Antibiotikatherapie
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KLINIK UND POLIKLINIK FÜR INNERE MEDIZIN I Antibiotikatherapie - Grundlagen B. Salzberger UKR MEDIZIN I UNIVERSITÄT REGENSBURG Hemmung der Zellwandsynthese: Penicilline, Cephalosporine, Glykopeptid-AB, Fosfomycin Proteinsynthese (Translation) Oxazolidinone m-RNA Ribosom Folsäure-Antagonisten Metronidazol 30 s 50 s Transkription Tetrazyklin Aminoglykoside Chloramphenicol Makrolide Clindamycin Hemmung der Gyrase: Chinolone Rifampicin UKR MEDIZIN I Die drei D-Regel • Die richtige „Droge“ /Substanz • Die richtige Dosis • Die richtige Dauer BS 3 UNIVERSITÄT REGENSBURG UKR MEDIZIN I UNIVERSITÄT REGENSBURG "Adäquate/inadäquate"initiale AntibiotikaTherapie: Übersicht über aktuelle Studien UKR MEDIZIN I UNIVERSITÄT REGENSBURG Richtige Droge • Bei spezifischen Krankheitsbildern rasche empirische Therapie: Meningitis, Pneumonie, Sepsis – Gute empirische Therapie (vor oder sogar ohne Erregernachweis, z.B. Erysipel oder unkomplizierter Harnwegsinfekt) • Bei spezifischen Krankheitsbildern möglichst sichere Diagnose: Endokarditis, Osteomyelitis – Kann Zeitverzögerung oder Aufschieben der empirischen Therapie erfordern!! BS 5 UKR MEDIZIN I UNIVERSITÄT REGENSBURG Ändern einer erfolgreichen Therapie? • 60j. Pat. Mit CAP, CRB 1, stat. Therapie mit Moxifloxacin iv. Kultur: S.pneumoniae Tag 2 • Umstellung auf Penicillin G oder Fortführung der Therapie? • Wirkt Penicillin G klinisch besser? Auch in dieser Situation? • Reduziert Fokussierung Kosten, Resistenzen und Dauer? • Funktioniert das Konzept im klinischen Setting? BS 6 UKR MEDIZIN I UNIVERSITÄT REGENSBURG Ändern einer erfolgreichen Therapie? • Es exisitiert keine Studie, die einen Unterschied für Fortführung vs. Deeskalation/Fokussierung evaluiert • Deeskalation/Fokussierung kann zur Reduktion von Dauer und Kosten (23%) der Therapie führen • Resistenzen? • Aber adjustierte Therapie häufig falsch als empirische BS 7 Berild, JAC 2005; Mettler BMC Inf. Dis. 2007 UKR MEDIZIN I UNIVERSITÄT REGENSBURG Optimale Dosierung • Wirkung ist natürlich von Dosis abhängig • Pharmakokinetik: Wirkspiegel und Dosis • Pharmakodynamik: Wirkspiegel und Wirkung BS 8 UKR MEDIZIN I UNIVERSITÄT REGENSBURG Typische PK-Kurve nach iv Gabe Konzentration 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 BS 9 4 8 12 16 20 24 UKR MEDIZIN I UNIVERSITÄT REGENSBURG Typische Dosis-Wirkungskurve Inhibition (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 BS 10 20 40 60 80 100 120 UKR MEDIZIN I UNIVERSITÄT REGENSBURG Wirkung nach Einzeldosis Inhibition (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 BS 11 4 8 12 16 20 24 UKR MEDIZIN I UNIVERSITÄT REGENSBURG Wie wirken Antibiotika? • ß-Laktame wirken nur, solange ihr Wirkspiegel über der MHK liegt • Fluorchinolone und Aminoglykoside wirken „nach“ – Hemmung der Proteinsynthese hält noch an, wenn Antibiotikaspiegel unter MHK abgefallen sind – Sog. Postantibiotischer Effekt BS 12 UKR MEDIZIN I UNIVERSITÄT REGENSBURG Dosisoptimierung • Unterschiedliche