Endzündliche rheumatische Wirbelsäulenerkrankungen Ein Update

Endzündliche rheumatische Wirbelsäulenerkrankungen
Ein Update der Spondylitis ankylosans
( OA. Dr. Maya Thun, Univ. Doz. Prim. Attila Dunky)
Die Sponylitis ankylosans (SPA) wurde nachdem Neurologen und Psychiater Prof. Wladimir
von Bechterew (1857-1927) benannt. Weitere Synonyme wären Spondylitis ankylopoetica,
Morbus Strümpell-Marie-Bechterew, ankylisierende Sponylitis, idiopatische/primäre
Spondylarthritis.
Der Morbus Bechterew ist eine chronisch entzündliche Autoimmunerkrankung des
Achsenskelettes. Diese Erkrankung gehört zu der Gruppe der seronegativen
Spondylarthritiden, zu dieser auch die entzündlichen Veränderungen am Achsenskelett im
Rahmen einer Psoriasis Arthritis, einer reaktiver Arthritis, eines Morbus Reiter und
chronischer entzündlichen Darmerkrankungen zählen.
Gemeinsam sind diese Erkrankungen gekennzeichnet durch den negativen Nachweis eines
Rheumafaktors und der entzündlichen Mitbeteiligung der Wirbelsäule bzw. des
Iliosacralgelenkes. Weitere Gemeinsamkeiten sind eine mögliche asymmetrische
Oligoarthritis, ein positiver Nachweis von HLA-B-27 und die Möglichkeit von
extraartikulären Manifestationen ( Haut, Darm, Harnwege etc.).
Die genaue Ursache dieser Erkrankungen ist bisher noch unklar.
Bei der Spondylitis ankylosans scheint eine überschießende Immunreaktion des Körpers
Grundlage zu sein, wobei der HLA-B27 Gewebsmarker, der bei 95% aller Erkrankten zu
finden ist, eine wichtige Rolle spielt. Als auslösender Faktor werden verschiedene
Darmbakterien wie z.B. Chlamydien, Salmonellen, Shigellen, Yersenien und Klebsillien
diskutiert. Die genauen auslösenden Mechanismen dieser chronischen Entzündung und
warum hauptsächlich die Wirbelsäule befallen ist, sind jedoch noch immer nicht geklärt.
Symptome
•
•
•
•
•
•
Die klinische Symptomatik ist vielfältig und unspezifisch.
Meist ist im befallenen Bereich ( Wirbelsäule, Sacroiliakalgelenk) ein Ruheschmerz
bzw. ein Nachtschmerz auffällig.
Die Schmerzen zeigen ein morgendliches Maximum, verbunden mit einer
ausgeprägten Morgensteifigkeit.
Die Schmerzen bessern sich meist unter Bewegung und verschlimmern sich in Ruhe.
Die Schmerzen dauern meist länger als 3 Monate und beginnen oft schleichend.
Die Rückenschmerzen beginnen meist vor dem vierzigsten Lebensjahr
Trotz dieser klinischen Unterschiede zu anderen Wirbelsäulenerkrankungen, ist die Diagnose
der Spondylarthritiden jedoch schwierig und wird leider oft zu spät gestellt (Zeitrahmen bis
zur gesicherten Diagnose im Durchschnitt 7 Jahre). Es gelingt aber den erfahrenen
Rheumatologen immer häufiger diese Erkrankungen frühzeitig zu diagnostizieren, und
rechtzeitig eine spezifische Therapie einzuleiten.
Es können somit schwere Verläufe, die bei der Spondylitis ankylosans mit einer völligen
Versteifung der Wirbelsäule einhergehen können und damit eine deutliche Behinderung der
Patienten darstellen, Größtenteils verhindert werden.
Diagnose
Hilfreich für die Diagnose dieser Gruppe an Erkrankungen, sind neben einer ausführlichen
Anamnese und einer gründliche körperlichen Untersuchung, international anerkannte
Diagnosekriterien wie zum Beispiel bei der Spondylitis ankylosans - die modifizierten New
York Kriterien.
