Randomisierte kontrollierte Studien

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30.06.2015
Trusted evidence.
Informed decisions.
Better health.
Warum Studienergebnisse
falsch sein können Studiendesigns und
Randomisierte
kontrollierte Studien
19. Sommerakademie für
ApothekerInnen
Pörtschach am Wörthersee,
26.-28. Juni 2015
Barbara Nußbaumer, MSc BSc Bakk.
Studien haben gezeigt …
… wissenschaftlich bewiesen …
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„Die positive Wirkung des
Zirbenholzes auf den
Schlaf ist wissenschaftlich
belegt“
1 einzige Studie mit 15
TeilnehmerInnen
Grote v et al. (2003) Evaluation der Auswirkungen eines
Zirbenholzumfeldes auf Kreislauf, Schlaf, Befinden und vegetative
Regulation. ForschungsberichtJoanneum Research, Institut für
Nichtinvasive Diagnostik.
Arten von Studien
Experimentelle
Studien
Beobachtungsstudien
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Studientypen
Experimentelle Studien
• UntersucherIn greift ein und setzt Intervention
• UntersucherIn teilt Personen in Gruppen
–z.B.: Gruppe 1: Medikament, Gruppe 2: Placebo
Beobachtungsstudien
• Beobachtung des natürlichen Verlaufs ohne einzugreifen
Ohne oder mit Kontrollgruppe
Gruppe 1: Medikament
Vorher
Nachher
Gruppe 1: Medikament
Nachher
Gruppe 2: Placebo
Nachher
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Antidepressiva bei Demenzkranken
Studie ≠ Studie
Hierarchie der Evidenz
Systematische Übersichtsarbeiten, Meta-Analysen
Randomisierte, kontrollierte Studien (RCTs)
Beobachtungsstudien mit Kontrolle
Studien ohne Kontrolle
Beschreibung von Einzelfällen
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Überblick Studiendesigns
Wurde eine Intervention gesetzt ?
Ja
Nein
Experimentelle Studie
Beobachtungsstudie
Randomisierung?
Nein
Ja
randomisierte
kontrolllierte
Studie
Kontrollgruppe?
nicht
-randomisierte
kontrollierte
Studie
Ja
Analytische Studie
Nein
Beschreibende Studie
Untersuchungsrichtung ?
Fallbericht
und
Fallserie
Kohortenstudie
Fall-Kontroll
Studie
Querschnittsstudie
Exposition → Outcome
Exposition ← Outcome
Exposition und
Outcome zur
gleichen Zeit
Ökologische
Studie
Grimes and Schulz. Lancet 2002; 359: 57–61
Beobachtungsstudie
Kohortenstudie
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Nurses‘ Health Study
Kohortenstudie
Kardiovaskuläre
Erkrankung
Hormonersatztherapie
Keine kardiovaskuläre
Erkrankung
Gesunde
Krankenschwestern
Kardiovaskuläre
Erkrankung
Keine
Hormonersatztherapie
Keine kardiovaskuläre
Erkrankung
Zeit
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Nurses‘ Health Study
… zeigte Reduktion des Risikos für koronare
Herzerkrankungen bei Frauen mit Hormonersatztherapie
(Östrogen und Progestin).
Vorsicht bei Kohortenstudien
Women‘s Health Initiative:
• RCT
• 16.608 Frauen zwischen 50 und 79 Jahren (1993 bis 2002)
• Östrogen plus Progestin vs. Placebo
• Erhöhtes Risiko für koronare Herzerkrankungen bei Frauen mit
Hormonersatztherapie
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Confounding
(Störfaktor)
Confounder (Störfaktoren)
Erhöhtes
Risiko für
Lungenkarzinom
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Confounding in der Nurses‘ Health Study
• Stärkeres Gesundheitsbewusstsein
• Besserer Zugang zum Gesundheitswesen
• …
Confounder (Störfaktoren)
• Störfaktoren, die im Hintergrund wirken und die man
kennt (z.B.: Alter, Geschlecht) kann man statistisch
kontrollieren
• Unbekannte Störfaktoren -> einzige Lösung
RANDOMISIERUNG
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Experimentelle Studie
Randomisierte kontrollierte Studie (RCTs)
Randomisierte kontrollierte Studien
Bestes Studiendesign
•
um nachzuweisen, ob eine Therapie wirksam ist
(Kausalität)
•
um Fehlerquellen zu minimieren
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Randomisierung
• „at random“ = zufällig
• Zufall entscheidet, welche Intervention ein/e PatientIn
erhält
• Durch Randomisierung sind sich die Gruppen in Bezug
auf bekannte und unbekannte Faktoren ähnlich
Prävention kardiovaskulärer
Erkrankungen mit Atorvastatin bei
Personen mit
Typ 2 Diabetes
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Beispielstudie
2838 PatientInnen zwischen 40-75 Jahre ohne
vorangegangen Herzerkrankungen mit Diabetes Typ 2
wurden eingeschlossen
Zufällige Aufteilung auf Gruppen:
1428 Personen in Gruppe 1: Atorvastatin 10 mg/täglich
1410 Personen in Gruppe 2: Placebo 1 Tablette/täglich
Colhoun et al. on behalf of the CARDS investigators, Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the
Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre RCT, The Lancet, 364, 9435, 685-696.
