Angst und Zwang behandeln Behandlung von Angst und
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Behandlung von Angst und Zwang Angst und Zwang behandeln Susanne Walitza KJPD Universitätsklinik Zürich Entwicklungspsychopharmakolgie Bern, 30.3.2012 Therapieindikation Angst 1) starke und anhaltende Beeinträchtigung • • • • • • • • Leitlinienempfehlungen (DGKJPP, AWMF) Zugelassene Medikament, off-label use Medikamente der 1. und 2. Wahl Studienlage Dosierungsempfehlungen Augmentationstrategien Nebenwirkungen Besonderheiten zur Kombination mit Psychotherapie Behandlung von Angst und Zwang • Leitlinienempfehlungen (DGKJPP, AWMF) 2) verhindern langfristig die normale Entwicklung 3) lösen Probleme in Familie oder anderen Lebensbereichen aus Barrios O`Dell 1989 Angst: Leitlinien DGKJPP, 2007 ZHAW, 2010 • Kognitive Verhaltenstherapie: Evidenzgrad I und 1. Wahl bei Kindern und Jugendlichen • Einbezug der Eltern: Wird empfohlen, hier ist Evidenz nicht eindeutig belegt • Medikation mit SSRI: Bei erfolgloser Psychotherapie, sehr schweren Fällen oder um Teilnahme an Psychotherapie überhaupt zu ermöglichen Leitlinien DGKJPP, 2007, ZHAW, 2010 Leitlinie DGKJPP • Panikstörung bevorzugt werden SSRIs, Benzodiazepine (z.B. Clonazepam) oder Beta-Rezeptorenblocker“ eingesetzt • Generalisierte Angststörung „Pharmakotherapie kann u.U. einer Psychotherapie vorgeschaltet werden; als Präparate stehen SSRIs, insbesondere Fluvoxamin zur Verfügung Zulassung für SSRIs im Kindes und Jugendalter Behandlung von Angst und Zwang • Fluoxetin (Fluctine®): Schweiz nicht unter 18 J empfohlen; D: 8 J. für Zwänge und mittelgradig bis schwere Depression; USA ab 7 Jahren für Depression • Fluvoxamin (Floxyfral junior®): Schweiz ab 8 J für Zwänge; USA ab 8 Jahren für Depression, ab 7 Jahren für Zwänge, D: 8 Jahre Zwänge • Sertraline (Zoloft®): Schweiz ab 6 J für Zwänge; D.: nicht zugelassen; USA 6 Jahre Zwänge • • Citalopram, Escitalopram Cipralex® nicht zugelassen unter 18 J. Paroxetin Deroxat ®nicht zugelassen unter 18 J. • Johanniskraut: Deprivita ®: Schweiz: keine Zulassung unter 18J.; D: depressive Verstimmung und Angst ab 12 Jahren • Zugelassene Medikament, off-label use Für Schweiz: Arzneimittelkompendium 2011 Behandlung von Angst und Zwang Häufig eingesetzte Antidepressiva • Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) sind die 1. Wahl der Antidepressiva • Pflanzliche Präparate: Johanniskraut • • Medikamente der 1. und 2. Wahl • Studienlage [Tetra-, trizyklische Antidepressiva] – Noradrenalinwiederaufnahmehemmer – Cave: Herz-Kreislaufnebenwirkungen, Blutbildveränderungen, Krampfanfälle, Intoxikation – Keine Wirksamkeit bei Kindern (Cheung et al., 2007) Angststörungen 6 Studien (N = 562): NNT 3 Antidepressiva, SSRIs • Angst: 6 Studien (562): • Zwang: 6 Studien (363): • Depression: 15 Studien (1552): NNT 3 NNT 6 NNT 10 Bridges et al., 2007; Metaanalyse SSRI bei Angst, Depression, Zwang Bridges et al. 2007: Metaanalyse der SSRI Trials zu MDD, Zwangsstörungen und Angststörungen SSRIs bei Angststörungen im Kindes- und Jugendalter • 22 Therapien (< 16 Wochen) RCTs (N =2519) • 14 dieser Studien untersuchten SSRIs: Medikation ist Plazebo überlegen (58.1% vs 31.5%) • Abbruchrate war mit 4.9% niedrig • Imipramine und Benzodiazepine werden nicht empfohlen Angst bei Kindern und Jugendlichen • 14 trials aus der Cochrane Analyse 2009 plus 2 neue Studien • Fluoxetine, Fluvoxamine, Paroxetine, Sertraline, Venlaflaxine im Vergleich • Alle SSRIs waren Plazebo überlegen • Fluvoxamine gefolgt von Fluoxetin erreichten die besten Werte bei der Response und Verträglichkeit • Venlaflaxine schnitt schlechter