Diese Kriterien erfordern eine radiologisch nachgewiesene Sacroilitis, entweder einen
bilateralen Befall Grad 2-4 oder einen unilateralen Befall von Grad 3-4.
Zusätzlich sollte klinisch entweder eine eingeschränkte LWS-Beweglichkeit (mittels SchoberMaß) oder eine herabgesetzte Atemexkursion festgestellt werden, wenn das Leitsymptom
eines tiefsitzenden Rückenschmerzes der sich unter Bewegung bessert, nicht besteht.
Gesichert ist die Diagnose nach diesen Kriterien, wenn mindestens ein klinisches und ein
radiologisches Kriterium zutrifft.
Krankheitsverlauf
Im weiteren Verlauf der Spondylitis ankylosans entwickelt sich die gefürchtete
Einschränkung der Wirbelsäulenbeweglichkeit, wobei zuerst die Extension, dann die Flexion
verloren geht. Im ungünstigsten Fall entwickelt sich eine ausgeprägte Kyphose. Das
Endstadium einer kompletten Wirbelsäulenankylose ist jedoch, aufgrund rechtseitig
eingeleiteter Therapie, selten geworden.
In der Betreuung dieser Patienten sind nicht nur aus diagnostischen Gründen, sondern auch
als Verlaufsparameter neben der regelmäßigen Messung der Körpergröße, des FingerBodenabstandes, der Atembreite, die Maße nach Schober und Ott, der Kinn-Brust-Abstand
und der Hinterhauptswandabstand von wesentlicher Bedeutung.
Zusätzlich sollte die Erhebung von validierten Aktivitätsbeurteilungen wie z.B. BASDAI
(Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) regelmäßig zur
Therapieverlaufskontrolle erfolgen.
Im Rahmen der Spondylitis ankylosans kann neben der Wirbelsäule jedoch noch andere
Gelenke, zusätzlich aber auch noch Organe befallen sein.
•
•
•
•
•
•
•
•
Bei ca. 40% der Betroffenen treten schmerzhafte Gelenksentzündungen meist
der großen Gelenke ( Knie, Hüfte, Schulter, Sprunggelenke) im Sinne einer
Oligoarthritis auf.
Der Mitbefall der Hüftgelenke ist meist mit einer aggressiveren Verlaufsform
verbunden.
Häufig sind Entesiopathien beschrieben. Oft klagen die Patienten über
Fersenschmerz am Ansatz der Achillessehne oder der Plantaraponeurose. Es
findet sich oft als Ursache ein Fersensporn oder entzündliche Veränderungen
der betroffenen Sehnen.
Auch kann ein Sternalschmerz, bedingt durch eine Synchondritis der
Sternalfuge schon in einem frühen Erkrankungsstadium auftreten.
Eine Iritis, klinisch charakterisiert durch Rötung des Auges, starke
Augenschmerzen und einer ausgeprägter Lichtempfindlichkeit, treten in mehr
als 20% der Fälle im Krankheitsverlauf auf und bedürfen, um Komplikationen
zu verhindern, unverzüglich augenärztlicher Betreuung.
Auch sind Entzündungen des Urogenitaltraktes, im Sinne einer Prostatitis
undUrethritis, häufig.
Selten hingegen finden sich eine zystische Lungenoberlappenfibrose
Die Aortitis stellt eine selten aber schwerwiegende Diagnose im Rahmen der
kardiovaskulären Mitbeteiligung dar. Atrioventrikuläre Überleitungsstörungen
sind möglich und bedürfen weiterer kardiologischer Abklärung.
In Anbetracht dieser schwerwiegenden Erkrankung und dem großen Ausmaß an möglichen
Organmitbeteiligungen und den Gelenksdestruktionen und der damit oft einhergehenden
Arbeitsunfähigkeit, ist es umso wichtiger diese Erkrankungen frühzeitig zu diagnostizieren
und effizient zu behandeln.
Therapie
Da eine ursächliche Behandlung dieser chronischen Erkrankungen derzeit nicht möglich ist,
konzentrierte sich die Therapie, einerseits auf die Schmerzminderung (NSAR), andererseits
auf physiotherapeutische Maßnahmen, zum Zwecke der Erhaltung der Wirbelsäulenfunktion.
