ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 1 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS ADVATE 250 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Octocog alfa (rekombinanter Blutgerinnungsfaktor VIII, hergestellt mittels rekombinanter DNSTechnologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters) 250 I.E./Durchstechflasche. Octocog alfa 250 I.E. pro 5 ml nach Rekonstitution Nach Rekonstitution beträgt die Konzentration 50 I.E./ml. Die Aktivität (I.E.) wird unter Verwendung des chromogenen Assays gegen einen hausinternen Standard, der sich auf den 6. WHO-Standard bezieht, bestimmt. Die spezifische Aktivität beträgt ca. 4.000 – 10.000 I.E./mg Protein. Hergestellt ohne Zusatz eines (exogenen) menschlichen oder tierischen Proteins während des Zellkultur-Prozesses, der Reinigung und der Endformulierung. Hilfsstoffe siehe Abschnitt 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung. Das Produkt liegt als weiße bis gelbliche, gefriergetrocknete pulvrige oder kompakte Trockensubstanz vor. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A (Kongenitaler FaktorVIII-Mangel) siehe Abschnitt 4.2. ADVATE enthält keine pharmakologisch wirksamen Mengen des von-Willebrand-Faktors und ist daher nicht für die Behandlung des von-Willebrand-Jürgens-Syndroms geeignet. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Die Behandlung muss unter Überwachung eines mit der Therapie der Hämophilie A vertrauten Arztes erfolgen. Dosierung Dosierung und Dauer der Substitutionstherapie richten sich nach dem Schweregrad des Faktor VIIIMangels, nach dem Ort und dem Ausmaß der Blutung und dem klinischen Zustand des Patienten. Die verabreichten Faktor-VIII-Einheiten werden in Internationalen Einheiten (I.E.) angegeben, entsprechend dem WHO-Standard für Faktor-VIII-Produkte. Die Faktor-VIII-Aktivität im Plasma wird entweder als Prozentsatz (relativ zur Aktivität normalen menschlichen Plasmas) oder in I.E. (relativ zum Internationalen Standard für Faktor VIII im Plasma) angegeben. Eine I.E. der Faktor-VIII-Aktivität entspricht der Menge an Faktor VIII in einem Milliliter normalem menschlichen Plasma. Die Berechnung der erforderlichen Dosis von Faktor VIII basiert auf dem empirischen Befund, dass 1 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht die Faktor-VIII-Aktivität im Plasma um 2 I.E./dl erhöht. Die erforderliche Dosis wird mit folgender Formel berechnet: 2 Erforderliche Einheiten (I.E.) = Körpergewicht (kg) x gewünschter Faktor VIII-Anstieg (%) x 0,5. Bei folgenden hämorrhagischen Ereignissen soll die Faktor VIII-Aktivität im entsprechenden Zeitraum nicht unter die angegebenen Plasmaspiegel (in % der Norm oder in I.E./dl) sinken. Die folgende Tabelle enthält Richtwerte für die Dosierung bei Blutungen und chirurgischen Eingriffen: Erforderlicher FaktorVIII-Plasmaspiegel (% oder I.E./dl) Häufigkeit der Dosierung (Stunden) / Behandlungsdauer (Tage) Gelenkblutung im Frühstadium, Muskelblutungen oder Blutungen im Mund. 20 – 40 Infusion alle 12 - 24 Stunden für mind. 1 Tag, bis die Blutung – angezeigt durch Schmerzen – steht oder Heilung erreicht ist. Ausgeprägtere Gelenkblutung, Muskelblutung oder Hämatom. 30 – 60 Infusion alle 12 - 24 Stunden für 3 – 4 Tage oder länger wiederholen, bis die Schmerzen und die akute Beeinträchtigung beseitigt sind. Lebensbedrohliche Blutungen. 60 - 100 Grad der Blutung / Art des chirurgischen Eingriffes Blutung Infusion alle 8 – 24 Stunden wiederholen bis die Gefahr für den Patienten vorüber ist. Chirurgischer Eingriffe Kleinere Eingriffe Einschließlich Zahnextraktion. 30 – 60 Alle 24 Stunden für mind. 1 Tag bis die Wundheilung erreicht ist. Größere Eingriffe 80 – 100 (prä- und postoperativ) Infusion alle 8 – 24 Stunden bis zu angemessener Wundheilung wiederholen, dann Therapie für noch mind. 7 Tage fortsetzen, um eine Faktor VIII Aktivität von 30 – 60% (I.E./dl) aufrecht zu erhalten. Dosis und Häufigkeit der Verabreichung soll entsprechend der klinischen Wirksamkeit des Produktes im Einzelfall angepasst werden. Unter bestimmten Umständen (z.B. Anwesenheit eines niedrigen Inhibitorentiters) können höhere Dosierungen als die mit der Formel berechneten notwendig sein. Während des Behandlungsverlaufes wird zur Steuerung der zu verabreichenden Dosis und der Häufigkeit der Injektionen eine angemessene Bestimmung der Faktor-VIII-Plasmaspiegel angeraten. Besonders bei größeren chirurgischen Eingriffen ist eine genaue Überwachung der Substitutionstherapie durch Bestimmung der Faktor-VIII-Aktivität im Plasma unerlässlich. Einzelne Patienten können sich in ihrer Reaktion auf Faktor VIII unterscheiden, verschiedene in vivo Recovery erreichen und unterschiedliche Halbwertzeiten aufweisen. Zur Langzeitprophylaxe von Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie A sollen Dosen zwischen 20 – 40 I.E. von Faktor VIII pro kg Körpergewicht im Abstand von 2 – 3 Tagen gegeben werden. In manchen Fällen, besonders bei jüngeren Patienten, können kürzere Dosierungsabstände oder höhere Dosen erforderlich sein. Da zur Zeit nur unzureichende Daten bei Kindern unter 6 Jahren vorliegen, kann die Verwendung von ADVATE in dieser Patientengruppe nicht empfohlen werden. Es gibt keine Erfahrungen mit ADVATE bei zuvor unbehandelten Patienten. Patienten mit Inhibitoren Patienten sollten regelmäßig auf die Bildung von Inhibitoren gegen Faktor VIII überwacht werden. Falls die erwarteten Faktor-VIII-Plasmaaktivitäten nicht erreicht werden oder die Blutung mit einer 3 angemessenen Dosis nicht beherrscht wird, muss ein Inhibitortest durchgeführt werden. Bei Patienten mit hohen Inhibitorwerten ist es möglich, dass die Faktor-VIII-Therapie nicht effektiv ist, so dass andere therapeutische Maßnahmen erwogen werden müssen. Diese Therapien sollten nur von Ärzten durchgeführt werden, die über Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit Hämophilie verfügen. Siehe auch Abschnitt 4.4. Art der Anwendung Das Auflösen der Zubereitung erfolgt wie in Abschnitt 6.6 beschrieben. ADVATE soll intravenös verabreicht werden. Die Verabreichungsgeschwindigkeit soll sich nach dem Befinden des Patienten richten, wobei eine maximale Injektionsrate von 10 ml/min nicht überschritten werden sollte. 4.3 Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegenüber dem arzneilich wirksamen Bestandteil, einem der Hilfsstoffe sowie Maus- oder Hamsterproteinen. 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Wie bei allen intravenösen Substanzen können allergische Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten. Das Produkt enthält Spuren von Maus- und Hamsterproteinen. Die Patienten sollen über die Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion vom Soforttyp, wie Ausschlag, Juckreiz, generalisierte Urtikaria, Angioödem, Hypotonie (z.B. Schwindel oder Synkope), Schock und akute respiratorische Beschwerden (z.B. Engegefühl in der Brust, Keuchatmung) aufgeklärt sein. Wenn diese Symptome auftreten, sollen die Patienten die Behandlung sofort abbrechen und ihren Arzt kontaktieren. Im Falle eines anaphylaktischen Schocks soll eine Schocktherapie nach aktuellem medizinischen Standard durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.8). Die Bildung von neutralisierenden Antikörpern (Inhibitoren) gegen Faktor VIII ist eine bekannte Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A. Diese Inhibitoren sind stets gegen die prokoagulatorische Aktivität von Faktor VIII gerichtete IgG Immunglobuline, die in Bethesda Einheiten (B.E.) pro ml Plasma mittels modifiziertem Bethesda Assay quantifiziert werden. Das Risiko, Inhibitoren zu entwickeln, korreliert mit dem Ausmaß der Exposition gegenüber dem Faktor VIII, wobei das Risiko innerhalb der ersten 20 Expositionstage am größten ist und von genetischen und sonstigen Faktoren abhängt. In seltenen Fällen, können sich Inhibitoren nach den ersten 100 Expositionstagen bilden. Patienten, die mit ADVATE behandelt wurden, sollten sorgfältig klinisch und mit geeigneten Labortests hinsichtlich der Entwicklung von Inhibitoren überwacht werden. Siehe auch Abschnitt 4.8. Im Interesse des Patienten wird empfohlen, wenn möglich, jede Verabreichung von ADVATE mit Produktnamen und Chargennummer zu dokumentieren. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Wechselwirkungen von ADVATE mit anderen Arzneimitteln sind nicht bekannt. 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Aufgrund des seltenen Auftretens der Hämophilie A bei Frauen liegen über die Anwendung von ADVATE während der Schwangerschaft keine Erfahrungen vor. Reproduktionsstudien an Tieren wurden mit ADVATE nicht durchgeführt. Deshalb muss in der Schwangerschaft der Nutzen der ADVATE-Behandlung gegen das mögliche Risiko für Mutter und Kind sorgfältig abgewogen werden und darf nur bei eindeutiger Indikationsstellung angewendet werden. 4 Da keine Erfahrungen zur Anwendung von ADVATE in der Stillzeit vorliegen, soll das Stillen unterbrochen werden. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Es wurden keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beobachtet. 4.8 Nebenwirkungen Wie bei jedem intravenös zu verabreichenden Produkt sind Überempfindlichkeitsreaktionen vom allergischen Typ möglich. Deshalb sollten Patienten über Frühzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion, die Ausschlag, Juckreiz, generalisierte Urtikaria, Angioödem, Hypotonie (z.B. Schwindel und Synkope), Schock und akute respiratorische Beschwerden (z.B. Engegefühl in der Brust und Keuchatmung) beinhalten können, aufgeklärt werden. Den Patienten soll angeraten werden bei Auftreten dieser Symptome ihren Arzt zu kontaktieren (siehe Abschnitt 4.4). Während klinischer Studien mit ADVATE wurden insgesamt 27 nicht-schwerwiegende Nebenwirkungen (ADRs) berichtet. Die am häufigsten berichteten ADRs waren Geschmacksstörungen, Kopfschmerzen und Schwindel (3 Ereignisse) und Hitzewallungen (2 Ereignisse). Alle anderen berichteten ADRs traten nur einmal auf. Folgende Tabelle gibt die Häufigkeit der nicht-schwerwiegenden Nebenwirkungen an: MedDRA Standard Systemorganklassen INFEKTIONEN UND PARASITÄRE ERKRANKUNGEN ERKRANKUNGEN DES BLUTES UND LYMPHSYSTEMS ERKRANKUNGEN DES NERVENSYSTEMS HERZERKRANKUNGEN GEFÄSSERKRANKUNGEN ERKRANKUNGEN DES GASTROINTESTINALTRAKTS ERKRANKUNGEN DER HAUT UND DES UNTERHAUTZELLGEWEBES SKELETTMUSKULATUR-, BINDEGEWEBS- UND KNOCHENERKRANKUNGEN ALLGEMEINE ERKRANKUNGEN UND BESCHWERDEN AM VERABREICHUNGSORT UNTERSUCHUNGEN MedDRA bevorzugte Terminologie Katheterinfektion Anzahl der Ereignisse 1 0,7% Nebenwirkungsrate HäufigkeitsKategoriea) gelegentlich Blutungsneigungb) 1 0,7% gelegentlich Geschmacksstörungen Kopfschmerzen nos Schwindel Dyspnoe nos Hitzewallungen Hämatome nos Diarrhoea nos Übelkeit vermehrtes Schwitzen Juckreiz 3 3 3 1 2 1 1 1 1 1 2,0% 2,0% 2,0% 0,7% 1,4% 0,7% 0,7% 0,7% 0,7% 0,7% häufig häufig häufig gelegentlich häufig gelegentlich gelegentlich gelegentlich gelegentlich gelegentlich Schwellung der Gelenke 1 0,7% gelegentlich Ödeme der unteren Gliedmaßen Oberbauchbeschwerden Brustschmerzen Starre Fieber Haematokritabfall Blutgerinnungsfaktor VIII Abfallc) 1 0,7% gelegentlich 1 1 1 1 1 1 0,7% 0,7% 0,7% 0,7% 0,7% 0,7% gelegentlich gelegentlich gelegentlich gelegentlich gelegentlich gelegentlich 5 Nebenwirkungsratea) a) b) c) Die Häufigkeit wurde nach folgenden Kriterien angegeben: sehr häufig (>10%), häufig (<10% - >1%), gelegentlich (<1% - >1‰), selten (<1‰ - >1/10.000) und sehr selten (<1/10.000). Protokolliert auf dem Patientenbogen als verlängerte Blutung nach postoperativer Drainentfernung Der unerwartete Abfall des Blutgerinnungsfaktor VIII-Spiegels trat postoperativ (10. – 14. postoperativer Tag) bei einem Patienten unter kontinuierlicher ADVATE Infusion auf. Die Blutgerinnung wurde während der ganzen Zeit aufrechterhalten und sowohl die Faktor VIII-Spiegel im Plasma als auch die Clearance Rate zeigten am 15. postoperativen Tag wieder ausreichende Werte. Nach Beendigung der kontinuierlichen Infusion wurden Tests auf Faktor VIII-Inhibitoren durchgeführt und waren am Ende der Studie negativ. Bei Patienten, die neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor VIII bilden, manifestiert sich dieser Zustand als eine unzureichende klinische Antwort. In diesen Fällen wird empfohlen, ein Hämophilie-Zentrum zu besuchen. Während der klinischen Studien mit ADVATE wurde bei 114 zuvor behandelten Patienten, über einen low responder Inhibitor (2,4 B.E. mit der modifizierten Bethesda Bestimmungsmethode) nach 26 Expositionstagen berichtet. Nachfolgende Inhibitoren-Tests, die nach Ausschluss aus der Studie durchgeführt wurden, waren negativ. Kein anderer Patient entwickelte Faktor-VIII-Inhibitoren. Es gibt keine Daten für zuvor unbehandelte Patienten. Ein signifikanter Anstieg von IgG-Antikörpern gegen Hamsterproteine und drei gegen Mausproteine wurdn in 106 getesteten Patienten beobachtet. Keiner dieser Patienten entwickelte eine allergische oder Überempfindlichkeitsreaktion. 4.9 Überdosierung Symptome durch Überdosierung mit rekombinantem Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen sind nicht bekannt. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika, Blutgerinnungsfaktor VIII; ATC-Code: B02BD02 Der Faktor VIII/von Willebrand-Faktor-Komplex besteht aus zwei Proteinen (Faktor VIII und von Willebrand-Faktor) mit unterschiedlichen physiologischen Funktionen. ADVATE enthält rekombinanten Blutgerinnungsfaktor VIII, ein Glykoprotein, mit einer dem menschlichen Faktor VIII vergleichbaren Aminosäuresequenz und mit posttranslationellen Modifikationen, die mit denen der aus Plasma-hergestellten Produkten vergleichbar sind. ADVATE ist ein Glycoprotein, das aus 2332 Aminosäuren mit einem Molekulargewicht von ca. 280 kD besteht. Wird einem Hämophilie-A-Patienten Faktor VIII injiziert, so bindet sich dieser im Blutkreislauf an den endogenen von-Willebrand-Faktor. Der aktivierte Faktor VIII wirkt als Cofaktor für den aktivierten Faktor IX und beschleunigt die Bildung von aktiviertem Faktor X aus Faktor X. Der aktivierte Faktor X wandelt Prothrombin in Thrombin um. Dieses setzt dann Fibrin aus Fibrinogen frei und die Gerinnselbildung kann erfolgen. Hämophilie A ist eine geschlechtsgebundene erbliche Störung der Blutgerinnung aufgrund erniedrigter Faktor-VIII-Spiegel. Dies führt, entweder spontan oder in Folge unfallbedingter oder chirurgischer Traumata zu starken Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen. Die Faktor-VIIIPlasmaspiegel werden durch die Substitutionstherapie erhöht, wodurch eine vorübergehende Korrektur des Faktor-VIII-Mangels und der Blutungsneigung erfolgt. 6 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Alle Pharmakokinetikstudien mit ADVATE wurden an Patienten mit schwerer oder mittelschwerer Hämophilie A (Faktor-VIII-Aktivität ≤ 2%) durchgeführt. Die Auswertung der Plasmaproben wurde in einem Zentrallabor unter Verwendung eines Einstufen-Gerinnungstests durchgeführt. Die pharmakokinetischen Parameter stammen aus einer Cross-Over-Studie mit ADVATE in 101 zuvor behandelten Patienten gleich oder älter als 10 Jahre und sind in untenstehender Tabelle aufgelistet. Zusammenfassung der Pharmakokinetischen Parameter von ADVATE bei 101 Patienten mit schwerer Hämophilie A PK-Parameter Mittel SD Quartilsdifferenz Median (Pharmakokinetik) (Standardabweichung) 1639* 678 715 1618 AUC0-∞ (I.E.·h/dl) Halbwertszeit (h) 11,8 3,1 2,8 11,1 Recovery 0,50 0,65 (I.E./dl/I.E./kg) 2,38* 2,43 Cmax (I.E./dl) 120* 26 37 119 Clearance (dl/kg·h) 0,035 0,029 0,013 0,032 MRT (h) 21,6 10,3 8,17 18,6 VSS (dl/kg) 0,66 0,47 0,18 0,61 * Geometrisches Mittel Zur Zeit gibt es nur vorläufige Daten von einer Einmalapplikation von ADVATE bei 14 Kindern unter oder gleich 6 Jahren. Die Recovery war um ca. 20% niedriger als bei Erwachsenen, was mit dem bekannt höheren Plasmavolumen bei jüngeren Patienten übereinstimmt. Derzeit gibt es keine Daten zur Pharmakokinetik von ADVATE bei zuvor unbehandelten Patienten. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Präklinische Daten, basierend auf den Studien zu Sicherheitspharmakologie, zu akuter, wiederholter und lokaler Toxizität und zu Genotoxizität, zeigen kein spezielles Risiko für den Menschen. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Hilfsstoffe Pulver: Mannitol Natriumchlorid Histidin Trehalose Calciumchlorid Trometamol Polysorbat 80 Glutathion (reduziert). Lösungsmittel: Sterilisiertes Wasser für Injektionszwecke. 6.2 Inkompatibilitäten ADVATE darf nicht mit anderen Arzneimitteln oder Lösungsmitteln gemischt werden. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 7 Zwei Jahre. ADVATE soll bei Raumtemperatur innerhalb von 3 Stunden nach Rekonstitution verabreicht werden. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt nach Rekonstitution unverzüglich verwendet werden. 6.4 Besondere Lagerungshinweise Bei 2 ºC – 8 ºC lagern. Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Eine Einzelpackung besteht aus einer Durchstechflasche mit Pulver (250 I.E.) und einer Durchstechflasche mit 5 ml Lösungsmittel (beide Glas Typ I, verschlossen mit einem Gummistopfen aus Halogenbutylgummi). Jede Packung enthält auch ein Gerät zur Rekonstitution (BAXJECT), ein Mini-Infusionsset (Butterfly), eine sterile 10 ml Einmalspritze (Injektionsspritze), 2 Alkoholtupfer und 2 Pflaster. 6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung Das Präparat wird nach dem Auflösen mit dem mitgelieferten sterilisiertem Wasser für Injektionszwecke intravenös verabreicht. - Zur Rekonstitution nur das beigepackte sterilisierte Wasser für Injektionszwecke und das beigepackte Verabreichungsset verwenden. Innerhalb von drei Stunden nach Rekonstitution verwenden. Nach Rekonstitution nicht mehr kühlen. Restmengen sachgemäß entsorgen. Auflösen: Auf aseptische Arbeitsweise achten: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. ADVATE (lyophilisiertes Pulver) und das sterilisierte Wasser für Injektionszwecke (Lösungsmittel) auf 15-25°C erwärmen. Schutzkappen von den Durchstechflaschen mit Pulver und Lösungsmittel entfernen. Gummistopfen mit Alkoholtupfern reinigen. Die Verpackung des BAXJECTs öffnen indem die Schutzfolie abgezogen wird ohne dabei den Packungsinhalt zu berühren (Abb. a). Das Transfersystem nicht aus der Verpackung nehmen. Die Öffnung nach unten drehen und den Plastikdorn durch den Gummistopfen der Lösungsmittelflasche drücken. Nun die Verpackung vom BAXJECT abnehmen (Abb. b). Das System, bestehend aus dem BAXJECT und der Lösungsmitteldurchstechflasche nun wenden, so dass sich die Lösungsmittelflasche oben befindet. Den anderen Dorn des BAXJECTs durch den Gummistopfen der ADVATE-Flasche drücken. Durch das Vakuum wird das Lösungsmittel in die ADVATE-Flasche gezogen (Abb. c). Vorsichtig schwenken bis ADVATE gelöst ist. Vergewissern, dass ADVATE vollständig gelöst ist, da sonst wirksame Substanz durch den Filter im BAXJECT zurückgehalten wird. Das Produkt löst sich rasch (üblicherweise in weniger als 1 Minute). Abb. a Abb. b Abb. c 8 Verabreichung: Auf aseptische Arbeitsweise achten. Wenn es Lösung und Behältnisse zulassen sind Parenteralia vor der Verabreichung immer auf Schwebeteilchen zu überprüfen. Nur klare, farblose Lösungen verwenden. 1. 2. 3. 4. 5. Den Hebel des BAXJECTs nach unten (in Richtung der ADVATE-Flasche) drehen und die Schutzkappe vom Spritzenanschluss abnehmen (Abb. d). Die Spritze vollständig mit Luft aufziehen, mit dem BAXJECT verbinden und die Luft in die ADVATE-Flasche drücken (Abb. e). Den Spritzenkolben in seiner Position halten und das System drehen, so dass sich die Konzentrat-Flasche oben befindet. Nun langsam die Lösung in die Spritze ziehen (Abb. f). Den Hebel in seine Ausgangsposition (Mittelposition) zurückdrehen und die Spritze abnehmen. Das Perfusionsbesteck an die Spritze anschließen und das Präparat intravenös injizieren. Es kann mit einer Geschwindigkeit von bis zu 10 ml/Minute verabreicht werden. Der Puls des Patienten sollte vor und während der Verabreichung von ADVATE gemessen werden. Eine deutliche Erhöhung der Pulsfrequenz kann durch Verlangsamen oder zeitweiliges Unterbrechen der Injektion meist sofort wieder gesenkt werden (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8). Abb. d 7. Abb. e Abb. f PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER Baxter AG Industriestrasse 67 A-1220 Wien Österreich 8. ZULASSUNGSNUMMER 9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 10. STAND DER INFORMATION 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS 9 ADVATE 500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Octocog alfa (rekombinanter Blutgerinnungsfaktor VIII, hergestellt mittels rekombinanter DNSTechnologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters) 500 I.E./Durchstechflasche. Octocog alfa 500 I.E. pro 5 ml nach Rekonstitution Nach Rekonstitution beträgt die Konzentration 100 I.E./ml. Die Aktivität (I.E.) wird unter Verwendung des chromogenen Assays gegen einen hausinternen Standard, der sich auf den 6. WHOStandard bezieht, bestimmt. Die spezifische Aktivität beträgt ca. 4.000 – 10.000 I.E./mg Protein. Hergestellt ohne Zusatz eines (exogenen) menschlichen oder tierischen Proteins während des Zellkultur-Prozesses, der Reinigung und der Endformulierung. Hilfsstoffe siehe Abschnitt 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung. Das Produkt liegt als weiße bis gelbliche, gefriergetrocknete pulvrige oder kompakte Trockensubstanz vor. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A (Kongenitaler FaktorVIII-Mangel) siehe Abschnitt 4.2. ADVATE enthält keine pharmakologisch wirksamen Mengen des von-Willebrand-Faktors und ist daher nicht für die Behandlung des von-Willebrand-Jürgens-Syndroms geeignet. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Die Behandlung muss unter Überwachung eines mit der Therapie der Hämophilie A vertrauten Arztes erfolgen. Dosierung Dosierung und Dauer der Substitutionstherapie richten sich nach dem Schweregrad des Faktor VIIIMangels, nach dem Ort und dem Ausmaß der Blutung und dem klinischen Zustand des Patienten. Die verabreichten Faktor-VIII-Einheiten werden in Internationalen Einheiten (I.E.) angegeben, entsprechend dem WHO-Standard für Faktor-VIII-Produkte. Die Faktor-VIII-Aktivität im Plasma wird entweder als Prozentsatz (relativ zur Aktivität normalen menschlichen Plasmas) oder in I.E. (relativ zum Internationalen Standard für Faktor VIII im Plasma) angegeben. Eine I.E. der Faktor-VIII-Aktivität entspricht der Menge an Faktor VIII in einem Milliliter normalem menschlichen Plasma. Die Berechnung der erforderlichen Dosis von Faktor VIII basiert auf dem empirischen Befund, dass 1 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht die Faktor-VIII-Aktivität im Plasma um 2 I.E./dl erhöht. Die erforderliche Dosis wird mit folgender Formel berechnet: 10 Erforderliche Einheiten (I.E.) = Körpergewicht (kg) x gewünschter Faktor VIII-Anstieg (%) x 0,5. Bei folgenden hämorrhagischen Ereignissen soll die Faktor VIII-Aktivität im entsprechenden Zeitraum nicht unter die angegebenen Plasmaspiegel (in % der Norm oder in I.E./dl) sinken. Die folgende Tabelle enthält Richtwerte für die Dosierung bei Blutungen und chirurgischen Eingriffen: Grad der Blutung / Art des chirurgischen Eingriffes Erforderlicher FaktorVIII-Plasmaspiegel (% oder I.E./dl) Häufigkeit der Dosierung (Stunden) / Behandlungsdauer (Tage) Gelenkblutung im Frühstadium, Muskelblutungen oder Blutungen im Mund. 20 – 40 Infusion alle 12 - 24 Stunden für mind. 1 Tag, bis die Blutung – angezeigt durch Schmerzen – steht oder Heilung erreicht ist. Ausgeprägtere Gelenkblutung, Muskelblutung oder Hämatom. 30 – 60 Infusion alle 12 - 24 Stunden für 3 – 4 Tage oder länger wiederholen, bis die Schmerzen und die akute Beeinträchtigung beseitigt sind. Lebensbedrohliche Blutungen. 60 - 100 Blutung Infusion alle 8 – 24 Stunden wiederholen bis die Gefahr für den Patienten vorüber ist. Chirurgischer Eingriffe Kleinere Eingriffe Einschließlich Zahnextraktion. 30 – 60 Alle 24 Stunden für mind. 1 Tag bis die Wundheilung erreicht ist. Größere Eingriffe 80 – 100 (prä- und postoperativ) Infusion alle 8 – 24 Stunden bis zu angemessener Wundheilung wiederholen, dann Therapie für noch mind. 7 Tage fortsetzen, um eine Faktor VIII Aktivität von 30 – 60% (I.E./dl) aufrecht zu erhalten. Dosis und Häufigkeit der Verabreichung soll entsprechend der klinischen Wirksamkeit des Produktes im Einzelfall angepasst werden. Unter bestimmten Umständen (z.B. Anwesenheit eines niedrigen Inhibitorentiters) können höhere Dosierungen als die mit der Formel berechneten notwendig sein. Während des Behandlungsverlaufes wird zur Steuerung der zu verabreichenden Dosis und der Häufigkeit der Injektionen eine angemessene Bestimmung der Faktor-VIII-Plasmaspiegel angeraten. Besonders bei größeren chirurgischen Eingriffen ist eine genaue Überwachung der Substitutionstherapie durch Bestimmung der Faktor-VIII-Aktivität im Plasma unerlässlich. Einzelne Patienten können sich in ihrer Reaktion auf Faktor VIII unterscheiden, verschiedene in vivo Recovery erreichen und unterschiedliche Halbwertzeiten aufweisen. Zur Langzeitprophylaxe von Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie A sollen Dosen zwischen 20 – 40 I.E. von Faktor VIII pro kg Körpergewicht im Abstand von 2 – 3 Tagen gegeben werden. In manchen Fällen, besonders bei jüngeren Patienten, können kürzere Dosierungsabstände oder höhere Dosen erforderlich sein. Da zur Zeit nur unzureichende Daten bei Kindern unter 6 Jahren vorliegen, kann die Verwendung von ADVATE in dieser Patientengruppe nicht empfohlen werden. Es gibt keine Erfahrungen mit ADVATE bei zuvor unbehandelten Patienten. Patienten mit Inhibitoren Patienten sollten regelmäßig auf die Bildung von Inhibitoren gegen Faktor VIII überwacht werden. Falls die erwarteten Faktor-VIII-Plasmaaktivitäten nicht erreicht werden oder die Blutung mit einer angemessenen Dosis nicht beherrscht wird, muss ein Inhibitortest durchgeführt werden. Bei Patienten 11 mit hohen Inhibitorwerten ist es möglich, dass die Faktor-VIII-Therapie nicht effektiv ist, so dass andere therapeutische Maßnahmen erwogen werden müssen. Diese Therapien sollten nur von Ärzten durchgeführt werden, die über Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit Hämophilie verfügen. Siehe auch Abschnitt 4.4. Art der Anwendung Das Auflösen der Zubereitung erfolgt wie in Abschnitt 6.6 beschrieben. ADVATE soll intravenös verabreicht werden. Die Verabreichungsgeschwindigkeit soll sich nach dem Befinden des Patienten richten, wobei eine maximale Injektionsrate von 10 ml/min nicht überschritten werden sollte. 4.3 Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegenüber dem arzneilich wirksamen Bestandteil, einem der Hilfsstoffe sowie Maus- oder Hamsterproteinen. 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Wie bei allen intravenösen Substanzen können allergische Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten. Das Produkt enthält Spuren von Maus- und Hamsterproteinen. Die Patienten sollen über die Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion vom Soforttyp, wie Ausschlag, Juckreiz, generalisierte Urtikaria, Angioödem, Hypotonie (z.B. Schwindel oder Synkope), Schock und akute respiratorische Beschwerden (z.B. Engegefühl in der Brust, Keuchatmung) aufgeklärt sein. Wenn diese Symptome auftreten, sollen die Patienten die Behandlung sofort abbrechen und ihren Arzt kontaktieren. Im Falle eines anaphylaktischen Schocks soll eine Schocktherapie nach aktuellem medizinischen Standard durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.8). Die Bildung von neutralisierenden Antikörpern (Inhibitoren) gegen Faktor VIII ist eine bekannte Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A. Diese Inhibitoren sind stets gegen die prokoagulatorische Aktivität von Faktor VIII gerichtete IgG Immunglobuline, die in Bethesda Einheiten (B.E.) pro ml Plasma mittels modifiziertem Bethesda Assay quantifiziert werden. Das Risiko, Inhibitoren zu entwickeln, korreliert mit dem Ausmaß der Exposition gegenüber dem Faktor VIII, wobei das Risiko innerhalb der ersten 20 Expositionstage am größten ist und von genetischen und sonstigen Faktoren abhängt. In seltenen Fällen, können sich Inhibitoren nach den ersten 100 Expositionstagen bilden. Patienten, die mit ADVATE behandelt wurden, sollten sorgfältig klinisch und mit geeigneten Labortests hinsichtlich der Entwicklung von Inhibitoren überwacht werden. Siehe auch Abschnitt 4.8. Im Interesse des Patienten wird empfohlen, wenn möglich, jede Verabreichung von ADVATE mit Produktnamen und Chargennummer zu dokumentieren. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Wechselwirkungen von ADVATE mit anderen Arzneimitteln sind nicht bekannt. 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Aufgrund des seltenen Auftretens der Hämophilie A bei Frauen liegen über die Anwendung von ADVATE während der Schwangerschaft keine Erfahrungen vor. Reproduktionsstudien an Tieren wurden mit ADVATE nicht durchgeführt. Deshalb muss in der Schwangerschaft der Nutzen der ADVATE-Behandlung gegen das mögliche Risiko für Mutter und Kind sorgfältig abgewogen werden und darf nur bei eindeutiger Indikationsstellung angewendet werden. Da keine Erfahrungen zur Anwendung von ADVATE in der Stillzeit vorliegen, soll das Stillen unterbrochen werden. 12 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Es wurden keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beobachtet. 4.8 Nebenwirkungen Wie bei jedem intravenös zu verabreichenden Produkt sind Überempfindlichkeitsreaktionen vom allergischen Typ möglich. Deshalb sollten Patienten über Frühzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion, die Ausschlag, Juckreiz, generalisierte Urtikaria, Angioödem, Hypotonie (z.B. Schwindel und Synkope), Schock und akute respiratorische Beschwerden (z.B. Engegefühl in der Brust und Keuchatmung) beinhalten können, aufgeklärt werden. Den Patienten soll angeraten werden bei Auftreten dieser Symptome ihren Arzt zu kontaktieren (siehe Abschnitt 4.4). Während klinischer Studien mit ADVATE wurden insgesamt 27 nicht-schwerwiegende Nebenwirkungen (ADRs) berichtet. Die am häufigsten berichteten ADRs waren Geschmacksstörungen, Kopfschmerzen und Schwindel (3 Ereignisse) und Hitzewallungen (2 Ereignisse). Alle anderen berichteten ADRs traten nur einmal auf. Folgende Tabelle gibt die Häufigkeit der nicht-schwerwiegenden Nebenwirkungen an: MedDRA Standard Systemorganklassen INFEKTIONEN UND PARASITÄRE ERKRANKUNGEN ERKRANKUNGEN DES BLUTES UND LYMPHSYSTEMS ERKRANKUNGEN DES NERVENSYSTEMS HERZERKRANKUNGEN GEFÄSSERKRANKUNGEN ERKRANKUNGEN DES GASTROINTESTINALTRAKTS ERKRANKUNGEN DER HAUT UND DES UNTERHAUTZELLGEWEBES SKELETTMUSKULATUR-, BINDEGEWEBS- UND KNOCHENERKRANKUNGEN ALLGEMEINE ERKRANKUNGEN UND BESCHWERDEN AM VERABREICHUNGSORT UNTERSUCHUNGEN a) b) MedDRA bevorzugte Terminologie Katheterinfektion Anzahl der Ereignisse 1 0,7% Nebenwirkungsrate HäufigkeitsKategoriea) gelegentlich Blutungsneigungb) 1 0,7% gelegentlich Geschmacksstörungen Kopfschmerzen nos Schwindel Dyspnoe nos Hitzewallungen Hämatome nos Diarrhoea nos Übelkeit vermehrtes Schwitzen Juckreiz 3 3 3 1 2 1 1 1 1 1 2,0% 2,0% 2,0% 0,7% 1,4% 0,7% 0,7% 0,7% 0,7% 0,7% häufig häufig häufig gelegentlich häufig gelegentlich gelegentlich gelegentlich gelegentlich gelegentlich Schwellung der Gelenke 1 0,7% gelegentlich Ödeme der unteren Gliedmaßen Oberbauchbeschwerden Brustschmerzen Starre Fieber Haematokritabfall Blutgerinnungsfaktor VIII Abfallc) 1 0,7% gelegentlich 1 1 1 1 1 1 0,7% 0,7% 0,7% 0,7% 0,7% 0,7% gelegentlich gelegentlich gelegentlich gelegentlich gelegentlich gelegentlich Nebenwirkungsratea) Die Häufigkeit wurde nach folgenden Kriterien angegeben: sehr häufig (>10%), häufig (<10% - >1%), gelegentlich (<1% - >1‰), selten (<1‰ - >1/10.000) und sehr selten (<1/10.000). Protokolliert auf dem Patientenbogen als verlängerte Blutung nach postoperativer Drainentfernung 13 c) Der unerwartete Abfall des Blutgerinnungsfaktor VIII-Spiegels trat postoperativ (10. – 14. postoperativer Tag) bei einem Patienten unter kontinuierlicher ADVATE Infusion auf. Die Blutgerinnung wurde während der ganzen Zeit aufrechterhalten und sowohl die Faktor VIII-Spiegel im Plasma als auch die Clearance Rate zeigten am 15. postoperativen Tag wieder ausreichende Werte. Nach Beendigung der kontinuierlichen Infusion wurden Tests auf Faktor VIII-Inhibitoren durchgeführt und waren am Ende der Studie negativ. Bei Patienten, die neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor VIII bilden, manifestiert sich dieser Zustand als eine unzureichende klinische Antwort. In diesen Fällen wird empfohlen, ein Hämophilie-Zentrum zu besuchen. Während der klinischen Studien mit ADVATE wurde bei 114 zuvor behandelten Patienten, über einen low responder Inhibitor (2,4 B.E. mit der modifizierten Bethesda Bestimmungsmethode) nach 26 Expositionstagen berichtet. Nachfolgende Inhibitoren-Tests, die nach Ausschluss aus der Studie durchgeführt wurden, waren negativ. Kein anderer Patient entwickelte Faktor-VIII-Inhibitoren. Es gibt keine Daten für zuvor unbehandelte Patienten. Ein signifikanter Anstieg von IgG-Antikörpern gegen Hamsterproteine und drei gegen Mausproteine wurden in 106 getesteten Patienten beobachtet. Keiner dieser Patienten entwickelte eine allergische oder Überempfindlichkeitsreaktion. 4.9 Überdosierung Symptome durch Überdosierung mit rekombinantem Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen sind nicht bekannt. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika, Blutgerinnungsfaktor VIII; ATC-Code: B02BD02 Der Faktor VIII/von Willebrand-Faktor-Komplex besteht aus zwei Proteinen (Faktor VIII und von Willebrand-Faktor) mit unterschiedlichen physiologischen Funktionen. ADVATE enthält rekombinanten Blutgerinnungsfaktor VIII, ein Glykoprotein, mit einer dem menschlichen Faktor VIII vergleichbaren Aminosäuresequenz und mit posttranslationellen Modifikationen, die mit denen der aus Plasma-hergestellten Produkten vergleichbar sind. ADVATE ist ein Glycoprotein, das aus 2332 Aminosäuren mit einem Molekulargewicht von ca. 280 kD besteht. Wird einem Hämophilie-A-Patienten Faktor VIII injiziert, so bindet sich dieser im Blutkreislauf an den endogenen von-Willebrand-Faktor. Der aktivierte Faktor VIII wirkt als Cofaktor für den aktivierten Faktor IX und beschleunigt die Bildung von aktiviertem Faktor X aus Faktor X. Der aktivierte Faktor X wandelt Prothrombin in Thrombin um. Dieses setzt dann Fibrin aus Fibrinogen frei und die Gerinnselbildung kann erfolgen. Hämophilie A ist eine geschlechtsgebundene erbliche Störung der Blutgerinnung aufgrund erniedrigter Faktor-VIII-Spiegel. Dies führt, entweder spontan oder in Folge unfallbedingter oder chirurgischer Traumata zu starken Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen. Die Faktor-VIIIPlasmaspiegel werden durch die Substitutionstherapie erhöht, wodurch eine vorübergehende Korrektur des Faktor-VIII-Mangels und der Blutungsneigung erfolgt. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften 14 Alle Pharmakokinetikstudien mit ADVATE wurden an Patienten mit schwerer oder mittelschwerer Hämophilie A (Faktor-VIII-Aktivität ≤ 2%) durchgeführt. Die Auswertung der Plasmaproben wurde in einem Zentrallabor unter Verwendung eines Einstufen-Gerinnungstests durchgeführt. Die pharmakokinetischen Parameter stammen aus einer Cross-Over-Studie mit ADVATE in 101 zuvor behandelten Patienten gleich oder älter als 10 Jahre und sind in untenstehender Tabelle aufgelistet. Zusammenfassung der Pharmakokinetischen Parameter von ADVATE bei 101 Patienten mit schwerer Hämophilie A PK-Parameter Mittel SD Quartilsdifferenz Median (Pharmakokinetik) (Standardabweichung) 678 715 1639* 1618 AUC0-∞ (I.E.·h/dl) Halbwertszeit (h) 11,8 3,1 2,8 11,1 Recovery (I.E./dl/I.E./kg) 0,50 2,38* 0,65 2,43 Cmax (I.E./dl) 120* 26 37 119 Clearance (dl/kg·h) 0,035 0,029 0,013 0,032 MRT (h) 21,6 10,3 8,17 18,6 VSS (dl/kg) 0,66 0,47 0,18 0,61 * Geometrisches Mittel Zur Zeit gibt es nur vorläufige Daten von einer Einmalapplikation von ADVATE bei 14 Kindern unter oder gleich 6 Jahren. Die Recovery war um ca. 20% niedriger als bei Erwachsenen, was mit dem bekannt höheren Plasmavolumen bei jüngeren Patienten übereinstimmt. Derzeit gibt es keine Daten zur Pharmakokinetik von ADVATE bei zuvor unbehandelten Patienten. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Präklinische Daten, basierend auf den Studien zu Sicherheitspharmakologie, zu akuter, wiederholter und lokaler Toxizität und zu Genotoxizität, zeigen kein spezielles Risiko für den Menschen. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Hilfsstoffe Pulver: Mannitol Natriumchlorid Histidin Trehalose Calciumchlorid Trometamol Polysorbat 80 Glutathion (reduziert). Lösungsmittel: Sterilisiertes Wasser für Injektionszwecke. 6.2 Inkompatibilitäten ADVATE darf nicht mit anderen Arzneimitteln oder Lösungsmitteln gemischt werden. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 15 Zwei Jahre. ADVATE soll bei Raumtemperatur innerhalb von 3 Stunden nach Rekonstitution verabreicht werden. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt nach Rekonstitution unverzüglich verwendet werden. 6.4 Besondere Lagerungshinweise Bei 2 ºC – 8 ºC lagern. Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Eine Einzelpackung besteht aus einer Durchstechflasche mit Pulver (500 I.E.) und einer Durchstechflasche mit 5 ml Lösungsmittel (beide Glas Typ I, verschlossen mit einem Gummistopfen aus Halogenbutylgummi). Jede Packung enthält auch ein Gerät zur Rekonstitution (BAXJECT), ein Mini-Infusionsset (Butterfly), eine sterile 10 ml Einmalspritze (Injektionsspritze), 2 Alkoholtupfer und 2 Pflaster. 6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung Das Präparat wird nach dem Auflösen mit dem mitgelieferten sterilisiertem Wasser für Injektionszwecke intravenös verabreicht. - Zur Rekonstitution nur das beigepackte sterilisierte Wasser für Injektionszwecke und das beigepackte Verabreichungsset verwenden. Innerhalb von drei Stunden nach Rekonstitution verwenden. Nach Rekonstitution nicht mehr kühlen. Restmengen sachgemäß entsorgen. Auflösen: Auf aseptische Arbeitsweise achten: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. ADVATE (lyophilisiertes Pulver) und das sterilisierte Wasser für Injektionszwecke (Lösungsmittel) auf 15-25°C erwärmen. Schutzkappen von den Durchstechflaschen mit Pulver und Lösungsmittel entfernen. Gummistopfen mit Alkoholtupfern reinigen. Die Verpackung des BAXJECTs öffnen indem die Schutzfolie abgezogen wird ohne dabei den Packungsinhalt zu berühren (Abb. a). Das Transfersystem nicht aus der Verpackung nehmen. Die Öffnung nach unten drehen und den Plastikdorn durch den Gummistopfen der Lösungsmittelflasche drücken. Nun die Verpackung vom BAXJECT abnehmen (Abb. b). Das System, bestehend aus dem BAXJECT und der Lösungsmitteldurchstechflasche nun wenden, so dass sich die Lösungsmittelflasche oben befindet. Den anderen Dorn des BAXJECTs durch den Gummistopfen der ADVATE-Flasche drücken. Durch das Vakuum wird das Lösungsmittel in die ADVATE-Flasche gezogen (Abb. c). Vorsichtig schwenken bis ADVATE gelöst ist. Vergewissern, dass ADVATE vollständig gelöst ist, da sonst wirksame Substanz durch den Filter im BAXJECT zurückgehalten wird. Das Produkt löst sich rasch (üblicherweise in weniger als 1 Minute). Abb. a Abb. b Abb. c 16 Verabreichung: Auf aseptische Arbeitsweise achten. Wenn es Lösung und Behältnisse zulassen sind Parenteralia vor der Verabreichung immer auf Schwebeteilchen zu überprüfen. Nur klare, farblose Lösungen verwenden. 1. 2. 3. 4. 5. Den Hebel des BAXJECTs nach unten (in Richtung der ADVATE-Flasche) drehen und die Schutzkappe vom Spritzenanschluss abnehmen (Abb. d). Die Spritze vollständig mit Luft aufziehen, mit dem BAXJECT verbinden und die Luft in die ADVATE-Flasche drücken (Abb. e). Den Spritzenkolben in seiner Position halten und das System drehen, so dass sich die Konzentrat-Flasche oben befindet. Nun langsam die Lösung in die Spritze ziehen (Abb. f). Den Hebel in seine Ausgangsposition (Mittelposition) zurückdrehen und die Spritze abnehmen. Das Perfusionsbesteck an die Spritze anschließen und das Präparat intravenös injizieren. Es kann mit einer Geschwindigkeit von bis zu 10 ml/Minute verabreicht werden. Der Puls des Patienten sollte vor und während der Verabreichung von ADVATE gemessen werden. Eine deutliche Erhöhung der Pulsfrequenz kann durch Verlangsamen oder zeitweiliges Unterbrechen der Injektion meist sofort wieder gesenkt werden (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8). ABB. D 7. ABB. E ABB. F PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER Baxter AG Industriestrasse 67 A-1220 Wien Österreich 8. ZULASSUNGSNUMMER 9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 10. STAND DER INFORMATION 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS 17 ADVATE 1000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Octocog alfa (rekombinanter Blutgerinnungsfaktor VIII, hergestellt mittels rekombinanter DNSTechnologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters) 1000 I.E./Durchstechflasche. Octocog alfa 1000 I.E. pro 5 ml nach Rekonstitution Nach Rekonstitution beträgt die Konzentration 200 I.E./ml. Die Aktivität (I.E.) wird unter Verwendung des chromogenen Assays gegen einen hausinternen Standard, der sich auf den 6. WHOStandard bezieht, bestimmt. Die spezifische Aktivität beträgt ca. 4.000 – 10.000 I.E./mg Protein. Hergestellt ohne Zusatz eines (exogenen) menschlichen oder tierischen Proteins während des Zellkultur-Prozesses, der Reinigung und der Endformulierung. Hilfsstoffe siehe Abschnitt 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung. Das Produkt liegt als weiße bis gelbliche, gefriergetrocknete pulvrige oder kompakte Trockensubstanz vor. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A (Kongenitaler FaktorVIII-Mangel) siehe Abschnitt 4.2. ADVATE enthält keine pharmakologisch wirksamen Mengen des von-Willebrand-Faktors und ist daher nicht für die Behandlung des von-Willebrand-Jürgens-Syndroms geeignet. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Die Behandlung muss unter Überwachung eines mit der Therapie der Hämophilie A vertrauten Arztes erfolgen. Dosierung Dosierung und Dauer der Substitutionstherapie richten sich nach dem Schweregrad des Faktor VIIIMangels, nach dem Ort und dem Ausmaß der Blutung und dem klinischen Zustand des Patienten. Die verabreichten Faktor-VIII-Einheiten werden in Internationalen Einheiten (I.E.) angegeben, entsprechend dem WHO-Standard für Faktor-VIII-Produkte. Die Faktor-VIII-Aktivität im Plasma wird entweder als Prozentsatz (relativ zur Aktivität normalen menschlichen Plasmas) oder in I.E. (relativ zum Internationalen Standard für Faktor VIII im Plasma) angegeben. Eine I.E. der Faktor-VIII-Aktivität entspricht der Menge an Faktor VIII in einem Milliliter normalem menschlichen Plasma. Die Berechnung der erforderlichen Dosis von Faktor VIII basiert auf dem empirischen Befund, dass 1 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht die Faktor-VIII-Aktivität im Plasma um 2 I.E./dl erhöht. Die erforderliche Dosis wird mit folgender Formel berechnet: 18 Erforderliche Einheiten (I.E.) = Körpergewicht (kg) x gewünschter Faktor VIII-Anstieg (%) x 0,5. Bei folgenden hämorrhagischen Ereignissen soll die Faktor VIII-Aktivität im entsprechenden Zeitraum nicht unter die angegebenen Plasmaspiegel (in % der Norm oder in I.E./dl) sinken. Die folgende Tabelle enthält Richtwerte für die Dosierung bei Blutungen und chirurgischen Eingriffen: Grad der Blutung / Art des chirurgischen Eingriffes Erforderlicher FaktorVIII-Plasmaspiegel (% oder I.E./dl) Häufigkeit der Dosierung (Stunden) / Behandlungsdauer (Tage) Gelenkblutung im Frühstadium, Muskelblutungen oder Blutungen im Mund. 20 – 40 Infusion alle 12 - 24 Stunden für mind. 1 Tag, bis die Blutung – angezeigt durch Schmerzen – steht oder Heilung erreicht ist. Ausgeprägtere Gelenkblutung, Muskelblutung oder Hämatom. 30 – 60 Infusion alle 12 - 24 Stunden für 3 – 4 Tage oder länger wiederholen, bis die Schmerzen und die akute Beeinträchtigung beseitigt sind. Lebensbedrohliche Blutungen. 60 - 100 Blutung Infusion alle 8 – 24 Stunden wiederholen bis die Gefahr für den Patienten vorüber ist. Chirurgischer Eingriffe Kleinere Eingriffe Einschließlich Zahnextraktion. 30 – 60 Alle 24 Stunden für mind. 1 Tag bis die Wundheilung erreicht ist. Größere Eingriffe 80 – 100 (prä- und postoperativ) Infusion alle 8 – 24 Stunden bis zu angemessener Wundheilung wiederholen, dann Therapie für noch mind. 7 Tage fortsetzen, um eine Faktor VIII Aktivität von 30 – 60% (I.E./dl) aufrecht zu erhalten. Dosis und Häufigkeit der Verabreichung soll entsprechend der klinischen Wirksamkeit des Produktes im Einzelfall angepasst werden. Unter bestimmten Umständen (z.B. Anwesenheit eines niedrigen Inhibitorentiters) können höhere Dosierungen als die mit der Formel berechneten notwendig sein. Während des Behandlungsverlaufes wird zur Steuerung der zu verabreichenden Dosis und der Häufigkeit der Injektionen eine angemessene Bestimmung der Faktor-VIII-Plasmaspiegel angeraten. Besonders bei größeren chirurgischen Eingriffen ist eine genaue Überwachung der Substitutionstherapie durch Bestimmung der Faktor-VIII-Aktivität im Plasma unerlässlich. Einzelne Patienten können sich in ihrer Reaktion auf Faktor VIII unterscheiden, verschiedene in vivo Recovery erreichen und unterschiedliche Halbwertzeiten aufweisen. Zur Langzeitprophylaxe von Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie A sollen Dosen zwischen 20 – 40 I.E. von Faktor VIII pro kg Körpergewicht im Abstand von 2 – 3 Tagen gegeben werden. In manchen Fällen, besonders bei jüngeren Patienten, können kürzere Dosierungsabstände oder höhere Dosen erforderlich sein. Da zur Zeit nur unzureichende Daten bei Kindern unter 6 Jahren vorliegen, kann die Verwendung von ADVATE in dieser Patientengruppe nicht empfohlen werden. Es gibt keine Erfahrungen mit ADVATE bei zuvor unbehandelten Patienten. Patienten mit Inhibitoren Patienten sollten regelmäßig auf die Bildung von Inhibitoren gegen Faktor VIII überwacht werden. Falls die erwarteten Faktor-VIII-Plasmaaktivitäten nicht erreicht werden oder die Blutung mit einer angemessenen Dosis nicht beherrscht wird, muss ein Inhibitortest durchgeführt werden. Bei Patienten 19 mit hohen Inhibitorwerten ist es möglich, dass die Faktor-VIII-Therapie nicht effektiv ist, so dass andere therapeutische Maßnahmen erwogen werden müssen. Diese Therapien sollten nur von Ärzten durchgeführt werden, die über Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit Hämophilie verfügen. Siehe auch Abschnitt 4.4. Art der Anwendung Das Auflösen der Zubereitung erfolgt wie in Abschnitt 6.6 beschrieben. ADVATE soll intravenös verabreicht werden. Die Verabreichungsgeschwindigkeit soll sich nach dem Befinden des Patienten richten, wobei eine maximale Injektionsrate von 10 ml/min nicht überschritten werden sollte. 4.3 Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegenüber dem arzneilich wirksamen Bestandteil, einem der Hilfsstoffe sowie Maus- oder Hamsterproteinen. 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Wie bei allen intravenösen Substanzen können allergische Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten. Das Produkt enthält Spuren von Maus- und Hamsterproteinen. Die Patienten sollen über die Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion vom Soforttyp, wie Ausschlag, Juckreiz, generalisierte Urtikaria, Angioödem, Hypotonie (z.B. Schwindel oder Synkope), Schock und akute respiratorische Beschwerden (z.B. Engegefühl in der Brust, Keuchatmung) aufgeklärt sein. Wenn diese Symptome auftreten, sollen die Patienten die Behandlung sofort abbrechen und ihren Arzt kontaktieren. Im Falle eines anaphylaktischen Schocks soll eine Schocktherapie nach aktuellem medizinischen Standard durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.8). Die Bildung von neutralisierenden Antikörpern (Inhibitoren) gegen Faktor VIII ist eine bekannte Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A. Diese Inhibitoren sind stets gegen die prokoagulatorische Aktivität von Faktor VIII gerichtete IgG Immunglobuline, die in Bethesda Einheiten (B.E.) pro ml Plasma mittels modifiziertem Bethesda Assay quantifiziert werden. Das Risiko, Inhibitoren zu entwickeln, korreliert mit dem Ausmaß der Exposition gegenüber dem Faktor VIII, wobei das Risiko innerhalb der ersten 20 Expositionstage am größten ist und von genetischen und sonstigen Faktoren abhängt. In seltenen Fällen, können sich Inhibitoren nach den ersten 100 Expositionstagen bilden. Patienten, die mit ADVATE behandelt wurden, sollten sorgfältig klinisch und mit geeigneten Labortests hinsichtlich der Entwicklung von Inhibitoren überwacht werden. Siehe auch Abschnitt 4.8. Im Interesse des Patienten wird empfohlen, wenn möglich, jede Verabreichung von ADVATE mit Produktnamen und Chargennummer zu dokumentieren. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Wechselwirkungen von ADVATE mit anderen Arzneimitteln sind nicht bekannt. 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Aufgrund des seltenen Auftretens der Hämophilie A bei Frauen liegen über die Anwendung von ADVATE während der Schwangerschaft keine Erfahrungen vor. Reproduktionsstudien an Tieren wurden mit ADVATE nicht durchgeführt. Deshalb muss in der Schwangerschaft der Nutzen der ADVATE-Behandlung gegen das mögliche Risiko für Mutter und Kind sorgfältig abgewogen werden und darf nur bei eindeutiger Indikationsstellung angewendet werden. Da keine Erfahrungen zur Anwendung von ADVATE in der Stillzeit vorliegen, soll das Stillen unterbrochen werden. 20 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Es wurden keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beobachtet. 4.8 Nebenwirkungen Wie bei jedem intravenös zu verabreichenden Produkt sind Überempfindlichkeitsreaktionen vom allergischen Typ möglich. Deshalb sollten Patienten über Frühzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion, die Ausschlag, Juckreiz, generalisierte Urtikaria, Angioödem, Hypotonie (z.B. Schwindel und Synkope), Schock und akute respiratorische Beschwerden (z.B. Engegefühl in der Brust und Keuchatmung) beinhalten können, aufgeklärt werden. Den Patienten soll angeraten werden bei Auftreten dieser Symptome ihren Arzt zu kontaktieren (siehe Abschnitt 4.4). Während klinischer Studien mit ADVATE wurden insgesamt 27 nicht-schwerwiegende Nebenwirkungen (ADRs) berichtet. Die am häufigsten berichteten ADRs waren Geschmacksstörungen, Kopfschmerzen und Schwindel (3 Ereignisse) und Hitzewallungen (2 Ereignisse). Alle anderen berichteten ADRs traten nur einmal auf. Folgende Tabelle gibt die Häufigkeit der nicht-schwerwiegenden Nebenwirkungen an: MedDRA Standard Systemorganklassen INFEKTIONEN UND PARASITÄRE ERKRANKUNGEN ERKRANKUNGEN DES BLUTES UND LYMPHSYSTEMS ERKRANKUNGEN DES NERVENSYSTEMS HERZERKRANKUNGEN GEFÄSSERKRANKUNGEN ERKRANKUNGEN DES GASTROINTESTINALTRAKTS ERKRANKUNGEN DER HAUT UND DES UNTERHAUTZELLGEWEBES SKELETTMUSKULATUR-, BINDEGEWEBS- UND KNOCHENERKRANKUNGEN ALLGEMEINE ERKRANKUNGEN UND BESCHWERDEN AM VERABREICHUNGSORT UNTERSUCHUNGEN a) b) MedDRA bevorzugte Terminologie Katheterinfektion Anzahl der Ereignisse 1 0,7% Nebenwirkungsrate HäufigkeitsKategoriea) gelegentlich Blutungsneigungb) 1 0,7% gelegentlich Geschmacksstörungen Kopfschmerzen nos Schwindel Dyspnoe nos Hitzewallungen Hämatome nos Diarrhoea nos Übelkeit vermehrtes Schwitzen Juckreiz 3 3 3 1 2 1 1 1 1 1 2,0% 2,0% 2,0% 0,7% 1,4% 0,7% 0,7% 0,7% 0,7% 0,7% häufig häufig häufig gelegentlich häufig gelegentlich gelegentlich gelegentlich gelegentlich gelegentlich Schwellung der Gelenke 1 0,7% gelegentlich Ödeme der unteren Gliedmaßen Oberbauchbeschwerden Brustschmerzen Starre Fieber Haematokritabfall Blutgerinnungsfaktor VIII Abfallc) 1 0,7% gelegentlich 1 1 1 1 1 1 0,7% 0,7% 0,7% 0,7% 0,7% 0,7% gelegentlich gelegentlich gelegentlich gelegentlich gelegentlich gelegentlich Nebenwirkungsratea) Die Häufigkeit wurde nach folgenden Kriterien angegeben: sehr häufig (>10%), häufig (<10% - >1%), gelegentlich (<1% - >1‰), selten (<1‰ - >1/10.000) und sehr selten (<1/10.000). Protokolliert auf dem Patientenbogen als verlängerte Blutung nach postoperativer Drainentfernung 21 c) Der unerwartete Abfall des Blutgerinnungsfaktor VIII-Spiegels trat postoperativ (10. – 14. postoperativer Tag) bei einem Patienten unter kontinuierlicher ADVATE Infusion auf. Die Blutgerinnung wurde während der ganzen Zeit aufrechterhalten und sowohl die Faktor VIII-Spiegel im Plasma als auch die Clearance Rate zeigten am 15. postoperativen Tag wieder ausreichende Werte. Nach Beendigung der kontinuierlichen Infusion wurden Tests auf Faktor VIII-Inhibitoren durchgeführt und waren am Ende der Studie negativ. Bei Patienten, die neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor VIII bilden, manifestiert sich dieser Zustand als eine unzureichende klinische Antwort. In diesen Fällen wird empfohlen, ein Hämophilie-Zentrum zu besuchen. Während der klinischen Studien mit ADVATE wurde bei 114 zuvor behandelten Patienten, über einen low responder Inhibitor (2,4 B.E. mit der modifizierten Bethesda Bestimmungsmethode) nach 26 Expositionstagen berichtet. Nachfolgende Inhibitoren-Tests, die nach Ausschluss aus der Studie durchgeführt wurden, waren negativ. Kein anderer Patient entwickelte Faktor-VIII-Inhibitoren. Es gibt keine Daten für zuvor unbehandelte Patienten. Ein signifikanter Anstieg von IgG-Antikörpern gegen Hamsterproteine und drei gegen Mausproteine wurden in 106 getesteten Patienten beobachtet. Keiner dieser Patienten entwickelte eine allergische oder Überempfindlichkeitsreaktion. 4.9 Überdosierung Symptome durch Überdosierung mit rekombinantem Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen sind nicht bekannt. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika, Blutgerinnungsfaktor VIII; ATC-Code: B02BD02 Der Faktor VIII/von Willebrand-Faktor-Komplex besteht aus zwei Proteinen (Faktor VIII und von Willebrand-Faktor) mit unterschiedlichen physiologischen Funktionen. ADVATE enthält rekombinanten Blutgerinnungsfaktor VIII, ein Glykoprotein, mit einer dem menschlichen Faktor VIII vergleichbaren Aminosäuresequenz und mit posttranslationellen Modifikationen, die mit denen der aus Plasma-hergestellten Produkten vergleichbar sind. ADVATE ist ein Glycoprotein, das aus 2332 Aminosäuren mit einem Molekulargewicht von ca. 280 kD besteht. Wird einem Hämophilie-A-Patienten Faktor VIII injiziert, so bindet sich dieser im Blutkreislauf an den endogenen von-Willebrand-Faktor. Der aktivierte Faktor VIII wirkt als Cofaktor für den aktivierten Faktor IX und beschleunigt die Bildung von aktiviertem Faktor X aus Faktor X. Der aktivierte Faktor X wandelt Prothrombin in Thrombin um. Dieses setzt dann Fibrin aus Fibrinogen frei und die Gerinnselbildung kann erfolgen. Hämophilie A ist eine geschlechtsgebundene erbliche Störung der Blutgerinnung aufgrund erniedrigter Faktor-VIII-Spiegel. Dies führt, entweder spontan oder in Folge unfallbedingter oder chirurgischer Traumata zu starken Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen. Die Faktor-VIIIPlasmaspiegel werden durch die Substitutionstherapie erhöht, wodurch eine vorübergehende Korrektur des Faktor-VIII-Mangels und der Blutungsneigung erfolgt. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften 22 Alle Pharmakokinetikstudien mit ADVATE wurden an Patienten mit schwerer oder mittelschwerer Hämophilie A (Faktor-VIII-Aktivität ≤ 2%)durchgeführt. Die Auswertung der Plasmaproben wurde in einem Zentrallabor unter Verwendung eines Einstufen-Gerinnungstests durchgeführt. Die pharmakokinetischen Parameter stammen aus einer Cross-Over-Studie mit ADVATE in 101 zuvor behandelten Patienten gleich oder älter als 10 Jahre und sind in untenstehender Tabelle aufgelistet. Zusammenfassung der Pharmakokinetischen Parameter von ADVATE bei 101 Patienten mit schwerer Hämophilie A PK-Parameter Mittel SD Quartilsdifferenz Median (Pharmakokinetik) (Standardabweichung) 1639* 678 715 1618 AUC0-∞ (I.E.·h/dl) Halbwertszeit (h) 11,8 3,1 2,8 11,1 Recovery 0,50 0,65 (I.E./dl/I.E./kg) 2,38* 2,43 Cmax (I.E./dl) 120* 26 37 119 Clearance (dl/kg·h) 0,035 0,029 0,013 0,032 MRT (h) 21,6 10,3 8,17 18,6 VSS (dl/kg) 0,66 0,47 0,18 0,61 * Geometrisches Mittel Zur Zeit gibt es nur vorläufige Daten von einer Einmalapplikation von ADVATE bei 14 Kindern unter oder gleich 6 Jahren. Die Recovery war um ca. 20% niedriger als bei Erwachsenen, was mit dem bekannt höheren Plasmavolumen bei jüngeren Patienten übereinstimmt. Derzeit gibt es keine Daten zur Pharmakokinetik von ADVATE bei zuvor unbehandelten Patienten. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Präklinische Daten, basierend auf den Studien zu Sicherheitspharmakologie, zu akuter, wiederholter und lokaler Toxizität und zu Genotoxizität, zeigen kein spezielles Risiko für den Menschen. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Hilfsstoffe Pulver: Mannitol Natriumchlorid Histidin Trehalose Calciumchlorid Trometamol Polysorbat 80 Glutathion (reduziert). Lösungsmittel: Sterilisiertes Wasser für Injektionszwecke. 6.2 Inkompatibilitäten ADVATE darf nicht mit anderen Arzneimitteln oder Lösungsmitteln gemischt werden. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 23 Zwei Jahre. ADVATE soll bei Raumtemperatur innerhalb von 3 Stunden nach Rekonstitution verabreicht werden. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt nach Rekonstitution unverzüglich verwendet werden. 6.4 Besondere Lagerungshinweise Bei 2 ºC – 8 ºC lagern. Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Eine Einzelpackung besteht aus einer Durchstechflasche mit Pulver (1000 I.E.) und einer Durchstechflasche mit 5 ml Lösungsmittel (beide Glas Typ I, verschlossen mit einem Gummistopfen aus Halogenbutylgummi). Jede Packung enthält auch ein Gerät zur Rekonstitution (BAXJECT), ein Mini-Infusionsset (Butterfly), eine sterile 10 ml Einmalspritze (Injektionsspritze), 2 Alkoholtupfer und 2 Pflaster. 6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung Das Präparat wird nach dem Auflösen mit dem mitgelieferten sterilisiertem Wasser für Injektionszwecke intravenös verabreicht. - Zur Rekonstitution nur das beigepackte sterilisierte Wasser für Injektionszwecke und das beigepackte Verabreichungsset verwenden. Innerhalb von drei Stunden nach Rekonstitution verwenden. Nach Rekonstitution nicht mehr kühlen. Restmengen sachgemäß entsorgen. Auflösen: Auf aseptische Arbeitsweise achten: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. ADVATE (lyophilisiertes Pulver) und das sterilisierte Wasser für Injektionszwecke (Lösungsmittel) auf 15-25°C erwärmen. Schutzkappen von den Durchstechflaschen mit Pulver und Lösungsmittel entfernen. Gummistopfen mit Alkoholtupfern reinigen. Die Verpackung des BAXJECTs öffnen indem die Schutzfolie abgezogen wird ohne dabei den Packungsinhalt zu berühren (Abb. a). Das Transfersystem nicht aus der Verpackung nehmen. Die Öffnung nach unten drehen und den Plastikdorn durch den Gummistopfen der Lösungsmittelflasche drücken. Nun die Verpackung vom BAXJECT abnehmen (Abb. b). Das System, bestehend aus dem BAXJECT und der Lösungsmitteldurchstechflasche nun wenden, so dass sich die Lösungsmittelflasche oben befindet. Den anderen Dorn des BAXJECTs durch den Gummistopfen der ADVATE-Flasche drücken. Durch das Vakuum wird das Lösungsmittel in die ADVATE-Flasche gezogen (Abb. c). Vorsichtig schwenken bis ADVATE gelöst ist. Vergewissern, dass ADVATE vollständig gelöst ist, da sonst wirksame Substanz durch den Filter im BAXJECT zurückgehalten wird. Das Produkt löst sich rasch (üblicherweise in weniger als 1 Minute). Abb. a Abb. b Abb. c 24 Verabreichung: Auf aseptische Arbeitsweise achten. Wenn es Lösung und Behältnisse zulassen sind Parenteralia vor der Verabreichung immer auf Schwebeteilchen zu überprüfen. Nur klare, farblose Lösungen verwenden. 1. 2. 3. 4. 5. Den Hebel des BAXJECTs nach unten (in Richtung der ADVATE-Flasche) drehen und die Schutzkappe vom Spritzenanschluss abnehmen (Abb. d). Die Spritze vollständig mit Luft aufziehen, mit dem BAXJECT verbinden und die Luft in die ADVATE-Flasche drücken (Abb. e). Den Spritzenkolben in seiner Position halten und das System drehen, so dass sich die Konzentrat-Flasche oben befindet. Nun langsam die Lösung in die Spritze ziehen (Abb. f). Den Hebel in seine Ausgangsposition (Mittelposition) zurückdrehen und die Spritze abnehmen. Das Perfusionsbesteck an die Spritze anschließen und das Präparat intravenös injizieren. Es kann mit einer Geschwindigkeit von bis zu 10 ml/Minute verabreicht werden. Der Puls des Patienten sollte vor und während der Verabreichung von ADVATE gemessen werden. Eine deutliche Erhöhung der Pulsfrequenz kann durch Verlangsamen oder zeitweiliges Unterbrechen der Injektion meist sofort wieder gesenkt werden (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8). Abb. d 7. Abb. e Abb. f PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER Baxter AG Industriestrasse 67 A-1220 Wien Österreich 8. ZULASSUNGSNUMMER 9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 10. STAND DER INFORMATION 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS 25 ADVATE 1500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Octocog alfa (rekombinanter Blutgerinnungsfaktor VIII, hergestellt mittels rekombinanter DNSTechnologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters) 1500 I.E./Durchstechflasche. Octocog alfa 1500 I.E. pro 5 ml nach Rekonstitution Nach Rekonstitution beträgt die Konzentration 300 I.E./ml. Die Aktivität (I.E.) wird unter Verwendung des chromogenen Assays gegen einen hausinternen Standard, der sich auf den 6. WHOStandard bezieht, bestimmt. Die spezifische Aktivität beträgt ca. 4.000 – 10.000 I.E./mg Protein. Hergestellt ohne Zusatz eines (exogenen) menschlichen oder tierischen Proteins während des Zellkultur-Prozesses, der Reinigung und der Endformulierung. Hilfsstoffe siehe Abschnitt 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung. Das Produkt liegt als weiße bis gelbliche, gefriergetrocknete pulvrige oder kompakte Trockensubstanz vor. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A (Kongenitaler FaktorVIII-Mangel) siehe Abschnitt 4.2. ADVATE enthält keine pharmakologisch wirksamen Mengen des von-Willebrand-Faktors und ist daher nicht für die Behandlung des von-Willebrand-Jürgens-Syndroms geeignet. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Die Behandlung muss unter Überwachung eines mit der Therapie der Hämophilie A vertrauten Arztes erfolgen. Dosierung Dosierung und Dauer der Substitutionstherapie richten sich nach dem Schweregrad des Faktor VIIIMangels, nach dem Ort und dem Ausmaß der Blutung und dem klinischen Zustand des Patienten. Die verabreichten Faktor-VIII-Einheiten werden in Internationalen Einheiten (I.E.) angegeben, entsprechend dem WHO-Standard für Faktor-VIII-Produkte. Die Faktor-VIII-Aktivität im Plasma wird entweder als Prozentsatz (relativ zur Aktivität normalen menschlichen Plasmas) oder in I.E. (relativ zum Internationalen Standard für Faktor VIII im Plasma) angegeben. Eine I.E. der Faktor-VIII-Aktivität entspricht der Menge an Faktor VIII in einem Milliliter normalem menschlichen Plasma. Die Berechnung der erforderlichen Dosis von Faktor VIII basiert auf dem empirischen Befund, dass 1 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht die Faktor-VIII-Aktivität im Plasma um 2 I.E./dl erhöht. Die erforderliche Dosis wird mit folgender Formel berechnet: 26 Erforderliche Einheiten (I.E.) = Körpergewicht (kg) x gewünschter Faktor VIII-Anstieg (%) x 0,5. Bei folgenden hämorrhagischen Ereignissen soll die Faktor VIII-Aktivität im entsprechenden Zeitraum nicht unter die angegebenen Plasmaspiegel (in % der Norm oder in I.E./dl) sinken. Die folgende Tabelle enthält Richtwerte für die Dosierung bei Blutungen und chirurgischen Eingriffen: Grad der Blutung / Art des chirurgischen Eingriffes Erforderlicher FaktorVIII-Plasmaspiegel (% oder I.E./dl) Häufigkeit der Dosierung (Stunden) / Behandlungsdauer (Tage) Gelenkblutung im Frühstadium, Muskelblutungen oder Blutungen im Mund. 20 – 40 Infusion alle 12 - 24 Stunden für mind. 1 Tag, bis die Blutung – angezeigt durch Schmerzen – steht oder Heilung erreicht ist. Ausgeprägtere Gelenkblutung, Muskelblutung oder Hämatom. 