Was bedeuten die Resultate der Women`s-Health

CURRICULUM
Schweiz Med Forum 2005;5:379–388
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Was bedeuten die Resultate der
Women’s-Health-Initiative zur Hormonersatztherapie für die tägliche klinische Arbeit?
Martin H. Birkhäuser
Leiter der Abteilung für gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin, Universitäts-Frauenklinik, Inselspital, Bern
Was bedeuten die Resultate
der Women’s-Health-Initiative
zur Hormonersatztherapie
für die tägliche klinische
Arbeit?
Quintessenz
쎲 Die Publikation der amerikanischen Women’s-Health-Initiative (WHI) hat auch in
Europa zu einer beträchtlichen Verunsicherung von Laien und Ärzten darüber geführt,
ob bei Frauen nach der Menopause eine Hormonersatztherapie (HET) weiterhin vertretbar ist.
쎲 Dabei wurde leider von der Fachpresse
und Laienmedien nicht berücksichtigt, dass
die Studienpopulation insbesondere vom
Alter zu Beginn der HRT, vom Body-MassIndex und von den kardiovaskulären Risikofaktoren her nicht derjenigen Population entspricht, bei welcher bei uns mit einer HRT begonnen wird.
쎲 Es wurde auch unterlassen, darauf hinzuweisen, dass die WHI allein zur Prüfung der
Hypothese durchgeführt worden ist, dass eine
Östrogenprävention einen kardiovaskulären
Nutzen bringen könnte. Es wurde zuwenig
betont, dass die Studie nicht dazu angelegt
wurde, die Hauptindikation jeder HRT zu
überprüfen, nämlich die Wirkung auf das
klimakterische Syndrom und auf die Lebensqualität.
쎲 Die Wahrnehmung der Resultate der WHI
wurde zusätzlich dadurch fehlgeleitet, dass
sowohl bei den Nutzen als auch bei den Risiken der HRT nur das relative Risiko und nicht
die absoluten Zahlen mitgeteilt wurden. Nur
das absolute Risiko erlaubt es einer Patientin,
sich ein reelles Bild des für sie relevanten Nutzen-Risiko-Verhältnisses zu machen.
쎲 Als Grundprinzip gilt für uns, dass die
Menopause etwas Natürliches ist. Sie benötigt
als solche, im Gegensatz zu allfälligen Beschwerden wegen des postmenopausalen
Östrogenmangels, keine Behandlung.
쎲 Auch nach der WHI gilt aber weiterhin,
dass die Verordnung einer HRT zur Behandlung des klimakterischen Syndroms und einer
wegen Östrogenmangels verschlechterten
Lebensqualität korrekt ist. Bei gleichzeitig erhöhtem Osteoporoserisiko garantiert, auch
nach den Daten der WHI, die HRT eine Frakturprävention.
쎲 Wird die HRT unmittelbar nach der Menopause begonnen, so besteht kein signifikant
erhöhtes Risiko für kardio- und zerebrovaskuläre Ereignisse, wie dies bei den über
10 Jahre älteren Frauen der WHI der Fall
war. Innert der ersten 5 Behandlungsjahre
besteht nach der WHI auch kein signifikant
erhöhtes Brustkrebsrisiko.
Que signifient les résultats
de la Women’s Health
Initiative sur le traitement
hormonal substitutif (THS)
pour la pratique clinique
courante?
Quintessence
쎲 La publication de la Women’s Health
Initiative (WHI) américaine a déclenché en
Europe aussi une très grande incertitude chez
les profanes et les médecins, sur le fait de savoir si une hormonothérapie substitutive était
encore défendable chez les femmes après leur
ménopause.
쎲 La presse scientifique et les médias tout
public n’ont malheureusement pas mentionné
le fait qu’en matière d’âge au début du THS,
de Body Mass Index et de facteurs de risque
cardiovasculaire, la population de cette étude
n’était pas la même que celle chez qui un THS
est mis en route chez nous.
쎲 Ils ont de même oublié de préciser que la
WHI n’a été mise sur pied que pour vérifier
l’hypothèse qu’une prévention par œstrogènes peut procurer un bénéfice cardiovasculaire. Ils n’ont pas assez insisté sur le fait
que cette étude n’a pas été conçue pour
vérifier l’indication principale de tout THS, à
savoir son effet sur le syndrome climatérique
et la qualité de vie.
쎲 La perception des résultats de la WHI a en
outre été faussée par la mention du risque relatif uniquement, et sans les chiffres absolus,
aussi bien pour les bénéfices que pour les risques du THS.
쎲 Le principe de base pour nous est que la
ménopause est quelque chose de naturel. En
tant que telle, et contrairement aux éventuels
problèmes dus au manque d’œstrogène à la
postménopause, elle n’a besoin d’aucun traitement.
쎲 Même d’après la WHI, il est toujours vrai
que la prescription d’un THS est correcte pour
le traitement du syndrome climatérique et
d’une qualité de vie amputée par le manque
d’œstrogènes. S’il y a en plus un risque accru
d’ostéoporose, il garantit une prévention des
fractures même d’après les données de la
WHI.
쎲 Si le THS est mis en route immédiatement
après la ménopause, il n’y a pas de risque
significativement accru d’accidents cardio- ni
cérébrovasculaires, ce qui fut le cas chez les
femmes de la WHI de 10 ans plus âgées. Au
cours des 5 premières années de traitement,
il n’y a de même, selon la WHI, aucun risque
significativement accru de cancer du sein.
Traduction Dr G.-A. Berger
* CME zu diesem Artikel finden Sie auf S. 403 oder im Internet unter www.smf-cme.ch
* Vous trouverez les questions à choix multiple concernant cet article à la page 403 ou sur internet sous www.smf-cme.ch
CURRICULUM
Results of the Women’s
Health Initiative concerning
hormone replacement
therapy: what is their
bearing on everyday clinical
practice?
Summary
쎲 In Europe, too, the publication of the
American Woman’s Health Initiative (WHI)
has caused considerable disquiet among the
lay public and the medical community as to
whether hormone replacement therapy (HRT)
in postmenopausal women continues to be
justified.
쎲 Regrettably, in this neither the specialist
press nor the lay media have taken into account the fact that the study population, in
particular with regard to age at the start of
Schweiz Med Forum 2005;5:379–388
HRT, body mass index and cardiovascular risk
factors, is different from the population in
which HRT is started in Europe.