Zusätzlich stellt die Schulung und Aufklärung der Betroffenen einen wesentlichen Teil der
Behandlung dar.
Der Krankheitsverlauf konnte so bis vor kurzem jedoch nur beeinflusst, aber nicht
aufgehalten werden. Basismedikamente wie Sulfasalazin, Methotrexat oder Cyclosporin
haben eine gewisse Wirksamkeit bei der Psoriasis Spondylarthritis, bei der Spondylitis
ankylosans wirkt Sulfasalazin jedoch vor allem auf periphere Gelenke, die
Wirbelsäulenbeschwerden werden in fortgeschrittenen Stadien nicht beeinflusst.
Neue Therapieansätze wären daher dringend erforderlich.
Biologicals
In den letzten Jahren hat sich auf dem Gebiet der Rheumatherapie bahnbrechendes getan.
Die Genforschung hat mit der Entwicklung sogenannter „Biologicals“ einen entscheidenden
Durchbruch in der Behandlung entzündlich rheumatischer Erkrankungen gebracht.
Diese neuen Therapieformen der „biologischen Hemmstoffe„ des Tumornekrosefaktor (TNFα) stellen eine Revolution in der Behandlung von entzündlich rheumatologischen
Erkrankungen, nicht nur bei der rheumatoiden Arthritis sondern auch bei der Spondylitis
ankylosans, dar.
Sie führen nicht nur zu einer Linderung der Krankheitssymptome, und eine Verbesserung der
Entzündungsparameter, sondern können auch die Krankheitsprogression stoppen bzw.
verlangsamen.
Durch diese Medikamente kann außerdem eine deutliche Verbesserung der Lebensqualität
und eine deutliche Verminderung des Funktionsverlustes bei den betroffenen Patienten erzielt
werden.
Tumornekrosefaktors-α ( TNF-α)
Die Wirkung dieser Biologika wird durch die spezifische Hemmung des
Tumornekrosefaktors-α, erklärt. Dieses Zytokin stellt einen wesentliche Faktor in der Genese
und in der Aufrechterhaltung chronischer Entzündungen dar. Seine Wirkung beruht auf der
Aktivierung von B-Zellen, T-Zellen und Makrophagen.
Dadurch kommt es zu einer gesteigerten Chemokinsynthese und einer vermehrten Synthese
von proinflammatorischen Molekülen wie Interleukin-1, Interleukin-6 und GranulozytenMakrophagen-colony-stimulating-faktor (GM-CSF).
Im Krankheitsverlauf entwickelt sich unter dem Einfluss von TNF-α eine zunehmende
Gewebsschädigung, die schließlich in eine fortschreitende Zerstörung von Gelenken,
Gelenkknorpel oder Knochen mündet. TNF-α ist somit wesentlicher mitverantwortlicher
Faktor in der entzündlichen Gelenksdestruktion vieler rheumatologischer Erkrankungen.
Durch Einsatz der TNF-Blocker lassen sich diese fortschreitenden chronischen
Entzündungsprozesse bremsen oder vielleicht sogar stoppen.
Man unterscheidet unter den TNF-α-Blockern zwischen monoklonalen Antikörpern
(Infliximamb, Adalimumab) und Fusionsproteinen (Etanercept). Derzeit sind für die Therapie
der Spondylitis ankylosans Infliximab (Remicade®) und Etanercept( Enbrel®) zugelassen.
Die Zulassung für die Therapie der Spondylitis ankylosans mit Adalimumab ( Humira®) wird
noch in diesem Jahr erwartet.
Diese TNF-α-Blocker unterscheiden sich nicht nur in Ihrem Indikationsgebiet sondern auch in
Ihrer Applikationsform und Pharmakokinetik voneinander.
Im Folgenden werden die Unterschiede bzw. die Gemeinsamkeiten dieser Therapeutika
zusammengefasst.
Infliximab ( Remicade®)
Infliximab ist ein chimärer monoklonaler IgG1-Antikörper gegen TNF-α mit einer variablen
Region, in dem die Antigenbildungsstelle aus Mäuseprotein besteht. Die Serumhalbwertszeit
beträgt 7-10 Tage. Infliximab wird als Infusion intravenös, unter ständiger ärztlicher
Kontrolle, über 2 Stunden verabreicht.