Vergleichbarkeit der Gruppen
Colhoun et al. on behalf of the CARDS investigators, Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the
Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre RCT, The Lancet, 364, 9435, 685-696.
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Randomisierung hilft
• Gegen Confounding
• Gegen systematische Fehler bei der Aufteilung
auf Gruppen (Selektionsbias)
Systematischer
Fehler
(Bias)
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Selektionsbias
Lösung: Randomisierung
Randomisierung
In kleinen Studien, kann es trotz guter Randomisierung
zu einer ungleichen Verteilung in Bezug auf bekannte
und unbekannte Confounder kommen
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Zufälliger Fehler
Zufälliger Fehler
• Bei Studien unter 300 Teilnehmern kann
Zufallsvariabilität zu Ungleichverteilung von
Patientencharakteristika führen
• Ereignisraten
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Medikament oder Placebo,
wer wusste es?
• Patienten/Patientinnen
• MitarbeiterInnen an der Studie
• Personen, die Endpunkte beurteilten
Verblindung
• Unbewusste Beeinflussung durch TeilnehmerIn
und/oder UntersucherIn soll ausgeschaltet werden
• Besonders wichtig, wenn das Ergebnis subjektiv ist
(z.B. Schmerz, Lebensqualität)
• Verblindung nicht immer möglich (Ethik)
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Systematischer
Fehler
(Bias)
Detectionbias
Lösung: Verblindung
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Performancebias
Lösung: Verblindung
Beispielstudie
Ergebnis:
Risiko für ein kardiovaskuläre Ereignis (z.B.: Herzinfarkt,
Schlaganfall) innerhalb von 4 Jahren ist um 37% geringer
für Patienten/Patientinnen unter Atorvastatin-Therapie
Colhoun et al. on behalf of the CARDS investigators, Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the
Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre RCT, The Lancet, 364, 9435, 685-696.
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Vertrauen in die Beispielstudie
• Randomisiert kontrollierte Studie
Bestes Studiendesign um Wirksamkeit nachzuweisen
• Randomisierung: zufällig und unvorhersehbar
Hilft gegen Confounding und Selektionsbias
• Verblindung: PatientenInnen, MitarbeiterInnen,
Personen, die Endpunkt erheben
Hilft gegen Detectionbias und Performancebias
• Große Studiengröße
Minimiert Zufallsfehler
Fehlerquellen in Studien
• Confounding
• Zufälliger Fehler
• Systematischer Fehler (Bias):
- Selektionsbias
- Detectionbias
- Performancebias
- Weitere Arten von Bias
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Komponenten eines Studienresultats
Potentielle
Fehlerquelle
Potentielle
Fehlerquelle
Bias,
Confounding
Studiendesign,
Durchführung,
Analyse
Zufall
Stichprobengröße
Wahrheit
RCT vs. Kohortenstudie
RCT
Kohortenstudie
Population
Population
Zufällige Zuteilung +
gesetzte Intervention
Medikament
Kontrolle
Nicht-randomisierte
Zuteilung (z.B. selbst
ausgewählt)
Medikament
Kontrolle
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RCTs vs. Kohortenstudien
RCTs
Kohortenstudien
• Goldstandard um
Wirkung einer
Intervention
nachzuweisen
• Geeignet um
kurzfristige
Nebenwirkungen zu
identifizieren
• Wenn Randomisierung
nicht möglich
• Gut geeignet um
seltene, späte
Nebenwirkungen zu
identifizieren
Klinische Forschung
Nach präklinischer Phase (In-vitro Tests und
Tiermodellen)
Klinische Prüfung
Phase I
Phase II
Phase III
Phase IV
Braucht Genehmigung vom Bundesamt für Sicherheit im
Gesundheitswesen + positives Votum der Ethikkommission
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Phase I – Prüfung der Pharmakokinetik