30 – 60 Infusion alle 12 - 24 Stunden für 3 – 4 Tage oder länger wiederholen, bis die Schmerzen und die akute Beeinträchtigung beseitigt sind. Lebensbedrohliche Blutungen. 60 - 100 Blutung Infusion alle 8 – 24 Stunden wiederholen bis die Gefahr für den Patienten vorüber ist. Chirurgischer Eingriffe Kleinere Eingriffe Einschließlich Zahnextraktion. 30 – 60 Alle 24 Stunden für mind. 1 Tag bis die Wundheilung erreicht ist. Größere Eingriffe 80 – 100 (prä- und postoperativ) Infusion alle 8 – 24 Stunden bis zu angemessener Wundheilung wiederholen, dann Therapie für noch mind. 7 Tage fortsetzen, um eine Faktor VIII Aktivität von 30 – 60% (I.E./dl) aufrecht zu erhalten. Dosis und Häufigkeit der Verabreichung soll entsprechend der klinischen Wirksamkeit des Produktes im Einzelfall angepasst werden. Unter bestimmten Umständen (z.B. Anwesenheit eines niedrigen Inhibitorentiters) können höhere Dosierungen als die mit der Formel berechneten notwendig sein. Während des Behandlungsverlaufes wird zur Steuerung der zu verabreichenden Dosis und der Häufigkeit der Injektionen eine angemessene Bestimmung der Faktor-VIII-Plasmaspiegel angeraten. Besonders bei größeren chirurgischen Eingriffen ist eine genaue Überwachung der Substitutionstherapie durch Bestimmung der Faktor-VIII-Aktivität im Plasma unerlässlich. Einzelne Patienten können sich in ihrer Reaktion auf Faktor VIII unterscheiden, verschiedene in vivo Recovery erreichen und unterschiedliche Halbwertzeiten aufweisen. Zur Langzeitprophylaxe von Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie A sollen Dosen zwischen 20 – 40 I.E. von Faktor VIII pro kg Körpergewicht im Abstand von 2 – 3 Tagen gegeben werden. In manchen Fällen, besonders bei jüngeren Patienten, können kürzere Dosierungsabstände oder höhere Dosen erforderlich sein. Da zur Zeit nur unzureichende Daten bei Kindern unter 6 Jahren vorliegen, kann die Verwendung von ADVATE in dieser Patientengruppe nicht empfohlen werden. Es gibt keine Erfahrungen mit ADVATE bei zuvor unbehandelten Patienten. Patienten mit Inhibitoren Patienten sollten regelmäßig auf die Bildung von Inhibitoren gegen Faktor VIII überwacht werden. Falls die erwarteten Faktor-VIII-Plasmaaktivitäten nicht erreicht werden oder die Blutung mit einer angemessenen Dosis nicht beherrscht wird, muss ein Inhibitortest durchgeführt werden. Bei Patienten 27 mit hohen Inhibitorwerten ist es möglich, dass die Faktor-VIII-Therapie nicht effektiv ist, so dass andere therapeutische Maßnahmen erwogen werden müssen. Diese Therapien sollten nur von Ärzten durchgeführt werden, die über Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit Hämophilie verfügen. Siehe auch Abschnitt 4.4. Art der Anwendung Das Auflösen der Zubereitung erfolgt wie in Abschnitt 6.6 beschrieben. ADVATE soll intravenös verabreicht werden. Die Verabreichungsgeschwindigkeit soll sich nach dem Befinden des Patienten richten, wobei eine maximale Injektionsrate von 10 ml/min nicht überschritten werden sollte. 4.3 Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegenüber dem arzneilich wirksamen Bestandteil, einem der Hilfsstoffe sowie Maus- oder Hamsterproteinen. 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Wie bei allen intravenösen Substanzen können allergische Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten. Das Produkt enthält Spuren von Maus- und Hamsterproteinen. Die Patienten sollen über die Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion vom Soforttyp, wie Ausschlag, Juckreiz, generalisierte Urtikaria, Angioödem, Hypotonie (z.B. Schwindel oder Synkope), Schock und akute respiratorische Beschwerden (z.B. Engegefühl in der Brust, Keuchatmung) aufgeklärt sein. Wenn diese Symptome auftreten, sollen die Patienten die Behandlung sofort abbrechen und ihren Arzt kontaktieren. Im Falle eines anaphylaktischen Schocks soll eine Schocktherapie nach aktuellem medizinischen Standard durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.8). Die Bildung von neutralisierenden Antikörpern (Inhibitoren) gegen Faktor VIII ist eine bekannte Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A. Diese Inhibitoren sind stets gegen die prokoagulatorische Aktivität von Faktor VIII gerichtete IgG Immunglobuline, die in Bethesda Einheiten (B.E.) pro ml Plasma mittels modifiziertem Bethesda Assay quantifiziert werden. Das Risiko, Inhibitoren zu entwickeln, korreliert mit dem Ausmaß der Exposition gegenüber dem Faktor VIII, wobei das Risiko innerhalb der ersten 20 Expositionstage am größten ist und von genetischen und sonstigen Faktoren abhängt. In seltenen Fällen, können sich Inhibitoren nach den ersten 100 Expositionstagen bilden. Patienten, die mit ADVATE behandelt wurden, sollten sorgfältig klinisch und mit geeigneten Labortests hinsichtlich der Entwicklung von Inhibitoren überwacht werden. Siehe auch Abschnitt 4.8. Im Interesse des Patienten wird empfohlen, wenn möglich, jede Verabreichung von ADVATE mit Produktnamen und Chargennummer zu dokumentieren. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Wechselwirkungen von ADVATE mit anderen Arzneimitteln sind nicht bekannt. 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Aufgrund des seltenen Auftretens der Hämophilie A bei Frauen liegen über die Anwendung von ADVATE während der Schwangerschaft keine Erfahrungen vor. Reproduktionsstudien an Tieren wurden mit ADVATE nicht durchgeführt. Deshalb muss in der Schwangerschaft der Nutzen der ADVATE-Behandlung gegen das mögliche Risiko für Mutter und Kind sorgfältig abgewogen werden und darf nur bei eindeutiger Indikationsstellung angewendet werden. Da keine Erfahrungen zur Anwendung von ADVATE in der Stillzeit vorliegen, soll das Stillen unterbrochen werden. 28 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Es wurden keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beobachtet. 4.8 Nebenwirkungen Wie bei jedem intravenös zu verabreichenden Produkt sind Überempfindlichkeitsreaktionen vom allergischen Typ möglich. Deshalb sollten Patienten über Frühzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion, die Ausschlag, Juckreiz, generalisierte Urtikaria, Angioödem, Hypotonie (z.B. Schwindel und Synkope), Schock und akute respiratorische Beschwerden (z.B. Engegefühl in der Brust und Keuchatmung) beinhalten können, aufgeklärt werden. Den Patienten soll angeraten werden bei Auftreten dieser Symptome ihren Arzt zu kontaktieren (siehe Abschnitt 4.4). Während klinischer Studien mit ADVATE wurden insgesamt 27 nicht-schwerwiegende Nebenwirkungen (ADRs) berichtet. Die am häufigsten berichteten ADRs waren Geschmacksstörungen, Kopfschmerzen und Schwindel (3 Ereignisse) und Hitzewallungen (2 Ereignisse). Alle anderen berichteten ADRs traten nur einmal auf. Folgende Tabelle gibt die Häufigkeit der nicht-schwerwiegenden Nebenwirkungen an: MedDRA Standard Systemorganklassen INFEKTIONEN UND PARASITÄRE ERKRANKUNGEN ERKRANKUNGEN DES BLUTES UND LYMPHSYSTEMS ERKRANKUNGEN DES NERVENSYSTEMS HERZERKRANKUNGEN GEFÄSSERKRANKUNGEN ERKRANKUNGEN DES GASTROINTESTINALTRAKTS ERKRANKUNGEN DER HAUT UND DES UNTERHAUTZELLGEWEBES SKELETTMUSKULATUR-, BINDEGEWEBS- UND KNOCHENERKRANKUNGEN ALLGEMEINE ERKRANKUNGEN UND BESCHWERDEN AM VERABREICHUNGSORT UNTERSUCHUNGEN a) b) MedDRA bevorzugte Terminologie Katheterinfektion Anzahl der Ereignisse 1 0,7% Nebenwirkungsrate HäufigkeitsKategoriea) gelegentlich Blutungsneigungb) 1 0,7% gelegentlich Geschmacksstörungen Kopfschmerzen nos Schwindel Dyspnoe nos Hitzewallungen Hämatome nos 3 3 3 1 2 1 2,0% 2,0% 2,0% 0,7% 1,4% 0,7% häufig häufig häufig gelegentlich häufig gelegentlich Diarrhoea nos Übelkeit vermehrtes Schwitzen Juckreiz 1 1 1 1 0,7% 0,7% 0,7% 0,7% gelegentlich gelegentlich gelegentlich gelegentlich Schwellung der Gelenke 1 0,7% gelegentlich Ödeme der unteren Gliedmaßen Oberbauchbeschwerden Brustschmerzen Starre Fieber Haematokritabfall 1 0,7% gelegentlich 1 1 1 1 1 0,7% 0,7% 0,7% 0,7% 0,7% gelegentlich gelegentlich gelegentlich gelegentlich gelegentlich Blutgerinnungsfaktor VIII Abfallc) 1 0,7% gelegentlich Nebenwirkungsratea) Die Häufigkeit wurde nach folgenden Kriterien angegeben: sehr häufig (>10%), häufig (<10% - >1%), gelegentlich (<1% - >1‰), selten (<1‰ - >1/10.000) und sehr selten (<1/10.000). Protokolliert auf dem Patientenbogen als verlängerte Blutung nach postoperativer Drainentfernung 29 c) Der unerwartete Abfall des Blutgerinnungsfaktor VIII-Spiegels trat postoperativ (10. – 14. postoperativer Tag) bei einem Patienten unter kontinuierlicher ADVATE Infusion auf. Die Blutgerinnung wurde während der ganzen Zeit aufrechterhalten und sowohl die Faktor VIII-Spiegel im Plasma als auch die Clearance Rate zeigten am 15. postoperativen Tag wieder ausreichende Werte. Nach Beendigung der kontinuierlichen Infusion wurden Tests auf Faktor VIII-Inhibitoren durchgeführt und waren am Ende der Studie negativ. Bei Patienten, die neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor VIII bilden, manifestiert sich dieser Zustand als eine unzureichende klinische Antwort. In diesen Fällen wird empfohlen, ein Hämophilie-Zentrum zu besuchen. Während der klinischen Studien mit ADVATE wurde bei 114 zuvor behandelten Patienten, über einen low responder Inhibitor (2,4 B.E. mit der modifizierten Bethesda Bestimmungsmethode) nach 26 Expositionstagen berichtet. Nachfolgende Inhibitoren-Tests, die nach Ausschluss aus der Studie durchgeführt wurden, waren negativ. Kein anderer Patient entwickelte Faktor-VIII-Inhibitoren. Es gibt keine Daten für zuvor unbehandelte Patienten. Ein signifikanter Anstieg von IgG-Antikörpern gegen Hamsterproteine und drei gegen Mausproteine wurden in 106 getesteten Patienten beobachtet. Keiner dieser Patienten entwickelte eine allergische oder Überempfindlichkeitsreaktion. 4.9 Überdosierung Symptome durch Überdosierung mit rekombinantem Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen sind nicht bekannt. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika, Blutgerinnungsfaktor VIII; ATC-Code: B02BD02 Der Faktor VIII/von Willebrand-Faktor-Komplex besteht aus zwei Proteinen (Faktor VIII und von Willebrand-Faktor) mit unterschiedlichen physiologischen Funktionen. ADVATE enthält rekombinanten Blutgerinnungsfaktor VIII, ein Glykoprotein, mit einer dem menschlichen Faktor VIII vergleichbaren Aminosäuresequenz und mit posttranslationellen Modifikationen, die mit denen der aus Plasma-hergestellten Produkten vergleichbar sind. ADVATE ist ein Glycoprotein, das aus 2332 Aminosäuren mit einem Molekulargewicht von ca. 280 kD besteht. Wird einem Hämophilie-A-Patienten Faktor VIII injiziert, so bindet sich dieser im Blutkreislauf an den endogenen von-Willebrand-Faktor. Der aktivierte Faktor VIII wirkt als Cofaktor für den aktivierten Faktor IX und beschleunigt die Bildung von aktiviertem Faktor X aus Faktor X. Der aktivierte Faktor X wandelt Prothrombin in Thrombin um. Dieses setzt dann Fibrin aus Fibrinogen frei und die Gerinnselbildung kann erfolgen. Hämophilie A ist eine geschlechtsgebundene erbliche Störung der Blutgerinnung aufgrund erniedrigter Faktor-VIII-Spiegel. Dies führt, entweder spontan oder in Folge unfallbedingter oder chirurgischer Traumata zu starken Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen. Die Faktor-VIIIPlasmaspiegel werden durch die Substitutionstherapie erhöht, wodurch eine vorübergehende Korrektur des Faktor-VIII-Mangels und der Blutungsneigung erfolgt. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften 30 Alle Pharmakokinetikstudien mit ADVATE wurden an Patienten mit schwerer oder mittelschwerer Hämophilie A (Faktor-VIII-Aktivität ≤ 2%) durchgeführt. Die Auswertung der Plasmaproben wurde in einem Zentrallabor unter Verwendung eines Einstufen-Gerinnungstests durchgeführt. Die pharmakokinetischen Parameter stammen aus einer Cross-Over-Studie mit ADVATE in 101 zuvor behandelten Patienten gleich oder älter als 10 Jahre und sind in untenstehender Tabelle aufgelistet. Zusammenfassung der Pharmakokinetischen Parameter von ADVATE bei 101 Patienten mit schwerer Hämophilie A PK-Parameter Mittel SD Quartilsdifferenz Median (Pharmakokinetik) (Standardabweichung) 1639* 678 715 1618 AUC0-∞ (I.E.·h/dl) Halbwertszeit (h) 11,8 3,1 2,8 11,1 Recovery 0,50 0,65 (I.E./dl/I.E./kg) 2,38* 2,43 Cmax (I.E./dl) 120* 26 37 119 Clearance (dl/kg·h) 0,035 0,029 0,013 0,032 MRT (h) 21,6 10,3 8,17 18,6 VSS (dl/kg) 0,66 0,47 0,18 0,61 * Geometrisches Mittel Zur Zeit gibt es nur vorläufige Daten von einer Einmalapplikation von ADVATE bei 14 Kindern unter oder gleich 6 Jahren. Die Recovery war um ca. 20% niedriger als bei Erwachsenen, was mit dem bekannt höheren Plasmavolumen bei jüngeren Patienten übereinstimmt. Derzeit gibt es keine Daten zur Pharmakokinetik von ADVATE bei zuvor unbehandelten Patienten. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Präklinische Daten, basierend auf den Studien zu Sicherheitspharmakologie, zu akuter, wiederholter und lokaler Toxizität und zu Genotoxizität, zeigen kein spezielles Risiko für den Menschen. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Hilfsstoffe Pulver: Mannitol Natriumchlorid Histidin Trehalose Calciumchlorid Trometamol Polysorbat 80 Glutathion (reduziert). Lösungsmittel: Sterilisiertes Wasser für Injektionszwecke. 6.2 Inkompatibilitäten ADVATE darf nicht mit anderen Arzneimitteln oder Lösungsmitteln gemischt werden. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 31 Zwei Jahre. ADVATE soll bei Raumtemperatur innerhalb von 3 Stunden nach Rekonstitution verabreicht werden. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt nach Rekonstitution unverzüglich verwendet werden. 6.4 Besondere Lagerungshinweise Bei 2 ºC – 8 ºC lagern. Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Eine Einzelpackung besteht aus einer Durchstechflasche mit Pulver (1500 I.E.) und einer Durchstechflasche mit 5 ml Lösungsmittel (beide Glas Typ I, verschlossen mit einem Gummistopfen aus Halogenbutylgummi). Jede Packung enthält auch ein Gerät zur Rekonstitution (BAXJECT), ein Mini-Infusionsset (Butterfly), eine sterile 10 ml Einmalspritze (Injektionsspritze), 2 Alkoholtupfer und 2 Pflaster. 6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung Das Präparat wird nach dem Auflösen mit dem mitgelieferten sterilisiertem Wasser für Injektionszwecke intravenös verabreicht. - Zur Rekonstitution nur das beigepackte sterilisierte Wasser für Injektionszwecke und das beigepackte Verabreichungsset verwenden. Innerhalb von drei Stunden nach Rekonstitution verwenden. Nach Rekonstitution nicht mehr kühlen. Restmengen sachgemäß entsorgen. Auflösen: Auf aseptische Arbeitsweise achten: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. ADVATE (lyophilisiertes Pulver) und das sterilisierte Wasser für Injektionszwecke (Lösungsmittel) auf 15-25°C erwärmen. Schutzkappen von den Durchstechflaschen mit Pulver und Lösungsmittel entfernen. Gummistopfen mit Alkoholtupfern reinigen. Die Verpackung des BAXJECTs öffnen indem die Schutzfolie abgezogen wird ohne dabei den Packungsinhalt zu berühren (Abb. a). Das Transfersystem nicht aus der Verpackung nehmen. Die Öffnung nach unten drehen und den Plastikdorn durch den Gummistopfen der Lösungsmittelflasche drücken. Nun die Verpackung vom BAXJECT abnehmen (Abb. b). Das System, bestehend aus dem BAXJECT und der Lösungsmitteldurchstechflasche nun wenden, so dass sich die Lösungsmittelflasche oben befindet. Den anderen Dorn des BAXJECTs durch den Gummistopfen der ADVATE-Flasche drücken. Durch das Vakuum wird das Lösungsmittel in die ADVATE-Flasche gezogen (Abb. c). Vorsichtig schwenken bis ADVATE gelöst ist. Vergewissern, dass ADVATE vollständig gelöst ist, da sonst wirksame Substanz durch den Filter im BAXJECT zurückgehalten wird. Das Produkt löst sich rasch (üblicherweise in weniger als 1 Minute). Abb. a Abb. b Abb. c 32 Verabreichung: Auf aseptische Arbeitsweise achten. Wenn es Lösung und Behältnisse zulassen sind Parenteralia vor der Verabreichung immer auf Schwebeteilchen zu überprüfen. Nur klare, farblose Lösungen verwenden. 1. 2. 3. 4. 5. Den Hebel des BAXJECTs nach unten (in Richtung der ADVATE-Flasche) drehen und die Schutzkappe vom Spritzenanschluss abnehmen (Abb. d). Die Spritze vollständig mit Luft aufziehen, mit dem BAXJECT verbinden und die Luft in die ADVATE-Flasche drücken (Abb. e). Den Spritzenkolben in seiner Position halten und das System drehen, so dass sich die Konzentrat-Flasche oben befindet. Nun langsam die Lösung in die Spritze ziehen (Abb. f). Den Hebel in seine Ausgangsposition (Mittelposition) zurückdrehen und die Spritze abnehmen. Das Perfusionsbesteck an die Spritze anschließen und das Präparat intravenös injizieren. Es kann mit einer Geschwindigkeit von bis zu 10 ml/Minute verabreicht werden. Der Puls des Patienten sollte vor und während der Verabreichung von ADVATE gemessen werden. Eine deutliche Erhöhung der Pulsfrequenz kann durch Verlangsamen oder zeitweiliges Unterbrechen der Injektion meist sofort wieder gesenkt werden (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8). Abb. d 7. Abb. e Abb. f PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER Baxter AG Industriestrasse 67 A-1220 Wien Österreich 8. ZULASSUNGSNUMMER 9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 10. STAND DER INFORMATION 33 ANHANG II A. HERSTELLER DES ARZNEILICH WIRKSAMEN BESTANDTEILS BIOLOGISCHEN URSPRUNGS UND INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST B. BEDINGUNGEN DER INVERKEHRBRINGEN GENEHMIGUNG 34 FÜR DAS A. HERSTELLER DES ARZNEILICH WIRKSAMEN BESTANDTEILS BIOLOGISCHEN URSPRUNGS UND INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST Name und Anschrift des Herstellers des arzneilich wirksamen Bestandteils biologischen Ursprungs Baxter Healthcare Corporation Baxter BioScience 1978 W. Winton Hayward, CA 94545 USA Baxter Biosciences AG, Horw Baxter Bioscience AG Route de Pierre-à-Bot 111 CH-2000 Neuchâtel Schweiz Name und Anschrift des Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist Baxter AG Boulevard René Branquart 80 B-7860 Lessines Belgien B. BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN • BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN GEBRAUCH, DIE DEM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN AUFERLEGT WERDEN Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, Abschnitt 4.2). • SONSTIGE BEDINGUNGEN Der Inhaber dieser Genehmigung für das Inverkehrbringen muss die Europäische Kommission über die Vermarktungspläne für das nach dieser Entscheidung genehmigte Arzneimittel informieren. 35 ANHANG III ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE 36 A. ETIKETTIERUNG 37 ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF DEM BEHÄLTNIS ÄUSSERE UMHÜLLUNG 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS ADVATE 250 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung. Octocog alfa (rekombinanter Blutgerinnungsfaktor VIII) 2. ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E) 1 Durchstechflasche: 250 I.E. Octocog alfa, 50 I.E./ml nach Rekonstitution Spezifische Aktivität: ca. 4.000 – 10.000 I.E./ mg Protein ADVATE 250 I.E. enthält keinen von Willebrand Faktor in pharmakologisch effektiven Mengen. 3. HILFSSTOFFE Mannitol, Natriumchlorid, Histidin, Trehalose, Calciumchlorid, Trometamol, Polysorbat 80, Glutathion (reduziert) 4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT 1 Durchstechflasche mit ADVATE 250 I.E. 1 Durchstechflasche mit 5 ml Wasser für Injektionszwecke 1 BAXJECT 1 Miniinfusionsset 1 sterile 10 ml Einmalspritze 2 Alkoholtupfer 2 Pflaster. 5. ART(EN) DER ANWENDUNG Gebrauchsinformation vor der Anwendung lesen. Zur intravenösen Anwendung. Nur zur einmaligen Anwendung. 6. KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. 7. GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH 8. VERFALLDATUM 38 Verwendbar bis {MM/JJJJ} Nach diesem Datum nicht mehr verwenden. 9. BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE Bei 2ºC – 8ºC lagern (im Kühlschrank). Nicht einfrieren. Das Behältnis in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. 10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN 11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS Baxter AG A-1220 Wien Österreich 12. ZULASSUNGSNUMMER(N) EU/0/00/000/000 13. CHARGENBEZEICHNUNG CH.-B.: {Nummer} 14. VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT Verschreibungspflichtig. 15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH 39 MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN PRIMÄRVERPACKUNG 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG ADVATE 250 I.E. Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung. Zur i.v. Anwendung. Nur zur einmaligen Anwendung. 2. ART DER ANWENDUNG Gebrauchsinformation vor der Anwendung lesen. 3. VERFALLDATUM Verw. bis {MM/JJJJ} 4. CHARGENBEZEICHNUNG CH.-B: {Nummer} 5. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN 1 Durchstechflasche: 250 I.E. Octocog alfa, 50 I.E./ml nach Rekonstitution Baxter Logo 40 ANGABEN AUF DER DURCHSTECHFLASCHE MIT DEM LÖSUNGSMITTEL 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG Sterilisiertes Wasser für Injektionszwecke, 5 ml 2. VERFALLDATUM Verw. bis: {MM/JJJJ} 3. CHARGENBEZEICHNUNG CH.B.: {Nummer} Baxter Logo 4. HERSTELLER Baxter AG, Wien, Österreich 41 ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF DEM BEHÄLTNIS ÄUSSERE UMHÜLLUNG 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS ADVATE 500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung. Octocog alfa (rekombinanter Blutgerinnungsfaktor VIII) 2. ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E) 1 Durchstechflasche: 500 I.E. -Octocog alfa, 100 I.E./ml nach Rekonstitution Spezifische Aktivität: ca. 4.000 – 10.000 I.E./ mg Protein ADVATE 500 I.E. enthält keinen von Willebrand Faktor in pharmakologisch effektiven Mengen. 3. HILFSSTOFFE Mannitol, Natriumchlorid, Histidin, Trehalose, Calciumchlorid, Trometamol, Polysorbat 80, Glutathion (reduziert) 4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT 1 Durchstechflasche mit ADVATE 500 I.E. 1 Durchstechflasche mit 5 ml Wasser für Injektionszwecke 1 BAXJECT 1 Miniinfusionsset 1 sterile 10 ml Einmalspritze 2 Alkoholtupfer 2 Pflaster. 5. ART(EN) DER ANWENDUNG Gebrauchsinformation vor der Anwendung lesen. Zur intravenösen Anwendung. Nur zur einmaligen Anwendung. 6. KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. 7. GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH 8. VERFALLDATUM 42 Verwendbar bis {MM/JJJJ} Nach diesem Datum nicht mehr verwenden. 9. BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE Bei 2ºC – 8ºC lagern (im Kühlschrank). Nicht einfrieren. Das Behältnis in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. 10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN 11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS Baxter AG A-1220 Wien Österreich 12. ZULASSUNGSNUMMER(N) EU/0/00/000/000 13. CHARGENBEZEICHNUNG CH.-B.: {Nummer} 14. VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT Verschreibungspflichtig. 15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH 43 MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN PRIMÄRVERPACKUNG 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG ADVATE 500 I.E. Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung. Zur i.v. Anwendung. Nur zur einmaligen Anwendung. 2. ART DER ANWENDUNG Gebrauchsinformation vor der Anwendung lesen. 3. VERFALLDATUM Verw. bis {MM/JJJJ} 4. CHARGENBEZEICHNUNG CH.-B: {Nummer} 5. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN 1 Durchstechflasche: 500 I.E. Octocog alfa, 100 I.E./ml nach Rekonstitution Baxter Logo 44 ANGABEN AUF DER DURCHSTECHFLASCHE MIT DEM LÖSUNGSMITTEL 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG Sterilisiertes Wasser für Injektionszwecke, 5 ml 2. VERFALLDATUM Verw. bis: {MM/JJJJ} 3. CHARGENBEZEICHNUNG CH.B.: {Nummer} Baxter Logo 4. HERSTELLER Baxter AG, Wien, Österreich 45 ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF DEM BEHÄLTNIS ÄUSSERE UMHÜLLUNG 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS ADVATE 1000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung. Octocog alfa (rekombinanter Blutgerinnungsfaktor VIII) 2. ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E) 1 Durchstechflasche: 1000 I.E. Octocog alfa, 200 I.E./ml nach Rekonstitution Spezifische Aktivität: ca. 4.000 – 10.000 I.E./ mg Protein ADVATE 1000 I.E. enthält keinen von Willebrand Faktor in pharmakologisch effektiven Mengen. 3. HILFSSTOFFE Mannitol, Natriumchlorid, Histidin, Trehalose, Calciumchlorid, Trometamol, Polysorbat 80, Glutathion (reduziert) 4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT 1 Durchstechflasche mit ADVATE 1000 I.E. 1 Durchstechflasche mit 5 ml Wasser für Injektionszwecke 1 BAXJECT 1 Miniinfusionsset 1 sterile 10 ml Einmalspritze 2 Alkoholtupfer 2 Pflaster. 5. ART(EN) DER ANWENDUNG Gebrauchsinformation vor der Anwendung lesen. Zur intravenösen Anwendung. Nur zur einmaligen Anwendung. 6. KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. 7. GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH 8. VERFALLDATUM 46 Verwendbar bis {MM/JJJJ} Nach diesem Datum nicht mehr verwenden. 9. BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE Bei 2ºC – 8ºC lagern (im Kühlschrank). Nicht einfrieren. Das Behältnis in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. 10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN 11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS Baxter AG A-1220 Wien Österreich 12. ZULASSUNGSNUMMER(N) EU/0/00/000/000 13. CHARGENBEZEICHNUNG CH.-B.: {Nummer} 14. VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT Verschreibungspflichtig. 15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH 47 MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN PRIMÄRVERPACKUNG 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG ADVATE 1000 I.E. Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung. Zur i.v. Anwendung. Nur zur einmaligen Anwendung. 2. ART DER ANWENDUNG Gebrauchsinformation vor der Anwendung lesen. 3. VERFALLDATUM Verw. bis {MM/JJJJ} 4. CHARGENBEZEICHNUNG CH.-B: {Nummer} 5. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN 1 Durchstechflasche: 1000 I.E. Octocog alfa, 200 I.E./ml nach Rekonstitution Baxter Logo 48 ANGABEN AUF DER DURCHSTECHFLASCHE MIT DEM LÖSUNGSMITTEL 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG Sterilisiertes Wasser für Injektionszwecke, 5 ml 2. VERFALLDATUM Verw. bis: {MM/JJJJ} 3. CHARGENBEZEICHNUNG CH.B.: {Nummer} Baxter Logo 4. HERSTELLER Baxter AG, Wien, Österreich 49 ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF DEM BEHÄLTNIS ÄUSSERE UMHÜLLUNG 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS ADVATE 1500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung. Octocog alfa (rekombinanter Blutgerinnungsfaktor VIII) 2. ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E) 1 Durchstechflasche: 1500 I.E. Octocog alfa, 300 I.E./ml nach Rekonstitution Spezifische Aktivität: ca. 4.000 – 10.000 I.E./ mg Protein ADVATE 1500 I.E. enthält keinen von Willebrand Faktor in pharmakologisch effektiven Mengen. 3. HILFSSTOFFE Mannitol, Natriumchlorid, Histidin, Trehalose, Calciumchlorid, Trometamol, Polysorbat 80, Glutathion (reduziert) 4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT 1 Durchstechflasche mit ADVATE 1500 I.E. 1 Durchstechflasche mit 5 ml Wasser für Injektionszwecke 1 BAXJECT 1 Miniinfusionsset 1 sterile 10 ml Einmalspritze 2 Alkoholtupfer2 Pflaster. 5. ART(EN) DER ANWENDUNG Gebrauchsinformation vor der Anwendung lesen. Zur intravenösen Anwendung. Nur zur einmaligen Anwendung. 6. KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. 7. GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH 8. VERFALLDATUM 50 Verwendbar bis {MM/JJJJ} Nach diesem Datum nicht mehr verwenden. 9. BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE Bei 2ºC – 8ºC lagern (im Kühlschrank). Nicht einfrieren. Das Behältnis in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. 10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN 11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS Baxter AG A-1220 Wien Österreich 12. ZULASSUNGSNUMMER(N) EU/0/00/000/000 13. CHARGENBEZEICHNUNG CH.-B.: {Nummer} 14. VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT Verschreibungspflichtig. 15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH 51 MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN PRIMÄRVERPACKUNG 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG ADVATE 1500 I.E. Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung. Zur i.v. Anwendung. Nur zur einmaligen Anwendung. 2. ART DER ANWENDUNG Gebrauchsinformation vor der Anwendung lesen. 3. VERFALLDATUM Verw. bis {MM/JJJJ} 4. CHARGENBEZEICHNUNG CH.-B: {Nummer} 5. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN 1 Durchstechflasche: 1500 I.E. Octocog alfa, 300 I.E./ml nach Rekonstitution Baxter Logo 52 ANGABEN AUF DER DURCHSTECHFLASCHE MIT DEM LÖSUNGSMITTEL 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG Sterilisiertes Wasser für Injektionszwecke, 5 ml 2. VERFALLDATUM Verw. bis: {MM/JJJJ} 3. CHARGENBEZEICHNUNG CH.B.: {Nummer} Baxter Logo 4. HERSTELLER Baxter AG, Wien, Österreich 53 B. PACKUNGSBEILAGE 54 GEBRAUCHSINFORMATION Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses Arzneimittels beginnen. Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen. Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker. Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und darf nicht an Dritte weitergegeben werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Symptome haben wie Sie. Diese Packungsbeilage beinhaltet: 1. Was ist ADVATE 250 I.E. und wofür wird es angewendet? 2. Was müssen Sie vor der Anwendung von ADVATE 250 I.E. beachten? 3. Wie ist ADVATE 250 I.E. anzuwenden? 4. Welche Nebenwirkungen sind möglich? 5. Wie ist ADVATE 250 I.E. aufzubewahren? 6. Hinweise zur Auflösung und Verabreichung 7. Weitere Angaben ADVATE 250 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung Octocog alfa (rekombinanter Blutgerinnungsfaktor VIII) Pulver Der arzneilich wirksame Bestandteil ist Octocog alfa (rekombinanter Blutgerinnungsfaktor VIII, das ist ein Gerinnungsfaktor VIII, der in Zellkulturen produziert wird). Jeder ml der gebrauchsfertigen Lösung enthält 50 I.E. Octocog alfa. Die sonstigen Bestandteile sind Mannitol, Natriumchlorid, Histidin, Trehalose, Calciumchlorid, Trometamol, Polysorbat 80, Glutathion (reduziert). Lösungsmittel Sterilisiertes Wasser für Injektionszwecke Zulassungsinhaber: Baxter AG Industriestrasse 67 A-1220 Wien, Österreich Hersteller: Baxter S.A. Boulevard René Branquart 80 B-7860 Lessines, Belgien 1. WAS IST ADVATE 250 I.E. UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET? Was ist ADVATE 250 I.E.? ADVATE 250 I.E. gehört zur der pharmakotherapeutischen Gruppe der sogenannten Blutgerinnungsfaktor VIII-Produkte. ADVATE 250 I.E. wird ohne Zusatz eines menschlichen oder tierischen Proteins während des Zellkultur-Prozesses, der Reinigung und der Endformulierung hergestellt. Eine Durchstechflasche mit Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung enthält 250 I.E. Octocog alfa (I.E. entspricht Internationale Einheiten). Nach dem Auflösen in 5 ml sterilisiertem Wasser für Injektionszwecke enthält jede Durchstechflasche 50 I.E./ml Octocog alfa. 55 Jede Packung ADVATE 250 I.E. enthält: • 1 mit Gummistopfen verschlossene Glasdurchstechflasche, die ADVATE 250 I.E. (PulverDurchstechflasche) enthält • 1 mit Gummistopfen verschlossene Glasdurchstechflasche, die sterilisiertes Wasser für Injektionszwecke (Lösungsmittel-Durchstechflasche) enthält • 1 BAXJECT zur Herstellung der Lösung • 1 Mini-Infusionsset • 1 sterile 10-ml-Einmalspritze zur Verabreichung • 2 Alkoholtupfer • 2 Pflaster. Wofür wird ADVATE 250 I.E. angewendet? Dieses Arzneimittel wird bei Patienten mit Hämophilie A (angeborener Faktor-VIII-Mangel) eingesetzt. • zur Vorbeugung von Blutungen • zur Behandlung von Blutungen (z.B. Blutungen in den Muskel, in die Mundhöhle oder Blutungen ins Operationsgebiet). Das Produkt enthält keinen von-Willebrand-Faktor und ist daher nicht zur Behandlung des vonWillebrand-Jürgens-Syndroms geeignet. 2. WAS MÜSSEN SIE VOR DER ANWENDUNG VON ADVATE 250 I.E. BEACHTEN? ADVATE 250 I.E. darf nicht angewendet werden, • wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegenüber Octocog alfa, Maus- oder Hamsterprotein oder einem der sonstigen Bestandteile von ADVATE 250 I.E. sind. Im Zweifelsfall fragen Sie Ihren Arzt. Besondere Vorsicht bei der Anwendung von ADVATE 250 I.E. ist erforderlich Wenn allergische Reaktionen auftreten: • Es besteht die seltene Möglichkeit, dass Sie eine anaphylaktische Reaktion (eine schwere plötzliche allergische Reaktion) auf ADVATE 250 I.E. entwickeln. Sie sollten sich daher über die Frühzeichen einer allergischen Reaktion, wie z.B. Hautrötung, Ausschlag, Quaddelbildung, Juckreiz am ganzen Körper, Anschwellen von Lippen und Zunge, Atembeschwerden, pfeifendes Atmen, Engegefühl in der Brust, allgemeines Unwohlsein und Schwindel bewusst sein. Diese Symptome können frühe Anzeichen eines anaphylaktischen Schocks darstellen, der zusätzlich folgende Symptome einschließen kann: extremer Schwindel, Bewußtseinsverlust und extreme Atembeschwerden. • Treten irgendwelche dieser Symptome auf, brechen Sie die Infusion sofort ab und kontaktieren Sie Ihren Arzt. Schwere Symptome wie z.B. Atembeschwerden und (beinahe) Ohnmacht benötigen eine sofortige Notfallbehandlung. Wenn Überwachung erforderlich ist: • Ihr Arzt wird eventuell Tests durchführen wollen, um sicherzustellen, dass die gegenwärtige Dosierung ausreichend ist, um einen geeigneten Faktor-VIII-Spiegel zu erreichen und aufrechtzuerhalten. Wenn die Blutung weiterbesteht: • Wenn die Blutung mit ADVATE 250 I.E. nicht beherrscht werden kann, konsultieren Sie sofort Ihren Arzt. Sie könnten neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor VIII entwickelt haben. Ihr Arzt wird die notwendigen Tests durchführen, um dies herauszufinden. Faktor-VIIIInhibitoren sind Antikörper im Blut, die den Faktor VIII, den Sie anwenden, neutralisieren. Dies verringert die Wirksamkeit von Faktor VIII bei der Behandlung von Blutungen. Besondere Patientengruppen 56 ADVATE wird nicht zur Behandlung von Kindern unter 6 Jahren empfohlen. Es gibt keine Erfahrungen mit ADVATE bei Patienten, die vorher noch nie mit Gerinnungsfaktor VIII-Produkten behandelt wurden. Schwangerschaft und Stillzeit Aufgrund des sehr seltenen Auftretens von Hämophilie A bei Frauen liegen über die Anwendung von ADVATE während der Schwangerschaft und Stillzeit keine Erfahrungen vor. Deshalb informieren Sie bitte Ihren Arzt, wenn Sie schwanger sind oder stillen. Ihr Arzt wird entscheiden, ob Sie ADVATE in der Schwangerschaft oder Stillzeit anwenden können. Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Es wurden keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen beobachtet. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen bzw. vor kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt. 3. WIE IST ADVATE 250 I.E. ANZUWENDEN? Ihre Therapie sollte von einem, in der Behandlung von Hämophilie A erfahrenen Arzt durchgeführt werden. Dosierung zur Vorbeugung von Blutungen Wenn Sie ADVATE 250 I.E. zur Vorbeugung (Prophylaxe) von Blutungen verwenden, wird Ihr Arzt, die für Sie geeignete Dosis bestimmen. Er/Sie wird dies unter Berücksichtigung Ihrer speziellen Bedürfnisse berechnen. Üblicherweise werden Dosen zwischen 20 – 40 I.E. Octocog alfa pro kg Körpergewicht im Abstand von 2 – 3 Tagen gegeben. In manchen Fällen, besonders bei jüngeren Patienten, können kürzere Dosierungsabstände oder höhere Dosierungen erforderlich sein. Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie den Eindruck haben, dass die Wirkung von ADVATE 250 I.E. zu stark oder zu schwach ist. Dosierung zur Behandlung von Blutungen Wenn Sie ADVATE 250 I.E. zur Behandlung von Blutungen verwenden, wird Ihr Arzt, die für Sie geeignete Dosis bestimmen. Er/Sie wird dies unter Berücksichtigung Ihrer speziellen Bedürfnisse mit untenstehender Formel berechnen: Erforderliche I.E. = Körpergewicht (kg) x gewünschter Faktor VIII-Anstieg (% der Norm) x 0,5. Die folgende Tabelle ist nur für Ihren Arzt gedacht und enthält Richtwerte für den Mindestgehalt an Faktor VIII im Blut. Bei folgenden hämorrhagischen Ereignissen soll die Faktor VIII-Aktivität im entsprechenden Zeitraum nicht unter den angegebenen Gehalt (in % der Norm) sinken. Unter bestimmten Umständen, insbesondere bei niedrigtitrigem Inhibitor, können höhere Dosierungen als berechnet, notwendig sein. Grad der Blutung / Art des chirurgischen Eingriffes Erforderlicher Faktor VIII Gehalt (% oder I.E./dl) 57 Häufigkeit der Dosierung (Stunden)/Behandlungsdauer (Tage) Blutung Gelenkblutung im Frühstadium, Muskelblutungen oder Blutungen im Mund. 20 – 40 Ausgeprägtere Gelenkblutung, Muskelblutung oder Hämatom. 30 – 60 Lebensbedrohliche Blutungen 60 - 100 Infusion alle 12 - 24 Stunden für mind. 1 Tag wiederholen, bis die Blutung – angezeigt durch Schmerzen – steht oder Heilung erreicht ist. Infusion alle 12 - 24 Stunden für 3 – 4 Tage oder länger wiederholen, bis die Schmerzen und die Beeinträchtigung beseitigt sind. Infusion alle 8 – 24 Stunden wiederholen bis die Gefahr für den Patienten vorüber ist. Chirurgische Eingriffe Kleinere Eingriffe Einschließlich Zahnextraktion. 30 – 60 Alle 24 Stunden für mind. 1 Tag bis die Wundheilung erreicht ist. Größere Eingriffe 80 – 100 (prä- und postoperativ) Infusion alle 8 – 24 Stunden bis zu angemessener Wundheilung wiederholen, dann Therapie für noch mind. 7 Tage fortführen, um eine Faktor-VIII-Aktivität von 30 – 60% (I.E./dl) aufrecht zu erhalten. Überwachung durch Ihren Arzt Ihr Arzt wird in regelmäßigen Abständen geeignete Labortests durchzuführen, um sicherzustellen, dass Sie ausreichende Faktor-VIII-Spiegel haben. Dies ist besonders bei größeren chirurgischen Eingriffen wichtig. Patienten mit Inhibitoren Falls die erwarteten Faktor-VIII-Plasmaaktivitäten nicht erreicht werden oder die Blutung mit einer angemessenen Dosis nicht beherrscht werden kann, muss an die Anwesenheit eines Inhibitors gedacht werden. Ihr Arzt wird das Vorliegen von Faktor VIII-Inhibitoren überprüfen. Wenn Sie Faktor VIII-Inhibitoren entwickelt haben, werden Sie vermutlich größere Mengen ADVATE 250 I.E. benötigen, um Blutungen zu kontrollieren. Kann auch dann die Blutung nicht kontrolliert werden, wird Ihr Arzt ein anders Produkt in Erwägung ziehen. Steigern Sie nicht die Dosierung von ADVATE 250 I.E. zur Kontrolle Ihrer Blutung ohne Ihren Arzt zu befragen. Art der Anwendung ADVATE 250 I.E. sollte nach Auflösung mit dem beigepackten Lösungsmittel in eine Vene (intravenös) entweder • durch Injektion durch Ihren Arzt oder eine Krankenschwester, oder nach sorgfältigem Training durch Sie selbst oder einen Angehörigen, oder • durch Infusion durch Ihren Arzt oder eine Krankenschwester erfolgen. Die Verabreichungsgeschwindigkeit richtet sich nach dem Wohlbefinden des Patienten. Die Verabreichungsgeschwindigkeit beträgt maximal 10 ml pro Minute. Bitte befolgen Sie genau die Anweisungen Ihres Arztes unter Verwendung der in Abschnitt 6 beschriebenen „Hinweise zur Auflösung und Verabreichung“. Häufigkeit der Verabreichung Ihr Arzt wird Ihnen erklären, wie oft und in welchen Abständen Sie ADVATE 250 I.E. anwenden müssen. Er wird dies für Sie individuell, entsprechend Ihres Ansprechens anpassen. 58 Dauer der Behandlung Üblicherweise ist eine lebenslange Substitutionstherapie mit ADVATE 250 I.E, erforderlich. Wenn Sie eine größere Mengen von ADVATE 250 I.E. angewendet haben, als Sie sollten • Es wurden keine Überdosierungserscheinungen mit rekombinanten Blutgerinnungsfaktor VIII Produkten berichtet. Im Zweifelsfall informieren Sie bitte Ihren Arzt. Wenn Sie die Anwendung von ADVATE 250 I.E. vergessen haben • Wenden Sie nicht die doppelte Dosis an, wenn Sie die vorherige Anwendung vergessen haben. • Nehmen Sie die nächste Anwendung sofort vor und fahren Sie mit den regulären Intervallen fort, wie von Ihrem Arzt angewiesen. 4. WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH? Wie alle Arzneimittel kann ADVATE 250 I.E. Nebenwirkungen haben. Nach der Anwendung von ADVATE 250 I.E. können Sie folgende Nebenwirkungen bemerken: • • Folgende Nebenwirkungen wurden in einer klinischen Studie zur Wirksamkeit beobachtet: Juckreiz, verstärktes Schwitzen, ungewöhnliches Geschmacksempfinden, Hitzewallungen, Kopfschmerzen, Fieber, Schüttelfrost, Durchfall, Schwindel, Übelkeit, Kurzatmigkeit und Schmerzen im Oberbauch oder unteren Brustbereich. Während chirurgischer Eingriffe traten folgende Nebenwirkungen auf: Katheterinfektionen, Abfall der Zahl der roten Blutkörperchen, Anschwellen von Gliedmaßen und Gelenken, verlängerte Blutung nach der Entfernung einer Drainage, verminderter Faktor VIII-Spiegel und postoperative Hämatome. Allergische Reaktionen einschließlich schwerer und potentiell lebensbedrohlicher Reaktionen (Anaphylaxie) sind möglich, wurden aber unter ADVATE 250 I.E. Therapie nicht gesehen. Sie sollten sich daher über die Frühzeichen einer allergischen Reaktion, wie z.B. Hautrötung, Ausschlag, Quaddelbildung, Juckreiz am ganzen Körper, Anschwellen von Lippen und Zunge, Atembeschwerden, pfeifendes Atmen, Engegefühl in der Brust, allgemeines Unwohlsein und Schwindel bewusst sein. Diese Symptome können frühe Anzeichen eines anaphylaktischen Schocks darstellen, der zusätzlich folgende Symptome einschließen kann: extremer Schwindel, Bewußtseinsverlust und extreme Atembeschwerden. Wenn allergische oder anaphylaktische Reaktionen auftreten, müssen Sie die Injektion/Infusion sofort abbrechen und Ihren Arzt informieren. Die Bildung neutralisierender Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor VIII ist eine bekannte Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A. In klinischen Studien mit ADVATE wurde unter 114 vorbehandelten Patienten ein niedrigtitriger Inhibitor gesehen. Es liegen keine Erfahrungen mit ADVATE bei Patienten, die vorher noch nie mit Faktor VIII behandelt wurden vor. Kann Ihre Blutung nicht mit ADVATE kontrolliert werden, könnten Sie Inhibitoren gegen Blutgerinnungsfaktor VIII entwickelt haben. In diesem Fall, kontaktieren Sie bitte unverzüglich Ihren Arzt. Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. 5. WIE IST ADVATE 250 I.E. AUFZUBEWAHREN? • • • Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. Bei 2ºC – 8ºC lagern (im Kühlschrank). Nicht einfrieren. 59 • In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Etikett und der Originalverpackung angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Lagerung nach dem Auflösen: • Nur zur einmaligen Verwendung. Das Produkt nach dem Auflösen unverzüglich verwenden. • Nach dem Auflösen nicht wieder kühl lagern. • Nicht verwendete Lösung ist sachgemäß zu entsorgen. 6. HINWEISE ZUR AUFLÖSUNG UND VERABREICHUNG Beim Auflösen und bei der Anwendung sind aseptische Bedingungen (das heißt sauber und keimfrei) einzuhalten. Benützen Sie zum Auflösen und bei der Verabreichung ausschließlich das sterilisierte Wasser für Injektionszwecke und die Geräte, die jeder Packung ADVATE 250 I.E. beigepackt sind. ADVATE 250 I.E. darf nicht mit anderen Arzneimitteln oder Lösungsmitteln gemischt werden. Hinweise zur Herstellung der Lösung 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Nehmen Sie ADVATE 250 I.E. (Pulver-Durchstechflasche) und das sterilisierte Wasser für Injektionszwecke (Lösungsmittel-Durchstechflasche) aus dem Kühlschrank und erwärmen Sie es auf Raumtemperatur (15-25°C). Hände gründlich waschen. Entfernen Sie die Schutzkappen von den Durchstechflaschen mit Pulver und Lösungsmittel. Reinigen Sie die Gummistopfen mit den Alkoholtupfern. Öffnen Sie die Verpackung des BAXJECTs, indem Sie die Schutzfolie abziehen ohne dabei den Packungsinhalt zu berühren (Abb. a). Nehmen Sie das Transfersystem noch nicht aus der Verpackung. Drehen Sie die Öffnung nach unten und drücken Sie den Plastikdorn durch den Gummistopfen der Lösungsmittelflasche. Nehmen Sie nun die Verpackung vom BAXJECT ab (Abb. b). Wenden Sie nun das System, bestehend aus dem BAXJECT und der Lösungsmittelflasche so, dass sich die Lösungsmittelflasche oben befindet. Drücken Sie den anderen Dorn des BAXJECTs in den Gummistopfen von ADVATE 250 I.E. Durch das Vakuum wird das Lösungsmittel in die ADVATE 250 I.E.-Flasche gezogen (Abb. c). Schwenken Sie vorsichtig solange, bis das Konzentrat gelöst ist. Vergewissern Sie sich, dass ADVATE 250 I.E. vollständig gelöst ist, da sonst wirksame Substanz durch den Filter im System zurückgehalten wird. Das Produkt löst sich rasch (üblicherweise in weniger als 1 Minute). Abb. a Abb. b Abb. c Hinweise zur Verabreichung Wichtiger Hinweis: • Nicht selbst verabreichen, bevor Sie das spezielle Training von Ihrem Arzt oder Ihrer Krankenschwester erhalten haben. • Vor Verabreichung das Produkt auf Schwebeteilchen oder Verfärbung überprüfen. 60 • ADVATE 250 I.E. nicht verwenden, wenn die Lösung trüb oder nicht vollständig gelöst ist. 1. Drehen Sie den Hebel des BAXJECTs nach unten (in Richtung der ADVATE 250 I.E.Durchstechflasche) und nehmen Sie die Schutzkappe vom Hebel ab (Abb. d). Ziehen Sie die Spritze vollständig mit Luft auf, verbinden Sie sie mit dem BAXJECT und drücken Sie die Luft in die Konzentratflasche (Abb. e). Halten Sie den Spritzenkolben in seiner Position und drehen Sie das System so, dass sich die Konzentratdurchstechflasche oben befindet. Nun ziehen Sie langsam die Lösung in die Spritze (Abb. f). Drehen Sie den Hebel des BAXJECTs in seine Ausgangsposition (Mittelposition) zurück und nehmen Sie die Spritze ab. Schließen Sie das Miniinfusionsset an die Spritze an und injizieren Sie das Präparat intravenös. Es kann mit einer Rate von bis zu 10 ml/Minute verabreicht werden. Ihr Puls sollte vor und während der Verabreichung von ADVATE 250 I.E. gemessen werden. Eine deutliche Erhöhung der Pulsfrequenz kann durch Verlangsamen oder zeitweiliges Unterbrechen der Injektion meist sofort wieder gesenkt werden (Siehe Abschnitt 2 "Was müssen Sie vor der Anwendung von ADVATE 250 I.E. beachten?" und Abschnitt 4 "Welche Nebenwirkungen sind möglich?"). Geben Sie nach der Injektion eines der Pflaster auf die Einstichstelle. 2. 3. 4. 5. 6. Abb. d Abb. e Abb. f Hinweis • Arzneimittel nach dem auf dem Etikett angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden. • ADVATE 250 I.E. nicht verwenden, wenn die Lösung trüb oder nicht vollständig gelöst ist. • Nach dem Auflösen nicht wieder kühlen. • Restmengen sachgemäß entsorgen. 61 7. WEITERE ANGABEN Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung. Belgique/ België/Belgien Baxter Bd. de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél/Tel: + 32 2 650 1711 Luxembourg/Luxemburg Baxter Bd. de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Bruxelles/Brüssel Tél/Tel: + 32 2 650 1711 Danmark Baxter A/S Gydevang 43 DK-3450 Allerød Tlf: + 45 48 16 64 00 Nederland Baxter B.V. Kobaltweg 49 NL-3542 CE Utrecht Tel: + 31 30 2488911 Deutschland Baxter Deutschland GmbH Im Breitspiel 13 D-69126 Heidelberg Tel: + 49 6221 397 204 Norge Baxter AS Gjerdrumsvei 11 N-0486 Oslo Tlf: + 47 22 58 4800 Ελλάδα Baxter Hellas EPE Εθνάρχου Μακαρίου 34 Ηλιούπολη GR – 163 41 Αθήνα Tel. : 30-210-99 87 000 Österreich Baxter Vertriebs GmbH Landstraβer Hauptstraβe 99 /Top 2A A-1031 Wien Tel. : 43 1 71120 0 España Baxter S.L. Gremis, 7 E-46014 Valencia Tel: + 34 96 3860800 Portugal Baxter Médico Farmacêutica Lda Sintra Business Park Zona Industrial da Abrunheira, Edifício 10 P-2710-089 Sintra Tel: + 351 21 9252500 France Baxter Avenue Louis Pasteur BP 56 F-78311 Maurepas Cedex Tél: + 33 1 3461 5050 Suomi/Finland Baxter Oy Pakkalankuja, 6 FIN-01510 Vantaa Puh/Tel: + 358 9 8621111 Ireland Baxter Healthcare Ltd Unit 7 Deansgrange Industrial Estate IRL – Blackrock, Dublin Tel: + 353 1 2065500 Sverige Baxter Medical AB Torshamnsgatan 35 S-164 40 Kista Tel: + 46 8 6326400 Ísland Austurbakki hf Köllunarklettsvegi 2 IS-104 Reykjavík Tel: + 354 563 4000 United Kingdom Baxter Healthcare Ltd Wallingford Road Compton Berkshire RG20 7QW - UK Tel: + 44 1635 206345 Italia 62 Baxter S.p.A. Viale Tiziano, 25 I-00196 Roma Tel: + 39 06 324911 Stand der Information: 63 GEBRAUCHSINFORMATION Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses Arzneimittels beginnen. Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen. Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker. Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und darf nicht an Dritte weitergegeben werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Symptome haben wie Sie. Diese Packungsbeilage beinhaltet: 1. Was ist ADVATE 500 I.E. und wofür wird es angewendet? 2. Was müssen Sie vor der Anwendung von ADVATE 500 I.E. beachten? 3. Wie ist ADVATE 500 I.E. anzuwenden? 4. Welche Nebenwirkungen sind möglich? 5. Wie ist ADVATE 500 I.E. aufzubewahren? 6. Hinweise zur Auflösung und Verabreichung 7. Weitere Angaben ADVATE 500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung Octocog alfa (rekombinanter Blutgerinnungsfaktor VIII) Pulver Der arzneilich wirksame Bestandteil ist Octocog alfa (rekombinanter Blutgerinnungsfaktor VIII, das ist ein Gerinnungsfaktor VIII, der in Zellkulturen produziert wird). Jeder ml der gebrauchsfertigen Lösung enthält 100 I.E. Octocog alfa. Die sonstigen Bestandteile sind Mannitol, Natriumchlorid, Histidin, Trehalose, Calciumchlorid, Trometamol, Polysorbat 80, Glutathion (reduziert). Lösungsmittel Sterilisiertes Wasser für Injektionszwecke Zulassungsinhaber: Baxter AG Industriestrasse 67 A-1220 Wien, Österreich Hersteller: Baxter S.A. Boulevard René Branquart 80 B-7860 Lessines, Belgien 1. WAS IST ADVATE 500 I.E. UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET? Was ist ADVATE 500 I.E.? ADVATE 500 I.E. gehört zur der pharmakotherapeutischen Gruppe der sogenannten Blutgerinnungsfaktor VIII-Produkte. ADVATE 500 I.E. wird ohne Zusatz eines menschlichen oder tierischen Proteins während des Zellkultur-Prozesses, der Reinigung und der Endformulierung hergestellt. Eine Durchstechflasche mit Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung enthält 500 I.E. Octocog alfa (I.E. entspricht Internationale Einheiten). Nach dem Auflösen in 5 ml sterilisiertem Wasser für Injektionszwecke enthält jede Durchstechflasche 100 I.E./ml Octocog alfa. Jede Packung ADVATE 500 I.E. enthält: 64 • • • • • • • 1 mit Gummistopfen verschlossene Glasdurchstechflasche, die ADVATE 500 I.E. (PulverDurchstechflasche) enthält 1 mit Gummistopfen verschlossene Glasdurchstechflasche, die sterilisiertes Wasser für Injektionszwecke (Lösungsmittel-Durchstechflasche) enthält 1 BAXJECT zur Herstellung der Lösung 1 Mini-Infusionsset 1 sterile 10-ml-Einmalspritze zur Verabreichung 2 Alkoholtupfer 2 Pflaster. Wofür wird ADVATE 500 I.E. angewendet? Dieses Arzneimittel wird bei Patienten mit Hämophilie A (angeborener Faktor-VIII-Mangel) eingesetzt. • zur Vorbeugung von Blutungen • zur Behandlung von Blutungen (z.B. Blutungen in den Muskel, in die Mundhöhle oder Blutungen ins Operationsgebiet). Das Produkt enthält keinen von-Willebrand-Faktor und ist daher nicht zur Behandlung des vonWillebrand-Jürgens-Syndroms geeignet. 2. WAS MÜSSEN SIE VOR DER ANWENDUNG VON ADVATE 500 I.E. BEACHTEN? ADVATE 500 I.E. darf nicht angewendet werden, • wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegenüber Octocog alfa, Maus- oder Hamsterprotein oder einem der sonstigen Bestandteile von ADVATE 500 I.E. sind. Im Zweifelsfall fragen Sie Ihren Arzt. Besondere Vorsicht bei der Anwendung von ADVATE 500 I.E. ist erforderlich Wenn allergische Reaktionen auftreten: • Es besteht die seltene Möglichkeit, dass Sie eine anaphylaktische Reaktion (eine schwere plötzliche allergische Reaktion) auf ADVATE 500 I.E. entwickeln. Sie sollten sich daher über die Frühzeichen einer allergischen Reaktion, wie z.B. Hautrötung, Ausschlag, Quaddelbildung, Juckreiz am ganzen Körper, Anschwellen von Lippen und Zunge, Atembeschwerden, pfeifendes Atmen, Engegefühl in der Brust, allgemeines Unwohlsein und Schwindel bewusst sein. Diese Symptome können frühe Anzeichen eines anaphylaktischen Schocks darstellen, der zusätzlich folgende Symptome einschließen kann: extremer Schwindel, Bewußtseinsverlust und extreme Atembeschwerden. • Treten irgendwelche dieser Symptome auf, brechen Sie die Infusion sofort ab und kontaktieren Sie Ihren Arzt. Schwere Symptome wie z.B. Atembeschwerden und (beinahe) Ohnmacht benötigen eine sofortige Notfallbehandlung. Wenn Überwachung erforderlich ist: • Ihr Arzt wird eventuell Tests durchführen wollen, um sicherzustellen, dass die gegenwärtige Dosierung ausreichend ist, um einen geeigneten Faktor-VIII-Spiegel zu erreichen und aufrechtzuerhalten. Wenn die Blutung weiterbesteht: • Wenn die Blutung mit ADVATE 500 I.E. nicht beherrscht werden kann, konsultieren Sie sofort Ihren Arzt. Sie könnten neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor VIII entwickelt haben. Ihr Arzt wird die notwendigen Tests durchführen, um dies herauszufinden. Faktor-VIIIInhibitoren sind Antikörper im Blut, die den Faktor VIII, den Sie anwenden, neutralisieren. Dies verringert die Wirksamkeit von Faktor VIII bei der Behandlung von Blutungen. Besondere Patientengruppen 65 ADVATE wird nicht zur Behandlung von Kindern unter 6 Jahren empfohlen. Es gibt keine Erfahrungen mit ADVATE bei Patienten, die vorher noch nie mit Gerinnungsfaktor VIII-Produkten behandelt wurden. Schwangerschaft und Stillzeit Aufgrund des sehr seltenen Auftretens von Hämophilie A bei Frauen liegen über die Anwendung von ADVATE während der Schwangerschaft und Stillzeit keine Erfahrungen vor. Deshalb informieren Sie bitte Ihren Arzt, wenn Sie schwanger sind oder stillen. Ihr Arzt wird entscheiden, ob Sie ADVATE in der Schwangerschaft oder Stillzeit anwenden können. Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Es wurden keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen beobachtet. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen bzw. vor kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt. 3. WIE IST ADVATE 500 I.E. ANZUWENDEN? Ihre Therapie sollte von einem, in der Behandlung von Hämophilie A erfahrenen Arzt durchgeführt werden. Dosierung zur Vorbeugung von Blutungen Wenn Sie ADVATE 500 I.E. zur Vorbeugung (Prophylaxe) von Blutungen verwenden, wird Ihr Arzt, die für Sie geeignete Dosis bestimmen. Er/Sie wird dies unter Berücksichtigung Ihrer speziellen Bedürfnisse berechnen. Üblicherweise werden Dosen zwischen 20 – 40 I.E. Octocog alfa pro kg Körpergewicht im Abstand von 2 – 3 Tagen gegeben. In manchen Fällen, besonders bei jüngeren Patienten, können kürzere Dosierungsabstände oder höhere Dosierungen erforderlich sein. Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie den Eindruck haben, dass die Wirkung von ADVATE 500 I.E. zu stark oder zu schwach ist. Dosierung zur Behandlung von Blutungen Wenn Sie ADVATE 500 I.E. zur Behandlung von Blutungen verwenden, wird Ihr Arzt, die für Sie geeignete Dosis bestimmen. Er/Sie wird dies unter Berücksichtigung Ihrer speziellen Bedürfnisse mit untenstehender Formel berechnen: Erforderliche I.E. = Körpergewicht (kg) x gewünschter Faktor VIII-Anstieg (% der Norm) x 0,5. Die folgende Tabelle ist nur für Ihren Arzt gedacht und enthält Richtwerte für den Mindestgehalt an Faktor VIII im Blut. Bei folgenden hämorrhagischen Ereignissen soll die Faktor VIII-Aktivität im entsprechenden Zeitraum nicht unter den angegebenen Gehalt (in % der Norm) sinken. Unter bestimmten Umständen, insbesondere bei niedrigtitrigem Inhibitor, können höhere Dosierungen als berechnet, notwendig sein. Grad der Blutung / Art des chirurgischen Eingriffes Erforderlicher Faktor VIII Gehalt (% oder I.E./dl) 66 Häufigkeit der Dosierung (Stunden)/Behandlungsdauer (Tage) Blutung Gelenkblutung im Frühstadium, Muskelblutungen oder Blutungen im Mund. 20 – 40 Ausgeprägtere Gelenkblutung, Muskelblutung oder Hämatom. 30 – 60 Lebensbedrohliche Blutungen 60 - 100 Infusion alle 12 - 24 Stunden für mind. 1 Tag wiederholen, bis die Blutung – angezeigt durch Schmerzen – steht oder Heilung erreicht ist. Infusion alle 12 - 24 Stunden für 3 – 4 Tage oder länger wiederholen, bis die Schmerzen und die Beeinträchtigung beseitigt sind. Infusion alle 8 – 24 Stunden wiederholen bis die Gefahr für den Patienten vorüber ist. Chirurgische Eingriffe Kleinere Eingriffe Einschließlich Zahnextraktion. 30 – 60 Alle 24 Stunden für mind. 1 Tag bis die Wundheilung erreicht ist. Größere Eingriffe 80 – 100 (prä- und postoperativ) Infusion alle 8 – 24 Stunden bis zu angemessener Wundheilung wiederholen, dann Therapie für noch mind. 7 Tage fortführen, um eine Faktor-VIII-Aktivität von 30 – 60% (I.E./dl) aufrecht zu erhalten. Überwachung durch Ihren Arzt Ihr Arzt wird in regelmäßigen Abständen geeignete Labortests durchzuführen, um sicherzustellen, dass Sie ausreichende Faktor-VIII-Spiegel haben. Dies ist besonders bei größeren chirurgischen Eingriffen wichtig. Patienten mit Inhibitoren Falls die erwarteten Faktor-VIII-Plasmaaktivitäten nicht erreicht werden oder die Blutung mit einer angemessenen Dosis nicht beherrscht werden kann, muss an die Anwesenheit eines Inhibitors gedacht werden. Ihr Arzt wird das Vorliegen von Faktor VIII-Inhibitoren überprüfen. Wenn Sie Faktor VIII-Inhibitoren entwickelt haben, werden Sie vermutlich größere Mengen ADVATE 500 I.E. benötigen, um Blutungen zu kontrollieren. Kann auch dann die Blutung nicht kontrolliert werden, wird Ihr Arzt ein anders Produkt in Erwägung ziehen. Steigern Sie nicht die Dosierung von ADVATE 500 I.E. zur Kontrolle Ihrer Blutung ohne Ihren Arzt zu befragen. Art der Anwendung ADVATE 500 I.E. sollte nach Auflösung mit dem beigepackten Lösungsmittel in eine Vene (intravenös) entweder • durch Injektion durch Ihren Arzt oder eine Krankenschwester, oder nach sorgfältigem Training durch Sie selbst oder einen Angehörigen, oder • durch Infusion durch Ihren Arzt oder eine Krankenschwester erfolgen. Die Verabreichungsgeschwindigkeit richtet sich nach dem Wohlbefinden des Patienten. Die Verabreichungsgeschwindigkeit beträgt maximal 10 ml pro Minute. Bitte befolgen Sie genau die Anweisungen Ihres Arztes unter Verwendung der in Abschnitt 6 beschriebenen „Hinweise zur Auflösung und Verabreichung“. Häufigkeit der Verabreichung Ihr Arzt wird Ihnen erklären, wie oft und in welchen Abständen Sie ADVATE 500 I.E. anwenden müssen. Er wird dies für Sie individuell, entsprechend Ihres Ansprechens anpassen. 67 Dauer der Behandlung Üblicherweise ist eine lebenslange Substitutionstherapie mit ADVATE 500 I.E. erforderlich. Wenn Sie eine größere Mengen von ADVATE 500 I.E. angewendet haben, als Sie sollten • Es wurden keine Überdosierungserscheinungen mit rekombinanten Blutgerinnungsfaktor VIII Produkten berichtet. Im Zweifelsfall informieren Sie bitte Ihren Arzt. Wenn Sie die Anwendung von ADVATE 500 I.E. vergessen haben • Wenden Sie nicht die doppelte Dosis an, wenn Sie die vorherige Anwendung vergessen haben. • Nehmen Sie die nächste Anwendung sofort vor und fahren Sie mit den regulären Intervallen fort, wie von Ihrem Arzt angewiesen. 4. WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH? Wie alle Arzneimittel kann ADVATE 500 I.E. Nebenwirkungen haben. Nach der Anwendung von ADVATE 500 I.E. können Sie folgende Nebenwirkungen bemerken: • • Folgende Nebenwirkungen wurden in einer klinischen Studie zur Wirksamkeit beobachtet: Juckreiz, verstärktes Schwitzen, ungewöhnliches Geschmacksempfinden, Hitzewallungen, Kopfschmerzen, Fieber, Schüttelfrost, Durchfall, Schwindel, Übelkeit, Kurzatmigkeit und Schmerzen im Oberbauch oder unteren Brustbereich. Während chirurgischer Eingriffe traten folgende Nebenwirkungen auf: Katheterinfektionen, Abfall der Zahl der roten Blutkörperchen, Anschwellen von Gliedmaßen und Gelenken, verlängerte Blutung nach der Entfernung einer Drainage, verminderter Faktor VIII-Spiegel und postoperative Hämatome. Allergische Reaktionen einschließlich schwerer und potentiell lebensbedrohlicher Reaktionen (Anaphylaxie) sind möglich, wurden aber unter ADVATE 500 I.E. Therapie nicht gesehen. Sie sollten sich daher über die Frühzeichen einer allergischen Reaktion, wie z.B. Hautrötung, Ausschlag, Quaddelbildung, Juckreiz am ganzen Körper, Anschwellen von Lippen und Zunge, Atembeschwerden, pfeifendes Atmen, Engegefühl in der Brust, allgemeines Unwohlsein und Schwindel bewusst sein. Diese Symptome können frühe Anzeichen eines anaphylaktischen Schocks darstellen, der zusätzlich folgende Symptome einschließen kann: extremer Schwindel, Bewußtseinsverlust und extreme Atembeschwerden. Wenn allergische oder anaphylaktische Reaktionen auftreten, müssen Sie die Injektion/Infusion sofort abbrechen und Ihren Arzt informieren. Die Bildung neutralisierender Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor VIII ist eine bekannte Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A. In klinischen Studien mit ADVATE wurde unter 114 vorbehandelten Patienten ein niedrigtitriger Inhibitor gesehen. Es liegen keine Erfahrungen mit ADVATE bei Patienten, die vorher noch nie mit Faktor VIII behandelt wurden vor. Kann Ihre Blutung nicht mit ADVATE kontrolliert werden, könnten Sie Inhibitoren gegen Blutgerinnungsfaktor VIII entwickelt haben. In diesem Fall, kontaktieren Sie bitte unverzüglich Ihren Arzt. Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. 5. WIE IST ADVATE 500 I.E. AUFZUBEWAHREN? • • • Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. Bei 2ºC – 8ºC lagern (im Kühlschrank). Nicht einfrieren. 68 • In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Etikett und der Originalverpackung angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Lagerung nach dem Auflösen: • Nur zur einmaligen Verwendung. Das Produkt nach dem Auflösen unverzüglich verwenden. • Nach dem Auflösen nicht wieder kühl lagern. • Nicht verwendete Lösung ist sachgemäß zu entsorgen. 6. HINWEISE ZUR AUFLÖSUNG UND VERABREICHUNG Beim Auflösen und bei der Anwendung sind aseptische Bedingungen (das heißt sauber und keimfrei) einzuhalten. Benützen Sie zum Auflösen und bei der Verabreichung ausschließlich das sterilisierte Wasser für Injektionszwecke und die Geräte, die jeder Packung ADVATE 500 I.E. beigepackt sind. ADVATE 500 I.E. darf nicht mit anderen Arzneimitteln oder Lösungsmitteln gemischt werden. Hinweise zur Herstellung der Lösung 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Nehmen Sie ADVATE 500 I.E. (Pulver-Durchstechflasche) und das sterilisierte Wasser für Injektionszwecke (Lösungsmittel-Durchstechflasche) aus dem Kühlschrank und erwärmen Sie es auf Raumtemperatur (15-25°C). Hände gründlich waschen. Entfernen Sie die Schutzkappen von den Durchstechflaschen mit Pulver und Lösungsmittel. Reinigen Sie die Gummistopfen mit den Alkoholtupfern. Öffnen Sie die Verpackung des BAXJECTs, indem Sie die Schutzfolie abziehen ohne dabei den Packungsinhalt zu berühren (Abb. a). Nehmen Sie das Transfersystem noch nicht aus der Verpackung. Drehen Sie die Öffnung nach unten und drücken Sie den Plastikdorn durch den Gummistopfen der Lösungsmittelflasche. Nehmen Sie nun die Verpackung vom BAXJECT ab (Abb. b). Wenden Sie nun das System, bestehend aus dem BAXJECT und der Lösungsmittelflasche so, dass sich die Lösungsmittelflasche oben befindet. Drücken Sie den anderen Dorn des BAXJECTs in den Gummistopfen von ADVATE 500 I.E. Durch das Vakuum wird das Lösungsmittel in die ADVATE 500 I.E.