쎲 They further fail to mention that the WHI
was carried out solely to test the hypothesis
that oestrogen prevention may bring cardiovascular benefits. It was not sufficiently emphasised that the study was not designed to
verify the main indication for any HRT, i.e. the
effect on the postmenopausal syndrome and
quality of life.
쎲 Perception of the results of the WHI was
additionally distorted by the fact that in regard
to both the benefits and the risks of HRT only
the relative risk and not absolute figures were
reported. Only the absolute risk enables a patient to form a real picture of the relevant
risk/benefit ratio for herself.
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쎲 However, it remains true even after the
WHI that prescribing HRT to treat the postmenopausal syndrome and an impaired quality of life due to oestrogen deficiency is correct.
Where there is a parallel increase in the risk
of osteoporosis, HRT ensures – as the WHI
data also bear out – fracture prevention.
쎲 If HRT is started immediately after the
menopause, no significantly increased risk of
cardio- or cerebrovascular events arises, as
was the case in the over 10 years older women
in the WHI. According to the WHI there is likewise no significantly increased risk of breast
cancer in the first 5 years of treatment.
Translation R. Turnill, MA
쎲 In our view the basic principle is that the
menopause is a natural process. As such – unlike any symptoms due to postmenopausal
oestrogen deficiency – it requires no treatment.
Zusammenfassung
Die Women’s-Health-Initiative (WHI) ist die letzte
von drei randomisierten kontrollierten Studien
(«RCT» zur Thematik der Hormontherapie nach
der Menopause [1–9]). In die an sich ausgezeichnete Studie wurden überwiegend asymptomatische ältere Frauen aufgenommen. Studienziel
war die Beurteilung von Nutzen und Risiken
einer kombinierten Hormonersatztherapie (HET)
oder einer Östrogen-Monotherapie (EET) zur
sekundären Prävention von metabolischen Erkrankungen, insbesondere in bezug auf kardiovaskuläre Erkrankungen, zerebrales Altern und
Mammakarzinom.
Allerdings sind Frauen, welche in Europa eine
Hormonersatztherapie beginnen, im Durchschnitt über zehn Jahre jünger als die Studienteilnehmerinnen der in den USA durchgeführten
WHI: Die Volontärinnen für diese grossangelegte
Studie sind ungefähr 12 Jahre nach ihrer Menopause rekrutiert worden. Somit waren sie bereits
zu Beginn der Studie deutlich älter als Europäerinnen, welche ihre HET/EET im Mittel mit
51–52 Jahren beginnen. Im Gegensatz zur
WHI sind in Europa klimakterische Beschwerden die Hauptindikation für die Aufnahme einer
HET/EET. Auch sind Europäerinnen bei Beginn
ihrer HET/EET gesünder, weniger dick und weisen weniger kardiovaskuläre Risikofaktoren auf
als die WHI-Teilnehmerinnen.
Daher stimmen die Selektionskriterien, welche
zur Rekrutierung für die WHI eingesetzt worden
sind, nicht mit dem Profil derjenigen Frauen
überein, welche in der täglichen Praxis eine
HET/EET erhalten.
Schliesslich werden zahlreiche Europäerinnen
mit anderen Behandlungsschemata substituiert
als in den USA. Häufig erhalten sie peroral
oder transdermal 17b-Östradiol anstelle von
konjugierten equinen Östrogenen, kombiniert
mit einem anderen Gestagen als mit dem für
die USA typischen Medroxyprogesteron-Acetat.
Trotz dieser pharmakologischen Unterschiede
bleibt aber der Hauptgrund, weswegen die
Schlussfolgerungen der WHI nicht automatisch
auf Europa übertragen werden können, die
anderen Selektionskriterien für die Studienteilnehmerinnen.
Was ist die Women’sHealth-Initiative (WHI)?
Die Women’s-Health-Initiative (WHI) ist nach
dem HERS- [9] und dem ERA-Trial [8] die letzte
von drei grossen randomisierten kontrollierten
Studien («RCT»; [1–9]) zur Untersuchung von
Nutzen und Risiken einer Hormontherapie nach
der Menopause. Sie wurde als grosse NIHgesponserte, randomisierte, multizentrische
Studie geplant und war vor allem auf die Beurteilung der Wirkungen auf das kardiovaskuläre
System, das zerebrale Altern und das Mammakarzinom ausgelegt.
Zur Beurteilung der Wirkungen einer HET/EET
in einer den rekrutierten Frauen vergleichbaren
Population ist die WHI eine ausgezeichnet geplante Studie. Leider wurden die Resultate der
WHI sowohl der Fachwelt als auch der Laienpresse und den Massenmedien auf eine ungeschickte Art mitgeteilt, welche bei den Ärzten zu
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Tabelle 1. Ausgangscharakteristika im kombinierten Arm (CEE + MPA) [1].
Charakteristika
HRT
n = 8506
Plazebo
n = 8102
Alter beim Screening [Jahre]*
frühere Hormoneinnahme [%]
Body-Mass-Index [kg/m2]*
nie geraucht [%]
Diabetes [%]
Erhöhte Cholesterinwerte, behandlungsbedürftig [%]
art. Hypertonie [%]
Statineinnahme bei Beginn [%]
Aspirineinnahme bei Beginn [%]
FA pos. für Mamma-Ca [%]
Anamnese positiv für Myokardinfarkt** [%]
Anamnese einer CABG/PTCA** [%]
63,2 (7,1)
26,1
28,5 (5,8)
49,6
4,4
12,5
35,7
6,9
19,1
16,0
1,6
1,1
63,3 (7,1)
25,6
28,5 (5,9)
50,0
4,4
12,9
36,4
6,8
20,1
15,3
1,9
1,5***
* Werte sind Mittel (SD)
** Inzidenz total für kardiovaskuläre Erkrankungen = 7,7%
*** p = 0,04 vs. HRT
Tabelle 2. Ausgangscharakteristika im CEE-Arm (CEE allein) [2].
Charakteristika
ERT
n = 5310
Plazebo
n = 5429
Alter beim Screening [Jahre]*
frühere Hormoneinnahme [%]
nie geraucht [%]
Diabetes [%]
Erhöhte Cholesterolwerte, behandlungsbedürftig [%]
art. Hypertonie [%]
Statineinnahme bei Beginn [%]
Aspirineinnahme bei Beginn [%]
FA pos. für Mamma-Ca [%]
Anamnese positiv für Myokardinfarkt** [%]
Anamnese einer CABG/PTCA** [%]
63,6 (7,3)
47,8
51,9
7,7
14,5
48,0
7,4
19,4
18,0
3,1/5,1
2,3
63,6 (7,3)
48,9
50,4
7,6
15,9
47,4
7,9
19,7
17,1
3,2/5,7
2,1***
* Werte sind Mittel (SD)
** Inzidenz total für kardiovaskuläre Erkrankungen = 7,7%
*** p = 0,04 vs. HRT
Verwirrung und Verunsicherung und bei den
Frauen zu massiven Ängsten führte.