Die empfohlene Dosierung beträgt bei der Spondylitis ankylosans 5mg Infliximab pro kg
Körpergewicht. Die Infusionen werden zum Zeitpunkt 0, nach 2 Wochen, 6 Wochen und
schließlich alle 6-8 Wochen verabreicht. Eine Veränderung des Therapieintervalls oder eine
Dosisanpassung ist nach Ansprechverhalten des Patienten individuell möglich. Die
Kombinationtherapie mit Methotrexat wird ,vor allem bei peripherem Gelenksbefall,
empfohlen .
Adalimumab (Humira®)
Adalimumab ist der erste vollständig humane monoklonale IgG1-anti-TNF-α Antikörper und
ist unter den TNF-Blockern das neueste Produkt und derzeit nur für die rheumatoide Arthritis
und Psoriasis Arthritis zugelassen-Studien bezüglich anderer Indikationsgebiet laufen bereits.
Die Halbwertszeit beträgt ca. 14 Tage.
Adalimumab steht als Fertigspritze zu 40 mg zur Verfügung. Vorgesehen ist eine subcutane
Verabreichen mittels Fertigspritze alle 14 Tage.
Etanercept (Enbrel®)
Etanercept ist ein Fusionsprotein aus den löslichen P 75-TNF-Rezeptor und der schweren
Kette eines IG1- Moleküls. Etanercept entspricht in seinem Aufbau weitgehend dem
ortsständigen TNF-α-Rezeptor auf der Zelle. Seine Affinität zu TNF-α, ist aber um ein
Vielfaches höher als die der ortsständigen Rezeptoren. Dadurch bindet TNF-α eher am
löslichen Rezeptor als am zellständigen Rezeptor und gelangt auf diese Weise nicht an seinen
eigentlichen Zielort. Etanercept bindet neben TNF-α auch TNF-β.
Die Serumhalbwertszeit beträgt 5 Tage. Die Applikation erfolgt 2 mal wöchentlich in der
Dosierung von 25 mg mittels Spritze s.c. Seit Juli 2004 ist die 1mal wöchentlich Applikation
von 50 mg zugelassen. Etanercept ist als Lyophylisat im Handel und muss vor Verabreichung
in dem mitgelieferten Lösungsmittel aufgelöst und mittels, einer speziell für Patienten mit
endzündlich rheumatischer Gelenkserkrankung adaptierten Spritze, subcutan verabreicht
werden.
Da diese Medikamente neben der kostspieligen Anwendung jedoch auch einige Risken in sich
bergen, sollte ihre Anwendung von Rheumatologen, die umfangreiche Erfahrung in der
Diagnostik, klinischen Untersuchung und Behandlung von Patienten mit entzündlichen
rheumatologischen Erkrankungen haben, erfolgen.
Es ist daher neben der gesicherten Diagnose, dem Ausschluss von Kontraindikationen, eine
kontinuierliche Betreuung dieser Patienten, eine Kontrolle der Laborwerten, eine ausführliche
Dokumentation und Verlaufskontrolle von Aktivitätskriterien, Vorraussetzung in der
Anwendung dieser neuen Medikamentengruppe.
Biologicals
Infliximab
Adalimumab
Etanercept
Injektionslösung
zu 40mg in
Fertigspritze
Lyophilisat zu 25 mg zur
Herstellung einer
Infektionslösung
subcutan
subcutan
1x alle 14 Tage
bzw. 1x/Woche
Rein humaner
monoklonaler
TNF-α AK
RA
25 mg 2x/Woche oder 50
mg/1x/Woche
Fusionsprotein p75-TNFRezeptor +humanen IgG
Zulassung
Trockenstechampullen zu 100mg
zur Herstellung einer
Infusionslösung
Intravenös als
Infusion über 2
Stunden
3 (-max10 mg)/kg
KG alle 6-8 Wochen
Chimärer (MausHuman) AK gegen
TNF-α
RA,PsA,SpA,Ps,
Bindung
TNF-α
TNF-α
TNF-α + TNF-β
Kombination
MTX vorgesehen
Monotherapie,
MTX, DMARDs
Monotherapie, MTX,
Zubereitung
Applikation
Dosierung
Struktur
RA,PsA,SpA,Ps
internationale Richtlinien zur Anti-TNF-Therapie
Zu diesem Zwecke werden internationale Richtlinien zur Therapie mit Tumornekrosefaktorhemmenden Wirkstoffen bei entzündlichen rheumatischen Erkrankungen angewendet.
