anhang 1 zusammenfassung der merkmale des arzneimittels

ANHANG 1
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Rapilysin 10 U
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Injektionsflasche enthält 0,56 g Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung mit 10 U Reteplase
(rINN).
1 Fertigspritze enthält 10 ml Wasser für Injektionszwecke.
Die Wirkstärke von Reteplase wird in Einheiten (U) angegeben unter Bezugnahme auf einen
Referenzstandard, der Reteplase-spezifisch und mit den für andere Thrombolytika verwendeten
Einheiten nicht vergleichbar ist.
3.
DARREICHUNGSFORM
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Zur thrombolytischen Therapie bei akutem Herzinfarkt (innerhalb von 12 Stunden nach Beginn der
Herzinfarkt-Symptome).
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Reteplase liegt in der Injektionsflasche als Trockensubstanz vor. Das Lyophilisat wird mit dem Inhalt
der beigefügten Fertigspritze gelöst (siehe Abschnitt 6.6 Anleitung zur Anwendung und
Handhabung). Die gebrauchsfertige Lösung sollte sofort verwendet werden.
Die Behandlung mit Reteplase sollte so früh wie möglich nach Beginn der Symptome eines akuten
Herzinfarktes erfolgen.
Reteplase wird als zweimalige Bolus-Injektion (10 + 10 U) verabreicht.
Beide Bolus-Gaben werden als langsame intravenöse Injektion (nicht länger als zwei Minuten)
gegeben. Die zweite Bolus-Injektion erfolgt 30 Minuten nach Gabe des ersten Bolus.
Die Bolus-Injektion erfolgt intravenös. Eine versehentliche paravenöse Injektion ist unbedingt zu
vermeiden. Nur klare und farblose Injektionslösungen verwenden! Die Injektionslösung nicht mit
anderen Arzneimitteln mischen!
Während bzw. nach der Therapie mit Reteplase sollte eine Begleittherapie mit Heparin und
Acetylsalicylsäure durchgeführt werden, um das Risiko einer Rethrombosierung zu vermindern. Die
empfohlene Heparindosis beträgt 5000 I.E. und wird als Bolus-Injektion vor der Reteplase-Therapie
verabreicht. Im Anschluß an den zweiten Reteplase-Bolus wird Heparin in einer Dosis von 1000 I.E.
pro Stunde infundiert. Heparin sollte über mindestens 24 Stunden , vorzugsweise über 48 (-72)
Stunden, verabreicht werden, wobei aPTT-Werte um das 1,5- bis 2-fache des Normwertes
anzustreben sind. Vor der Thrombolyse sollte Acetylsalicylsäure in einer Initialdosis von mindestens
250 mg (250 - 350 mg) gegeben werden und nachfolgend mindestens bis zur Entlassung aus dem
Krankenhaus 75 - 150 mg/Tag.
2
4.3
Gegenanzeigen
Da eine thrombolytische Therapie das Risiko von Blutungen erhöht, darf Reteplase in folgenden
Fällen nicht angewendet werden:
-
bekannte hämorrhagische Diathese
-
Patienten, die gleichzeitig orale Antikoagulantien erhalten (z.B. Phenprocoumon)
-
intrakranielle Neoplasien, arteriovenöse Mißbildungen oder Aneurysmen
-
Neoplasie mit erhöhtem Blutungsrisiko
-
cerebrovaskuläre Ereignisse in der Anamnese
-
kurz zurückliegende (weniger als 10 Tage) länger andauernde intensive (traumatische)
externe Herzmassage
-
schwere, nicht kontrollierbare Hypertonie
-
aktive peptische Ulcera
-
portale Hypertonie (Ösophagus-Varizen)
-
schwere Leber- oder Nierenfunktionsstörungen
-
akute Pankreatitis, Perikarditis, bakterielle Endokarditis
-
hämorrhagische Retinopathie bei Diabetes mellitus oder andere Erkrankungen des
Auges mit Blutungsneigung
-
innerhalb von 3 Monaten nach einer schweren Blutung, nach einem schweren Trauma oder
einem größeren chirurgischen Eingriff (z. B. koronare Bypass-Operation, intrakranielle oder
intraspinale Operationen oder Traumen), Entbindung, Organbiopsie sowie vorausgegangene
Punktionen nicht komprimierbarer Gefäße
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Reteplase sollte nur von Ärzten angewendet werden, die über Erfahrungen mit der ThrombolyseTherapie und über entsprechende Überwachungseinrichtungen verfügen.
Jeder Patient, bei dem eine Behandlung mit Reteplase in Betracht gezogen wird, sollte sorgfältig
untersucht werden.