Von den für die Studie kontaktierten 373 000
Frauen waren weniger als 10% bereit, an der
Studie teilzunehmen, so dass diese für die Gesamtbevölkerung nur bedingt repräsentativ ist.
Schliesslich wurden in die WHI rund 27 000
Frauen im Alter zwischen 50 und 79 Jahren mit
einem mittleren Alter von 63 Jahren eingeschlossen. Die Rekrutierung dauerte von 1993 bis
1998. Eine Untergruppe innerhalb der Studie
umfasste Frauen mit einer Hormoneinnahme.
Dieser Teil der Studie bestand aus einem kombinierten Östrogen-Gestagen-Arm (HET-Arm) und
einem Östrogen-allein-Arm bei hysterektomierten Frauen (EET-Arm). Das Studienziel lag in der
Evaluation von Nutzen und Risiken einer mehrjährigen Gabe von HET oder EET zur Prävention
von Stoffwechselerkrankungen. Als primärer
Nutzen der Studie wurden koronare Herzkrankheiten (KHK), nichttödliche Herzinfarkte oder
Tod durch KHK festgelegt, als primäres Risiko
die Diagnose eines invasiven Mammakarzinoms.
Zur Evaluation der Summe aller Summen und
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Risiken wurde ein globaler Index festgelegt. Das
Ende der Studie war für 2005 geplant.
Allerdings wurde der HET-Arm [1] 2002 durch
das Data- and Safety-Monitoring Board (DSMB)
gestoppt, weil die Summe der Risiken die Summe
des Nutzens überstieg (Erreichen der vorbestimmten Limiten). Der mittlere Follow-up des
kombinierten HET-Arms betrug 5,2 Jahre. Im
HET-Arm bestand die Behandlung aus der Gabe
von konjugierten equinen Östrogenen (CEE;
0,625 mg/Tag), fest kombiniert mit Medroxyprogesteron-Acetat ([MPA] 2,5 mg/Tag) (n = 8506),
oder von Plazebo (n = 8102). Die totale Drop-outRate war 42% im HET-Arm und 38% im PlazeboArm.
Der EET-Arm wurde im Februar 2004 abgebrochen [2]. Der mittlere Follow-up des Östrogen-allein-Armes lag bei 6,8 Jahre. Im EET-Arm
bestand die Behandlung aus der Gabe von
CEE (0,625 mg) allein (n = 5310) oder Plazebo
(n = 5429). Die Charakteristika der Teilnehmerinnen an den beiden Studienarmen sind in den
Tabellen 1 und 2 p zusammengefasst.
Das Alter bei der Rekrutierung der Studienteilnehmerinnen war ungewöhnlich hoch: Das mittlere Alter der in die WHI eingeschlossenen
Frauen betrug 63,2 Jahre (HET-Arm) bzw. 63,6
Jahre (EET-Arm) bei Studieneinschluss, so dass
das mittlere Alter bei Studienende auf 68 bzw.
70 Jahre anstieg. Im Gegensatz dazu sind Frauen
bei der Aufnahme einer HET/EET in Europa
mindestens 10 Jahre jünger (im Mittel, je nach
Land, 51–52 Jahre).
Betrachten wir die gesundheitliche Situation
zum Zeitpunkt der Rekrutierung, so sind wir
erstaunt, dass die Werte des Body-Mass-Index
zwischen Übergewicht und Adipositas liegen,
dass wir eine ungewöhnlich hohe Indizenz an
arterieller Hypertonie bereits bei Studienbeginn
finden (insbesondere im EET-Arm) und dass ein
hoher Anteil der Teilnehmerinnen bereits beim
Studieneinschluss regelmässig Aspirin oder Statine einnimmt. Alle diese Beobachtungen weisen
auf das Vorhandensein mehrerer kardiovaskulärer Risikofaktoren bei rund der Hälfte der Studienpopulation bereits bei Studieneinschluss hin.
Diese Frauen können nicht als «gesund» bezeichnet werden, wie dies im Titel des ersten
Artikels zur WHI behauptet wird [1].
Für jede Frau ist es entscheidend, ihr individuelles Risikoprofil zu kennen, wenn sie eine Hormoneinnahme in Erwägung zieht. Bei der immer
notwendigen vollen Information über Nutzen
und Risiken einer HET oder EET sollten aber
die absoluten und nicht die relativen Risiken verwendet werden, wie dies leider meistens getan
wird. Die Verwendung der Begriffe des «Relativen Risikos (RR)» oder «Hazard Ratio (HR)», wie
dies auch zur Information der Medien über die
Resultate der WHI getan wird, ist die Ursache der
meisten Missverständnisse über die Ergebnisse
der WHI und über die daraus zu ziehenden Kon-
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sequenzen. Folgendes Beispiel mag dies illustrieren: Im ersten Artikel über den HET-Arm der
WHI wurde festgehalten, dass die HR, ein
kardiovaskuläres Ereignis zu erleiden, durch
eine HET um 29% ansteigt. Das absolute Risiko
eines kardiovaskulären Ereignisses betrug
allerdings nur 0,37% im HET- und 0,30% im
Plazebo-Arm, oder 37 versus 30 Ereignisse auf
10 000 Frauenjahre einen Erkrankungsüberschuss von 0,7 Ereignissen auf 1000 Frauenjahre. Somit ist das absolute Risiko, als Folge
einer HET von einer schwereren Komplikation
betroffen zu werden, auch bei älteren Frauen
äusserst gering und bei jüngeren Frauen praktisch nicht vorhanden (siehe unten). Allerdings
gilt dieselbe Bemerkung auch für die absoluten
Zahlen des Nutzens einer HET/EET. So ist zum
Beispiel das absolute Risiko, eine Fraktur zu
erleiden, bei jüngeren Frauen in der menopausalen Übergangszeit gering.
Die Fakten aus der WHI:
die absoluten Risiken bei jüngeren
und bei älteren Frauen
Aus dem einleitend Gesagten folgt, dass wir zur
Beurteilung der reellen Nutzen-Risiko-Bilanz die
absoluten Risiken kennen müssen. Für die absoluten Risiken der Gesamtpopulation sei auf die
Literatur verwiesen [1–6]. Allerdings ist es für die
Praxis relevanter, die altersentsprechende Bilanz einer HET oder EET einschätzen zu können.