Ziele bei der Dosisoptimierung: – Bei ß-Laktam-Antibiotika Zeit über MHK optimieren – Bei Fluorchinolonen AUC/MHK – Bei Aminoglykosiden Spitzenspiegel BS 13 UKR MEDIZIN I UNIVERSITÄT REGENSBURG Typische PK-Kurve nach iv Gabe Konzentration 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 BS 14 4 8 12 16 20 24 UKR MEDIZIN I UNIVERSITÄT REGENSBURG Optimale Dosierung – ß-Laktam Konzentration 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 BS 15 4 8 12 16 20 24 UKR MEDIZIN I UNIVERSITÄT REGENSBURG MHK, Bakterizidie und mehr... • MHK –Werte sind die Konzentrationen, bei denen 50 (MHK50) bzw. 90% (MHK90) der Stämme einer Spezies inhibitiert werden • Werte werden für suspendierte Bakterien bestimmt (optimale Bedingungen für Antibiotika, wie sieht es in Biofilmen aus?) • Werte bezeichnen nicht bakterizide Konzentrationen – diese sind in der Regel mit Faktor 4 anzusetzen BS 16 UKR MEDIZIN I UNIVERSITÄT REGENSBURG Was wir alles nicht wissen... • Optimale Dosierung für ß-Laktam-Antibiotika intravenös Dauerinfusion? – Keine Studie mit klinischen Endpunkten • Spielt die Bestimmung der „Serumbakterizidie“ wirklich eine Rolle? – Möglicherweise bei der Endokarditits • Brauchen wir wirklich bakterizide Spiegel? – Ja bei Endokarditis, ja beim neutropenen Patienten – Klinische Hinweise zeigen, dass subinhibitorische Konzentrationen in Kombination mit Immunsystem BS 17 ausreichen..... ++ + ++ - + pla s men, C hla mydien, L e gionellen ++ ++ + "atypis c he": M yko- Haemophilus E. coli, Proteus, Salmonellen Enterobacter + Pseudomonas Anaerobier Staph. aureus MRSA Streptokokken, Pneumokokken Enterokokken **** UNIVERSITÄT REGENSBURG (Preis) Tigec yc lin UKR MEDIZIN I ++ Post-hoc Analyse der bakteriämischen Verläufe aus Studien zu Haut-/Weichteil, Pneumonie, Intaabd. Inf.: Kein Unterschied in Effektivität zu Vergleichssubst.bei schwer Kranken Patienten mit Bakteriämie (Gardiner CID 2010) + ++ Anaerobier "atypische": Myko- - Wirkt auch gegen VREC und VRSA !! - plasmen, Chlamydien, Legionellen Pseudomonas ++ - E. coli, Proteus, Salmonellen Enterobacter Haemophilus Streptokokken, Pneumokokken Enterokokken Linezolid + ***** (!) MRSA Staph. aureus (Preis) Linezolid UKR MEDIZIN I UNIVERSITÄT REGENSBURG **** ++ ++ ++ "atypis c he": M yko- - -- plas men, C hla mydien, L egione llen Pseudomonas Anaerobier ++ inkl. VRE Haemophilus E. coli, Proteus, Salmonellen Enterobacter MRSA Streptokokken, Pneumokokken Enterokokken Staph. aureus (Preis) D aptomyc in UKR MEDIZIN I UNIVERSITÄT REGENSBURG UKR MEDIZIN I UNIVERSITÄT REGENSBURG Zusammenfassung • Optimierung von Antibiotikatherapie integriert – Wissen über Erregerepidemiologie bei def. Infektionen – Wissen um Empfindlichkeit von Erregern – Gute Kenntnis der klinischen Therapiestudien • Was fehlt noch? – Gute klinische Algorithmen zur Optimierung Anpassung an Kulturresultate für Fokussierung Optimierung von Dosisregimes zur besseren Wirksamkeit und Toxizität Reduktion von Therapiedauer BS 21 UKR MEDIZIN I UNIVERSITÄT REGENSBURG Penicilline • Penicillin