ab als die SSRIs Cochrane Database 2009: Ipser et al. 2009 Uthman & Abdulmalik 2010 Behandlung von Angst und Zwang • Dosierungsempfehlungen, Besonderheiten zur Aufdosierung • Besonderheiten zur Kombination mit Psychotherapie Eindosieren • • • • Fluvoxamine 25 mg/day, Fluoxetine 10 mg/day, Sertraline 25 mg/day, though lower starting doses are possible. Dosing can be adjusted as often as weekly with the goal of achieving a high-quality response, while minimizing side effects. Keeton et al., 2009 Dosierungen Antidepressivum (Bsp.) Dosis [mg/Tag] Fluoxetin Anfangsdosis: 5 – 10 Tagesdosis 5 - 40 Fluvoxamin Anfangsdosis: Tagesdosis: 25 25-200 (selten 300) Paroxetin Anfangsdosis: Tagesdosis: 5 (Jugendl. 10) 5-40 Sertralin Anfangsdosis: Tagesdosis: 25 (Jugendl. 50) 50-200 Gerlach, Wewetzer, Warnke, Mehler-Wex, Walitza 2010 Citalopram Anfangsdosis: 10 mg Tagesdosis: 10 bis 40 mg (Jugendl.bis 60) Escitalopram Anfangsdosis: 2.5 – 5 mg Tagesdosis: 2.5 bis 20 mg Besonderheiten SSRIs im Kindesalter • Die SSRIs werden von Kindern schneller resorbiert und metabolisiert als von Erwachsenen (bei Angststörungen daher bis zu 60-80 mg Fluoxetin am Tag notwendig, aber Achtung langsam eindosieren) • SSRI haben eine flache Dose response Kurve: Viele Patienten respondieren bei Initialdosis Dauer der Behandlung • Long-term treatment with medication has not been well studied; however, to achieve optimal long-term outcome extended use of medication may be required. • It is recommended to continue medication for approximately 1 year following remission in symptoms, and when discontinuing medication to choose a stress-free time of the year. Keeton et al., 2009 Besonderheiten von SSRIs im Kindesalter • Höhere Dosen bei Zwängen und niedrigere Startdosis bei Panikstörungen • Achtung SSRIs (ausser Fluoxetin) können bei Depression oder Angst mit komorbider Depression suizidale Gedanken und Handlungen verstärken / induzieren Kombinationstherapie und Nebenwirkungen • Evidence suggests that the combination of CBT plus sertraline offers additional benefit compared with either treatment alone. • With pharmacotherapy, systematic tracking of treatment-emergent adverse events such as headaches, stomach aches, behavioral activation, worsening symptoms, and emerging suicidal thoughts is important. Keeton et al., 2009 Behandlung von Angst und Zwang • • • • • • • • Leitlinienempfehlungen (DGKJPP, AWMF) Zugelassene Medikament, off-label use Medikamente der 1. und 2. Wahl Studienlage Dosierungsempfehlungen Augmentationstrategien Nebenwirkungen Besonderheiten zur Kombination mit Psychotherapie Leitlinienempfehlungen (DGKJPP, AWMF) •Therapie bei Kindern mit Zwangsstörungen multimodal, CBT Evidenzgrad I, KombinationsTherapie Evidenzgrad I • SSRIs sind 1. Wahl, Clomipramin kann 2. Wahl sein Evidenzgrad I-II • Bei Nonresponse auf 2 SSRIs Augmentation mit Atypika Wewetzer, Reizle, Walitza, 2007 SGZ und SGAD, 2012 in prep Leitlinienempfehlungen (DGKJPP, AWMF) • SSRI effektiv und gelten aufgrund ihrer heterogeneren und oft geringeren Nebenwirkungen als Präparate der ersten Wahl. • Paroxetin keine vergleichbaren Erfahrungen an Kindern und Jugendlichen • NW: besonders zu Beginn und dosisabhängig. Beginn einschleichend • Die längsten Erfahrungen liegen für das trizyklische Antidepressivum Clomipramin vor. • NICE: • „There is evidence supporting the treatment of OCD in children and young people with SSRIs.“ “However, in severe or chronic cases, where CBT has been ineffective or is unavailable, or where the patient chooses medication, this is an effective treatment option, either alone or ideally with, CBT.