Tabelle 3 p gibt daher getrennt die absolute
Anzahl Ereignisse für die Altersgruppe der
50- bis 59jährigen und der 70- bis 79jährigen
Frauen wieder, unterteilt in die Ereignisse unter
alleiniger Östrogengabe und unter der kombinierten Östrogen-Gestagen-Behandlung. Es sei
hier nochmals betont, dass in dieser Aufstellung
die Wirkung auf das klimakterische Syndrom
(normalerweise der Hauptnutzen einer Hormongabe) nicht miterfasst ist, weil 90% der Studienteilnehmerinnen keine klimakterischen Sym-
Tabelle 3. WHI: Ereignisse per 10 000 Frauen/Jahr.
50–59 Jahre
70–79 Jahre
E + P/Pl.
50–59 Jahre
E + P/Pl.
50–59 Jahre
E + P/Pl.
70–79 Jahre
E allein/Pl.
70–79 Jahre
22/17
+5
14/24
78/55
+23
88/84
Zerebrovaskulärer Insult
14/10
+4
16/16
0
61/48
+13
71/57
+14
TVT
?
15/13
+2
?
40/28
+12
Frakturen
nur Schenkelhals
111/141 –30
1/3
–2
?
4/1
+3
224/285 –61
33/48
–15
?
32/52
–20
Kolonkarzinom
4/5
–1
7/12
–5
14/28
–14
32/15
+17
Mammakarzinom
31/26
+5
21/29
–8
54/41
+13
32/34
–2
KHK
–10
? = keine altersspezifischen Daten verfügbar; KHK = koronare Herzkrankheiten;
TVT = thromboembolische Erkrankung; E + P = konjugierte equine Östrogene +
Medroxyprogesteron-Acetat; E = konjugierte equine Östrogene als Monotherapie.
+4
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ptome aufwiesen. In Tabelle 3 sind Nutzen und
Risiken als Ereignisse (nicht Todesfälle) pro
10 000 Frauen pro Jahr ausgedrückt.
Hypothese: Die Resultate der WHI sind
nicht direkt auf Europa übertragbar
In der Studienanlage und bei den Einschlusskriterien der WHI finden sich verschiedene schwerwiegende Verfälschungen («Biases»), welche die
Übertragung der Resultate auf europäische
Frauen, die eine HET/EET beginnen, stark erschweren. Unsere Hypothese postuliert, dass die
Studienanlage und die Patientinnenselektion der
WHI typisch ist für eine Untersuchung zur sekundären kardiovaskulären Prävention bei der älteren und nicht zur primären kardiovaskulären
Prävention bei der jüngeren Frau:
1. Die in der WHI untersuchte Population entspricht nicht derjenigen, welche wir in
Europa bei postmenopausalen Frauen antreffen, die mit einer HET/EET neu behandelt
werden, sowohl was ihr Alter als auch ihren
Body-Mass-Index und auch die vorbestehenden kardiovaskulären Risikofaktoren angeht,
wie dies z.B. die ungewöhnlich hohe Inzidenz
einer arteriellen Hypertonie bei Studieneinschluss zeigt.
2. Die WHI wurde als Studie zur kardiovaskulären Prävention bei älteren Frauen entworfen.
Die für die WHI rekrutierten Frauen wiesen
mehrheitlich keine klimakterischen Symptome auf, während in der klinischen Routine
eine Hormontherapie üblicherweise in der
menopausalen Übergangszeit zur Behandlung klimakterischer Symptome begonnen
wird. Zwischen diesen beiden Populationen
könnten pathophysiologische Unterschiede
bestehen.
3. In der WHI wurde im Gegensatz zur europäischen Praxis, die oft auch parenterale Präparate sowie transdermale Systeme, Gels oder
intranasale Sprays einsetzt, ausschliesslich
ein perorale Kombination von CEE und MPA
eingesetzt.
4. Die Nutzen-Risiko-Balance, wie sie sich aus
der für die WHI selektionierten Population
ableiten lässt, ist daher nicht kritiklos auf
Europa anwendbar. Die Resultate der WHI
können auch nicht auf andere Verabreichungsformen und andere Gestagene übertragen werden.
Sieben Punkte zur Stützung
der obigen Hypothese
Alter bei Studienbeginn
Das mittlere Alter der in die WHI eingeschlossenen Frauen betrug 63,2 Jahre (HRT) und 63,6
Jahre (EET).
CURRICULUM
Im HET-Arm waren 33,4% der Volontärinnen
zwischen 50 und 59 Jahre und 45,3% zwischen
60 und 69 Jahre alt. Schliesslich war ca. 1/5
(21,3%) bei Beginn der Hormoneinnahme zwischen 70 und 79 Jahre alt. Die Altersverteilung
im EET-Arm war ähnlich [2]. Demzufolge waren
ca. zwei Drittel aller Frauen beim Einschluss in
die WHI in einem Alter zwischen 60 und 80 Jahren. Im Mittel ist die Population der WHI bei Beginn der Hormoneinnahme rund 12 Jahre älter
als die Frauen, welche in unserer täglichen Praxis eine HET/EET aufnehmen, und nur 3 Jahre
jünger als die Teilnehmerinnen am HERS-Trial,
einer Studie zur kardiovaskulären Sekundärprävention. Das mittlere Alter der im HERS- [9]
und ERA-Trial [8] eingeschlossenen Frauen war
67 bzw. 65 Jahre.
Im Gegensatz dazu ist die Population, welche in
der Schweiz in der Peri- oder unmittelbaren
Postmenopause eine Behandlung mit HET oder
EET beginnt, signifikant jünger: 97% aller
Frauen sind bei Beginn einer HET/EET zwischen
45 und 59 Jahre alt. Somit ist keine der drei
neueren RCT für diejenige Altersgruppe repräsentativ, in der bei uns in der täglichen Praxis
eine Hormonbehandlung begonnen wird.