Die Österreichische Gesellschaft für Rheumatologie verlangt in ihrem Konsensus vom 4. Juni
2003 als Diagnose Richtlinie die Erfüllung der modifizierten New-York-Kriterien. Es sollte
mit der Anti-TNF- Therapie erst dann begonnen werden wenn
trotzt mehr als drei monatiger NSAR Behandlung eine klinische Aktivität, gekennzeichnet mit
einem BASDAI > 4 und einer serologischen Aktivität entweder als erhöhtes BSG oder
erhöhtes CRP bestehen. Zusätzlich dürfen keine Kontraindikationen bezüglich einer AntiTNF-Therapie bestehen.
Kontraindikationen
Eine Behandlung sollte nicht begonnen bzw. eine laufende Behandlung sollte unterbrochen
werden, wenn ernste lokalisierte oder allgemeine akute oder chronisch-aktive Infektionen
vorliegen.
Da unter TNF-Blocker-Therapie eine erhöhte Tuberkuloserate beobachtet wurde, muss eine
aktive Tuberkulose vor Beginn der Therapie ausgeschlossen werden. Deshalb ist eine
detaillierte Anamnese in Hinblick auf eine eventuelle Tuberkulosevorerkrankung, eine genaue
klinische Untersuchung, die Durchführung eines Thoraxröntgens und die Applikation eines
Tuberkulintests (PPD-Test) Vorraussetzung, bevor mit einer Anti-TNF-α Therapie begonnen
werden kann.
Unter TNF-Blocker wurde eine Verschlechterung einer vorbestehenden Herzinsuffizienz
berichtet. Ist eine höhergradige Herzinsuffizienz vorbekannt, sollten TNF-Blocker nicht
eingesetzt werden.
Demyelinisiernde Erkrankungen wie z. B die multiple Sklerose stellen eine Kontraindikation
für die Anwendung für TNF-α-Blocker dar.
Da die Auswirkung einer Anti-TNF-α Therapie auf die Tumorinzidenz bis jetzt noch nicht
genau geklärt ist, sollte besondere Vorsicht bei Lymphomen, lymphoproliferativen
Erkrankungen und möglicherweise anderer Tumore, gelten.
Schwangerschaft und Stillzeit stellen eine Kontraindikation dar, obwohl die bisherigen Daten
kein erhöht Komplikationsrate zeigten.
Eine Vakzination mit Lebendimpfstoffen während einer Therapie sollte nicht erfolgen, über
Totimpfstoffe liegen keine gesicherten Daten vor.
Conclusio
Zusammenfassend stellt diese neue Medikamentengruppe der TNF-α-Blocker neben den bis
dato etablierten Therapien eine Bereicherung der Behandlungsmöglichkeiten dar. Sie führen
relativ rasch zu einer Besserung der Krankheitssymptome, eine Verzögern der
Krankheitsprogression und deutlichen Verbesserung der Lebensqualität. Dies trifft auch für
jene Patienten zu, die bisher auf konventionelle Basistherapeutika nicht angesprochen haben.
Für die optimale Betreuung dieser Patienten ist die fachübergreifende Zusammenarbeit von
Internisten, Orthopäden, Physiotherapeuten,Dermatologen, Ophtalmologen wünschenswert,
es sollte jedoch wegen der differenzierten Indikationsstellung dieser entzündlichen
Wirbelsäulenerkrankungen und der Notwendigkeit der kompetenten Überwachung von
Wirksamkeit und Verträglichkeit, die Behandlung mit derartigen Wirkstoffen von einem
Facharzt für Rheumatologie erfolgen.
Von der akuten Entzündung zur Ankylose