Atorvastatin Actavis 10 mg-Filmtabletten
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Atorvastatin Actavis 10 mg-Filmtabletten 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung Eine Filmtablette enthält 10 mg Atorvastatin als Atorvastatin-Magnesium-Trihydrat. Sonstiger Bestandteil: Eine Filmtablette à 10 mg enthält 0,68 mg Glucose-Monohydrat. Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1. 3. Darreichungsform Filmtablette. Atorvastatin Actavis 10 mg Filmtabletten: Weiße, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit Aufschrift „10“ auf der einen und „A“ auf der anderen Seite. Atorvastatin Actavis 20 mg Filmtabletten: Weiße, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit Aufschrift „20“ auf der einen und „A“ auf der anderen Seite. Atorvastatin Actavis 40 mg Filmtabletten: Weiße, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit Aufschrift „40“ auf der einen und „A“ auf der anderen Seite. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete Hypercholesterinämie Atorvastatin Actavis wird – ergänzend zu einer Ernährungsumstellung – angewendet zur Senkung eines erhöhten Gesamtcholesterin-, LDL-Cholesterin-, Apolipoprotein-B- oder Triglyzeridspiegels bei primärer Hypercholesterinämie (einschließlich heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie) oder kombinierter (gemischter) Hyperlipoproteinämie (z.B. Typ IIa oder IIb nach Fredrickson), wenn eine spezifische Diät und andere nicht-pharmakologische Behandlungsmaßnahmen keinen befriedigenden Erfolg gebracht haben. Weiters ist Atorvastatin Actavis angezeigt als Ergänzung zu, bzw. (bei deren Nichtverfügbarkeit) Ersatz für andere lipidsenkende Therapien (z.B. die LDLApherese) zur Senkung des Gesamt- und LDL-Cholesterin-Spiegels bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie. Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen Atorvastatin Actavis ist – zusätzlich zur Korrektur weiterer Risikofaktoren – angezeigt zur Prävention kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit hohem Risiko für ein erstes kardiovaskuläres Ereignis (siehe Abschnitt 5.1). 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Zur oralen Einnahme. Bevor ein Patient Atorvastatin Actavis erhält, sollte er auf eine der üblichen cholesterinarmen Ernährungsformen eingestellt werden und diese Diät auch während der Behandlung mit Atorvastatin Actavis fortsetzen. Die Dosierung sollte individuell vorgenommen werden und richtet sich nach dem Ausgangswert des LDL-Cholesterin-Spiegels, dem Behandlungsziel sowie dem Ansprechen des Patienten auf die Therapie. Die übliche Anfangsdosierung beträgt 1 × 10 mg Atorvastatin pro Tag. Dosisanpassungen sollten in Abständen von jeweils 4 Wochen oder mehr vorgenommen werden. Die maximale Dosis ist 1 × 80 mg/Tag. Dosierungen über 20 mg/Tag wurden bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht. Die gesamteTagesdosis wird auf einmal eingenommen, wobei die Einnahme zu jeder Tageszeit sowie mit oder ohne gleichzeitige Nahrungsaufnahme erfolgen kann. Für die Festlegung der individuellen Behandlungsziele für den Patienten sind die aktuellen Leitlinien heranzuziehen. Primäre Hypercholesterinämie und kombinierte (gemischte) Hyperlipoproteinämie In den meisten Fällen ist eine Tagesdosis von 10 mg geeignet. Die therapeutische Wirkung von Atorvastatin Actavis zeigt sich innerhalb von 2 Wochen, der maximale therapeutische Erfolg wird in der Regel innerhalb von 4 Wochen erreicht. Die Wirkung bleibt unter langfristiger Therapie erhalten. Heterozygote familiäre Hypercholesterinämie Die Anfangsdosis beträgt 10 mg Atorvastatin Actavis pro Tag. Die Dosierung ist individuell festzulegen und Dosisanpassungen sind in 4-wöchentlichen Abständen bis zu einer Dosis von 40 mg/Tag vorzunehmen. Darüber hinaus kann entweder die Dosierung weiter bis auf maximal 80 mg/Tag erhöht oder die Gabe von 1 × 40 mg/Tag Atorvastatin mit einem Gallensäuren bindenden Ionenaustauscherharz kombiniert werden. Homozygote familiäre Hypercholesterinämie In einer Compassionate-Use-Studie an 64 Patienten war der LDL-Rezeptorstatus für 46 Patienten sicher bekannt. Bei diesen 46 Patienten nahm der LDLCholesterin-Spiegel um durchschnittlich etwa 21% ab. Atorvastatin wurde in dieser Studie in einer Dosis von bis zu 80 mg pro Tag verabreicht. Die Dosis für Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie liegt im Bereich von 10 – 80 mg Atorvastatin pro Tag und wird ergänzend zu, bzw. (bei deren Nichtverfügbarkeit) als Ersatz für andere lipidsenkende Therapien (z.B. die LDL-Apherese) verabreicht. Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen In den Studien zur Primärprävention wurde eine Dosis von 10 mg/Tag verabreicht. Allerdings können höhere Dosierungen erforderlich werden, um LDLCholesterin-Spiegel entsprechend den aktuellen Leitlinien zu erreichen. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Eine Nierenfunktionsstörung beeinflusst weder den Plasmaspiegel noch die Wirkung von Atorvastatin auf die Blutfettwerte. Eine Dosisanpassung ist daher nicht erforderlich. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Atorvastatin Actavis sollte bei Vorliegen von Leberfunktionsstörungen mit besonderer Vorsicht verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2). Bei Patienten mit aktiven Lebererkrankungen ist Atorvastatin Actavis kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Ältere Patienten Bei Einhaltung der empfohlenen Dosierungen sind Wirksamkeit und Sicherheit von Atorvastatin Actavis bei Patienten über 70 Jahren nicht anders als bei anderen erwachsenen Patienten. Kinder und Jugendliche Die pädiatrische Anwendung von Atorvastatin Actavis sollte durch einen Spezialisten überwacht werden. Erfahrungen bei Kindern liegen nur in begrenztem Umfang vor und beschränken sich auf ein kleines Patientenkollektiv (im Alter von 4 – 17 Jahren) mit schweren Hyperlipoproteinämien wie der homozygoten familiären Hypercholesterinämie (siehe Abschnitt 5.1). Daten zur Unbedenklichkeit der Anwendung in Bezug auf die Entwicklung der Patienten wurden in diesem Kollektiv nicht erhoben. Die empfohlene Anfangsdosis für diese Altersgruppe liegt bei 10 mg Atorvastatin pro Tag. 4.3 Gegenanzeigen • Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. • Aktive Lebererkrankung oder unklare persistierende Erhöhung der Serum-Transaminasen auf mehr als das Dreifache des oberen Normgrenzwerts. • Myopathien • Schwangerschaft und Stillzeit sowie fehlende Kontrazeption bei gebärfähigen Frauen (siehe Abschnitt 4.6). 