Grund zur Verschreibung
einer Hormontherapie
In der WHI war der Hauptgrund zum Beginn
einer HET/EET die kardiovaskuläre Prävention,
wogegen in Europa wie auch in den meisten anderen Regionen der Welt die Hauptindikation für
eine Hormonverschreibung die Behandlung klimakterischer Symptome oder einer als Folge des
Östrogenabfalls verminderten Lebensqualität
ist. In der WHI weisen nur ca. 10% aller Studienteilnehmerinnen klimakterische Beschwerden
auf [7]. Deshalb ist die WHI auch nicht in der
Lage, eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität unter HET/EET nachzuweisen. Im
Gegensatz dazu zeigte eine schwedische Beobachtungsstudie [11], welche bei symptomatischen postmenopausalen Frauen durchgeführt
worden war, unter der Hormongabe eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität. Dieser
scheinbare Widerspruch zwischen den beiden
Studien ist nicht die Folge der unterschiedlichen
Studienanlage (Beobachtungsstudie gegen randomisierte kontrollierte Studie), sondern sie ist
in der unterschiedlichen Selektion der Studienteilnehmerinnen zu suchen. Dies wurde durch
eine weitere, solide durchgeführte randomisierte
kontrollierte Studie illustriert, den HERS-Trial
[4, 9]. Im HERS-Trial wurde nachgewiesen, dass
die Besserung depressiver Symptome und der
geistigen Gesundheit unter HET/EET vom Vorhandensein oder Fehlen von Wallungen vor
Beginn der HET abhängt [4]: Nur Frauen mit klimakterischen Beschwerden können mit einer
Besserung ihrer depressiven Verstimmung und
ihrer Lebensqualität durch eine Hormongabe
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rechnen. Diese Resultate des HERS-Trials lassen
vermuten, dass die in der WHI untersuchte zu
90% asymptomatische Population sich in ihrer
Physiologie möglicherweise von den symptomatischen Frauen unterscheidet, welchen in der
täglichen Praxis eine HET/EET verschrieben
wird.
Während der Rekrutierungszeit der WHI wurde
in der täglichen Praxis auch in den USA eine
HET/EET überwiegend wegen klimakterischer
Beschwerden verschrieben [10]. In 46% war der
Grund für die Verschreibung einer HET/EET das
Vorhandensein klimakterischer Beschwerden, in
31% die Osteoporoseprävention und nur bei
15% die Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen. Somit ist die WHI auch nicht für die
übliche Verschreibungspraxis innerhalb der USA
während der 1990er Jahre repräsentativ. Andererseits stützen die WHI-Daten die Zweitindikation einer HET/EET, die Prävention von osteoporotischen Frakturen ([5]; Tab. 4 p).
Tabelle 4. WHI: Prävention von Frakturen
durch CEE/MPA und CEE allein [2, 5].
Hazard Ratio
Nominales 95% CI
CEE + MPA
CEE allein
0,67
0,61
0,47–0,96
0,41–0,91
CEE + MPA
CEE allein
0,65
0,62
0,46–0,92
0,41–0,93
0,71
0,59–0,85
0,76
0,70
0,69–0,83
0,63–0,79
Schenkelhals
WS
Vorderarm
CEE + MPA
Total
CEE + MPA
CEE allein
Die WHI war entworfen worden, um eine zu
diesem Zeitpunkt vielversprechend aussehende
potentielle Indikation der HET zu untersuchen –
die kardiovaskuläre Prävention bei der älteren
Patientin – und nicht um eine Nutzen-RisikoAnalyse der Hauptindikation der HET vorzunehmen, der durch das klimakterische Syndrom
hervorgerufenen Beschwerden.
Die Inzidenz von kardiovaskulären
Risikofaktoren
Nach der Definition der WHI beträgt der BodyMass-Index für untergewichtige Frauen <18,5
kg/m2, für ein normales Gewicht 18,5–24,9
kg/m2, für Übergewicht 25–29,9 kg/m2 und für
Adipositas 030 kg/m2. In der WHI betrug der
mittlere Body-Mass-Index im HET-Arm 28,5 und
im EET-Arm 30,1 kg/m2, was den Definitionen
von Übergewicht bzw. Adipositas entspricht. Im
Gegensatz dazu ist der mittlere Body-Mass-Index
bei Beginn einer HET/EET in der täglichen Praxis in Europa signifikant niedriger (Tab. 5 p),
was uns zeigt, dass Europäerinnen diesem wichtigen Risikofaktor weniger ausgesetzt sind.
CURRICULUM
Tabelle 5. Body-Mass-Index (BMI):
Vergleich Schweiz*–USA (WHI, [1]).
Body-Mass-Index,
kg/m2
mittlerer BMI / Anteil Frauen in %
Schweiz*
WHI
<25 (normal oder nieder) 56,2
25–29 (Übergewicht)
29,1 (A1)
030 (Adipositas)
11,4 (A2)
A1 + A2 = 40,5
30,6
35,2 (B1)
34,1 (B2)
B1 + B2 = 69,4
* Frauen zwischen 50 und 64 Jahren, Bundesamt
für Statistik, 2003.
In der WHI ist eine arterielle Hypertonie bei Behandlungsbeginn im HET-Arm bei 35,7% und im
EET-Arm bei 48,0% der Teilnehmerinnen vorhanden. Auch hier ist die Inzidenz einer arteriellen
Hypertonie bei Schweizerinnen zu Beginn einer
HET/EET mit 13,6% signifikant niedriger. Im übrigen benützen in der WHI 26% der Frauen im HETArm und 36,8% im EET-Arm bereits bei Studienbeginn Statine oder Aspirin, was wiederum auf das
Vorhandensein von kardiovaskulären Risikofaktoren bereits beim Studieneinschluss in einem hohen
Prozentsatz der Teilnehmerinnen hinweist.
Daten, welche bei älteren Frauen mit verschiedenen kardiovaskulären Risikofaktoren bei Behandlungsbeginn erhoben worden sind, können
und dürfen nicht auf jüngere und gesündere
Frauen übertragen werden, die sich von den Studienpopulationen von WHI, HERS und ERA [1–9]
unterscheiden.
Die WHI wurde nicht zur Untersuchung
der Primärprävention von kardiovaskulären
Erkrankungen entworfen
Frauen beginnen eine HET/EET zur Behandlung
von klimakterischen Beschwerden im allgemeinen in ihrer Peri- oder frühen Postmenopause.
Im Gegensatz dazu wiesen die 2763 Teilnehmerinnen des HERS-Trials [9] mit nachgewiesener
KHK ein mittleres Alter von 66,7 Jahren auf, die
Studienteilnehmerinnen der WHI hatten ein
mittleres Alter von 63,2 bzw. 63,6 Jahren (HETund EET-Arme). Die Ausgangscharakteristika
der für die WHI rekrutierten Frauen weisen auf
das Vorhandensein kardiovaskulärer Risikofaktoren bei der Mehrheit der Teilnehmerinnen
Tabelle 6. Wirkung von CEE + MPA und CEE allein auf das Risiko von koronarer Herzkrankheit.