• Ziel: Informationen über die Verträglichkeit, die
Resorption, die Ausscheidung und eventuelle
Metabolite
• Studienpopulation: meist gesunde Freiwillige (ca. 1050)
•
Ausnahme: Behandlung schwerer Erkrankungen mit zu
erwartenden erheblichen Nebenwirkungen (Onkologie)
• Dauer: Wochen
• Studiendesign: meist noch ohne Kontrollgruppe
www.pharmig.at
TGN1412
(London 2006)
•
Wirkstoff zur Behandlung
von Multipler Sklerose,
Blutkrebs und Rheuma
vorgehsehen
•
Alle 6 Männer ->
Intensivstation
(Multiorganversagen)
•
Konsequenz – sequentielle
Verabreichung (EMA)
, H. (2010). TGN1412: From Discovery to Disaster. Journal of Young Pharmacists :
(3), 332–336. doi:10.4103/0975-1483.66810
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Phase II - Dosisfindung
• Ziel: Erhebung bestmöglicher therapeutischer Dosis,
Verträglichkeit, mögliche Interaktionen
• Studienpopulation: ausgewählte PatientInnen mit
einschlägiger Erkrankung (ca. 50-200)
• Dauer: Monate
• Studiendesign: (randomisiert), kontrolliert,
verblindet
• Gruppen mit unterschiedlichen Dosierungen und
eine Placebo-Gruppe
www.pharmig.at
Phase III – Nachweis der therapeutischen
Wirksamkeit
• Ziel: signifikanter Wirkungsnachweis, Erkennen von
Nebenwirkungen, Wechselwirkungen
• Studienpopulation: PatientInnen mit Erkrankung (ca.
200-10.000)
• Dauer: Monate bis Jahre
• Studiendesign: randomisiert, kontrolliert, verblindet
• Ist Phase III Prüfung positiv abgeschlossen – Antrag
auf Zulassung des Wirkstoffes bei zuständiger
Behörde
www.pharmig.at
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Phase IV – Klinische Untersuchung nach
der Zulassung
• Ziel: weitere Risiko-Nutzen-Abschätzung mit
größerem/anderem Patientenkollektiv wenn die
zugelassene Anwendung um zusätzliche
Untersuchungen bzw. Interventionen erweitert wird.
• Dauer: Jahre
• Phase IV Studien unterliegen den selben gesetzlichen
Bestimmungen wie klinische Studien der Phase I bis
III.
www.pharmig.at, www.meduniwien.ac.at
Nicht-interventionelle Studien (NIS)
• Früher als „Anwendungsbeobachtungen“ bezeichnet
• Keine klinische Prüfung (gesetzlich)
• Art und Dauer der Anwendung entspricht
zugelassener Fach- bzw. Gebrauchsinformation
• Keine zusätzlichen diagnostischen, therapeutischen,
oder belastenden Maßnahmen
• = Beobachtungsstudie unter Realbedingungen
www.pharmig.at
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www.pharmig.at
Sponsoring
„Veröffentlichte Arzneimittelstudien, die von
pharmazeutischen Unternehmen finanziert werden oder
bei deren Autoren ein finanzieller Interessenkonflikt
vorliegt, ergeben häufiger ein für die Pharmafirma
vorteilhaftes Ergebnis als aus anderen Quellen
finanzierte Untersuchungen. Außerdem werden die
Resultate öfter zugunsten des Sponsors interpretiert als
in unabhängig finanzierten Studien.“
Gisela Schott: Finanzierung von Arzneimittelstudien durch pharmazeutische Unternehmen und die Folgen – Teil 1: Qualitative
systematische Literaturübersicht zum Einfluss auf Studienergebnisse, -protokoll und -qualität (dt.), Dtsch Arztebl Int 2010; 107(16): 27985
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Fazit
• Studiendesign ≠ Studiendesign
• Bestes Studiendesign, um Ursache-Wirkung zu
zeigen: Randomisierte kontrollierte Studie
• Kohortenstudie u.a. wichtig zur Identifizierung
seltener Nebenwirkungen
• Fehlerquellen: Zufall, Bias und Confounding
Masern-Mumps-Röteln-Impfung &
Autismus
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30.06.2015
Wissenschaftlich belegt…
Vielen Dank!
[email protected]
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