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Hepatische Wirkungen Es wird empfohlen, die Leberwerte vor der Behandlung, 12 Wochen nach dem Beginn der Behandlung und jeder Dosiserhöhung sowie im weiteren Verlauf in regelmäßigen Abständen (z.B. alle 6 Monate) zu bestimmen. Auch bei Auftreten von Zeichen einer möglichen Leberschädigung sind die Leberwerte zu kontrollieren. Kommt es zu einem Transaminasen-Anstieg, sind die betroffenen Patienten so lange zu überwachen, bis sich die auffälligen Werte normalisiert haben. Falls die Transaminasen auf durchschnittlich mehr als das Dreifache des oberen Normgrenzwerts ansteigen, empfiehlt sich eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der Therapie mit Atorvastatin Actavis (siehe Abschnitt 4.8). Bei erheblichem Alkoholkonsum und/oder anamnestisch bekannter Lebererkrankung soll Atorvastatin Actavis mit besonderer Vorsicht verabreicht werden. Zustand nach Schlaganfall Bei Patienten ohne koronare Herzkrankheit, die einen frischen Schlaganfall oder eine TIA erlitten hatten, wurde eine Post-hoc-Analyse der verschiedenen Schlaganfallformen durchgeführt. Dabei zeigte sich, dass die Inzidenz hämorrhagischer Schlaganfälle unter Behandlung mit 80 mg Atorvastatin höher war als unter Placebo. Die Risikoerhöhung war besonders deutlich bei den Patienten, bei denen bereits zu Beginn der Studie hämorrhagische Schlaganfälle oder lakunäre Infarkte anamnestisch bekannt waren. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Atorvastatin 80 mg ist für diese Patienten mit anamnestisch bekannten hämorrhagischen Schlaganfällen oder lakunären Infarkten nicht belegt. Vor dem Beginn einer Behandlung ist das Risiko eines hämorrhagischen Schlaganfalls daher sorgfältig zu bedenken (siehe Abschnitt 5.1). Wirkungen auf die Skelettmuskulatur Wie alle HMG-CoA-Reduktase-Hemmer wirkt Atorvastatin in seltenen Fällen auf die Skelettmuskulatur und kann Myalgien, Myositiden oder Myopathien verursachen, aus denen sich eine potenziell lebensbedrohliche Rhabdomyolyse entwickeln kann. Zeichen dafür sind ein Anstieg der CK (auf mehr als das Zehnfache des oberen Normgrenzwerts), eine Myoglobinämie und eine Myoglobinurie, die zum Nierenversagen führen kann. Vor Behandlungsbeginn Atorvastatin muss bei Patienten mit Prädisposition für eine Rhabdomyolyse mit besonderer Vorsicht verabreicht werden. In folgenden Fällen sollte vor der Einleitung einer Statin-Therapie eine Bestimmung der Kreatinkinase (CK) erfolgen: • Nierenfunktionsstörung • Hypothyreose • Erbliche Muskelerkrankungen in der Eigen- oder Familienanamnese • Anamnestisch bekannte muskuläre Toxizität unter Therapie mit einem Statin oder Fibrat • Anamnestisch bekannte Lebererkrankung und/oder erheblicher Alkoholkonsum • Bei Patienten im höheren Lebensalter (>70 Jahre) sollte die Notwendigkeit der CK-Bestimmung in Abhängigkeit von weiteren prädisponierenden Faktoren für das Auftreten einer Rhabdomyolyse beurteilt werden. In den genannten Situationen sollten die Risiken der Behandlung sorgfältig gegen den möglichen Nutzen abgewogen werden. Ein klinisches Monitoring der Patienten wird empfohlen. Bei relevanter CK-Erhöhung (auf mehr als das Fünffache des oberen Normgrenzwerts) darf die Therapie nicht begonnen werden. Messung der Kreatinkinase (CK) Die CK sollte nicht nach anstrengender körperlicher Tätigkeit oder bei Vorliegen anderer möglicher Ursachen für einen CK-Anstieg gemessen werden, da die Interpretation der Werte in diesen Fällen schwierig ist. Wenn der CK-Spiegel deutlich (auf mehr als das Füffache des oberen Normgrenzwerts) erhöht ist, sollte nach 5 – 7 Tagen eine Bestätigungsmessung durchgeführt werden. Während der Therapie • Die Patienten sind darüber aufzuklären, dass sie sich bei Myalgien, Muskelkrämpfen und Ermüdbarkeit unbedingt und umgehend mit ihrem Arzt in Verbindung setzen müssen, insbesondere wenn diese Symptome mit Krankheitsgefühl und Fieber einhergehen. • Wenn unter der Behandlung mit Atorvastatin derartige Beschwerden auftreten, sollte die CK bestimmt und im Falle einer Erhöhung auf mehr als das Fünffache des oberen Normgrenzwerts die Therapie abgebrochen werden. • Bei höhergradigen oder mit täglichen Beschwerden einhergehenden muskulären Symptomen sollte ein Therapieabbruch erwogen werden, auch wenn das Kriterium eines fünffach über die Norm erhöhten CK-Spiegels nicht erfüllt ist. • Sofern die Symptome daraufhin abklingen und die CK-Werte sich normalisieren, ist eine Therapie mit Atorvastatin oder einem anderen Statin in der niedrigsten Dosierung und unter engmaschiger Überwachung möglich. • Wenn es zu einem relevanten CK-Anstieg (auf mehr als das Zehnfache des oberen Normgrenzwerts) kommt oder sich eine Rhabdomyolyse entwickelt oder vermutet wird, muss die Therapie mit Atorvastatin abgebrochen werden. Das Risiko für eine Rhabdomyolyse ist erhöht bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel, die den Atorvastatin-Plasmaspiegel erhöhen können. Das betrifft unter anderem Ciclosporin, Erythromycin, Clarithromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Niacin, Gemfibrozil und andere Fibrate sowie HIVProtease-Inhibitoren. Das Myopathierisiko kann auch bei gleichzeitiger Anwendung von Atorvastatin und Ezetimib erhöht sein. Soweit möglich, sollten Therapiealternativen (ohne Wechselwirkungen) erwogen werden. Wenn jedoch eine Anwendung der genannten Arzneimittel zusammen mit Atorvastatin unumgänglich ist, sind Nutzen und Risiko der Behandlung sorgfältig zu bedenken. Bei Ko-Medikation mit Substanzen, die den Atorvastatin-Plasmaspiegel erhöhen können, wird eine reduzierte Anfangsdosis von Atorvastatin