Hazard Ratio
vs. Plazebo
95% CI
1,29
1,02–1,63*
1,24
0,89
1,00–1,54
0,52–1,45
0,91
0,59
0,75–1,12
0,30–1,03
1. CEE + MPA (Ereignisse innert 5,2 Jahren)
Erstpublikation, 2002 [1]
alle Teilnehmerinnen
Revidierte Daten, 2003 [6]
alle Teilnehmerinnen
Frauen <10 Jahre seit der Menopause
2. CEE allein (Ereignisse innert 6,8 Jahren [2])
alle Teilnehmerinnen
Alter 50–59 Jahre
* nominal
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384
bereits zu Studienbeginn hin (s. oben) und lassen uns vermuten, dass zahlreiche Frauen bereits atherosklerotische koronare Läsionen besassen, eine Veränderung, welche bei jungen
Frauen, welche ihre HET/EET unmittelbar nach
der Menopause beginnen, deutlich weniger
wahrscheinlich ist. Es muss somit zugegeben
werden, dass die WHI nicht als Studie einer Primärprävention sensu strictiori der koronaren
Herzkrankheit angelegt war. Dies wird bestätigt
durch die Subanalyse der WHI-Daten durch
Manson et al. [6] (Tab. 6 p). Die HR (Hazard
Ratio) von 0,89 bei Frauen mit einer Distanz der
Menopause von weniger als 10 Jahren ist deutlich geringer als das früher publizierte erhöhte
kardiovaskuläre Risiko in der WHI-Gesamtpopulation ([1]; Tab. 6). Leider ist die statistische
Power der WHI 10mal zu gering, um einen
kardioprotektiven Effekt bei denjenigen Frauen
nachzuweisen, welche die Hormontherapie in
der menopausalen Übergangszeit begonnen hatten [28, 29]. Jedoch gleicht das relative Risiko,
welches in der WHI in der Untergruppe der jüngeren Frauen gefunden worden war, stark den
Resultaten aus den bekannten und soliden Beobachtungsstudien, wie z.B. der Nurses’ Health
Study [12–14] oder dem EPA-Trial [15]: Beide
hatten bei jüngeren Frauen unter EET eine Kardioprotektion gefunden. Diese Ergebnisse beim
Menschen sind vereinbar mit den experimentellen Daten beim Rhesusaffen, welche von der
Arbeitsgruppe von Clarkson et al. publiziert
worden sind [16, 17]. Alle diese Studien weisen
auf ein kardioprotektiven Effekt bei Frauen hin,
welche eine HET/EET in der Peri- und unmittelbaren Postmenopause beginnen («Opportunitätsfenster», siehe unten).
Schliesslich muss noch darauf hingewiesen werden, dass bei der Gesamtpopulation der WHI der
Anstieg der kardiovaskulären HR im fünften Jahr
der WHI [1] viel eher die Folge eines momentanen Abfalls der Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse in der Plazebo-Gruppe und nicht die Konsequenz einer Zunahme der Ereignisse in der
HET-Gruppe ist.
Insgesamt gilt bis zum Vorliegen neuer Daten
aber, dass eine HET/EET nicht allein zur kardiovaskulären Prävention verschrieben werden
soll, obschon Östrogene bei jüngeren Frauen
einen günstigen Effekt auf das kardiovaskuläre
System haben könnten, wenn die Hormongabe
früh begonnen wird («echte» Primärprävention).
Zur Sekundärprävention ist eine HET/EET kontraindiziert.
Die heute verfügbaren Daten lassen für die Neuroprotektion einen ähnlichen Mechanismus vermuten, wenn die HET/EET früh begonnen wird [23].
Ein ähnliches Muster kann auch für die zwei einzigen schwereren Nebenwirkungen postuliert
werden, welche im Östrogen-allein-Arm der
WHI beobachtet wurden [2]: Bei Frauen, welche
ihre EET im Alter von 50–59 Jahren begannen,
CURRICULUM
trat nur eine zusätzliche thromboembolische Erkrankung und nur 0,1 zusätzlicher Fall eines
Schlaganfalls auf, deutlich weniger als in den
höheren Altersgruppen.
Zum Risiko von Malignomen in der WHI
Mammakarzinom oder Kolonkarzinom gehören
zu den absoluten Risiken und zum absoluten
Nutzen einer HET bei älteren Frauen (Tab. 7 p).
Die Resultate der WHI zum Brustkrebs sind
widersprüchlich: Im HET-Arm findet sich ein
kleiner absoluter Anstieg, im EET-Arm ein Abfall
des Risikos. Zudem zeigt die Unteranalyse der
Daten, dass das relative Risiko eines Mammakarzinoms bei denjenigen Frauen nicht signifikant ansteigt, die vor ihrem Einschluss in die
WHI nie Östrogene erhalten hatten und somit im
Mittel nur 5,2 Jahre Hormone eingenommen
hatten [3], und lässt im weiteren vermuten, dass
das Mammakarzinom-Risiko in den jüngeren
Altersgruppen niedriger ist, als es in der WHI
bei den älteren Frauen beobachtet worden ist
[1, 3] (Tab. 7). Interessanterweise findet sich bei
Frauen unter Östrogen-Monotherapie kein Risikoanstieg für Mammakarzinome [2] (Tab. 7).
Die WHI kann nicht ohne Erwähnung der Million
Women Study (MWS) [24] diskutiert werden,
deren Resultate in der gleichen Zeitperiode veröffentlicht wurden. Die MWS (Evidence-Level II) ist
eine englische Beobachtungsstudie bei Frauen,
welche an einem nationalen Mamma-ScreeningProgramm teilnahmen. Die MWS berichtete, dass
alle Varianten der HET/EET eine Zunahme des
Mammakarzinom-Risikos mit sich bringen, und
dies vom ersten Einnahmejahr an. Das Auftreten
eines signifikanten Risikos bereits im ersten Jahr
suggeriert deutlich, dass der Überschuss an Mammakarzinomen auf einen Beobachtungsbias zurückgeht und dass er nicht durch die Hormongabe
induziert worden war [24, 25, 29]. Diese Sicht
wird von der Tatsache unterstützt, dass das Brustkrebsrisiko zwischen 1 und 5 Jahren nach Abbruch der HET/EET wieder verschwindet.
Tabelle 7. Wirkung von CEE + MPA und CEE allein auf das Krebsrisiko.