G 6 x 5 Mio U i.v./ Penicillin V 3 x 1 Mio U p.o. • Ampicillin 3 x 2 - 5 g i.v./ Amoxicillin 3 x 1 g • Mezlocillin 3 x 2 g i.v. • Piperacillin 3 x 2 - 4 g i.v. – Nachteil: anfällig für Penicillinasen • Flucloxacillin 4 x 2 g i.v., 4 x 500 mg p.o. – schmales Spektrum, aber Penicillinasen-fest Staphylokokken-Antibiotikum alle: Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz Anaerobier "atypische": Myko- - - + - ++ ++ ++ - - + - +++ + ++ ++ + - ++ - +++ + ++ - + ((+)) - Staph. aureus Enterokokken Haemophilus (+) - +++ + - (+) - +++ (+) - (Preis) Penicilline Penicillin G * Ampicillin ** Piperacillin ** Piperacillin + Sulbactam *** Flucloxacillin ** ++ +++ + ++ +++ + - ++ ++ ++ + - - - - plasmen, Chlamydien, Legionellen Pseudomonas - MRSA Streptokokken, Pneumokokken Enterobacter UNIVERSITÄT REGENSBURG E. coli, Proteus, Salmonellen UKR MEDIZIN I UKR MEDIZIN I UNIVERSITÄT REGENSBURG Cephalosporine Werden in 3 Gruppen (Generationen) eingeteilt: 1.) Cefazolin 3 x 2 g i.v. Cefalexin 4 x 500 mg p.o., Cefaclor 4 x 500 mg p.o. 2.) Cefuroxim 3 x 1,5 g i.v. Cefuroxim-Axetil 2 x 500 mg p.o. 3a.) Ceftriaxon 1 x 2 g i.v., Cefotaxim 3 x 2 g i.v. 3b.) Ceftazidim 3 x (1 -) 2 g i.v. – Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz bei allen Cephalosporinen außer Ceftriaxon und Cefaclor – beachte die "Enterokokkenlücke" bei allen Cephalosporinen Cefazolin * Cefuroxim ** Ceftriaxon ** Ceftazidim **** ++ + ++ + + +++ - +++ - +++ - (+) +++ - Anaerobier "atypische": Myko- ++ - +++ - +++ ++ - +++ ++ ++ + - plasmen, Chlamydien, Legionellen Pseudomonas ++ + ++ + ++ + ++ + E. coli, Proteus, Salmonellen Enterobacter Haemophilus MRSA Streptokokken, Pneumokokken Enterokokken Staph. aureus (Preis) Cephalo sporine UKR MEDIZIN I UNIVERSITÄT REGENSBURG UKR MEDIZIN I UNIVERSITÄT REGENSBURG Carbapeneme • Reserveantibiotika mit extrem breitem Wirkungsspektrum g+., g- und anaerob. – gute Gewebspenetration ( Pankreatitis !) – brauchbare ZNS-Penetration • Imipenem 3 x (500-)1000 mg i.v. • Meropenem 3 x (0,5 -) 1 g i.v. • Doripenem 3 x 0,5 (bessere Pseudomonaswirksamkeit?) • Ertapenem 1x 1g (keine Pseudomonaswirksamkeit!!) Doripenem Ertapenem ++ *** ++ +++ + ++ ++ ++ + +++ + ++ +++ + ++ + Anaerobier + Enterobacter +++ plasmen, Chlamydien, Legionellen "atypische": Myko- Pseudomonas E. coli, Proteus, Salmonellen Haemophilus Meropenem ++ Imipenem Enterokokken MRSA Streptokokken, Pneumokokken UNIVERSITÄT REGENSBURG Staph. aureus Carbapeneme UKR MEDIZIN I ++ - *** Praktisch einzige Lücken: Stenotrophomonas, MRSA, Mykoplasmen, Chlamydien, Legionellen (Pseudomonas bei Ertapenem) Streptokokken, Pneumokokken Enterokokken Haemophilus E. coli, Proteus, Salmonellen Enterobacter Pseudomonas Anaerobier "atypische": Myko- + + ++ -- + - plasmen, Chlamydien, Legionellen MRSA Vancomycin **, TeicoPlanin *** Staph. aureus (Preis) Vancomycin Teicoplanin UKR MEDIZIN I UNIVERSITÄT REGENSBURG i.v. ** bis *** p.o. * + ++ +++ + + ++ +++ ++ + ++ +++ ++ + ++ + ++ + ++ + ++ + + + plasmen, Chlamydien, Legionellen "atypische": Myko- Anaerobier