empfohlen. Bei Ko-Medikation mit Ciclosporin, Clarithromycin oder Itraconazol wird empfohlen, die Maximaldosis von Atorvastatin zu reduzieren und die Patienten in geeigneter Weise klinisch zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5). Kinder und Jugendliche Bei Patienten unter 18 Jahren wurden Wirksamkeit und Sicherheit einer Behandlung über mehr als 52 Wochen nicht in Studien untersucht und die kardiovaskulären Langzeitfolgen sind nicht bekannt. Die Wirkungen von Atorvastatin wurden bei Kindern unter 10 Jahren und bei Mädchen vor der Menarche nicht untersucht. Die Langzeitwirkungen auf kognitive Entwicklung, Wachstum und pubertäre Reifung sind nicht bekannt. Interstitielle Lungenerkrankung Sonderfälle von interstitiellen Lungenerkrankungen wurden unter Statine berichtet, insbesondere bei Langzeittherapien (siehe Abschnitt 4.8). Zu den Symptomen vorstelliger Patienten gehören Dyspnoe, unproduktiver Husten und Verschlechterung des Allgemeinbefindens (Müdigkeit, Gewichtsverlust und Fieber). Wenn Verdacht auf eine interstitielle Lungenerkrankung besteht, muss die Behandlung mit dem Statin abgebrochen werden. Glucose Atorvastatin Actavis enthält Glucose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Glukose-Galaktose-Malab-sorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Das Myopathierisiko durch die Therapie mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern ist erhöht, wenn gleichzeitig Ciclosporin, Fibrate, Makrolid-Antibiotika (z.B. Erythromycin), Azol-Antimykotika, HIV-Protease-Inhibitoren oder Niacin angewendet werden, und führt in seltenen Fällen zur Rhabdomyolyse mit Nierenversagen infolge Myoglobinurie. Daher müssen die möglichen Vor- und Nachteile einer solchen Ko-Medikation sorgfältig abgewogen werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung der genannten Arzneimittel mit Atorvastatin unumgänglich ist, sind Nutzen und Risiken dieser Behandlung sorgfältig zu bedenken. Bei Ko-Medikation mit Substanzen, die den Atorvastatin-Plasmaspiegel erhöhen können, wird eine reduzierte Anfangsdosis von Atorvastatin empfohlen. Bei Anwendung von Ciclosporin, Clarithromycin oder Itraconazol wird empfohlen, die Maximaldosis von Atorvastatin zu reduzieren und die Patienten in geeigneter Weise klinisch zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4). Hemmstoffe des Zytochrom-P450-Isoenzyms 3A4 Atorvastatin wird über Zytochrom P450-3A4 metabolisiert. Bei gleichzeitiger Einnahme von Atorvastatin Actavis mit Zytochrom-P450-3A4-Hemmstoffen (z.B. Ciclosporin, Makrolid-Antibiotika wie Erythromycin oder Clarithromycin, Nefazodon, Azol-Antimykotika wie Itraconazol, HIV-Protease-Inhibitoren) können Wechselwirkungen auftreten. Die Therapie erfordert besondere Vorsichtsmaßnahmen, da der Atorvastatin-Spiegel unter den genannten Kombinationen erhöht sein kann (siehe auch Abschnitt 4.4). Hemmstoffe von Transportproteinen Atorvastatin und seine Metaboliten sind Substrate des Transporters OATP1B1. Nach gleichzeitiger Gabe von 10 mg Atorvastatin und 5,2 mg/kg/Tag Ciclosporin stieg die Atorvastatin-Exposition 7,7-fach an. Sofern die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin und Ciclosporin unumgänglich ist, sollte die Atorvastatin-Dosis 10 mg nicht überschreiten. Erythromycin, Clarithromycin Erythromycin und Clarithromycin sind Hemmstoffe des Zytochrom-P450-Isoenzyms 3A4. Die Atorvastatin-Gesamtexposition und -aktivität erhöhte sich bei gleichzeitiger Anwendung von 1 × 80 mg/Tag Atorvastatin und 4 × 500 mg/Tag Erythromycin um 33%, bei gleichzeitiger Anwendung von 1 × 10 mg/Tag Atorvastatin und 2 × 500 mg/Tag Clarythromycin auf das 3,4-fache. Sofern die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin und Clarithromycin unumgänglich ist, wird eine reduzierte Erhaltungsdosis von Atorvastatin empfohlen. Bei Dosierungen über 40 mg Atorvastatin empfiehlt sich eine angemessene klinische Überwachung der Patienten. Itraconazol Bei gleichzeitiger Anwendung von 40 mg Atorvastatin und 200 mg Itraconazol täglich erhöhte sich die Atorvastatin-Exposition auf das 2,5- bis 3,3-fache. Sofern die Kombinationstherapie mit Atorvastatin und Itraconazol unumgänglich ist, sollte die Erhaltungsdosis von Atorvastatin 40 mg/Tag nicht überschreiten. Patienten, die ansonsten eine Dosis von 80 mg Atorvastatin benötigen, sollten während einer Therapie mit Itraconazol ihre Dosis entweder entsprechend verringern oder, falls dies nicht praktikabel ist, bei kurzfristiger Behandlung mit dem Antimykotikum die Einnahme von Atorvastatin vorübergehend aussetzen. Protease-Inhibitoren Bei gleichzeitiger Anwendung von Atorvastatin mit Protease-Inhibitoren (die bekanntermaßen Zytochrom-P450-3A4-Inhibitoren sind) stieg der AtorvastatinPlasmaspiegel auf etwa das Doppelte an. Unter einer solchen Arzneimittelkombination sollten daher die Blutfettwerte regelmäßig kontrolliert werden, damit stets die niedrigstmögliche Atorvastatin-Dosis eingesetzt werden kann. Diltiazem-Hydrochlorid Bei gleichzeitiger Anwendung von 40 mg Atorvastatin und 240 mg Diltiazem nahm die Atorvastatin-Exposition um 51% zu. Nach Einleitung oder Dosisänderungen einer Behandlung mit Diltiazem empfiehlt sich daher eine angemessene klinische Überwachung der Patienten. Ezetimib Ezetimib wird bereits in Monotherapie mit dem Auftreten von Myopathien in Verbindung gebracht. Entsprechend kann bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib und Atorvastatin das Myopathierisiko erhöht sein. Grapefruitsaft Grapefruitsaft enthält einen oder mehrere CYP3A4-Hemmstoffe und kann daher die Plasmaspiegel von Arzneimitteln erhöhen, die über CYP3A4 metabolisiert werden. Nach Einnahme von einem Glas (240 ml) Grapefruitsaft erhöhte sich die Atorvastatin-AUC um 37%, während die AUC des aktiven Orthohydroxy-Metaboliten um 20,4% abnahm. Durch große Mengen Grapefruitsaft (mehr als 1,2 Liter täglich über 5 Tage) erhöhte sich jedoch die Atorvastatin-AUC 2,5fach und die AUC aller pharmakologisch wirksamen Substanzen (Atorvastatin und Metaboliten) 1,3-fach. Während der Behandlung mit Atorvastatin sollte