Blutungen
Als häufigste Komplikation unter der Therapie mit Reteplase treten Blutungen auf. Die
Blutungsgefahr kann bei gleichzeitiger Therapie mit Heparin erhöht sein. Infolge der fibrinolytischen
Wirkung von Reteplase kann es zu Blutungen aus den Punktionsstellen kommen. Deshalb ist bei einer
thrombolytischen Therapie auf mögliche Blutungsstellen zu achten (z.B. Katheter, arterielle oder
venöse Punktionen, andere Sektions- und Punktionsstellen). Die Verwendung starrer Katheter sowie
intramuskuläre Injektionen und vermeidbare Eingriffe am Patienten sollten während der Behandlung
mit Reteplase unterbleiben.
Sollte eine bedrohliche Blutung, insbesondere eine cerebrale Blutung, auftreten, muß eine gleichzeitig
durchgeführte Therapie mit Heparin sofort abgebrochen werden. Auch darf die zweite Bolus-Injektion
von Reteplase nicht verabreicht werden, wenn nach der ersten Bolus-Injektion eine schwere Blutung
3
auftritt. Wegen der relativ kurzen Halbwertszeit von Reteplase ist eine Substitutionstherapie mit
Gerinnungs-faktoren im allgemeinen nicht erforderlich. Die Blutungen können meist durch Abbruch
der Thrombolyse- und Antikoagulantientherapie, durch Volumenersatz und Kompression des
betroffenen Gefäßes beherrscht werden. Tritt die Blutung innerhalb von 4 Stunden nach einer
Heparingabe auf, sollte die Gabe von Protamin in Betracht gezogen werden. Erweisen sich diese
Maßnahmen als nicht wirksam, kann nach sorgfältiger Abwägung der Einsatz von Transfusionen
angezeigt sein. Nach jeder Transfusion von Kryopräzipitat, Fibrinogen, Frischplasma oder
Thrombozyten-Konzentraten sollte eine klinische und labormedizinische Beurteilung erfolgen. Mit
Kryopräzipitat- oder Fibrinogen-Infusionen sollte ein Fibrinogenspiegel von 1 g/l angestrebt werden.
In den folgenden Fällen können die Risiken einer Therapie mit Reteplase erhöht sein, so daß eine
sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erforderlich ist:
-
cerebrovaskuläre Erkrankungen
-
vorbestehender systolischer Blutdruck > 160 mmHg
-
kurz zurückliegende (innerhalb der letzten 10 Tage) gastrointestinale oder urogenitale
Blutungen
-
hohe Wahrscheinlichkeit eines Thrombus im linken Herzen, z.B. bei Mitralstenose
Vorhofflimmern
-
septische Thrombophlebitis oder verschlossene, infizierte arteriovenöse Fistel
-
fortgeschrittenes Alter, d.h. über 75 Jahre
-
mit
alle weiteren Umstände, bei denen eine Blutung eine ernste Gefahr darstellt oder die
Blutungsquelle schwer zugänglich ist.
Für die Anwendung von Reteplase bei Patienten mit einem diastolischen Blutdruck von mehr als 100
mmHg vor Beginn der thrombolytischen Behandlung liegen derzeit keine ausreichenden Erfahrungen
vor.
Arrhythmien
Im Zusammenhang mit einer Reperfusion durch koronare Thrombolyse kann es zu Arrhythmien
kommen. Deshalb wird dringend empfohlen, daß bei einer Therapie mit Reteplase antiarrhythmische
Interventionsmöglichkeiten für Bradykardien/und oder ventrikulären Tachyarrhythmien (z.B.
ventikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern) verfügbar sind.
Wiederholte Anwendung
Erfahrungen mit einer wiederholten Anwendung von Reteplase liegen zur Zeit nicht vor, die
wiederholte Gabe wird deshalb nicht empfohlen. Eine Bildung von Antikörpern gegen das
Reteplasemolekül wurde bisher jedoch nicht beobachtet.
Sollte eine anaphylaktoide Reaktion eintreten, ist die Injektion unverzüglich abzubrechen und eine
entsprechende Therapie einzuleiten.
Anwendung bei Kindern
Zur Anwendung von Reteplase bei Kindern liegen keine Erfahrungen vor. Die Anwendung von
Reteplase bei Kindern wird deshalb zur Zeit nicht empfohlen.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
4
Spezielle Untersuchungen zu Wechselwirkungen von Reteplase mit anderen üblicherweise bei der
Behandlung von Herzinfarktpatienten eingesetzten Medikamenten wurden nicht durchgeführt.