Pseudomonas Enterobacter E. coli, Proteus, Salmonellen Haemophilus Ciprofloxacin (Gr2) Levo(+) floxacin (Gr3) +/++ Moxifloxacin (Gr4) Enterokokken MRSA Streptokokken, Pneumokokken Staph. aureus Fluorochinolone UKR MEDIZIN I UNIVERSITÄT REGENSBURG ++ ++ +++ Azithromycin** Clarithromycin** Enterokokken + (+) ++ - Anaerobier "atypische": Myko- +++ plasmen, Chlamydien, Legionellen Pseudomonas E. coli, Proteus, Salmonellen Enterobacter ++ Haemophilus MRSA Streptokokken, Pneumokokken Erythromycin* Staph. aureus (Preis) Makrolide UKR MEDIZIN I UNIVERSITÄT REGENSBURG (Preis: *) + (+) ++ + ++ ++ "atypische": Myko- (+) plasmen, Chlamydien, Legionellen Anaerobier - Pseudomonas E. coli, Proteus, Klebsiellen Enterobacter Haemophilus Streptokokken, Pneumokokken Enterokokken MRSA Cotrimoxazol Staph. aureus Cotrimoxazol (TMP/SMX) UKR MEDIZIN I UNIVERSITÄT REGENSBURG Enterobacter Pseudomonas Anaerobier - - - - - +++ - Clinda- + mycin ** - + - - - - - +++ - plasmen, Chlamydien, Legionellen E. coli, Proteus, Salmonellen - "atypische": Myko- Haemophilus - Staph. aureus Metro* nidazol AnaerobierMittel Enterokokken UNIVERSITÄT REGENSBURG MRSA Streptokokken, Pneumokokken UKR MEDIZIN I Clindamycin: gute Penetration in die Lunge, evtl. Knochen, Metronidazol: optimal für Abdomen (in Komb. mit anderen AB, für Parasiten, geht relativ gut ins ZNS UKR MEDIZIN I UNIVERSITÄT REGENSBURG Ändern einer erfolgreichen Therapie? • 60j. Pat. Mit CAP, CRB 1, stat. Therapie mit Moxifloxacin iv. Kultur: S.pneumoniae Tag 2 • Umstellung auf Penicillin G oder Fortführung der Therapie? • Wirkt Penicillin G klinisch besser? Auch in dieser Situation? • Reduziert Fokussierung Kosten, Resistenzen und Dauer? • Funktioniert das Konzept im klinischen Setting? BS 33 UKR MEDIZIN I UNIVERSITÄT REGENSBURG Ändern einer erfolgreichen Therapie? • Es exisitiert keine Studie, die einen Unterschied für Fortführung vs. Deeskalation/Fokussierung evaluiert • Deeskalation/Fokussierung kann zur Reduktion von Dauer und Kosten (23%) der Therapie führen • Resistenzen? • Aber adjustierte Therapie häufig falsch als empirische BS 34 Berild, JAC 2005; Mettler BMC Inf. Dis. 2007 + ++ Anaerobier "atypische": Myko- - Wirkt auch gegen VREC und VRSA !! - plasmen, Chlamydien, Legionellen Pseudomonas ++ - E. coli, Proteus, Salmonellen Enterobacter Haemophilus Streptokokken, Pneumokokken Enterokokken Linezolid + ***** (!) MRSA Staph. aureus (Preis) Linezolid UKR MEDIZIN I UNIVERSITÄT REGENSBURG Haemophilus E. coli, Proteus, Salmonellen Enterobacter + ++ ++ + ++ + ++ + pla s men, C hla mydien, L e gionellen "atypis c he": M yko- Pseudomonas Anaerobier Staph. aureus MRSA Streptokokken, Pneumokokken Enterokokken **** (Preis) Tigec yc lin UKR MEDIZIN I UNIVERSITÄT REGENSBURG ++ **** ++ ++ ++ "atypis c he": M yko- - -- plas men, C hla mydien, L egione llen Pseudomonas Anaerobier ++ inkl. VRE Haemophilus E. coli, Proteus, Salmonellen Enterobacter MRSA Streptokokken, Pneumokokken Enterokokken Staph. aureus (Preis) D aptomyc in UKR MEDIZIN I UNIVERSITÄT REGENSBURG