Grapefruitsaft daher nicht in großen Mengen getrunken werden. Induktoren des Zytochrom-P450-Isoenzyms 3A4 Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin mit Zytochrom-P450-3A4-Induktoren (z.B. Efavirenz, Rifampicin, Johanniskraut) kann zu einer unterschiedlich ausgeprägten Abnahme des Atorvastatin-Plasmaspiegels führen. Aufgrund des dualen Interaktionsmechanismus von Rifampicin (Induktion von Zytochrom P450-3A4 und Hemmung des hepatozellulären Transportproteins OATP1B1) wird empfohlen, Atorvastatin und Rifampicin ggf. gleichzeitig einzunehmen, da es bei Einnahme von Atorvastatin nach Rifampicin zu einer deutlichen Abnahme des Atorvastatin-Plasmaspiegels kommen kann. Verapamil und Amiodaron Es wurden keine Studien zu Wechselwirkungen zwischen Atorvastatin und Verapamil oder Amiodaron durchgeführt. Sowohl Verapamil als auch Amiodaron sind jedoch CYP-3A4-Hemmer und die gleichzeitige Anwendung mit Atorvastatin kann zu einer erhöhten Atorvastatin-Exposition führen. Unter einer solchen Arzneimittelkombination sollten daher die Blutfettwerte regelmäßig kontrolliert werden, damit stets die niedrigstmögliche Atorvastatin-Dosis eingesetzt werden kann. Andere Ko-Medikationen Gemfibrozil/Fibrate Fibrate werden bereits in Monotherapie mit dem Auftreten von Myopathien in Verbindung gebracht. Entsprechend kann bei gleichzeitiger Anwendung von Fibraten das Atorvastatin-bedingte Myopathierisiko erhöht sein (siehe Abschnitt 4.4). Bei Ko-Medikation mit 2 × 600 mg/Tag Gemfibrozil kam es zu einem Anstieg der Atorvastatin-Exposition um 24%. Digoxin Nach wiederholter gleichzeitiger Einnahme von Digoxin und je 10 mg Atorvastatin war kein Einfluss auf den Steady-State-Plasmaspiegel von Digoxin festzustellen, bei Ko-Medikation mit Digoxin und 80 mg/Tag Atorvastatin stieg der Digoxin-Spiegel jedoch um etwa 20% an. Diese Wechselwirkung lässt sich auf die Hemmung des P-Glykoproteins (eines Membrantransferproteins) zurückführen. Patienten unter Therapie mit Digoxin sollten dementsprechend sorgfältig überwacht werden. Orale Kontrazeptiva Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin mit oralen Kontrazeptiva führte zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Norethisteron und Ethinylestradiol. Dies sollte bei der Dosierung der oralen Kontrazeptiva berücksichtigt werden. Colestipol Die Plasmaspiegel von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten nahmen bei gleichzeitiger Einnahme von Colestipol um ca. 25% ab. Die lipidsenkende Wirkung war jedoch bei gleichzeitiger Einnahme von Atorvastatin und Colestipol größer als bei alleiniger Einnahme eines der beiden Arzneimittel. Antazida Bei gleichzeitiger Einnahme von Atorvastatin mit magnesium- oder aluminiumhydroxidhaltigen Antazida-Suspensionen nahm der Plasmaspiegel von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten um etwa 35% ab, die Wirkung auf den LDL-Cholesterin-Spiegel blieb jedoch unverändert. Warfarin Bei gleichzeitiger Anwendung von Atorvastatin und Warfarin nahm die Prothrombinzeit während der ersten Behandlungstage geringfügig ab, erreichte innerhalb von 15 Tagen jedoch wieder normale Werte. Dennoch sollten Patienten, die Warfarin erhalten, sorgfältig überwacht werden, wenn Atorvastatin in das Behandlungsregime aufgenommen wird. Phenazon Bei gleichzeitiger und mehrfacher Anwendung von Atorvastatin und Phenazon ergaben sich geringe oder gar keine merklichen Auswirkungen auf die Phenazon-Clearance. Cimetidin In der einzigen verfügbaren Interaktionsstudie mit Cimetidin und Atorvastatin wurden keine Wechselwirkungen festgestellt. Amlodipin Bei einer Wechselwirkungsstudie an gesunden Probanden ergab sich bei gleichzeitiger Gabe von 80 mg Atorvastatin und 10 mg Amlodipin eine Zunahme der Atorvastatin-Exposition um 18%. Sonstige Wechselwirkungen In den klinischen Studien wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Atorvastatin mit Antihypertensiva oder Antidiabetika keine klinisch relevanten Wechselwirkungen beobachtet. 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Atorvastatin Actavis ist während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert. Gebärfähige Frauen müssen während der Therapie eine zuverlässige Kontrazeption anwenden. Die Sicherheit von Atorvastatin in der Schwangerschaft und Stillzeit ist nicht belegt (siehe Abschnitt 4.3). Tierexperimentelle Studien zeigen, dass HMG-CoA-Reduktase-Hemmer die embryonale und fetale Entwicklung beeinflussen können. Nach Gabe von Atorvastatin in Dosierungen über 20 mg/kg/Tag (klinisch-systemische Exposition) an das Muttertier verlief die Reifung der Nachkommen verzögert und die postnatale Lebensfähigkeit war beeinträchtigt. Bei Ratten sind die Konzentrationen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten in der Muttermilch ähnlich wie im Plasma. Ob Atorvastatin oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übertreten, ist nicht bekannt. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Atorvastatin Actavis hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. 4.8 Nebenwirkungen Am häufigsten sind Nebenwirkungen vonseiten des Gastrointestinaltrakts zu erwarten (z.B. Obstipation, Meteorismus, Dyspepsie und Bauchschmerzen), die in der Regel trotz Fortführung der Behandlung wieder abklingen. Weniger als 2% der Patienten brachen in den klinischen Studien die Teilnahme aufgrund von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Atorvastatin-Therapie ab. Die nachfolgende Auflistung der unerwünschten Ereignisse basiert auf den Ergebnissen der klinischen Studien sowie aus Meldungen nach der Markteinführung des Arzneimittels. Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: Sehr häufig: ≥1/10, Häufig: ≥1/100 und <1/10, Gelegentlich: ≥1/1.000 und <1/100, Selten: ≥1/10.000 und <1/1.000, Sehr selten: <1/10.000, Nicht bekannt: Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar. Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Gelegentlich: Thrombozytopenie Erkrankungen des Nervensystems Häufig: Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Parästhesien, Hypästhesien Gelegentlich: periphere Neuropathie Sehr selten: Störung des Geschmacksempfindens Augenerkrankungen Sehr selten: Sehstörungen Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Gelegentlich: Tinnitus Sehr selten: Hörstörung Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufigkeit nicht bekannt: In Ausnahmefällen, interstitielle Lungenerkrankungen insbesondere unter Langzeittherapie (siehe Abschnitte 4.4) Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig: Bauchschmerzen, Obstipation, Meteorismus, Dyspepsie, Übelkeit, Diarrhö Gelegentlich: Appetitlosigkeit, Erbrechen Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig: Exanthem, Pruritus Gelegentlich: Urtikaria Sehr selten: Angioödem, bullöse Exantheme (einschl. Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse) Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufig: Myalgien, Arthralgien, Rückenschmerzen Gelegentlich: Myopathie, Muskelkrämpfe Selten: Myositis, Rhabdomyolyse Sehr selten: Sehnenruptur Endokrine Erkrankungen Gelegentlich: Alopezie, Hyper- oder Hypoglykämie, Pankreatitis Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig: Asthenie, thorakale Schmerzen, periphere Ödeme, Müdigkeit Gelegentlich: allgemeines Krankheitsgefühl, Gewichtszunahme Erkrankungen des Immunsystems Häufig: allergische Reaktionen Sehr selten: Anaphylaxie Leber- und Gallenerkrankungen Selten: Hepatitis, cholestatischer Ikterus Sehr selten: Leberversagen Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gelegentlich: Impotenz Sehr selten: Gynäkomastie Häufigkeit nicht bekannt: sexuelle Funktionsstörungen Psychiatrische Erkrankungen Häufig: Schlaflosigkeit Gelegentlich: Amnesie Häufigkeit nicht bekannt: Depressionen, Schlafstörungen, einschließlich Albträume Untersuchungen Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren wurden auch unter Atorvastatin erhöhte Serum-Transaminasen beobachtet. In den meisten Fällen handelte es sich um geringgradige und passagere Veränderungen, die keinen Behandlungsabbruch erforderlich machten. Klinisch relevante TransaminasenErhöhungen (auf mehr als das Dreifache des oberen Normgrenzwerts) traten bei 0,8% der mit Atorvastatin behandelten Patienten auf. Sie waren dosisabhängig und in allen Fällen reversibel. Ein Anstieg der Kreatinkinase(CK) im Serum auf mehr als das Dreifache des durchschnittlichen oberen Normgrenzwerts wurde in den klinischen Studien bei 2,5% der mit Atorvastatin behandelten Patienten beobachtet und entspricht somit dem, was von anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern bekannt ist. Werte über dem Zehnfachen des durchschnittlichen oberen Normgrenzwerts traten bei 0,4% der mit Atorvastatin behandelten Patienten auf (siehe Abschnitt 4.4). 4.9 Überdosierung Eine spezifische Behandlung der Überdosierung mit Atorvastatin Actavis existiert nicht. Im Falle einer Intoxikation sollte eine symptomatische Behandlung mit Einleitung der erforderlichen supportiven Maßnahmen erfolgen. Leberwerte und CK im Serum sind regelmäßig zu kontrollieren. Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung kann durch eine Hämodialyse keine relevante Steigerung der Atorvastatin-Clearance erwartet werden. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, ATC-Code: C10AA05 Atorvastatin ist ein selektiver, kompetitiver Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase. Dieses geschwindigkeitsbestimmende Enzym ist verantwortlich für die Umwandlung von 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzym A zu Mevalonat, einem Vorläufer von Cholesterin und anderen Sterinen. In der Leber werden Triglyzeride und Cholesterin in Very-Low-Density-Lipoproteine (VLDL) eingebaut und zum Transport in die peripheren Gewebe an das Plasma abgegeben. Low-Density-Lipoproteine (LDL) entstehen aus VLDL; ihr Katabolismus verläuft in erster Linie über den hochaffinen LDL-Rezeptor. Atorvastatin senkt die Plasmaspiegel von Cholesterin und Lipoproteinen durch Hemmung der HMG-CoA-Reduktase und Cholesterinsynthese in der Leber. Daneben erhöht sich unter Therapie mit Atorvastatin die Anzahl der hepatischen LDL-Rezeptoren auf der Oberfläche der Leberzellen, wodurch Aufnahme und Abbau von LDL beschleunigt werden. Unter Atorvastatin nehmen LDL-Synthese und die Anzahl der LDL-Partikel ab. Es kommt zu einer ausgeprägten und anhaltenden Zunahme der LDLRezeptor-Aktivität und, damit verbunden, zu einer vorteilhaften Veränderung der Eigenschaften zirkulierender LDL-Partikel. Atorvastatin senkt den LDL-Cholesterin-Spiegel auch bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie – also bei einem Kollektiv, das auf die bisherige lipidsenkende Pharmakotherapie in der Regel nicht gut anspricht. In den Dosis-Wirkungs-Studien zeigte sich unter Atorvastatin eine Abnahme von Gesamtcholesterin (30 – 46%), LDL-Cholesterin (41 – 61%), Apolipoprotein B (34 – 50%) und Triglyzeriden (14 – 33%), während die Konzentrationen von HDL-Cholesterin und Apolipoprotein A1 in unterschiedlichem Ausmaß zunahmen. Diese Zahlen gelten für Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, nicht-familiären Hypercholesterinämien sowie gemischten Hyperlipoproteinämien (einschließlich Patienten mit nicht-insulinabhängigem Diabetes mellitus). Durch die Senkung von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin und Apolipoprotein B nehmen die kardiovaskuläre Mortalität sowie das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse nachweislich ab. Die Mortalitäts- und Morbiditätsstudien zu Atorvastatin sind noch nicht abgeschlossen. Atherosklerose In der REVERSAL-Studie („Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering“) wurde die aggressive Lipidsenkung durch 80 mg Atorvastatin mit der Lipidsenkung auf übliche Werte durch 40 mg Pravastatin verglichen. Mittels intravaskulären Ultraschalluntersuchungen (IVUS) im Rahmen einer Angiographie wurde der Effekt der Lipidsenkung auf die Koronarsklerose bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit untersucht. Insgesamt 502 Patienten wurden in dieser randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, kontrollierten klinischen Studie