-Flasche gezogen (Abb. c). Schwenken Sie vorsichtig solange, bis das Konzentrat gelöst ist. Vergewissern Sie sich, dass ADVATE 500 I.E. vollständig gelöst ist, da sonst wirksame Substanz durch den Filter im System zurückgehalten wird. Das Produkt löst sich rasch (üblicherweise in weniger als 1 Minute). Abb. a Abb. b Abb. c Hinweise zur Verabreichung Wichtiger Hinweis: • Nicht selbst verabreichen, bevor Sie das spezielle Training von Ihrem Arzt oder Ihrer Krankenschwester erhalten haben. 69 • • Vor Verabreichung das Produkt auf Schwebeteilchen oder Verfärbung überprüfen. ADVATE 500 I.E. nicht verwenden, wenn die Lösung trüb oder nicht vollständig gelöst ist. 1. Drehen Sie den Hebel des BAXJECTs nach unten (in Richtung der ADVATE 500 I.E.Durchstechflasche) und nehmen Sie die Schutzkappe vom Hebel ab (Abb. d). Ziehen Sie die Spritze vollständig mit Luft auf, verbinden Sie sie mit dem BAXJECT und drücken Sie die Luft in die Konzentratflasche (Abb. e). Halten Sie den Spritzenkolben in seiner Position und drehen Sie das System so, dass sich die Konzentratdurchstechflasche oben befindet. Nun ziehen Sie langsam die Lösung in die Spritze (Abb. f). Drehen Sie den Hebel des BAXJECTs in seine Ausgangsposition (Mittelposition) zurück und nehmen Sie die Spritze ab. Schließen Sie das Miniinfusionsset an die Spritze an und injizieren Sie das Präparat intravenös. Es kann mit einer Rate von bis zu 10 ml/Minute verabreicht werden. Ihr Puls sollte vor und während der Verabreichung von ADVATE 500 I.E. gemessen werden. Eine deutliche Erhöhung der Pulsfrequenz kann durch Verlangsamen oder zeitweiliges Unterbrechen der Injektion meist sofort wieder gesenkt werden (Siehe Abschnitt 2 "Was müssen Sie vor der Anwendung von ADVATE 500 I.E. beachten?" und Abschnitt 4 "Welche Nebenwirkungen sind möglich?"). Geben Sie nach der Injektion eines der Pflaster auf die Einstichstelle. 2. 3. 4. 5. 6. Abb. d Abb. e Abb. f Hinweis • Arzneimittel nach dem auf dem Etikett angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden. • ADVATE 500 I.E. nicht verwenden, wenn die Lösung trüb oder nicht vollständig gelöst ist. • Nach dem Auflösen nicht wieder kühlen. • Restmengen sachgemäß entsorgen. 70 7. WEITERE ANGABEN Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung. Belgique/ België/Belgien Baxter Bd. de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél/Tel: + 32 2 650 1711 Luxembourg/Luxemburg Baxter Bd. de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Bruxelles/Brüssel Tél/Tel: + 32 2 650 1711 DANMARK Baxter A/S Gydevang 43 DK-3450 Allerød Tlf: + 45 48 16 64 00 Nederland Baxter B.V. Kobaltweg 49 NL-3542 CE Utrecht Tel: + 31 30 2488911 Deutschland Baxter Deutschland GmbH Im Breitspiel 13 D-69126 Heidelberg Tel: + 49 6221 397 204 Norge Baxter AS Gjerdrumsvei 11 N-0486 Oslo Tlf: + 47 22 58 4800 Ελλάδα Baxter Hellas EPE Εθνάρχου Μακαρίου 34 Ηλιούπολη GR – 163 41 Αθήνα Tel. : 30-210-99 87 000 Österreich Baxter Vertriebs GmbH Landstraβer Hauptstraβe 99 /Top 2A A-1031 Wien Tel. : 43 1 71120 0 España Baxter S.L. Gremis, 7 E-46014 Valencia Tel: + 34 96 3860800 Portugal Baxter Médico Farmacêutica Lda Sintra Business Park Zona Industrial da Abrunheira, Edifício 10 P-2710-089 Sintra Tel: + 351 21 9252500 France Baxter Avenue Louis Pasteur BP 56 F-78311 Maurepas Cedex Tél: + 33 1 3461 5050 Suomi/Finland Baxter Oy Pakkalankuja, 6 FIN-01510 Vantaa Puh/Tel: + 358 9 8621111 Ireland Baxter Healthcare Ltd Unit 7 Deansgrange Industrial Estate IRL – Blackrock, Dublin Tel: + 353 1 2065500 Sverige Baxter Medical AB Torshamnsgatan 35 S-164 40 Kista Tel: + 46 8 6326400 Ísland Austurbakki hf Köllunarklettsvegi 2 IS-104 Reykjavík Tel: + 354 563 4000 United Kingdom Baxter Healthcare Ltd Wallingford Road Compton Berkshire RG20 7QW - UK Tel: + 44 1635 206345 Italia 71 Baxter S.p.A. Viale Tiziano, 25 I-00196 Roma Tel: + 39 06 324911 Stand der Information: 72 GEBRAUCHSINFORMATION Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses Arzneimittels beginnen. Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen. Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker. Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und darf nicht an Dritte weitergegeben werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Symptome haben wie Sie. Diese Packungsbeilage beinhaltet: 1. Was ist ADVATE 1000 I.E. und wofür wird es angewendet? 2. Was müssen Sie vor der Anwendung von ADVATE 1000 I.E. beachten? 3. Wie ist ADVATE 1000 I.E. anzuwenden? 4. Welche Nebenwirkungen sind möglich? 5. Wie ist ADVATE 1000 I.E. aufzubewahren? 6. Hinweise zur Auflösung und Verabreichung 7. Weitere Angaben ADVATE 1000 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung Octocog alfa (rekombinanter Blutgerinnungsfaktor VIII) Pulver Der arzneilich wirksame Bestandteil ist Octocog alfa (rekombinanter Blutgerinnungsfaktor VIII, das ist ein Gerinnungsfaktor VIII, der in Zellkulturen produziert wird). Jeder ml der gebrauchsfertigen Lösung enthält 200 I.E. Octocog alfa. Die sonstigen Bestandteile sind Mannitol, Natriumchlorid, Histidin, Trehalose, Calciumchlorid, Trometamol, Polysorbat 80, Glutathion (reduziert). Lösungsmittel Sterilisiertes Wasser für Injektionszwecke Zulassungsinhaber: Baxter AG Industriestrasse 67 A-1220 Wien, Österreich Hersteller: Baxter S.A. Boulevard René Branquart 80 B-7860 Lessines, Belgien 1. WAS IST ADVATE 1000 I.E. UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET? Was ist ADVATE 1000 I.E.? ADVATE 1000 I.E. gehört zur der pharmakotherapeutischen Gruppe der sogenannten Blutgerinnungsfaktor VIII-Produkte. ADVATE 1000 I.E. wird ohne Zusatz eines menschlichen oder tierischen Proteins während des Zellkultur-Prozesses, der Reinigung und der Endformulierung hergestellt. Eine Durchstechflasche mit Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung enthält 1000 I.E. Octocog alfa (I.E. entspricht Internationale Einheiten). Nach dem Auflösen in 5 ml sterilisiertem Wasser für Injektionszwecke enthält jede Durchstechflasche 200 I.E./ml Octocog alfa. Jede Packung ADVATE 1000 I.E. enthält: 73 • • • • • • • 1 mit Gummistopfen verschlossene Glasdurchstechflasche, die ADVATE 1000 I.E. (PulverDurchstechflasche) enthält 1 mit Gummistopfen verschlossene Glasdurchstechflasche, die sterilisiertes Wasser für Injektionszwecke (Lösungsmittel-Durchstechflasche) enthält 1 BAXJECT zur Herstellung der Lösung 1 Mini-Infusionsset 1 sterile 10-ml-Einmalspritze zur Verabreichung 2 Alkoholtupfer 2 Pflaster. Wofür wird ADVATE 1000 I.E. angewendet? Dieses Arzneimittel wird bei Patienten mit Hämophilie A (angeborener Faktor-VIII-Mangel) eingesetzt. • zur Vorbeugung von Blutungen • zur Behandlung von Blutungen (z.B. Blutungen in den Muskel, in die Mundhöhle oder Blutungen ins Operationsgebiet). Das Produkt enthält keinen von-Willebrand-Faktor und ist daher nicht zur Behandlung des vonWillebrand-Jürgens-Syndroms geeignet. 2. WAS MÜSSEN SIE VOR DER ANWENDUNG VON ADVATE 1000 I.E. BEACHTEN? ADVATE 1000 I.E. darf nicht angewendet werden, • wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegenüber Octocog alfa, Maus- oder Hamsterprotein oder einem der sonstigen Bestandteile von ADVATE 1000 I.E.sind. Im Zweifelsfall fragen Sie Ihren Arzt. Besondere Vorsicht bei der Anwendung von ADVATE 1000 I.E. ist erforderlich Wenn allergische Reaktionen auftreten: • Es besteht die seltene Möglichkeit, dass Sie eine anaphylaktische Reaktion (eine schwere plötzliche allergische Reaktion) auf ADVATE 1000 I.E. entwickeln. Sie sollten sich daher über die Frühzeichen einer allergischen Reaktion, wie z.B. Hautrötung, Ausschlag, Quaddelbildung, Juckreiz am ganzen Körper, Anschwellen von Lippen und Zunge, Atembeschwerden, pfeifendes Atmen, Engegefühl in der Brust, allgemeines Unwohlsein und Schwindel bewusst sein. Diese Symptome können frühe Anzeichen eines anaphylaktischen Schocks darstellen, der zusätzlich folgende Symptome einschließen kann: extremer Schwindel, Bewußtseinsverlust und extreme Atembeschwerden. • Treten irgendwelche dieser Symptome auf, brechen Sie die Infusion sofort ab und kontaktieren Sie Ihren Arzt. Schwere Symptome wie z.B. Atembeschwerden und (beinahe) Ohnmacht benötigen eine sofortige Notfallbehandlung. Wenn Überwachung erforderlich ist: • Ihr Arzt wird eventuell Tests durchführen wollen, um sicherzustellen, dass die gegenwärtige Dosierung ausreichend ist, um einen geeigneten Faktor-VIII-Spiegel zu erreichen und aufrechtzuerhalten. Wenn die Blutung weiterbesteht: • Wenn die Blutung mit ADVATE 1000 I.E. nicht beherrscht werden kann, konsultieren Sie sofort Ihren Arzt. Sie könnten neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor VIII entwickelt haben. Ihr Arzt wird die notwendigen Tests durchführen, um dies herauszufinden. Faktor-VIII-Inhibitoren sind Antikörper im Blut, die den Faktor VIII, den Sie anwenden, neutralisieren. Dies verringert die Wirksamkeit von Faktor VIII bei der Behandlung von Blutungen. Besondere Patientengruppen 74 ADVATE wird nicht zur Behandlung von Kindern unter 6 Jahren empfohlen. Es gibt keine Erfahrungen mit ADVATE bei Patienten, die vorher noch nie mit Gerinnungsfaktor VIII-Produkten behandelt wurden. Schwangerschaft und Stillzeit Aufgrund des sehr seltenen Auftretens von Hämophilie A bei Frauen liegen über die Anwendung von ADVATE während der Schwangerschaft und Stillzeit keine Erfahrungen vor. Deshalb informieren Sie bitte Ihren Arzt, wenn Sie schwanger sind oder stillen. Ihr Arzt wird entscheiden, ob Sie ADVATE in der Schwangerschaft oder Stillzeit anwenden können. Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Es wurden keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen beobachtet. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen bzw. vor kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt. 3. WIE IST ADVATE 1000 I.E. ANZUWENDEN? Ihre Therapie sollte von einem, in der Behandlung von Hämophilie A erfahrenen Arzt durchgeführt werden. Dosierung zur Vorbeugung von Blutungen Wenn Sie ADVATE 1000 I.E. zur Vorbeugung (Prophylaxe) von Blutungen verwenden, wird Ihr Arzt, die für Sie geeignete Dosis bestimmen. Er/Sie wird dies unter Berücksichtigung Ihrer speziellen Bedürfnisse berechnen. Üblicherweise werden Dosen zwischen 20 – 40 I.E. Octocog alfa pro kg Körpergewicht im Abstand von 2 – 3 Tagen gegeben. In manchen Fällen, besonders bei jüngeren Patienten, können kürzere Dosierungsabstände oder höhere Dosierungen erforderlich sein. Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie den Eindruck haben, dass die Wirkung von ADVATE 1000 I.E. zu stark oder zu schwach ist. Dosierung zur Behandlung von Blutungen Wenn Sie ADVATE 1000 I.E. zur Behandlung von Blutungen verwenden, wird Ihr Arzt, die für Sie geeignete Dosis bestimmen. Er/Sie wird dies unter Berücksichtigung Ihrer speziellen Bedürfnisse mit untenstehender Formel berechnen: Erforderliche I.E. = Körpergewicht (kg) x gewünschter Faktor VIII-Anstieg (% der Norm) x 0,5. Die folgende Tabelle ist nur für Ihren Arzt gedacht und enthält Richtwerte für den Mindestgehalt an Faktor VIII im Blut. Bei folgenden hämorrhagischen Ereignissen soll die Faktor VIII-Aktivität im entsprechenden Zeitraum nicht unter den angegebenen Gehalt (in % der Norm) sinken. Unter bestimmten Umständen, insbesondere bei niedrigtitrigem Inhibitor, können höhere Dosierungen als berechnet, notwendig sein. Grad der Blutung / Art des chirurgischen Eingriffes Erforderlicher Faktor VIII Gehalt (% oder I.E./dl) 75 Häufigkeit der Dosierung (Stunden)/Behandlungsdauer (Tage) Blutung Gelenkblutung im Frühstadium, Muskelblutungen oder Blutungen im Mund. 20 – 40 Ausgeprägtere Gelenkblutung, Muskelblutung oder Hämatom. 30 – 60 Lebensbedrohliche Blutungen 60 - 100 Infusion alle 12 - 24 Stunden für mind. 1 Tag wiederholen, bis die Blutung – angezeigt durch Schmerzen – steht oder Heilung erreicht ist. Infusion alle 12 - 24 Stunden für 3 – 4 Tage oder länger wiederholen, bis die Schmerzen und die Beeinträchtigung beseitigt sind. Infusion alle 8 – 24 Stunden wiederholen bis die Gefahr für den Patienten vorüber ist. Chirurgische Eingriffe Kleinere Eingriffe Einschließlich Zahnextraktion. 30 – 60 Alle 24 Stunden für mind. 1 Tag bis die Wundheilung erreicht ist. Größere Eingriffe 80 – 100 (prä- und postoperativ) Infusion alle 8 – 24 Stunden bis zu angemessener Wundheilung wiederholen, dann Therapie für noch mind. 7 Tage fortführen, um eine Faktor-VIII-Aktivität von 30 – 60% (I.E./dl) aufrecht zu erhalten. Überwachung durch Ihren Arzt Ihr Arzt wird in regelmäßigen Abständen geeignete Labortests durchzuführen, um sicherzustellen, dass Sie ausreichende Faktor-VIII-Spiegel haben. Dies ist besonders bei größeren chirurgischen Eingriffen wichtig. Patienten mit Inhibitoren Falls die erwarteten Faktor-VIII-Plasmaaktivitäten nicht erreicht werden oder die Blutung mit einer angemessenen Dosis nicht beherrscht werden kann, muss an die Anwesenheit eines Inhibitors gedacht werden. Ihr Arzt wird das Vorliegen von Faktor VIII-Inhibitoren überprüfen. Wenn Sie Faktor VIII-Inhibitoren entwickelt haben, werden Sie vermutlich größere Mengen ADVATE 1000 I.E. benötigen, um Blutungen zu kontrollieren. Kann auch dann die Blutung nicht kontrolliert werden, wird Ihr Arzt ein anders Produkt in Erwägung ziehen. Steigern Sie nicht die Dosierung von ADVATE 1000 I.E. zur Kontrolle Ihrer Blutung ohne Ihren Arzt zu befragen. Art der Anwendung ADVATE 1000 I.E. sollte nach Auflösung mit dem beigepackten Lösungsmittel in eine Vene (intravenös) entweder • durch Injektion durch Ihren Arzt oder eine Krankenschwester, oder nach sorgfältigem Training durch Sie selbst oder einen Angehörigen, oder • durch Infusion durch Ihren Arzt oder eine Krankenschwester erfolgen. Die Verabreichungsgeschwindigkeit richtet sich nach dem Wohlbefinden des Patienten. Die Verabreichungsgeschwindigkeit beträgt maximal 10 ml pro Minute. Bitte befolgen Sie genau die Anweisungen Ihres Arztes unter Verwendung der in Abschnitt 6 beschriebenen „Hinweise zur Auflösung und Verabreichung“. Häufigkeit der Verabreichung Ihr Arzt wird Ihnen erklären, wie oft und in welchen Abständen Sie ADVATE 1000 I.E. anwenden müssen. Er wird dies für Sie individuell, entsprechend Ihres Ansprechens anpassen. 76 Dauer der Behandlung Üblicherweise ist eine lebenslange Substitutionstherapie mit ADVATE 1000 I.E. erforderlich. Wenn Sie eine größere Mengen von ADVATE 1000 I.E. angewendet haben, als Sie sollten • Es wurden keine Überdosierungserscheinungen mit rekombinanten Blutgerinnungsfaktor VIII Produkten berichtet. Im Zweifelsfall informieren Sie bitte Ihren Arzt. Wenn Sie die Anwendung von ADVATE 1000 I.E. vergessen haben • Wenden Sie nicht die doppelte Dosis an, wenn Sie die vorherige Anwendung vergessen haben. • Nehmen Sie die nächste Anwendung sofort vor und fahren Sie mit den regulären Intervallen fort, wie von Ihrem Arzt angewiesen. 4. WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH? Wie alle Arzneimittel kann ADVATE 1000 I.E. Nebenwirkungen haben. Nach der Anwendung von ADVATE 1000 I.E. können Sie folgende Nebenwirkungen bemerken: • • Folgende Nebenwirkungen wurden in einer klinischen Studie zur Wirksamkeit beobachtet: Juckreiz, verstärktes Schwitzen, ungewöhnliches Geschmacksempfinden, Hitzewallungen, Kopfschmerzen, Fieber, Schüttelfrost, Durchfall, Schwindel, Übelkeit, Kurzatmigkeit und Schmerzen im Oberbauch oder unteren Brustbereich. Während chirurgischer Eingriffe traten folgende Nebenwirkungen auf: Katheterinfektionen, Abfall der Zahl der roten Blutkörperchen, Anschwellen von Gliedmaßen und Gelenken, verlängerte Blutung nach der Entfernung einer Drainage, verminderter Faktor VIII-Spiegel und postoperative Hämatome. Allergische Reaktionen einschließlich schwerer und potentiell lebensbedrohlicher Reaktionen (Anaphylaxie) sind möglich, wurden aber unter ADVATE 1000 I.E. Therapie nicht gesehen. Sie sollten sich daher über die Frühzeichen einer allergischen Reaktion, wie z.B. Hautrötung, Ausschlag, Quaddelbildung, Juckreiz am ganzen Körper, Anschwellen von Lippen und Zunge, Atembeschwerden, pfeifendes Atmen, Engegefühl in der Brust, allgemeines Unwohlsein und Schwindel bewusst sein. Diese Symptome können frühe Anzeichen eines anaphylaktischen Schocks darstellen, der zusätzlich folgende Symptome einschließen kann: extremer Schwindel, Bewußtseinsverlust und extreme Atembeschwerden. Wenn allergische oder anaphylaktische Reaktionen auftreten, müssen Sie die Injektion/Infusion sofort abbrechen und Ihren Arzt informieren. Die Bildung neutralisierender Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor VIII ist eine bekannte Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A. In klinischen Studien mit ADVATE wurde unter 114 vorbehandelten Patienten ein niedrigtitriger Inhibitor gesehen. Es liegen keine Erfahrungen mit ADVATE bei Patienten, die vorher noch nie mit Faktor VIII behandelt wurden vor. Kann Ihre Blutung nicht mit ADVATE kontrolliert werden, könnten Sie Inhibitoren gegen Blutgerinnungsfaktor VIII entwickelt haben. In diesem Fall, kontaktieren Sie bitte unverzüglich Ihren Arzt. Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. 5. WIE IST ADVATE 1000 I.E. AUFZUBEWAHREN? • • • Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. Bei 2ºC – 8ºC lagern (im Kühlschrank). Nicht einfrieren. 77 • In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Etikett und der Originalverpackung angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Lagerung nach dem Auflösen: • Nur zur einmaligen Verwendung. Das Produkt nach dem Auflösen unverzüglich verwenden. • Nach dem Auflösen nicht wieder kühl lagern. • Nicht verwendete Lösung ist sachgemäß zu entsorgen. 6. HINWEISE ZUR AUFLÖSUNG UND VERABREICHUNG Beim Auflösen und bei der Anwendung sind aseptische Bedingungen (das heißt sauber und keimfrei) einzuhalten. Benützen Sie zum Auflösen und bei der Verabreichung ausschließlich das sterilisierte Wasser für Injektionszwecke und die Geräte, die jeder Packung ADVATE 1000 I.E. beigepackt sind. ADVATE 1000 I.E. darf nicht mit anderen Arzneimitteln oder Lösungsmitteln gemischt werden. Hinweise zur Herstellung der Lösung 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Nehmen Sie ADVATE 1000 I.E. (Pulver-Durchstechflasche) und das sterilisierte Wasser für Injektionszwecke (Lösungsmittel-Durchstechflasche) aus dem Kühlschrank und erwärmen Sie es auf Raumtemperatur (15-25°C). Hände gründlich waschen. Entfernen Sie die Schutzkappen von den Durchstechflaschen mit Pulver und Lösungsmittel. Reinigen Sie die Gummistopfen mit den Alkoholtupfern. Öffnen Sie die Verpackung des BAXJECTs, indem Sie die Schutzfolie abziehen ohne dabei den Packungsinhalt zu berühren (Abb. a). Nehmen Sie das Transfersystem noch nicht aus der Verpackung. Drehen Sie die Öffnung nach unten und drücken Sie den Plastikdorn durch den Gummistopfen der Lösungsmittelflasche. Nehmen Sie nun die Verpackung vom BAXJECT ab (Abb. b). Wenden Sie nun das System, bestehend aus dem BAXJECT und der Lösungsmittelflasche so, dass sich die Lösungsmittelflasche oben befindet. Drücken Sie den anderen Dorn des BAXJECTs in den Gummistopfen von ADVATE 1000 I.E. Durch das Vakuum wird das Lösungsmittel in die ADVATE 1000 I.E.-Flasche gezogen (Abb. c). Schwenken Sie vorsichtig solange, bis das Konzentrat gelöst ist. Vergewissern Sie sich, dass ADVATE 1000 I.E. vollständig gelöst ist, da sonst wirksame Substanz durch den Filter im System zurückgehalten wird. Das Produkt löst sich rasch (üblicherweise in weniger als 1 Minute). Abb. a Abb. b Abb. c Hinweise zur Verabreichung Wichtiger Hinweis: • Nicht selbst verabreichen, bevor Sie das spezielle Training von Ihrem Arzt oder Ihrer Krankenschwester erhalten haben. 78 • • Vor Verabreichung das Produkt auf Schwebeteilchen oder Verfärbung überprüfen. ADVATE 1000 I.E. nicht verwenden, wenn die Lösung trüb oder nicht vollständig gelöst ist. 1. Drehen Sie den Hebel des BAXJECTs nach unten (in Richtung der ADVATE 1000 I.E.Durchstechflasche) und nehmen Sie die Schutzkappe vom Hebel ab (Abb. d). Ziehen Sie die Spritze vollständig mit Luft auf, verbinden Sie sie mit dem BAXJECT und drücken Sie die Luft in die Konzentratflasche (Abb. e). Halten Sie den Spritzenkolben in seiner Position und drehen Sie das System so, dass sich die Konzentratdurchstechflasche oben befindet. Nun ziehen Sie langsam die Lösung in die Spritze (Abb. f). Drehen Sie den Hebel des BAXJECTs in seine Ausgangsposition (Mittelposition) zurück und nehmen Sie die Spritze ab. Schließen Sie das Miniinfusionsset an die Spritze an und injizieren Sie das Präparat intravenös. Es kann mit einer Rate von bis zu 10 ml/Minute verabreicht werden. Ihr Puls sollte vor und während der Verabreichung von ADVATE 1000 I.E. gemessen werden. Eine deutliche Erhöhung der Pulsfrequenz kann durch Verlangsamen oder zeitweiliges Unterbrechen der Injektion meist sofort wieder gesenkt werden (Siehe Abschnitt 2 "Was müssen Sie vor der Anwendung von ADVATE 1000 I.E. beachten?" und Abschnitt 4 "Welche Nebenwirkungen sind möglich?"). Geben Sie nach der Injektion eines der Pflaster auf die Einstichstelle. 