Retrospektive Analysen klinischer Studien wiesen keine klinisch relevanten Interaktionen zwischen
solchen Wirkstoffen, die üblicherweise bei Herzinfaktpatienten eingesetzt werden, und Reteplase auf.
Heparin, Vitamin K-Antagonisten und Arzneimittel, die die Thrombozytenfunktion beein-trächtigen
(z.B. Acetylsalicylsäure, Dipyridamol), können die Blutungsgefahr erhöhen, wenn sie vor, während
oder nach einer Therapie mit Reteplase angewendet werden. Hierauf sollte insbesondere bei
niedrigem Plasmafibrinogenspiegel ( bis zu ungefähr 2 Tagen nach fibrinolytischer Therapie des
akuten Herzinfarkts) geachtet werden.
4.6
Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit
Über die Anwendung von Reteplase in der Schwangerschaft beim Menschen liegen keine
Erfahrungen vor. Mit Ausnahme von lebensbedrohlichen Situationen ist die Anwendung in der
Schwangerschaft kontraindiziert, da Untersuchungen an Tieren ein erhöhtes Abortrisiko aufzeigen.
Wirkungen auf den Feten wurden tierexperimentell nicht untersucht. Ebenso liegen keine
ausreichenden Daten über die postnatale Entwicklung vor.
Es ist nicht bekannt, ob Reteplase in die Muttermilch übergeht. Innerhalb der ersten 24 Stunden nach
der thrombolytischen Therapie sollte die Muttermilch nicht verwendet werden.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Nicht zutreffend
4.8
Nebenwirkungen
Blutungen
Unter einer Behandlung mit Reteplase treten als häufigste Nebenwirkung Blutungen auf, insbesondere
aus Punktionsstellen. Gelegentlich kommt es zu gastrointestinalen Blutungen, Zahnfleischbluten oder
urogenitalen Blutungen; selten (jeweils unter 1%) wurden Blutungen in das Perikard, retroperitoneale
und cerebrale Blutungen sowie Nasenbluten beobachtet. Bei vorbestehenden systolischen
Blutdruckwerten über 160 mmHg wurde ein erhöhtes Risiko für cerebrale Blutungen nach einer
thromboly-tischen Therapie mit Reteplase gesehen. Bluttransfusionen sind nur selten erforderlich.
Herz-Kreislauf-System
Wie bei anderen thrombolytisch wirksamen Substanzen zur Behandlung des akuten Herzinfarktes
wurden gelegentlich Arrhythmien (z.B. kompletter AV-Block, ventrikuläre Tachykardie und
Kammerflimmern) und Hypotonie beobachtet.
Überempfindlichkeitsreaktionen
In seltenen Fällen wurde über allergische Reaktionen berichtet. Eine anaphylaktoide/ anaphylaktische
Reaktion wurde im Verlauf einer klinischen Prüfung beobachtet.
4.9
Überdosierung
Bei einer Überdosierung sind ein Abfall des Fibrinogenspiegels und ein erhöhter Verbrauch anderer
hämostaseologischer Komponenten (z.B. Gerinnungsfaktor V) und in der Folge ein erhöhtes
Blutungsrisiko zu erwarten.
Sollte eine bedrohliche Blutung, insbesondere eine cerebrale Blutung auftreten, muß eine gleichzeitig
durchgeführte Therapie mit Heparin sofort abgebrochen werden. Auch darf die zweite Bolus-Injektion
von Reteplase nicht verabreicht werden, wenn nach der ersten Bolus-Injektion eine schwere Blutung
aufgetreten ist. Wegen der relativ geringen Halbwertszeit von Reteplase ist eine Substitutionstherapie
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mit Gerinnungsfaktoren im allgemeinen nicht erforderlich. Die Blutungen können meist durch
Abbruch der Thrombolyse- oder Antikoagulantientherapie, durch Volumenersatz und Kompression
des betroffenen Gefäßes beherrscht werden. Tritt die Blutung innerhalb von 4 Stunden nach einer
Heparingabe auf, sollte die Gabe von Protamin in Betracht gezogen werden. Erweisen sich diese
Maßnahmen als nicht wirksam, kann nach sorgfältiger Abwägung der Einsatz von Tranfusionen
angezeigt sein. Nach jeder Transfusion von Kryopräzipitat, Fibrinogen, Frischplasma oder
Thrombozytenkonzentraten sollte eine klinische und eine labormedizinische Beurteilung erfolgen. Mit
Kryopräzipitat oder Fibrinogen-Infusionen sollte ein Fibrinogenspiegel von 1 g/l angestrebt werden.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmako-therapeutische Gruppe: Antithrombotikum, ATC Code: B 01 A D
Reteplase ist ein rekombinanter Plasminogenaktivator, der die Bildung von Plasmin durch Spaltung
von endogenem Plasminogen katalysiert. Zu dieser Plasminogenolyse kommt es vor allem durch
Interaktion mit Fibrin. Plasmin wiederum führt zum Abbau des aus Fibrinogen und Fibrin
bestehenden Thrombengerüstes und entfaltet so seine thrombolytische Aktivität.