vor Behandlungsbeginn sowie nach 18 Monaten mittels IVUS untersucht. In der Atorvastatin-Gruppe (n = 253) war in diesem Zeitraum keine Progression der Atherosklerose festzustellen. Die mediane prozentuale Änderung des Gesamtplaquevolumens gegenüber dem Ausgangswert (primäres Kriterium im Rahmen der Studie) betrug in der Atorvastatin-Gruppe -0,4% (p = 0,98) und in der Pravastatin-Gruppe (n = 249) +2,7% (p = 0,001). Die Unterschiede zwischen Atorvastatin und Pravastatin waren statistisch signifikant (p = 0,02). Welche Auswirkungen die intensive Lipidsenkung auf kardiovaskuläre Endpunkte (z.B. erforderliche Revaskularisierung, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, koronarer Tod) hat, wurde in dieser Studie nicht untersucht. In der Atorvastatin-Gruppe sank der LDL-Cholesterin-Spiegel von einem Ausgangswert von 3,98 ± 0,7 mmol/l auf einen Mittelwert von 2,04 ± 0,8 mmol/l (78,9 ± 30 mg/Tagl), in der Pravastatin-Gruppe von 3,89 ± 0,7 mmol/l (150 ± 26 mg/Tagl) auf 2,85 ± 0,7 mmol/l (110 ± 26 mg/Tagl) (p < 0,0001). Atorvastatin bewirkte darüber hinaus eine signifikanten Abnahme des mittleren Gesamtcholesterin-Spiegels um 34,1% (Pravastatin: – 18,4%, p < 0,0001), des mittleren Triglyzerid-Spiegels um 20% (Pravastatin: -6,8%, p < 0,0009) sowie des mittleren Apolipoprotein-B-Spiegels um 39,1% (Pravastatin: -22,0%, p < 0,0001). Unter Atorvastatin stieg der mittlere HDL-Cholesterin-Spiegel um 2,9% (Pravastatin: +5,6%, p = n.s.). Es kam zu einer durchschnittlichen Abnahme des Creaktiven Proteins (CRP) um 36,4% in der Atorvastatin-Gruppe (verglichen mit einer Abnahme um 5,2% in der Pravastatin-Gruppe; p < 0,0001). Diese Studienergebnisse wurden mit einer Dosis von 80 mg Atorvastatin erzielt und können nicht auf niedrigere Dosierungen übertragen werden. Das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil war in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Welchen Einfluss eine intensive Lipidsenkung mit Atorvastatin auf die kardiovaskuläre Mortalität und Morbidität hat, wurde in der Studie nicht untersucht. Über die klinische Relevanz der Bildgebungsdaten in Bezug auf die Primär- und Sekundärprävention kardiovaskulärer Ereignisse können daher keine Aussagen getroffen werden. Pädiatrische Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit nachfolgender Open-Label-Phase wurden 187 Mädchen (nach Eintritt der Menarche) und Jungen im Alter von 10 bis 17 Jahren (Mittelwert: 14,1 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (FH) oder sonstiger schwerer Hypercholesterinämie randomisiert einer 26-wöchigen Therapie mit Atorvastatin (n = 140) oder Placebo (n = 47) zugeteilt. Anschließend erhielten alle Probanden für weitere 26 Wochen Atorvastatin. Voraussetzung für die Aufnahme in diese Studie war ein LDL-Cholesterin-Ausgangswert von ≥ 4,91 mmol/l oder alternativ ein LDLCholesterin-Ausgangswert ≥4,14 mmol/l plus positive FH-Familienanamnese oder eine dokumentierte kardiovaskuläre Erkrankung im jüngeren Alter bei einem Verwandten ersten oder zweiten Grades. Der durchschnittliche LDL-Cholesterin-Ausgangswert lag bei 5,65 mmol/l (Bandbreite: 3,58 bis 9,96 mmol/l) in der Atorvastatin-Gruppe und 5,95 mmol/l (Bandbreite: 4,14 – 8,39 mmol/l) in der Placebo-Gruppe. Die Atorvastatin-Dosis (einmal-tägliche Gabe) betrug in den ersten vier Wochen 10 mg und wurde anschließend auf 20 mg gesteigert, wenn der LDL-Cholesterin-Spiegel noch über 3,36 mmol/l lag. Insgesamt war bei 80 (57,1%) der mit Atorvastatin behandelten Patienten nach Woche 4 der Doppelblindphase eine Aufdosierung auf 20 mg erforderlich. Unter Atorvastatin nahmen die Plasmaspiegel von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Triglyzeriden und Apolipoprotein B während der 26-wöchigen Doppelblindphase signifikant ab (siehe Tabelle 1). Tabelle 1. Lipidsenkende Wirkung von Atorvastatin bei heranwachsenden Jungen und Mädchen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie oder schwerer Hypercholesterinämie (mittlere prozentuale Änderung zwischen Ausgangs- und Endwert im Intention-to-treat-Kollektiv) Dosierung n Gesamt-cholesterin LDL-Cholesterin HDL-Cholesterin Triglyzeride Apo B Placebo 47 -1,5 -0,4 -1,9 1,0 0,7 Atorvastatin 140 -31,4 -39,6 2,8 -12,0 -34,0 Der durchschnittlich erzielte LDL-Cholesterin-Wert betrug während der 26-wöchigen Doppelblindphase 3,38 mmol/l (Bandbreite: 1,81 – 6,26 mmol/l) in der Atorvastatin-Gruppe und 5,91 mmol/l (Bandbreite: 3,93 – 9,96 mmol/l) in der Placebo-Gruppe. Im Rahmen dieser kleinen kontrollierten Studie zeigten sich keine nachweisbaren Auswirkungen auf Wachstum und Geschlechtsreifung der Jungen bzw. Menstruationsdauer bei den Mädchen. Bei präpubertären Patienten und Patienten unter 10 Jahren wurden bisher keine kontrollierten klinischen Studien mit Atorvastatin durchgeführt. Sicherheit und Wirksamkeit der Dosierungen über 20 mg wurden bei Kindern bisher nicht in Studien untersucht. Die Langzeitwirksamkeit einer Atorvastatin-Therapie im Kindesalter zur Reduktion der Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter ist nicht belegt. Vorbeugung kardiovaskulärer Erkrankungen In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie („Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm“, ASCOT-LLA) wurde der Effekt von Atorvastatin auf tödliche und nicht-tödliche koronare Herzerkrankungen untersucht. Die teilnehmenden Patienten waren Hypertoniker im Alter von 40 – 79 Jahren, die bisher keinen Myokardinfarkt erlitten und keine antianginöse Therapie erhalten hatten und deren Gesamtcholesterin-Spiegel ≤6,5 mmol/l (251 mg/Tagl) lag. Bei allen Patienten lagen mindestens drei der folgenden, vorab definierten kardiovaskulären Risikofaktoren vor: männliches Geschlecht, Alter ≥55 Jahre, Rauchen, Diabetes mellitus, koronare Herzkrankheit bei einem Verwandten ersten Grades, Gesamtcholesterin/HDL-Cholesterin >6, periphere Durchblutungsstörungen, Linksherzhypertrophie, vorausgegangenes zerebrovaskuläres Ereignis, typische EKG-Veränderungen oder Proteinurie/Albuminurie. Nicht bei allen in die Studie aufgenommenen Patienten wurde das Risiko