“ NICE 2006 Zulassung für SSRIs im Kindes und Jugendalter Behandlung von Angst und Zwang • Fluoxetin (Fluctine®): Schweiz nicht unter 18 J empfohlen; D: 8 J. für Zwänge und mittelgradig bis schwere Depression; USA ab 7 Jahren für Depression • Fluvoxamin (Floxyfral junior®): Schweiz ab 8 J für Zwänge; USA ab 8 Jahren für Depression, ab 7 Jahren für Zwänge, D: 8 Jahre Zwänge • Sertraline (Zoloft®): Schweiz ab 6 J für Zwänge; D.: nicht zugelassen; USA 6 Jahre Zwänge • • Citalopram, Escitalopram Cipralex® nicht zugelassen unter 18 J. Paroxetin Deroxat ®nicht zugelassen unter 18 J. • Johanniskraut: Deprivita ®: Schweiz: keine Zulassung unter 18J.; D: depressive Verstimmung und Angst ab 12 Jahren • Zugelassene Medikament, off-label use Für Schweiz: Arzneimittelkompendium 2011 Behandlung von Angst und Zwang • Studienlage Antidepressiva, SSRIs • Angst: 6 Studien (562): • Zwang: 6 Studien (363): • Depression: 15 Studien (1552): NNT 3 NNT 6 NNT 10 Bridges et al., 2007; Metaanalyse SSRI bei Angst, Depression, Zwang Zwang im Kindes und Jugendalter Placebo-Kontrollierte Studien-SSRIs Kindes- und Jugendalter (Y-BOCS; CGI) • Mehr als 18 Studien (mehr als N = 1.044) zeigen signifikante Überlegenheit von Medikation gegenüber Plazebo Autor • Clomipramin >= SSRIs SSRIs untereinander vergleichbar • Kritik: unterschiedliche Qualität der Studiendesigns Geller et al., 2003; Abramowitz et al., 2005; Watson und Rees, 2008 N Alter (Jahre) DosisMittel Dauer Ergebnisse March et al. 1998 107 6-12 Sertralin 170 mg 8 Wo. 42% Sign. Besserung Geller et al. 2001 103 7-18 Fluoxetin 24,6 mg 13 Wo. 49% Sign. Besserung Riddle et al. 2001* 135 8-17 Fluvoxamin 165 mg 10 Wo. 42% Sign. Besserung Liebowitz et al. 2002 43 6-18 Fluoxetin 60mg 16 Wo. 57% Sign. Besserung * Zulassung von Fluvoxamin ab 8 Jahren in Deutschland Einflussfaktoren in der POTS-Studie Number Needed to Treat ERP: ES= 2.6 Ser: ES= 1.49 Placebo: ES = 0.74 8 7 6 5 4 3 2 1 0 • Einbindung der Familie NNT E N LI A TR R SE T CB B M CO N = 112 • Bei Patienten deren Eltern ebenfalls Zwänge haben kam es zu einer 6-fachen Reduktion der alleinigen Wirksamkeit von CBT gegenüber Patienten ohne familiäre Belastung Garcia et al., 2010 The Pediatric OCD Study (POTS) Team, 2004 Cochrane 2010 • • • • • • Einsicht 8 Studien (343 Kinder und Jugendliche) CBT und Medikation (SSRIs) Kein signifikanter Unterschied Limitierte Evidenz, dass Kombination besser ist Keine Empfehlung über Beginn mit einer Methode Neue Interventionen Glutamaterges System • D-Cycloserine: partieller NMDA Agonist Wirkung: Verbessert Extinktion von erlernter Angst Richardson et al., 2004 • D-Cycloserine führt zu einer schnelleren Wirkung (Exposition mit Reaktionsverhinderung) aber nicht zu einer besseren Chasson et al, 2010; Storch and Geller et al., 2010 Neue Interventionen Agomelatine Positive Prognosefaktoren • Bisher nur Kasuistiken • Wenn Zwänge therapierefraktär und circadiane Rhythmusstörungen vorliegen • Früher Behandlungsbeginn • Fortführen der Medikation • Ambulante Verhaltenstherapie • Familiäre Beratung/Unterstützung • Soziale Kontakte Fornaro et al, 2010 Stewart et al., 2004 Zellmann & Walitza, 2009 Behandlung von Angst und Zwang • Dosierungsempfehlungen, Besonderheiten zur Aufdosierung und Absetzen Pharmakogenetik Response auf sehr niedrige Dosis • Medikation wirkt in der Regel erst nach 4-8 Wochen, weitere Verbesserung nach 12 Wochen, es gibt aber Ausnahmen Dosierungen der AD bei OCD Organic Cation Transporter Antidepressivum (Bsp.) missense mutation Met370Iso ↓ reduction of transport activity controlling, ordering Lazar & Walitza 2007 Dosis [mg/Tag] Fluoxetin (Fluctin®) Anfangsdosis: Maximaldosis: 5 - 20 40-60 Fluvoxamin (Fevarin®) Anfangsdosis: Maximaldosis: 25-50 200-300 Sertralin (Zoloft®, Gladem®) Anfangsdosis: Maximaldosis: 25 - 50 200 2. Wahl: Clomipramin: 3mg/kgKG/d; Max: 200mg/d Gerlach, Wewetzer, Warnke, Mehler-Wex, Walitza 2010 Clomipramin • Fluvoxamin: hier kann Mehrfachgabe notwendig sein. • Achtung lange HWZ bei Fluoxetin • Dosierung: 3 mg/kg KG und Tag höchstens jedoch bei 200 mg Tagesdosis. • NW: anticholinerg und kardial: Mundtrockenheit, Achtung Herzrhythmusstörungen und QT-Zeit Augmentation bei Zwang • Pharmakokinetik der SSRIs unterschiedlich • Wenn nach 10-12 Wochen keinerlei Verbesserung, dann Wechsel auf ein 2. SSRI • Risperidon > Quetiapin • Olanzapin wegen Gewichtszunahme nicht mehr zur Augmentation empfohlen (Studienlage bei Erwachsenen mit OCD) • Absetzen schleichend nicht vor 6 Monaten (Keeton et al. 2009 erst nach einem Jahr) Wichtige Aspekte allgemein zu SSRI Unerwünschte Wirkungen der SSRI • Langsames Eindosieren • Appetitabnahme, Übelkeit • Wirklatenz von in der Regel mindestens 2-3 Wochen • Kopfschmerzen • Umstellung nicht vor 6-8 Wochen • Unruhe, Nervosität • Schlafstörungen • Schwitzen • Cave initiale Antriebssteigerung • Sexuelle Dysfunktionen • Ausreichende Behandlungsdauer (6-12 Monate) Positiv: • Langsames Absetzen unter fachärztlicher Betreuung (25% der Dosis pro Woche) • keine kardiovaskuläre Nebenwirkung • Große therapeutische Breite Unerwünschte Wirkungen der SSRI • Safer und Zito 2006 Review aller Studien mit SSRI hinsichtlich Nebenwirkungen • Altersspezifische Nebenwirkungen • Kinder: Aktivierung 2-3 mal häufiger als bei Jugendlichen und Erwachsenen • Müdigkeit seltener bei Kindern als bei Jugendlichen und Erwachsenen • Erbrechen bei Kindern häufiger Routineuntersuchungen bei AD-Therapie 1.1. Labor • Tab. Routineuntersuchung Labor Was en bei AD-TherapieWas Was Obligat Routineparamet er SDWerte (TDM-Spiegel) Wann Prämed + ca. 24w Prä Nach Erreichen der Zieldosis und bi Nonrespons Wann Ohne NW ca. alle 12w Wann Mit NW: nach Bedarf häufiger Routineuntersuchungen bei AD-Therapie Tab. 1.2. Apparative Untersuchungen Substan EKG z EEG SSRI Prämed Prämed Nach Aufdosierung Nach Aufdosierung Prämed Prämed Nach Aufdosierung und regelmäßig im Verlauf Nach Aufdosierung TCA w Woche/n Conflict of interest: Kein Advisory Board, keine Aktien, Vorträge in Symposien von Eli-Lilly, Janssen Fragen? und Diskussion? Zwangsstörungen Fluoxetin • Pharmakodynamik: • Wirkung: Wiederaufnahme-Hemmung von Serotonin in Synapsen • Inhibitor von CYP2D6 • Keine anticholinergen/antihistaminergen Eigenschaften • Pharmakokinetik: • Hauptmetabolit: Nor-Fluoxetin • Lange HWZ 1-3 Tage: kumuliert • Vorteil: Vergessen einer Dosis hat kaum Auswirkung • Nachteil: Absetzen dauert lange, Gefahr von Interaktionen auch nach Absetzen • CAVE: Kombination mit MAO-Hemmern • Autoinhibition der Metabolisierung • Fluoxetin mögliche Nebenwirkungen häufig - leichte Unruhezustände - Schlafstörungen - Kopfschmerzen - Schwindel - Übelkeit selten - allergische Hautreaktionen - Blutbildveränderungen mit Erniedrigung der weißen Blutkörperchen (Leukozyten) - Erhöhung des Blutdrucks - Sexuelle Funktionsstörungen Fluoxetin • • • • • Zugelassen ab 8 Jahren bei Zwangserkrankungen Dosierung: 25-50mg initial Zieldosis1,5-4,5mg/d; 100-300mg/d Tgl. 2-3 Dosen HWZ: 15-22 Stunden • • Riddle MA, et al.: Fluvoxamine for children and adolescents with obsessive-compulsive disorder: a randomized, controlled, multicenter trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2001 Feb;40(2):222-9. • ► Wirkung oft schon innerhalb der ersten Wochen feststellbar
