
1
0,566
Tarone-Ware
0,033
1
0,000
Tabelle 17: Test auf Gleichheit der Überlebensverteilungen für die verschiedenen Stufen
von Hämoglobinwert
Chi-Quadrat
Freiheitsgrade
Signifikanz
Log rank (Mantel-Cox)
0,280
2
0,869
Breslow (Generalized
Wilcoxon)
0,632
2
0,729
Tarone-Ware
0,443
2
0,801
Tabelle 18: Test auf Gleichheit der Überlebensverteilungen für die verschiedenen Stufen
von Thrombozyten/µl
88
Chi-Quadrat
Freiheitsgrade
Signifikanz
Log rank (Mantel-Cox)
0,011
1
0,916
Breslow (Generalized
Wilcoxon)
0,706
1
0,401
Tarone-Ware
0,221
1
0,638
Tabelle 19: Test auf Gleichheit der Überlebensverteilungen für die verschiedenen Stufen
von Lymphknotenbefall
Chi-Quadrat
Freiheitsgrade
Signifikanz
Log rank (Mantel-Cox)
0,303
1
0,582
Breslow (Generalized
Wilcoxon)
0,018
1
0,894
Tarone-Ware
0,028
1
0,866
Tabelle 20: Test auf Gleichheit der Überlebensverteilungen für die verschiedenen Stufen
von Fernmetastasen
Chi-Quadrat
Freiheitsgrade
Signifikanz
Log rank (Mantel-Cox)
1,745
3
0,627
Breslow (Generalized
Wilcoxon)
1,506
3
0,681
Tarone-Ware
1,483
3
0,686
Tabelle 21: Test auf Gleichheit der Überlebensverteilungen für die verschiedenen Stufen
von Grading
Chi-Quadrat
Freiheitsgrade
Signifikanz
Log rank (Mantel-Cox)
4,570
5
0,471
Breslow (Generalized
Wilcoxon)
3,238
5
0,663
Tarone-Ware
3,707
5
0,592
Tabelle 22: Test auf Gleichheit der Überlebensverteilungen für die verschiedenen Stufen
von Tumorgröße
89
Life Tables
Geschlecht
Männlich
Weiblich
Anfangszeit des Anzahl, der zur Anzahl,
der Anteil
der
Intervalls
(in Anfangszeit
dem
Risiko Überlebenden
Monaten)
Überlebenden ausgesetzten
0
10
10
1
12
10
10
0,9
24
9
9
1
36
9
9
0,89
48
8
8
0,5
60
4
4
0,25
72
1
1
0
0
5
5
0,8
12
4
4
1
24
4
4
1
36
4
4
0,75
48
3
3
0,67
60
2
2
0,5
1
1
0
72
Tabelle 23: Life Table:Geschlecht
90
Alter
Bis 60 Jahre
Anfangszeit des Anzahl, der zur Anzahl,
der Anteil
der
Intervalls
(in Anfangszeit
dem
Risiko Überlebenden
Monaten)
Überlebenden ausgesetzten
0
4
4
0,75
12
3
3
0,67
24
2
2
1
36
2
2
1
48
2
2
0,5
60
1
1
0
0
11
11
1
12
11
11
1
24
11
11
1
36
11
11
0,82
48
9
9
0,56
60
5
5
0,4
72
Tabelle 24: Life Table: Alter
2
2
0
>60 Jahre
91
BMI
19-24
25-29
>30
Anfangszeit des Anzahl, der zur Anzahl,
der Anteil
der
Intervalls
(in Anfangszeit
dem
Risiko Überlebenden
Monaten)
Überlebenden ausgesetzten
0
4
4
1
12
4
4
0,75
24
3
3
1
36
3
3
1
48
3
3
0,67
60
2
2
0
0
3
3
1
12
3
3
1
24
3
3
1
36
3
3
0,67
48
2
2
0,5
60
1
1
0
0
7
7
0,86
12
6
6
1
24
6
6
1
36
6
6
0,83
48
5
5
0,4
60
2
2
0,5
1
1
0
72
Tabelle 25: Life Table: BMI gruppiert
92
Hb
Keine Anämie
Anämie
Anfangszeit des Anzahl, der zur Anzahl,
der Anteil
der
Intervalls
(in Anfangszeit
dem
Risiko Überlebenden
Monaten)
Überlebenden ausgesetzten
0
7
7
1
12
7
7
1
24
7
7
1
36
7
7
0,86
48
6
6
0,5
60
3
3
0
0
8
8
0,88
12
7
7
0,86
24
6
6
1
36
6
6
0,83
48
5
5
0,6
60
3
3
0,67
2
2
0
72
Tabelle 26: Life Table: Anämie
RR
Normotension
Anfangszeit des Anzahl, der zur Anzahl,
der Anteil
der
Intervalls
(in Anfangszeit
dem
Risiko Überlebenden
Monaten)
Überlebenden ausgesetzten
0
11
11
1
12
11
11
0,91
24
10
10
1
36
10
10
0,8
48
8
8
0,5
60
4
4
0
0
4
4
0,75
12
3
3
1
24
3
3
1
36
3
3
1
48
3
3
0,67
60
2
2
1
72
2
Tabelle 27: Life Table: systol. Blutdruckwert
2
0
Hypertension
93
Thrombozyten- Anfangszeit des Anzahl, der zur Anzahl,
der Anteil
der
zahl/µl
Intervalls
(in Anfangszeit
dem
Risiko Überlebenden
Monaten)
Überlebenden ausgesetzten