für ein erstes kardiovaskuläres Ereignis als hoch eingeschätzt. Die Patienten erhielten eine antihypertensive Therapie (auf der Basis von Amlodipin oder Atenolol) und entweder 10 mg/Tag Atorvastatin (n = 5168) oder Placebo (n = 5137). Es ergab sich folgende absolute bzw. relative Risiko-reduktion durch Atorvastatin: Absolute RisikoreduktiEreignis Relative Risikoreduktion (%) Anzahl der Ereignisse p-Wert on1 (%) (Atorvastatin vs. Plazebo) KHK mit tödlichem Ausgang 36% 100 vs. 154 1,1% 0,0005 und nicht-tödlicher MI 389 vs. 483 1,9% 0,0008 Gesamtheit der kardiovaskulä- 20% ren Ereig-nisse und Revaskularisierungseingriffe Gesamtheit der Koronarereig29% 178 vs. 247 1,4% 0,0006 nisse 1 Basierend auf der Differenz der Rohdaten zur Ereignishäufigkeit während eines medianen Beobachtungszeitraums von 3,3 Jahren. KHK=koronare Herzkrankheit, MI=Myokardinfarkt Gesamtmortalität und kardiovaskuläre Mortalität nahmen nicht signifikant ab (185 vs. 212 Ereignisse, p = 0,17, bzw. 74 vs. 82 Ereignisse, p = 0,51). Die nach Geschlechtern getrennte Untergruppenanalyse (81% Männer, 19% Frauen) ergab einen Nutzen durch Atorvastatin für die Männern, der jedoch bei den Frauen (möglicherweise durch die geringere Ereignisrate in der Gruppe der Frauen bedingt) nicht belegt werden konnte. Gesamtmortalität und kardiovaskuläre Mortalität waren bei den weiblichen Patienten höher als bei den männlichen (38 vs. 30, bzw. 17 vs. 12), diese Unterschiede waren statistisch jedoch nicht signifikant. Es zeigte sich eine signifikante Abhängigkeit der Ergebnisse von der antihypertensiven Basistherapie: In Bezug auf den primären Endpunkt (KHK mit tödlichem Ausgang und nicht-tödlicher Herzinfarkt) verbesserte Atorvastatin bei den mit Amlodipin behandelten Patienten das Ergebnis signifikant (HR 0,47 [0,32 – 0,69], p = 0,00008), bei den mit Atenolol behandelten Patienten jedoch nicht (HR 0,83 [0,59 – 1,17], p = 0,287). Die Wirkung von Atorvastatin auf tödlich und nicht-tödlich verlaufende kardiovaskuläre Erkrankungen wurde auch in einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, placebokontrollierten Studie („Collaborative Atorvastatin Diabetes Study“, CARDS) untersucht. Bei den teilnehmenden Patienten handelte es sich um Typ-2-Diabetiker im Alter zwischen 40 und 75 Jahren ohne bekannte kardiovaskuläre Vorerkrankungen, mit einem LDL-Cholesterin-Spiegel ≤4,14 mmol/l (160 mg/Tagl) und einem Triglyzerid-Spiegel ≤6,78 mmol/l (600 mg/Tagl). Alle Patienten hatten mindestens einen der folgenden Risikofaktoren: Hypertonie, Rauchen, Retinopathie, Mikroalbuminurie oder Makroalbuminurie. Die Patienten wurden über einen medianen Beobachtungszeitraum von 3,9 Jahren mit 10 mg/Tag Atorvastatin (n = 1428) oder Placebo (n = 1410) behandelt. Es ergab sich folgende absolute bzw. relative Risiko-reduktion durch Atorvastatin: Ereignis Relative RisiAnzahl Ereignisse (Ator- Absolute Risikoredukp-Wert koreduktion (%) vastatin vs. Placebo) tion1 (%) 37% 83 vs. 127 3,2% 0,0010 Schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse (akuter MI mit tödlichem oder nicht-tödlichem Verlauf, stum-mer MI, Tod durch KHK, instabile An-gina pectoris, CABG, PTCA, Revaskularisierung, Schlaganfall) 42% 38 vs. 64 1,9% 0,0070 MI (akuter Herzinfarkt mit tödlichem oder nicht-tödlichem Verlauf, stum-mer MI) Schlaganfall mit tödlichem oder nicht48% 21 vs. 39 1,3% 0,0163 tödlichem Ausgang 1 Basierend auf der Differenz der Rohdaten zur Ereignishäufigkeit während eines medianen Beobachtungszeitraums von 3,9 Jahren. MI=Myokardinfarkt, KHK=koronare Herzkrankheit, CABG=koronarer Bypass, PTCA=perkutane transluminale Koronarangioplastie Es zeigte sich kein Einfluss der Parameter Geschlecht, Alter oder LDL-Cholesterin-Ausgangswert auf die Wirksamkeit der Behandlung. Bezüglich der Mortalität ergab sich ein positiver Trend (82 Todesfälle in der Placebo-Gruppe vs. 61 Todesfälle in der Atorvastatin-Gruppe, p = 0,0592). Zustand nach Schlaganfall In der Studie „Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels“ (SPARCL) wurde die Wirksamkeit von 80 mg/Tag Atorvastatin mit der Wirkung von Placebo bezüglich des Auftretens von Schlaganfällen verglichen. Untersucht wurden 4731 Patienten ohne anamnestisch bekannte koronare Herzkrankheit (KHK), die im Verlauf der vorausgegangenen 6 Monate einen Schlaganfall oder eine transiente ischämische Attacke (TIA) erlitten hatten. 60% der Patienten waren Männer, das Alter lag zwischen 21 und 92 Jahren (Durchschnitt: 63 Jahre) und der mittlere LDL-Cholesterin-Spiegel betrug zu Beginn der Behandlung 3,4 mmol/l (133 mg/Tagl). In der Atorvastatin-Gruppe lag der mittlere LDL-Cholesterin-Spiegel bei 1,9 mmol/l (73 mg/Tagl), in der PlaceboGruppe bei 3,3 mmol/l (129 mg/Tagl). Die mittlere Beobachtungsdauer betrug 4,9 Jahre. Im Vergleich zu Placebo verbesserte Atorvastatin 80 mg das Ergebnis in Bezug auf den primären Endpunkt „tödlicher oder nicht-tödlicher Schlaganfall“ um 15% (HR 0,85, 95%-KI 0,72 – 1,00, p = 0,05 – bzw. HR 0,84, 95%-KI 0,71 – 0,99, p = 0,03 nach Korrektur für bestimmte Ausgangsfaktoren). Die Gesamtmortalität (Tod aufgrund jeglicher Ursache) betrug unter Atorvastatin 9,1% (216/2365) und unter Placebo 8,9% (211/2366). In einer Post-hoc-Analyse zeigte sich, dass unter Atorvastatin 80 mg die Inzidenz ischämischer Schlaganfälle im Vergleich zu Placebo vermindert (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%; p = 0,01), die Häufigkeit hämorrhagischer Schlaganfälle jedoch erhöht war (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%; p = 0,02). • Das Risiko eines hämorrhagischen Schlaganfalls war bei den Patienten erhöht, die zum Zeitpunkt des Eintritts in die Studie bereits einen hämorrhagischen Schlaganfall erlitten hatten (7/45 in der Atorvastatin- vs. 2/48 in der Placebo-Gruppe; HR 4,06, 95%-KI 0,84 – 19,57). Das Risiko für einen ischämischen Schlaganfall war in beiden Gruppen vergleichbar (3/45 unter Atorvastatin vs. 2/48 unter Placebo; HR 1,64, 95%-KI 0,27 – 9,82). • Das Risiko eines hämorrhagischen Schlaganfalls war bei den Patienten erhöht, die nach einem vorausgegangenen lakunären Infarkt in die Studie aufgenommen worden waren (20/708 in der Atorvastatin- vs. 4/701 in der Placebo-Gruppe; HR 4,99, 95%-KI 1,71 – 14,6). Das Risiko für einen ischämischen Schlaganfall war bei diesen Patienten dagegen erniedrigt (79/708 unter Atorvastatin vs. 102/701 unter Placebo; HR 0,76, 95%-KI 0,57 – 1,02). Möglicher- weise ist somit bei Patienten nach vorausgegangenem lakunären Infarkt das Risiko für einen Schlaganfall unter Therapie mit 80 mg/Tag Atorvastatin insgesamt gesehen erhöht. Die Gesamtmortalität (Tod aufgrund jeglicher Ursache) betrug für die Patienten mit anamnestisch bekanntem hämorrhagischen Schlaganfall 15,6% (7/45) unter Atorvastatin vs. 10,4% (5/48) unter Placebo. In der Untergruppe der Patienten mit anamnestisch bekanntem lakunären Infarkt betrug die Gesamtmortalität unter Atorvastatin 10,9% (77/708) vs. 9,1% (64/701) unter Placebo. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Resorption Atorvastatin wird nach oraler Einnahme rasch resorbiert. Der Plasmaspitzenspiegel (Cmax) wird innerhalb von 1 – 2 Stunden erreicht. Die resorbierte Menge nimmt proportional zur Atorvastatin-Dosis zu. Die Bioverfügbarkeit von Atorvastatin in Form von Filmtabletten liegt bei 95 – 99% der Bioverfügbarkeit einer oralen Atorvastatin-Lösung. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt ca. 12%, die systemische Verfügbarkeit der wirksamen HMG-CoA-Reduktase-Hemmer ca. 30%. Die geringe systemische Verfügbarkeit ist auf die präsystemische Clearance in der gastrointestinalen Schleimhaut und/oder einen hepatischen FirstPass-Metabolismus zurückzuführen. Verteilung Das mittlere Verteilungsvolumen von Atorvastatin beträgt ca. 381 Liter. Atorvastatin wird zu ≥98% an Plasmaproteine gebunden. Metabolismus Atorvastatin wird über Zytochrom P450-3A4 zu ortho- und parahydroxylierten Derivaten sowie verschiedenen Beta-Oxidationsprodukten metabolisiert. Diese Verbindungen werden unter anderem durch Glucuronidierung weiter abgebaut. In vitro ist die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase durch ortho- und parahydroxylierte Metabolite ebenso stark wie die durch Atorvastatin. Etwa 70% der HMG-CoA-Reduktase-Hemmaktivität ist den aktiven Metaboliten zuzuschreiben. Ausscheidung Atorvastatin wird nach hepatischer und/oder extrahepatischer Metabolisierung hauptsächlich über die Galle ausgeschieden. Jedoch scheint der Wirkstoff dem enterohepatischen Kreislauf nicht in relevantem Ausmaß zu unterliegen. Die Halbwertszeit des Atorvastatin-Metabolismus im Plasma beträgt beim Menschen durchschnittlich ca. 14 Stunden, die Halbwertszeit der HMG-CoA-Reduktase-Hemmwirkung dagegen durch die aktiven Metaboliten insgesamt etwa 20 bis 30 Stunden. Spezielle Patientengruppen • Ältere Patienten: Der Plasmaspiegel von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten ist bei gesunden älteren Menschen höher als bei jüngeren Erwachsenen, die Wirkung auf die Blutfette ist jedoch in beiden Altersgruppen vergleichbar. • Kinder und Jugendliche: Pharmakokinetische Daten für Kinder unter 18 Jahren liegen nicht vor. • Geschlecht: Die Plasmaspiegel von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten unterscheiden sich bei Frauen (ca. 20% höherer Plasmaspitzenspiegel, ca. 10% kleinere AUC) und Männern. Die Unterschiede sind klinisch jedoch nicht relevant und die lipidsenkende Wirkung unterscheidet sich bei den Geschlechtern nicht signifikant. • Nierenfunktionsstörungen: Eine Einschränkung der Nierenfunktion beeinflusst weder die Plasmaspiegel noch die Wirkung von Atorvastatin und seine aktiven Metaboliten auf die Blutfette. • Leberfunktionsstörungen: Die Plasmaspiegel von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten sind bei Patienten mit chronischer alkoholbedingter Lebererkrankung (Child-Pugh B) signifikant (Cmax ca. 16-fach, AUC ca. 11-fach) erhöht. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Atorvastatin zeigte bei Ratten keine Kanzerogenität in Dosen bis zum 63-fachen (körpergewichtsbezogene Dosis in mg/kg) bzw. dem 8- bis 16-fachen (bezogen auf die AUC(0-24)) der menschlichen Höchstdosis von 80 mg/Tag auf Basis der Gesamthemmaktivität. In einer 2-Jahres-Studie an Mäusen stiegen die Inzidenz hepatozellulärer Adenome bei den männlichen Versuchstieren sowie die Inzidenz hepatozellulärer Karzinome bei den weiblichen Tieren unter der maximal untersuchten Dosis an. Diese Maximaldosis lag 250-fach (körpergewichtsbezogene Dosis in mg/kg) und die systemische Exposition AUC(0-24)) 6- bis 11-fach höher als unter der beim Menschen angewendeten Höchstdosis. In vier in-vitro-Tests (mit und ohne metabolische Aktivierung) sowie einem in-vivo-Assay zeigte Atorvastatin kein mutagenes oder klastogenes Potenzial. In tierexperimentellen Studien hatte Atorvastatin in Dosen bis zu 175 mg/kg/Tag bzw. 225 mg/kg/Tag keinen Einfluss auf die Fertilität männlicher und weiblicher Tiere und war nicht teratogen. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Tablettenkern: Mannitol, Mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, Wasserfreies Natriumcarbonat, Povidon K29 – 32, Magnesiumstearat. Filmüberzug: Carmellose-Natrium, Maltodextrin, Glucose-Monohydrat, Titandioxid (E 171), Stearinsäure. 6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 2 Jahre. 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungs-bedingungen erforderlich. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Aluminium/Aluminium-Blisterpackungen. Weißes Tablettenbehältnis (HDPE) mit Schnappdeckel-Verschluss (LDPE) und Originalitätsring, enthält Silicagel als Trocknungsmittel. Packungsgrößen: Blisterpackungen: 10, 20, 28, 30, 50, 98 und 100 Filmtabletten. Tablettenbehältnis: 30, 100, 250 und 500 Filmtabletten. Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung Keine besonderen Anforderungen. 7. Inhaber der Zulassung: Actavis Group, Hafnarfjördur, Island. 8. Zulassungsnummer: 1–28827 9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung: 19. November 2009. 10. Stand der Information: Juni 2010. Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig.