Reteplase (10 + 10 U) führt dosisabhängig zum Abfall der Plasma-Fibrinogenspiegel um etwa 60 bis
80 %. Der Fibrinogenspiegel normalisiert sich innerhalb von 2 Tagen wieder. Wie bei anderen
Plasminogenaktivatoren auch, kommt es danach zu einem Rebound-Phänomen, in dessen Verlauf die
Fibrinogenspiegel innerhalb von 9 Tagen maximale Werte erreichen und bis zu 18 Tage erhöht
bleiben.
Reduzierte Plasmaspiegel von Plasminogen und α2-Antiplasmin normalisieren sich innerhalb von 1
bis 3 Tagen. Die Gerinnungsfaktoren V und VIII, α2-Makroglobulin und der C1-Esterase-Inhibitor
sind nur leicht erniedrigt und normalisieren sich innerhalb von 1 - 2 Tagen. Die Aktivität des
Plasminogen Aktivator Inhibitors 1 (PAI-1) kann auf Werte bis null abfallen, normalisert sich aber
wieder rasch innerhalb von 2 Stunden, wobei es zu einem Rebound-Phänomen kommt. Plasmaspiegel
des Prothrombin aktivierenden Fragments 1 und der Thrombin-Antithrombin III-Komplexe steigen
während der Thrombolyse an, was auf eine Thrombin-Bildung hindeutet, deren klinische Relevanz
nicht bekannt ist.
In einer großangelegten vergleichenden Mortalitätsstudie (INJECT) mit ca. 6000 Patienten wurde
gezeigt, daß Reteplase in signifikanter Weise die Inzidenz von Herzinsuffizienz (sekundäres
Wirksamkeitskriterium) reduziert und die Mortalität (primäres Wirksamkeitskriterium) zumindest
ebenso stark senkt wie Streptokinase. In zwei klinischen Studien (RAPID I und II), die primär zur
Beurteilung der Offenheitsraten konzipiert waren, kam es unter Reteplase-Therapie zu höheren frühen
Offenheitsraten (primäres Wirksamkeitskriterium) sowie zu einer niedrigeren Inzidenz der
Herzinsuffizienz (sekundäres Wirksamkeitskriterium) im Vergleich zu Alteplase (3 Stunden und
„beschleunigtes“ Dosierungsregime).
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Nach intravenöser Bolus-Injektion von 10 + 10 U bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt wird das
Reteplase-Antigen mit einer dominanten Halbwertzeit (t1/2α) von 18+5 Minuten im Plasma verteilt
und mit einer terminalen Halbwertzeit (t1/2β) von 5,5 Stunden + 12,5 min und einer Clearance-Rate
von 121 + 25 ml/min eliminiert. Die Rate der Plasma-Clearance liegt für die Reteplase-Aktivität bei
283 + 101 ml/min, woraus eine dominante Halbwertszeit (t1/2α) von 14,6 + 6,7 min und eine
terminale Halbwertszeit (t1/2β) von 1,6 Stunden + 39 min resultiert. Im Urin waren nur geringe
Mengen Reteplase immunologisch nachweisbar. Genaue Daten über die Haupteliminationswege von
Reteplase bei Menschen liegen nicht vor, Auswirkungen einer Leber- oder Niereninsuffizienz auf die
Elimination sind nicht bekannt. Untersuchungen an Ratten lassen darauf schließen, daß die aktive
Aufnahme und der lysosomale Abbau hauptsächlich in Leber und Niere erfolgen.
6
Zusätzliche in vitro-Studien an Humanplasma-Proben deuten darauf hin, daß die Komplexbildung mit
C1-Inaktivator, α2-Antiplasmin und α2-Antitrypsin zur Inaktivierung von Reteplase im Plasma
beitragen. Der relative Beitrag der Inhibitoren zur Inaktivierung von Reteplase fällt in folgender
Reihefolge ab:
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C1-Inaktivator > α2-Antiplasmin > α2 -Antitrypsin.