2. 3. 4. 5. 6. Abb. d Abb. e Abb. f Hinweis • Arzneimittel nach dem auf dem Etikett angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden. • ADVATE 1000 I.E. nicht verwenden, wenn die Lösung trüb oder nicht vollständig gelöst ist. • Nach dem Auflösen nicht wieder kühlen. • Restmengen sachgemäß entsorgen. 79 7. WEITERE ANGABEN Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung. Belgique/ België/Belgien Baxter Bd. de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél/Tel: + 32 2 650 1711 Luxembourg/Luxemburg Baxter Bd. de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Bruxelles/Brüssel Tél/Tel: + 32 2 650 1711 Danmark Baxter A/S Gydevang 43 DK-3450 Allerød Tlf: + 45 48 16 64 00 Nederland Baxter B.V. Kobaltweg 49 NL-3542 CE Utrecht Tel: + 31 30 2488911 Deutschland Baxter Deutschland GmbH Im Breitspiel 13 D-69126 Heidelberg Tel: + 49 6221 397 204 Norge Baxter AS Gjerdrumsvei 11 N-0486 Oslo Tlf: + 47 22 58 4800 Ελλάδα Baxter Hellas EPE Εθνάρχου Μακαρίου 34 Ηλιούπολη GR – 163 41 Αθήνα Tel. : 30-210-99 87 000 Österreich Baxter Vertriebs GmbH Landstraβer Hauptstraβe 99 /Top 2A A-1031 Wien Tel. : 43 1 71120 0 España Baxter S.L. Gremis, 7 E-46014 Valencia Tel: + 34 96 3860800 Portugal Baxter Médico Farmacêutica Lda Sintra Business Park Zona Industrial da Abrunheira, Edifício 10 P-2710-089 Sintra Tel: + 351 21 9252500 France Baxter Avenue Louis Pasteur BP 56 F-78311 Maurepas Cedex Tél: + 33 1 3461 5050 Suomi/Finland Baxter Oy Pakkalankuja, 6 FIN-01510 Vantaa Puh/Tel: + 358 9 8621111 Ireland Baxter Healthcare Ltd Unit 7 Deansgrange Industrial Estate IRL – Blackrock, Dublin Tel: + 353 1 2065500 Sverige Baxter Medical AB Torshamnsgatan 35 S-164 40 Kista Tel: + 46 8 6326400 Ísland Austurbakki hf Köllunarklettsvegi 2 IS-104 Reykjavík Tel: + 354 563 4000 United Kingdom Baxter Healthcare Ltd Wallingford Road Compton Berkshire RG20 7QW - UK Tel: + 44 1635 206345 Italia 80 Baxter S.p.A. Viale Tiziano, 25 I-00196 Roma Tel: + 39 06 324911 Stand der Information: 81 GEBRAUCHSINFORMATION Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses Arzneimittels beginnen. Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen. Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker. Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und darf nicht an Dritte weitergegeben werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Symptome haben wie Sie. Diese Packungsbeilage beinhaltet: 1. Was ist ADVATE 1500 I.E. und wofür wird es angewendet? 2. Was müssen Sie vor der Anwendung von ADVATE 1500 I.E. beachten? 3. Wie ist ADVATE 1500 I.E. anzuwenden? 4. Welche Nebenwirkungen sind möglich? 5. Wie ist ADVATE 1500 I.E. aufzubewahren? 6. Hinweise zur Auflösung und Verabreichung 7. Weitere Angaben ADVATE 1500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung Octocog alfa (rekombinanter Blutgerinnungsfaktor VIII) Pulver Der arzneilich wirksame Bestandteil ist Octocog alfa (rekombinanter Blutgerinnungsfaktor VIII, das ist ein Gerinnungsfaktor VIII, der in Zellkulturen produziert wird). Jeder ml der gebrauchsfertigen Lösung enthält 300 I.E. Octocog alfa. Die sonstigen Bestandteile sind Mannitol, Natriumchlorid, Histidin, Trehalose, Calciumchlorid, Trometamol, Polysorbat 80, Glutathion (reduziert). Lösungsmittel Sterilisiertes Wasser für Injektionszwecke Zulassungsinhaber: Baxter AG Industriestrasse 67 A-1220 Wien, Österreich Hersteller: Baxter S.A. Boulevard René Branquart 80 B-7860 Lessines, Belgien 1. WAS IST ADVATE 1500 I.E. UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET? Was ist ADVATE 1500 I.E.? ADVATE 1500 I.E. gehört zur der pharmakotherapeutischen Gruppe der sogenannten Blutgerinnungsfaktor VIII-Produkte. ADVATE 1500 I.E. wird ohne Zusatz eines menschlichen oder tierischen Proteins während des Zellkultur-Prozesses, der Reinigung und der Endformulierung hergestellt. Eine Durchstechflasche mit Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung enthält 1500 I.E. Octocog alfa (I.E. entspricht Internationale Einheiten). Nach dem Auflösen in 5 ml sterilisiertem Wasser für Injektionszwecke enthält jede Durchstechflasche 300 I.E./ml Octocog alfa. Jede Packung ADVATE 1500 I.E. enthält: 82 • • • • • • • 1 mit Gummistopfen verschlossene Glasdurchstechflasche, die ADVATE 1500 I.E. (PulverDurchstechflasche) enthält 1 mit Gummistopfen verschlossene Glasdurchstechflasche, die sterilisiertes Wasser für Injektionszwecke (Lösungsmittel-Durchstechflasche) enthält 1 BAXJECT zur Herstellung der Lösung 1 Mini-Infusionsset 1 sterile 10-ml-Einmalspritze zur Verabreichung 2 Alkoholtupfer 2 Pflaster. Wofür wird ADVATE 1500 I.E. angewendet? Dieses Arzneimittel wird bei Patienten mit Hämophilie A (angeborener Faktor-VIII-Mangel) eingesetzt. • zur Vorbeugung von Blutungen • zur Behandlung von Blutungen (z.B. Blutungen in den Muskel, in die Mundhöhle oder Blutungen ins Operationsgebiet). Das Produkt enthält keinen von-Willebrand-Faktor und ist daher nicht zur Behandlung des vonWillebrand-Jürgens-Syndroms geeignet. 2. WAS MÜSSEN SIE VOR DER ANWENDUNG VON ADVATE 1500 I.E. BEACHTEN? ADVATE 1500 I.E. darf nicht angewendet werden, • wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegenüber Octocog alfa, Maus- oder Hamsterprotein oder einem der sonstigen Bestandteile von ADVATE 1500 I.E. sind. Im Zweifelsfall fragen Sie Ihren Arzt. Besondere Vorsicht bei der Anwendung von ADVATE 1500 I.E. ist erforderlich Wenn allergische Reaktionen auftreten: • Es besteht die seltene Möglichkeit, dass Sie eine anaphylaktische Reaktion (eine schwere plötzliche allergische Reaktion) auf ADVATE 1500 I.E. entwickeln. Sie sollten sich daher über die Frühzeichen einer allergischen Reaktion, wie z.B. Hautrötung, Ausschlag, Quaddelbildung, Juckreiz am ganzen Körper, Anschwellen von Lippen und Zunge, Atembeschwerden, pfeifendes Atmen, Engegefühl in der Brust, allgemeines Unwohlsein und Schwindel bewusst sein. Diese Symptome können frühe Anzeichen eines anaphylaktischen Schocks darstellen, der zusätzlich folgende Symptome einschließen kann: extremer Schwindel, Bewußtseinsverlust und extreme Atembeschwerden. • Treten irgendwelche dieser Symptome auf, brechen Sie die Infusion sofort ab und kontaktieren Sie Ihren Arzt. Schwere Symptome wie z.B. Atembeschwerden und (beinahe) Ohnmacht benötigen eine sofortige Notfallbehandlung. Wenn Überwachung erforderlich ist: • Ihr Arzt wird eventuell Tests durchführen wollen, um sicherzustellen, dass die gegenwärtige Dosierung ausreichend ist, um einen geeigneten Faktor-VIII-Spiegel zu erreichen und aufrechtzuerhalten. Wenn die Blutung weiterbesteht: • Wenn die Blutung mit ADVATE 1500 I.E. nicht beherrscht werden kann, konsultieren Sie sofort Ihren Arzt. Sie könnten neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor VIII entwickelt haben. Ihr Arzt wird die notwendigen Tests durchführen, um dies herauszufinden. Faktor-VIII-Inhibitoren sind Antikörper im Blut, die den Faktor VIII, den Sie anwenden, neutralisieren. Dies verringert die Wirksamkeit von Faktor VIII bei der Behandlung von Blutungen. Besondere Patientengruppen 83 ADVATE wird nicht zur Behandlung von Kindern unter 6 Jahren empfohlen. Es gibt keine Erfahrungen mit ADVATE bei Patienten, die vorher noch nie mit Gerinnungsfaktor VIII-Produkten behandelt wurden. Schwangerschaft und Stillzeit Aufgrund des sehr seltenen Auftretens von Hämophilie A bei Frauen liegen über die Anwendung von ADVATE während der Schwangerschaft und Stillzeit keine Erfahrungen vor. Deshalb informieren Sie bitte Ihren Arzt, wenn Sie schwanger sind oder stillen. Ihr Arzt wird entscheiden, ob Sie ADVATE in der Schwangerschaft oder Stillzeit anwenden können. Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Es wurden keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen beobachtet. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen bzw. vor kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt. 3. WIE IST ADVATE 1500 I.E. ANZUWENDEN? Ihre Therapie sollte von einem, in der Behandlung von Hämophilie A erfahrenen Arzt durchgeführt werden. Dosierung zur Vorbeugung von Blutungen Wenn Sie ADVATE 1500 I.E. zur Vorbeugung (Prophylaxe) von Blutungen verwenden, wird Ihr Arzt, die für Sie geeignete Dosis bestimmen. Er/Sie wird dies unter Berücksichtigung Ihrer speziellen Bedürfnisse berechnen. Üblicherweise werden Dosen zwischen 20 – 40 I.E. Octocog alfa pro kg Körpergewicht im Abstand von 2 – 3 Tagen gegeben. In manchen Fällen, besonders bei jüngeren Patienten, können kürzere Dosierungsabstände oder höhere Dosierungen erforderlich sein. Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie den Eindruck haben, dass die Wirkung von ADVATE 1500 I.E. zu stark oder zu schwach ist. Dosierung zur Behandlung von Blutungen Wenn Sie ADVATE 1500 I.E. zur Behandlung von Blutungen verwenden, wird Ihr Arzt, die für Sie geeignete Dosis bestimmen. Er/Sie wird dies unter Berücksichtigung Ihrer speziellen Bedürfnisse mit untenstehender Formel berechnen: Erforderliche I.E. = Körpergewicht (kg) x gewünschter Faktor VIII-Anstieg (% der Norm) x 0,5. Die folgende Tabelle ist nur für Ihren Arzt gedacht und enthält Richtwerte für den Mindestgehalt an Faktor VIII im Blut. Bei folgenden hämorrhagischen Ereignissen soll die Faktor VIII-Aktivität im entsprechenden Zeitraum nicht unter den angegebenen Gehalt (in % der Norm) sinken. Unter bestimmten Umständen, insbesondere bei niedrigtitrigem Inhibitor, können höhere Dosierungen als berechnet, notwendig sein. Grad der Blutung / Art des chirurgischen Eingriffes Erforderlicher Faktor VIII Gehalt (% oder 84 Häufigkeit der Dosierung (Stunden)/Behandlungsdauer (Tage) I.E./dl) Blutung Gelenkblutung im Frühstadium, Muskelblutungen oder Blutungen im Mund. 20 – 40 Ausgeprägtere Gelenkblutung, Muskelblutung oder Hämatom. 30 – 60 Lebensbedrohliche Blutungen 60 - 100 Infusion alle 12 - 24 Stunden für mind. 1 Tag wiederholen, bis die Blutung – angezeigt durch Schmerzen – steht oder Heilung erreicht ist. Infusion alle 12 - 24 Stunden für 3 – 4 Tage oder länger wiederholen, bis die Schmerzen und die Beeinträchtigung beseitigt sind. Infusion alle 8 – 24 Stunden wiederholen bis die Gefahr für den Patienten vorüber ist. Chirurgische Eingriffe Kleinere Eingriffe Einschließlich Zahnextraktion. 30 – 60 Alle 24 Stunden für mind. 1 Tag bis die Wundheilung erreicht ist. Größere Eingriffe 80 – 100 (prä- und postoperativ) Infusion alle 8 – 24 Stunden bis zu angemessener Wundheilung wiederholen, dann Therapie für noch mind. 7 Tage fortführen, um eine Faktor-VIII-Aktivität von 30 – 60% (I.E./dl) aufrecht zu erhalten. Überwachung durch Ihren Arzt Ihr Arzt wird in regelmäßigen Abständen geeignete Labortests durchzuführen, um sicherzustellen, dass Sie ausreichende Faktor-VIII-Spiegel haben. Dies ist besonders bei größeren chirurgischen Eingriffen wichtig. Patienten mit Inhibitoren Falls die erwarteten Faktor-VIII-Plasmaaktivitäten nicht erreicht werden oder die Blutung mit einer angemessenen Dosis nicht beherrscht werden kann, muss an die Anwesenheit eines Inhibitors gedacht werden. Ihr Arzt wird das Vorliegen von Faktor VIII-Inhibitoren überprüfen. Wenn Sie Faktor VIII-Inhibitoren entwickelt haben, werden Sie vermutlich größere Mengen ADVATE 1500 I.E. benötigen, um Blutungen zu kontrollieren. Kann auch dann die Blutung nicht kontrolliert werden, wird Ihr Arzt ein anders Produkt in Erwägung ziehen. Steigern Sie nicht die Dosierung von ADVATE 1500 I.E. zur Kontrolle Ihrer Blutung ohne Ihren Arzt zu befragen. Art der Anwendung ADVATE 1500 I.E. sollte nach Auflösung mit dem beigepackten Lösungsmittel in eine Vene (intravenös) entweder • durch Injektion durch Ihren Arzt oder eine Krankenschwester, oder nach sorgfältigem Training durch Sie selbst oder einen Angehörigen, oder • durch Infusion durch Ihren Arzt oder eine Krankenschwester erfolgen. Die Verabreichungsgeschwindigkeit richtet sich nach dem Wohlbefinden des Patienten. Die Verabreichungsgeschwindigkeit beträgt maximal 10 ml pro Minute. Bitte befolgen Sie genau die Anweisungen Ihres Arztes unter Verwendung der in Abschnitt 6 beschriebenen „Hinweise zur Auflösung und Verabreichung“. Häufigkeit der Verabreichung Ihr Arzt wird Ihnen erklären, wie oft und in welchen Abständen Sie ADVATE 1500 I.E. anwenden müssen. Er wird dies für Sie individuell, entsprechend Ihres Ansprechens anpassen. 85 Dauer der Behandlung Üblicherweise ist eine lebenslange Substitutionstherapie mit ADVATE 1500 I.E. erforderlich. Wenn Sie eine größere Mengen von ADVATE 1500 I.E. angewendet haben, als Sie sollten • Es wurden keine Überdosierungserscheinungen mit rekombinanten Blutgerinnungsfaktor VIII Produkten berichtet. Im Zweifelsfall informieren Sie bitte Ihren Arzt. Wenn Sie die Anwendung von ADVATE 1500 I.E. vergessen haben • Wenden Sie nicht die doppelte Dosis an, wenn Sie die vorherige Anwendung vergessen haben. • Nehmen Sie die nächste Anwendung sofort vor und fahren Sie mit den regulären Intervallen fort, wie von Ihrem Arzt angewiesen. 4. WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH? Wie alle Arzneimittel kann ADVATE 1500 I.E. Nebenwirkungen haben. Nach der Anwendung von ADVATE 1500 I.E. können Sie folgende Nebenwirkungen bemerken: • • Folgende Nebenwirkungen wurden in einer klinischen Studie zur Wirksamkeit beobachtet: Juckreiz, verstärktes Schwitzen, ungewöhnliches Geschmacksempfinden, Hitzewallungen, Kopfschmerzen, Fieber, Schüttelfrost, Durchfall, Schwindel, Übelkeit, Kurzatmigkeit und Schmerzen im Oberbauch oder unteren Brustbereich. Während chirurgischer Eingriffe traten folgende Nebenwirkungen auf: Katheterinfektionen, Abfall der Zahl der roten Blutkörperchen, Anschwellen von Gliedmaßen und Gelenken, verlängerte Blutung nach der Entfernung einer Drainage, verminderter Faktor VIII-Spiegel und postoperative Hämatome. Allergische Reaktionen einschließlich schwerer und potentiell lebensbedrohlicher Reaktionen (Anaphylaxie) sind möglich, wurden aber unter ADVATE 1500 I.E. Therapie nicht gesehen. Sie sollten sich daher über die Frühzeichen einer allergischen Reaktion, wie z.B. Hautrötung, Ausschlag, Quaddelbildung, Juckreiz am ganzen Körper, Anschwellen von Lippen und Zunge, Atembeschwerden, pfeifendes Atmen, Engegefühl in der Brust, allgemeines Unwohlsein und Schwindel bewusst sein. Diese Symptome können frühe Anzeichen eines anaphylaktischen Schocks darstellen, der zusätzlich folgende Symptome einschließen kann: extremer Schwindel, Bewußtseinsverlust und extreme Atembeschwerden. Wenn allergische oder anaphylaktische Reaktionen auftreten, müssen Sie die Injektion/Infusion sofort abbrechen und Ihren Arzt informieren. Die Bildung neutralisierender Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor VIII ist eine bekannte Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A. In klinischen Studien mit ADVATE wurde unter 114 vorbehandelten Patienten ein niedrigtitriger Inhibitor gesehen. Es liegen keine Erfahrungen mit ADVATE bei Patienten, die vorher noch nie mit Faktor VIII behandelt wurden vor. Kann Ihre Blutung nicht mit ADVATE kontrolliert werden, könnten Sie Inhibitoren gegen Blutgerinnungsfaktor VIII entwickelt haben. In diesem Fall, kontaktieren Sie bitte unverzüglich Ihren Arzt. Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. 5. WIE IST ADVATE 1500 I.E. AUFZUBEWAHREN? • • Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. Bei 2ºC – 8ºC lagern (im Kühlschrank). 86 • • Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Etikett und der Originalverpackung angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden. Lagerung nach dem Auflösen: • Nur zur einmaligen Verwendung. Das Produkt nach dem Auflösen unverzüglich verwenden. • Nach dem Auflösen nicht wieder kühl lagern. • Nicht verwendete Lösung ist sachgemäß zu entsorgen. 6. HINWEISE ZUR AUFLÖSUNG UND VERABREICHUNG Beim Auflösen und bei der Anwendung sind aseptische Bedingungen (das heißt sauber und keimfrei) einzuhalten. Benützen Sie zum Auflösen und bei der Verabreichung ausschließlich das sterilisierte Wasser für Injektionszwecke und die Geräte, die jeder Packung ADVATE 1500 I.E. beigepackt sind. ADVATE 1500 I.E. darf nicht mit anderen Arzneimitteln oder Lösungsmitteln gemischt werden. Hinweise zur Herstellung der Lösung 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Nehmen Sie ADVATE 1500 I.E. (Pulver-Durchstechflasche) und das sterilisierte Wasser für Injektionszwecke (Lösungsmittel-Durchstechflasche) aus dem Kühlschrank und erwärmen Sie es auf Raumtemperatur (15-25°C). Hände gründlich waschen. Entfernen Sie die Schutzkappen von den Durchstechflaschen mit Pulver und Lösungsmittel. Reinigen Sie die Gummistopfen mit den Alkoholtupfern. Öffnen Sie die Verpackung des BAXJECTs, indem Sie die Schutzfolie abziehen ohne dabei den Packungsinhalt zu berühren (Abb. a). Nehmen Sie das Transfersystem noch nicht aus der Verpackung. Drehen Sie die Öffnung nach unten und drücken Sie den Plastikdorn durch den Gummistopfen der Lösungsmittelflasche. Nehmen Sie nun die Verpackung vom BAXJECT ab (Abb. b). Wenden Sie nun das System, bestehend aus dem BAXJECT und der Lösungsmittelflasche so, dass sich die Lösungsmittelflasche oben befindet. Drücken Sie den anderen Dorn des BAXJECTs in den Gummistopfen von ADVATE 1500 I.E. Durch das Vakuum wird das Lösungsmittel in die ADVATE 1500 I.E.-Flasche gezogen (Abb. c). Schwenken Sie vorsichtig solange, bis das Konzentrat gelöst ist. Vergewissern Sie sich, dass ADVATE 1500 I.E. vollständig gelöst ist, da sonst wirksame Substanz durch den Filter im System zurückgehalten wird. Das Produkt löst sich rasch (üblicherweise in weniger als 1 Minute). Abb. a Abb. b Abb. c Hinweise zur Verabreichung Wichtiger Hinweis: 87 • • • 1. 2. 3. 4. 5. 6. Nicht selbst verabreichen, bevor Sie das spezielle Training von Ihrem Arzt oder Ihrer Krankenschwester erhalten haben. Vor Verabreichung das Produkt auf Schwebeteilchen oder Verfärbung überprüfen. ADVATE 1500 I.E. nicht verwenden, wenn die Lösung trüb oder nicht vollständig gelöst ist. Drehen Sie den Hebel des BAXJECTs nach unten (in Richtung der ADVATE 1500 I.E.Durchstechflasche) und nehmen Sie die Schutzkappe vom Hebel ab (Abb. d). Ziehen Sie die Spritze vollständig mit Luft auf, verbinden Sie sie mit dem BAXJECT und drücken Sie die Luft in die Konzentratflasche (Abb. e). Halten Sie den Spritzenkolben in seiner Position und drehen Sie das System so, dass sich die Konzentratdurchstechflasche oben befindet. Nun ziehen Sie langsam die Lösung in die Spritze (Abb. f). Drehen Sie den Hebel des BAXJECTs in seine Ausgangsposition (Mittelposition) zurück und nehmen Sie die Spritze ab. Schließen Sie das Miniinfusionsset an die Spritze an und injizieren Sie das Präparat intravenös. Es kann mit einer Rate von bis zu 10 ml/Minute verabreicht werden. Ihr Puls sollte vor und während der Verabreichung von ADVATE 1500 I.E. gemessen werden. Eine deutliche Erhöhung der Pulsfrequenz kann durch Verlangsamen oder zeitweiliges Unterbrechen der Injektion meist sofort wieder gesenkt werden (Siehe Abschnitt 2 "Was müssen Sie vor der Anwendung von ADVATE 1500 I.E. beachten?" und Abschnitt 4 "Welche Nebenwirkungen sind möglich?"). Geben Sie nach der Injektion eines der Pflaster auf die Einstichstelle. Abb. d Abb. e Abb. f Hinweis • Arzneimittel nach dem auf dem Etikett angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden. • ADVATE 1500 I.E. nicht verwenden, wenn die Lösung trüb oder nicht vollständig gelöst ist. • Nach dem Auflösen nicht wieder kühlen. • Restmengen sachgemäß entsorgen. 88 7. WEITERE ANGABEN Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung. Belgique/ België/Belgien Baxter Bd. de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél/Tel: + 32 2 650 1711 Luxembourg/Luxemburg Baxter Bd. de la Plaine/Pleinlaan 5 B-1050 Bruxelles/Brüssel Tél/Tel: + 32 2 650 1711 Danmark Baxter A/S Gydevang 43 DK-3450 Allerød Tlf: + 45 48 16 64 00 Nederland Baxter B.V. Kobaltweg 49 NL-3542 CE Utrecht Tel: + 31 30 2488911 Deutschland Baxter Deutschland GmbH Im Breitspiel 13 D-69126 Heidelberg Tel: + 49 6221 397 204 Norge Baxter AS Gjerdrumsvei 11 N-0486 Oslo Tlf: + 47 22 58 4800 Ελλάδα Baxter Hellas EPE Εθνάρχου Μακαρίου 34 Ηλιούπολη GR – 163 41 Αθήνα Tel. : 30-210-99 87 000 Österreich Baxter Vertriebs GmbH Landstraβer Hauptstraβe 99 /Top 2A A-1031 Wien Tel. : 43 1 71120 0 España Baxter S.L. Gremis, 7 E-46014 Valencia Tel: + 34 96 3860800 Portugal Baxter Médico Farmacêutica Lda Sintra Business Park Zona Industrial da Abrunheira, Edifício 10 P-2710-089 Sintra Tel: + 351 21 9252500 France Baxter Avenue Louis Pasteur BP 56 F-78311 Maurepas Cedex Tél: + 33 1 3461 5050 Suomi/Finland Baxter Oy Pakkalankuja, 6 FIN-01510 Vantaa Puh/Tel: + 358 9 8621111 Ireland Baxter Healthcare Ltd Unit 7 Deansgrange Industrial Estate IRL – Blackrock, Dublin Tel: + 353 1 2065500 Sverige Baxter Medical AB Torshamnsgatan 35 S-164 40 Kista Tel: + 46 8 6326400 Ísland Austurbakki hf Köllunarklettsvegi 2 IS-104 Reykjavík Tel: + 354 563 4000 United Kingdom Baxter Healthcare Ltd Wallingford Road Compton Berkshire RG20 7QW - UK Tel: + 44 1635 206345 Italia 89 Baxter S.p.A. Viale Tiziano, 25 I-00196 Roma Tel: + 39 06 324911 Stand der Information: 90