Signalwege und neuartige Therapieansätze für hämatologische

Signalwege und neuartige Therapieansätze für hämatologische
Anomalien
Einleitung
Leukämie ist ein Krebs der weissen Blutzellen, welche Teil des Immunsystems
sind und im Knochenmark produziert werden. Im genetischen Material von
Krebspatienten wurden mehrere Veränderungen identifiziert, wie zum Bespiel
der Verlust oder die Duplizierung von Genen, sowie der Austausch von
genetischem Material zwischen verschiedenen Chromosomen (sogenannte
Translokationen). Diese genetischen Veränderungen resultieren in der
Produktion von funktionell veränderten Proteinen. Das Labor von Oliver
Hantschel interessiert sich hierbei für ein bestimmtes Protein, Bcr-Abl, welches
in Folge einer chromosomalen Translokation in bestimmten Leukämieformen
hergestellt wird. Hierbei ist es wichtig zu wissen, dass Bcr-Abl in zwei
verschiedenen Grössen bzw. Isoformen vorkommt: Die längere Form (p210) ist
ursächlich für die chronische myeloische Leukämie, während die kürzere Form
(p190) ausschliesslich in der B-Zell akuten lymphoblastischen Leukämie auftritt.
Letztere ist eine sehr aggressive Form der Leukämie, die schwierig zu
therapieren ist und oftmals innerhalb weniger Monate zum Tod von Patienten
führt. Es ist derzeit nicht bekannt, welche molekularen Mechanismen den
Unterschied zwischen den beiden Isoformen ausmachen. Zudem ist es wichtig,
neue und effektive Therapieansätzen für die B-Zell akut lymphoblastische
Leukämie zu entwickeln.
Ergebnisse
Das Labor von Oliver Hantschel verwendete verschiedene Techniken der
Proteomik, um die molekularen Unterschiede zwischen den beiden Bcr-Abl
Isoformen besser zu verstehen. Proteomik ist ein innovatives Forschungsfeld
basierend auf der Massenspektrometrie, welche die Analyse des ganzen
Proteingehalts eines Organismus, genannt Proteom, erlaubt. In Zellen, die BcrAbl herstellen, wurden insbesondere zwei Aspekte des Proteoms untersucht:
Zunächst wurde überprüft, ob p210 und p190 mit unterschiedlichen Proteinen
in der Zelle interagieren und des Weiteren wurde dann nach Veränderungen des
Phosphoproteoms gesucht. Für die Analyse des Phosphoproteoms betrachtet
man kleine chemische Veränderungen der Proteine in Form einer
Phosphatgruppe. Diese Veränderung der Proteine ist von zentraler Bedeutung,
da sie von Krebszellen häufig genutzt wird, um Signalwege zu aktivieren, die
dann unbegrenzte Zellvermehrung ermöglichen und den Zelltod verhindern.
Obwohl die beiden Bcr-Abl Isoformen einander sehr ähnlich sind, zeigten sie
starke Unterschiede in der Proteomanalyse. Mehr als ein Duzend interagierender
Proteine, sowie mehr als 100 Phosphatgruppen wurden eindeutig der einen oder
anderen Bcr-Abl Isoform zugeordnet. Diese starken Unterschiede zwischen den
Interaktionen und Aktivierungen verschiedener Signalwege könnten erklären,
wie die jeweiligen Isoformen ein unterschiedliches Krankheitsbild hervorrufen.
Zudem erlauben die Ergebnisse eine effizientere und effektivere zielgerichtete
Therapie von Bcr-Abl-abhängigen Signalwegen in Leukämiepatienten. Generell
können diese Experimente auch für andere Krebsformen angewendet werden,
um einen detaillierteren Einblick in die Signalwege der Krebszelle zu erhalten.
Sina Reckel, Romain Hamelin, Sandrine Georgeon, Florence Armand,
Qinfang Jolliet, Diego Chiappe, Marc Moniatte, Oliver Hantschel. Differential
signaling networks of Bcr-Abl p210 and p190 kinases in leukemia cells
defined by functional proteomics. Leukemia 23 January 2017. DOI:
10.1038/leu.2017.36
Abbildungstext
Darstellung der unterschiedlichen Signalwege der beiden Bcr-Abl Isoformen.