Querschnittsbereich Nr. 1: Epidemiologie, Med. Biometrie und Med

Querschnittsbereich Nr. 1:
Intervention
Epidemiologie, Med. Biometrie und Med. Informatik
SS 2010, Vorlesung 5 — Kurzfassung
Lernziele
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Phasen der klinischen Forschung unterscheiden können
Sensibilisierung für ethische Aspekte klinischen Forschung
Notwendigkeit der Randomisierung für Wirksamkeitsbeurteilung nachvollziehen
Überblick über Regelwerk und Behörden
Qualitätsmerkmale von Therapiestudien beurteilen können
 Randomisierung
 Verblindung
 Intention-to-Treat-Prinzip
Statistische Grundlagen:
 Klinische Relevanz vs. statistische Signifikanz
 Wiederholung Effektmaße
 Grundlagen der Fallzahlberechnung
Entwicklungsstadien neuer medizinischer Behandlungen

Präklinische Phase: Labor- und Tierversuche

Phase I: Dosisfindungsstudien. Die Behandlung wird noch nicht therapeutisch eingesetzt.
Studien zur Bioverfügbarkeit und Toxizität

Phase II: Studien zu therapeutischer Wirkung und Nebenwirkungen. Aussortieren
unwirksamer oder zu nebenwirkungsreicher Behandlungen. Geringe Anzahl Patienten.
Schätzen der Ansprechrate (response rate)

Phase III: Studien zum Wirksamkeitsnachweis. Vergleich der neuen Behandlung mit der
Standardbehandlung / Plazebo für die entsprechende Indikation an einer ausreichend
großen Anzahl Patienten (Zulassungsstudien)
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Phase IV: Studien zu seltenen Nebenwirkungen (UE = unerwünschte Ereignisse, adverse
events) und Langzeitstudien zu Morbidität und Mortalität. Postmarketing surveillance.
Regelungen und Behörden
Methodische Standards, z.B. durch
 GCP – Good Clinical Practice
 ICH – International Conference on Harmonization
Ethische Standards, z.B.
 Ethikkommissionen
 Deklaration von Helsinki
Gesetzgebung und Behörden, z.B.
 Deutschland: BfArM – Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
 Europa: EMA; USA: FDA
 Arzneimittelgesetz, Medizinproduktegesetz
Definitionen und Informationen zu diesen Behörden und Dokumenten gibt es im Internet, z.B.
mit links über Wikipedia (www.wikipedia.org).
Stand: 26.03.2010
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Studienprotokoll
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Genaue Festlegung und Begründung der Fragestellung der Studie.
Definition der Zielkriterien, an denen Wirksamkeit gemessen wird.
Vorgabe der Ein- und Ausschlusskriterien für die Aufnahme der Patienten
Definition der Behandlungs- und Untersuchungsmodalitäten.
Anweisungen, wie die Patienten den Behandlungen zugeteilt werden sollen (z.B.
Randomisierung)
Die Vorgabe des erforderlichen Stichprobenumfangs und dessen Berechnungsgrundlagen
Festlegung der vorgesehenen statistischen Auswertungsverfahren.
Vorteile des RCT (= randomized controlled trial)
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Gewährleistung von Beobachtungs- und Strukturgleichheit
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Intervention kommt als einzige Ursache für Unterschiede im Effekt in Frage

Hohe interne Validität der Ergebnisse
Nachteile des RCT
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Hoher Aufwand, vor allem bei seltenen Ereignissen und langer Nachbeobachtungsdauer
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Nicht immer möglich; hoher ethischer Anspruch

Eingeschränkte externe Validität (idealisierte Behandlungsbedingungen, Patientenselektion)
Randomisierung
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Dient der Gewährleistung von Strukturgleichheit
Verblindung
 Doppelblind: Patient und Behandler.
 Ebenfalls wichtig: Diagnostiker, Statistiker
 Nicht immer möglich.
 Besonders wichtig bei „weichen“ Endpunkten
Intention-To-Treat (ITT)-Prinzip:
 alle in die Studie eingeschlossenen und randomisierten Patienten müssen in die Analyse
eingehen, und zwar
 in der Gruppe, zu der sie randomisiert wurden, unabhängig davon, was nach der
Randomisierung mit ihnen geschieht
Interpretationsprobleme
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Überbewertung von statistischer Signifikanz vs. klinischer Relevanz des Unterschiedes

Überschätzung der Relevanz eines Ergebnisses bei Angabe der relativen Risikoreduktion
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Bedeutung des Konfidenzintervalles (siehe Alderson Artikel)
Maßzahlen (Effektmaße):
Die Ergebnisse einer Studie sind in einer Vierfeldertafel zusammengefasst (siehe Kursteil Ätiologie).
Ereignisrate unter Therapie:
p1 = a/(a+b);
unter Kontrolle: p2 = c/(c+d)
Relatives Risiko:
RR = p1/p2 = (a/(a+b)) / (c(c+d))
Stand: 26.03.2010
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Odds Ratio:
Absolute Risikoreduktion
Relative Risikoreduktion
Number needed to treat
Number needed to harm
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SS 2010, Vorlesung 5 — Kurzfassung
OR = (p1/(1-p1))/(p2/(1-p2)) = (a*d)/(c*b)
ARR = p2 – p1
RRR = (p2 – p1 ) / p2 = 1 – RR
NNT = 1 /ARR
NNH = 1/ARI (Risikozunahme einer Nebenwirkung)
 Eine Risikoreduktion im eigentlichen Sinne liegt vor, wenn das therapeutische Ereignis nachteilig
formuliert ist (Mortalität, Schub, Verschlechterung….). Dabei gilt: p2 > p1, RR < 1, ARR > 0
 Ist das Ereignis als Benefit formuliert (Heilung, Remission, Besserung…..), wird oft trotzdem von
Risiko gesprochen. In diesem Fall gilt p2 < p1, RR > 1. ARR = p1 – p2
 ARR kann also auch eine Risikozunahme sein (Risk-Increase, ARI). Allgemein gilt für ARR und
ARI: | p2 - p1 | , entspricht | p1 – p2 |.
Erklärungen dieser Begriffe finden sich z.B. unter www.cochrane.de => Glossar
Fallzahl, notwendige Informationen:
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maximal tolerable Wahrscheinlichkeit für einen Fehler 1. Art (z.B. 5% oder 1%)
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Power = 1- (maximal tolerable Wahrscheinlichkeit für Fehler 2. Art) (z.B. 80% oder 90%).
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die ungefähre Ereignisrate in der Kontrollgruppe
 die „klinisch relevante“ Größenordnung des erwarteten Wirkungsunterschiedes
Außerdem von Belang: Art der statistischen Auswertung, erwartete Dropoutrate, evtl. geplante
Subanalysen.
Ein ausführliches online statistisches Glossar und Lehrwerk ist z.B. JUMBO der Uni Münster
(Google).
Stand: 26.03.2010
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