Hazard Ratio
vs. Plazebo
95% CI
1,26
1,06
1,00–1,59*
0,81–1,38
0,63
0,43–0,92*
0,77
0,72
0,59–1,01
0,43–1,21
1,08
0,59
0,75–1,55
0,25–1,41
1. CEE + MPA (Ereignisse innert 5,2 Jahren)
Invasives Mammakarzinom
alle Teilnehmerinnen [1]
nie HET vor WHI [3]
Kolorektales Karzinom [1]
2. CEE allein (Ereignisse innert 6,8 Jahren)
Invasives Mammakarzinom [2]
alle Teilnehmerinnen
Alter 50–59 Jahre
Kolorektales Karzinom [2]
alle Teilnehmerinnen
Alter 50–59 Jahre
* nominal
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385
Die Rolle des verwendeten Gestagens
Natürliches Progesteron und synthetische Gestagene werden nur zum Schutz des Endometriums
benötigt. Gerhard et al. haben gezeigt, dass Progesteron die endothelabhängige Vasodilatation
der Arteria brachialis nicht neutralisiert, wie sie
durch eine Östrogengabe bei postmenopausalen
Frauen ausgelöst wird [18]. Beim Rhesusaffen
verhindert Progesteron den kardioprotektiven
Effekt einer Gabe von 17b-Östradiol nicht [16].
Somit hat natürliches Progesteron keine negative
Wirkung auf die Arterienwand. Im Gegensatz
dazu sind die experimentellen Daten für die
Kombination von CEE mit MPA widersprüchlich
[19–22]. Auch die WHI stützt die Hypothese, dass
MPA den günstigen Effekt einer alleinigen Östrogengabe neutralisieren könnte. Im Gegensatz
zur in den USA vorherrschenden Meinung sind
zahlreiche europäische Kliniker nicht damit einverstanden, dass aus den mit MPA erhaltenen
Resultaten der WHI ein Klasseneffekt für alle Gestagene abgeleitet werden darf. Auch die älteren
Daten, welche bei Rhesusaffen erhalten wurden,
unterstützen einen solchen Klasseneffekt nicht.
Adams et al. haben gezeigt, dass die kombinierte
Gabe von Östradiol und Progesteron [15] nicht
den gleichen negativen Effekt auf die Arterienwand auslöst wie eine Kombination von CEE und
MPA [20]: MPA – aber nicht Progesteron – kann
je nach Versuchsanordnung den Nutzen einer
Östrogenbehandlung neutralisieren. Obschon
spätere Daten derselben Arbeitsgruppe die Hypothese einer ungünstigen Wirkung von MPA
nicht unterstützen [21, 22], schliessen die heute
vorliegenden experimentellen [15–22] und klinischen [1, 2] Daten es nicht aus, dass bestimmte
Gestagene den möglichen kardiovaskulären
Nutzen einer Östrogenbehandlung abschwächen
könnten. In der WHI fanden sich klinisch bedeutende Unterschiede zwischen dem Einsatz von
CEE allein [2] und der kombinierten Gabe von
CEE und MPA [1, 3, 6]. Insbesondere führte CEE
allein auch bei der älteren Frau nicht zu einem Anstieg des kardiovaskulären Risikos oder des Risikos, an einem Mammakarzinom zu erkranken [2].
Schliesslich mögen bestimmte Gestagene einen
negativen Effekt auf das Zentralnervensystem
ausüben, indem sie dort die günstige Östradiolwirkung antagonisieren. Sherwin [26] verglich
die Wirkung auf den Depressionsscore einer
CEE-Gabe (CEE = konjugierte equine Östrogene)
0,265 mg bzw. 1,25 mg/Tag, kombiniert mit einem
Plazebo, mit derjenigen einer gleich hoch dosierten CEE-Gabe, kombiniert mit MPA (5 mg/Tag).
Sie zeigte, dass MPA den günstigen Effekt von CEE
allein auf den Depressionsscore wieder aufhebt.
Verabreichungsform
Perorale und parenterale Verabreichungsformen einer HET/EET können unterschiedliche
günstige und ungünstige Wirkungen haben. Dies
ist am besten an den verschiedenen Auswirkun-
CURRICULUM
gen auf das thromboembolische Risiko zu erkennen, welche durch eine perorale oder parenterale Östrogengabe ausgelöst werden. In der WHI
haben sowohl eine HET [1] als eine EET [2] einen
geringen absoluten Risikoanstieg des thromboembolischen Risikos bewirkt (1,8 zusätzliche
Fälle per 1000 Frauenjahre). Scarabin et al. [27]
verglichen in einer multizentrischen, spitalbasierten Fallkontrollstudie bei postmenopausalen
Frauen die Wirkung auf das thromboembolische
Risiko einer peroralen Östrogengabe mit derjenigen einer transdermalen Östrogengabe.
Die korrigierte gepaarte Odds-Ratio betrug
3,9 (2,0–7,6) für die perorale und 1,0 (0,7–1,7)
für die transdermale Östradiolverabreichung.
Die Autoren weisen darauf hin, dass die orale,
aber nicht die transdermale EET bei postmenopausalen Frauen mit einem erhöhten Risiko von
venösen Thromboembolien vergesellschaftet
sein könnte und dass eine transdermale EET in
dieser Hinsicht sicherer sein könnte als eine
perorale Östrogengabe. Es ist daher gewagt, aus
der WHI zu schliessen, dass eine nichtorale
HET/EET automatisch zu einem gleichen Nutzen-Risiko-Muster führt wie die orale HET/EET.
Schlussfolgerung: 10 Empfehlungen
für die Praxis
1. Die WHI ist eine ausgezeichnete grossangelegte prospektive randomisierte Studie für
Frauen in ihrer späteren Postmenopause,
welche – zumindest teilweise – bereits beim
Studieneinschluss verschiedene kardiovaskuläre Risikofaktoren aufweisen. Frauen, die
in Europa eine HET/EET beginnen, sind im
Mittel über 10 Jahre jünger als die Teilnehmerinnen an der WHI. Sie sind weniger übergewichtig und leiden an weniger kardiovaskulären Risikofaktoren als die Frauen der
WHI. Somit stimmen die Selektionskriterien
der WHI nicht mit dem Profil derjenigen
Frauen überein, die in der täglichen Praxis in
Europa eine HET/EET erhalten.