Die Halbwertszeit von Reteplase lag bei Herzinfarkt-Patienten höher als bei gesunden Probanden. Ein
zusätzlicher Anstieg der Halbwertszeit der Aktivität bei Herzinfarkt-Patienten mit stark
eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion kann nicht ausgeschlossen werden. Klinische Daten zur
Pharmakokinetik bei diesen Patienten liegen jedoch nicht vor. Tierexperimentelle Daten zeigen, daß
bei stark eingeschränkter Nierenfunktion mit einem deutlichen Anstieg des Serum-Kreatinins und
Serum-Harnstoffes eine verlängerte Halbwertszeit zu erwarten ist. Bei mäßig eingeschränkter
Nierenfunktion werden die pharmakokinetischen Eigenschaften von Reteplase nicht signifikant
verändert.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Studien zur akuten Toxizität wurden an Ratten, Kaninchen und Affen, Studien zur subchronischen
Toxizität an Ratten, Hunden und Affen durchgeführt.
Als führendes akutes Symptom war nach einmaliger Gabe einer hohen Dosis von Reteplase bei Ratten
und Kaninchen eine vorübergehende Apathie unmittelbar nach der Injektion festzustellen. Bei
Javaneraffen reichte die sedierende Wirkung von leichter Apathie bis hin zur Bewußtlosigkeit,
verursacht durch einen reversiblen, dosisabhängigen Blutdruckabfall. An der Injektionsstelle traten
verstärkt lokale Blutungen auf.
Studien zur subchronischen Toxizität zeigten keine unerwarteten Nebenwirkungen auf. Bei Hunden
führte die wiederholte Gabe des Human-Peptids Reteplase zu immunologisch-allergischen
Reaktionen. Eine Genotoxizität von Reteplase konnte mit einer umfassenden Testreihe mit
verschiedenen genetischen Endpunkten sowohl in vitro als auch in vivo ausgeschlossen werden.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Tranexamsäure, Dikaliumhydrogenphosphat, Phosphorsäure, Saccharose, Polysorbat 80
6.2
Inkompatibilitäten
Bisher keine bekannt.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
Bei Lagerung in der Originalpackung sind die Injektionsflaschen mit Reteplase 10 U bei 24 Monaten
Die fachgerecht hergestellte Lösung sollte sofort verwendet werden. Die Lösung ist 4 Stunden
chemisch stabil.
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Temperaturen von 2 ºC bis 25 ºC
Das Pulver ist bei längerer Lagerung vor zu starkem Lichteinfall geschützt aufzubewahren.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
2 Injektionsflaschen mit Pulver zur Herstellung einer i.v. Injektionslösung
2 Fertigspritzen mit Lösungsmittel
2 Rekonstitutionshilfen und 2 Kanülen 19 G 1
8
6.6
1.
Hinweise für die Handhabung und Entsorgung (wenn erforderlich)
Unter aseptischen Bedingungen arbeiten.
2.
Entfernen Sie die Kunststoffkappe von der Reteplase Injektionsflasche und desinfizieren Sie
den Gummistopfen mit einem Alkoholtupfer.
3.
Nehmen Sie die Rekonstitutionshilfe aus der Verpackung und entfernen Sie die Schutzkappe
vom Luer-Ansatz der Rekonstitutionshilfe.
4.
Nehmen Sie die 10 ml-Fertigspritze mit Luer-Spitze aus der Verpackung. Entfernen Sie die
Schutzkappe von der.
5.
Entfernen Sie die Schutzkappe vom Dorn der Rekonstitutionshilfe, stechen Sie den
Dorn durch den Gummistopfen in die Reteplase Injektionsflasche. Stecken Sie die Spritze in
die Rekonstitutionshilfe und spritzen Sie das Lösungsmittel (10 ml) in die Reteplase
Injektionsflasche.
6.
Lassen Sie den Dorn der Rekonstitutionshilfe (zusammen mit der Fertigspritze) eingestochen
und schwenken Sie die Injektionsflasche vorsichtig hin und her, bis sich das Reteplase Pulver
vollständig gelöst hat. Nicht schütteln! Die
gebrauchsfertige Lösung sollte klar und
farblos sein.
7.
Ziehen Sie 10 ml Reteplase Lösung in die Fertigspritze auf. Der in der Injektionsflasche
verbleibende Rest ist auf Überfüllung zurückzuführen.
8.
Ziehen Sie die Fertigspritze aus der Rekonstitutionshilfe und stecken Sie die
sterile Nadel auf. Die Lösung kann nun intravenös appliziert werden.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
beigefügte
Boehringer Mannheim GmbH
Sandhofer Str. 116
D-68298 Mannheim
Deutschland
8.
NUMMER(N)
IM
GEMEINSCHAFT
ARZNEIMITTELREGISTER
DER
EUROPÄISCHEN
EU/1/96/018/001
9.
DATUM DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
29 August 1996
10.
STAND DER INFORMATION
9