Bis 150.000
0
2
2
1
12
2
2
1
24
2
2
1
36
2
2
1
48
2
2
0,5
60
1
1
0
0
13
13
0,92
12
12
12
0,92
24
11
11
1
36
11
11
0,82
48
9
9
0,56
60
5
5
0,4
72
2
Tabelle 28: Life Table: Thrombozytenzahl/µl
2
0
>150.000
LK
N0
Anfangszeit des Anzahl, der zur Anzahl,
der Anteil
der
Intervalls
(in Anfangszeit
dem
Risiko Überlebenden
Monaten)
Überlebenden ausgesetzten
0
11
11
0,91
12
10
10
1
24
10
10
1
36
10
10
0,9
48
9
9
0,56
60
5
5
0,2
72
1
1
0
0
4
4
1
12
4
4
0,75
24
3
3
1
36
3
3
0,67
48
2
2
0,5
60
1
1
1
72
1
Tabelle 29: Life Table: Lymphknotenbefall
1
0
N1
94
Fernmetastasen Anfangszeit des Anzahl, der zur Anzahl,
der Anteil
der
Intervalls
(in Anfangszeit
dem
Risiko Überlebenden
Monaten)
Überlebenden ausgesetzten
M0
M1
0
11
11
0,91
12
10
10
1
24
10
10
1
36
10
10
0,9
48
9
9
0,44
60
4
4
0,25
72
1
1
0
0
4
4
1
12
4
4
0,75
24
3
3
1
36
3
3
0,67
48
2
2
1
60
2
2
0,5
1
1
0
72
Tabelle 30: Life Table: Fernmetastasen
95
Grading
G1
G2
G3
G4
Anfangszeit des Anzahl, der zur Anzahl,
der Anteil
der
Intervalls
(in Anfangszeit
dem
Risiko Überlebenden
Monaten)
Überlebenden ausgesetzten
0
2
2
1
12
2
2
1
24
2
2
1
36
2
2
1
48
2
2
0,5
60
1
1
0
0
10
10
0,9
12
9
9
0,89
24
8
8
1
36
8
8
0,88
48
7
7
0,43
60
3
3
0,33
72
1
1
0
0
2
2
1
12
2
2
1
24
2
2
1
36
2
2
0,5
48
1
1
1
60
1
1
1
72
1
1
0
0
1
1
1
12
1
1
1
24
1
1
1
36
1
1
1
48
1
1
1
1
1
0
60
Tabelle 31: Life Table: Grading
96
9. Danksagung
Meinem Doktorvater, Prof. Dr. W. L. Strohmaier, danke ich für die Überlassung des
Themas dieser Doktorarbeit sowie für die gute Zusammenarbeit und die stets sachliche
und freundliche Betreuung während der Arbeit und der Fertigstellung der Dissertation.
Gleichfalls danke ich Herrn Murat Karaman für die Unterstützung bei der statistischen
Arbeit.
Herrn Rolf Gottschild danke ich für die problemlose Überlassung der eingefügten Karte.
Besonders danken möchte ich meinen Eltern und meinem Lebensgefährten für die
Geduld und das Verständnis während meiner gesamten Studien- und Doktorandenzeit.
97
10. Lebenslauf
Persönliche Daten:
Name:
Judith May
Geburtstag und -ort:
10. April 1981 in Lichtenfels
Eltern:
Dr. med. Roland und Liane May
Familienstand:
ledig, 2 Kinder (4 und 1 Jahre)
Bildungsweg:
09/1987-08/1991
Johann-Puppert-Grundschule Michelau
09/1991-06/2000
Meranier Gymnasium Lichtenfels,
Abschluss: allgemeine Hochschulreife
08/2000-08/2002
Ausbildung zur Kauffrau im Eisenbahnund Straßenverkehr bei der Deutschen Bahn
AG in Frankfurt/Main
10/2003-08/2005
Vorklinisches Studium der Humanmedizin
an der Martin-Luther-Universität HalleWittenberg
08/2005
Ärztliche Vorprüfung
10/2005-07/2008
Klinisches Studium der Humanmedizin an
der Martin-Luther-Universität HalleWittenberg
08/2008-07/2009
Praktisches Jahr an der FriedrichAlexander-Universität Erlangen-Nürnberg:
Innere Medizin, Klinikum Bamberg
Gynäkologie, Klinikum Bamberg
Chirurgie, Klinikum Bamberg
11/2009
Zweiter Abschnitt der ärztlichen Prüfung
Approbation als Ärztin
Beruflicher Werdegang:
01/2010
Beginn der Ausbildung zur Fachärztin für
Allgemeinmedizin am Helmut-G.-WaltherKlinikum Lichtenfels
98
(Kardiologie, CA Dr. med. Dünninger)
02/2011-06/2011
Mutterschutz
06/2011-07/2011
Elternzeit
08/2011-01/2012
Fortsetzen der Ausbildung in einer
Arztpraxis für Allgemeinmedizin (Praxis
May/Dülk/Baierl Michelau)
ab 02/2012
Fortsetzen der klinischen Ausbildung am
Helmut-G.-Walther Klinikum Lichtenfels