2. Die WHI war nicht dazu entworfen worden,
die Wirkung einer HET oder EET auf symptomatische peri- und unmittelbar postmenopausale Frauen zu untersuchen. Ihre Ergebnisse dürfen daher nicht auf symptomatische
Frauen in ihrer menopausalen Übergangszeit
übertragen werden. Noch weniger dürfen die
Daten der WHI, ebensowenig wie diejenigen
des HERS-Trials, auf Frauen mit einer frühen
(40–50 Jahre) oder vorzeitigen (<40 Jahre)
Menopause übertragen werden.
3. Werden die Charakteristika der untersuchten
Population genauer betrachtet, so gleicht die
WHI mehr einer Untersuchung zur kardiovaskulären Sekundär- als Primärprävention.
Während die Daten für das Gesamtkollektiv
des kombinierten Armes (CEE + MPA [1]) in
Schweiz Med Forum 2005;5:379–388
386
Widerspruch zu den älteren Resultaten aus
soliden Beobachtungsstudien bei jüngeren
Frauen stehen, wie zum Beispiel der Nurses’
Health Study [12–14], zeigt der CEE-alleinArm [2] keine Zunahme des kardiovaskulären
Risikos. In der Untergruppe der jüngeren
Frauen (<10 Jahre seit der Menopause) findet
sich auch im kombinierten CEE/MPA-Arm
keine Zunahme des kardiovaskulären Risikos
[6]. Allerdings war die Power der WHI 10mal
zu niedrig, um bei denjenigen Frauen einen
kardioprotektiven Effekt zeigen zu können,
die ihre HET/EET während ihrer menopausalen Übergangszeit begannen [28]. Somit
müssen wir uns für diese Altersgruppe allein
auf Beobachtungsstudien stützen. Diese zeigen bei Beginn der Hormongabe in der Periund unmittelbaren Postmenopause einen
kardioprotektiven Effekt («echte» Primärprävention), wobei allerdings die mögliche Beeinflussung der Resultate durch den sog.
«Healthy User»-Effekt berücksichtigt werden
muss.
Dennoch sollte auch bei jüngeren Frauen eine
HET/EET nicht allein zur primären kardiovaskulären Prävention verschrieben werden.
Randomisierte prospektive Studien werden
dringend dazu benötigt, um in dieser Altersgruppe den kardioprotektiven Effekt einer
Östrogengabe definitiv zu beurteilen. Zur sekundären kardiovaskulären Prävention bei
älteren Frauen ist eine HET kontraindiziert.
4. Aus den Daten der 50- bis 59jährigen Frauen
kann abgeleitet werden, dass für die präventiven Wirkungen einer HET/EET möglicherweise ein sogenanntes «Window of Opportunity» existiert: Wird eine HET/EET während
der menopausalen Übergangszeit begonnen,
so wäre ein protektiver Effekt auf das HerzKreislauf-System und wahrscheinlich auch
auf das Zentralnervensystem (Morbus Alzheimer) denkbar. Wird die gleiche Hormongabe
später begonnen, so sind deren kardio- und
zerebrovaskuläre Auswirkungen eher ungünstig. Somit scheint die metabolische Wirkung
einer neu begonnenen HET/EET vom Menopausenalter abzuhängen.
5. In den USA führten die Resultate der WHE zur
Schlussfolgerung, dass für die Gestagene ein
Klasseneffekt existiert. Diese Schlussfolgerung ist ausserhalb der Vereinigten Staaten
nicht allgemein akzeptiert, weil die verschiedenen Gestagene verschiedene Affinitäten,
verschiedene Eigenschaften und verschiedene metabolische Wirkungen besitzen. Die
Resultate, welche mit MPA erhalten worden
sind, können nicht einfach auf andere Gestagene, wie sie ausserhalb der Vereinigten Staaten häufig eingesetzt werden, übertragen
werden. Allein gestützt auf die WHI-Daten,
wird die Bedeutung der Rolle und des Typus
des eingesetzten Gestagens unterschätzt. Wir
CURRICULUM
Korrespondenz:
Prof. Dr. med.
Martin H. Birkhäuser
Abteilung für gynäkologische
Endokrinologie
Universitäts-Frauenklinik
Inselspital
Effingerstrasse 102
CH-3010 Bern
Schweiz Med Forum 2005;5:379–388
387
benötigen daher Studien, welche die metabolischen Wirkungen anderer Gestagene als
MPA genauer untersuchen.
6. Die Verabreichungsform der Östrogen- und
der Gestagenkomponente beeinflusst wahrscheinlich die Nutzen-Risiko-Balance. Deshalb hat eine transdermale Gabe von
HET/EET andere metabolische Folgen als
eine perorale Gabe der gleichen Steroide [27].
Wir benötigen daher Studien, welche die perorale und die parenterale Gabe (transdermale
Systeme, Gels, Nasalsprays) von 17b-Östradiol genauer vergleichen.
7. Die Daten der WHI erlauben es nicht, irgendwelche obligatorischen Beschränkungen zur
Therapiedauer aufzuerlegen. Es gibt keinen
Grund, willkürlich eine HET/EET bei Frauen
zu stoppen, welche ihre Hormoneinnahme in
der Peri- und frühen Postmenopause begonnen haben und sich darunter wohl fühlen
[1–9, 29]. Da der Anstieg von kardiovaskulären Erkrankungen bei vorzeitiger und früher
Menopause nachgewiesen ist [12–14] und da
nach einer Beendigung der HET/EET ein Verlust der Kardioprotektion eintritt [30], kann
ein solcher brüsker Therapieabbruch sogar
ungünstig sein. Hingegen gilt es, regelmässig
zu überprüfen, ob noch eine Indikation zur
Weiterführung der HET/EET vorhanden ist.
8. Es ist entscheidend, die Dosis und die Verabreichungsform individualisiert einzusetzen.
Ältere Frauen benötigen meist niedrigere
Dosierungen als jüngere. Die angemessene
Dosis muss für die Behandlung jedes klimakterischen Symptoms und für die präventive
Wirkung auf jedes Organ individuell festgelegt
werden. Es ist die niedrigste wirksame Dosis
anzustreben.
9. Die WHI ist eine Studie unter anderen. Sie
muss zu ihrem effektiven Wert genommen
und darf nicht zu einem Mythos hochstilisiert
werden.
10.Deshalb dürfen die Schlussfolgerungen der
WHI nicht unkritisch auf Frauen aus anderen
Regionen und Ländern übertragen werden,
welche in einem andern Umfeld leben, eine
HET/EET für andere Indikationen einnehmen, in einem andern Lebensalter mit der
Hormoneinnahme beginnen und andere
Östrogene und Gestagene benützen.
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