Empfehlungen des bng zur Therapie der chronischen Hepatitis C

Empfehlungen des bng zur Therapie
der chronischen Hepatitis C
Update 2011
Herausgeber: T. Berg, S. Mauss, D. Hüppe, P. Buggisch
1
© bng 2011
Herausgeber: bng, Berufsverband Niedergelassener Gastroenterologen Deutschlands e.V.;
T. Berg, S. Mauss, D. Hüppe, P. Buggisch
Redaktion: MEDICAL COMMUNICATION CONSULTING, Dr. Barbara Schäfer, Grenzach-Wyhlen
Gestaltung: Lorenz IT-Dienstleistungen Ltd. & Co. KG, Rheinfelden
Titelfoto: © Fotolia.com (Hepatitis C Virus )
ISBN 978-3-00-037015-1
Alle Rechte vorbehalten, auch die des Nachdrucks,
der photomechanischen Wiedergabe und der Übersetzung.
Die hier empfohlenen Dosierungen, die Therapiedauer und Dosisanpassungen sind aufgrund neuester wissenschaftlicher Erkenntnisse und
klinischer Erfahrungen zusammengestellt und entsprechen der Mehrheitsmeinung der teilnehmenden Kolleginnen und Kollegen basierend
auf dem Wissensstand im September 2011. Die Empfehlungen können von den Fachinformationen der Präparate abweichen. Zur Therapie der chronischen Hepatitis C stehen zwei pegylierte Interferone (Peg-IFN alfa 2a und alfa-2b) zur Verfügung (Pegasys®, PegIntron®),
deren empfohlene Initialdosierung bei 180 µg (Pegasys®) bzw. 1,5 µg/kg (PegIntron®), liegt. Die Dosierung von Ribavirin ist dem Genotyp
und anderen Faktoren anzupassen. Zur Therapie der chronischen HCV-Infektion vom Genotyp 1 sind zudem zwei Proteaseinhibitoren,
Boceprevir (Victrelis®) und Telaprevir (Incivo®) zugelassen, die jeweils in Kombination mit PEG-IFN alfa und Ribavirin angewendet werden
(Triple-Therapie).
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Vorwort
Die Therapie der chronischen Hepatitis-C-Virus(HCV)-Infektion befindet sich in einem stetigen Wandel.
Die Zulassung von direkt antiviral wirksamen Substanzen führt zu einer Verbesserung des Therapieerfolges, gleichzeitig wachsen die Anforderungen an den Therapeuten in der Indikationsstellung,
im Behandlungsmanagement und der Förderung der Compliance des Patienten.
Mit der Zulassung der Proteaseinhibitoren Boceprevir und Telaprevir stehen wir am Beginn einer neuen
Ära in der Therapie der chronischen HCV-Infektion vom Genotyp 1. Die Heilungschancen werden durch
den Einsatz dieser direkt antiviralen Substanzen in Kombination mit Peginterferon alfa (PEG-IFN) plus
Ribavirin deutlich erhöht und erreichen mit ca. 75% das Niveau der SVR-Raten bei der chronischen
HCV-Infektion vom Genotyp 2- und 3. Darüber hinaus kann bei vielen Patienten die Therapiedauer durch
die Triple-Therapie auf 24 Wochen verkürzt werden. Die neuen und komplexeren Therapieregime stellen
uns jedoch auch vor neue Herausforderungen im therapeutischen Management der HCV-Infektion.
In dieser Broschüre haben erfahrene Therapeuten auf dem Gebiet der Hepatitis C auf Einladung und
Initiative des Berufsverbandes Niedergelassener Gastroenterologen e.V. (bng) den aktuellen Stand der
Therapieindikation sowie das Behandlungs- und Nebenwirkungsmanagement zusammengefasst.
Sie soll dem klinisch tätigen Arzt in Praxis und Klinik eine kompetente Hilfe bei seiner täglichen Arbeit
mit Hepatitis-C-Patienten sein, ein Vademecum bei Therapieproblemen darstellen, die Grenzen seiner
Behandlungsmöglichkeiten aufzeigen und ihn zur interdisziplinären Zusammenarbeit mit Hausärzten
und Fachärzten (Netzwerk der Therapie) motivieren.
Wir danken allen Teilnehmern für ihr großes Engagement bei der Vorbereitung, Diskussion und
Formulierung der Inhalte des gemeinsamen Tagungsergebnisses.
Berlin, im November 2011
Prof. Dr. Thomas Berg
Dr. Stefan Mauss
Dr. Dietrich Hüppe Dr. Peter Buggisch
3
3
Autoren des Updates 2011
Dr. med. Axel Baumgarten
Praxis Dres. Stephan Dupke, Axel Baumgarten und
Andreas Carganico u.w.
Driesener Str. 11
10439 Berlin
Prof. Dr. med. H. Klinker
Universitätsklinikum Würzburg
ZIM (Zentrum Innere Medizin) Haus A3/A4
Oberdürrbacherstr. 6
97080 Würzburg
Prof. Dr. med. Thomas Berg
Sektion Hepatologie
Klinik für Gastroenterologie und Rheumatologie
Universitätsklinikum Leipzig
Liebigstr. 20
04103 Leipzig
Dr. med. Stefan Mauss
Zentrum für HIV und Hepatogastroeneterologie
Grafenberger Allee 128a
40237 Düsseldorf
Leber- und Studienzentrum am Checkpoint
Charlottenstr. 81
10969 Berlin
Dr. med. Peter Buggisch
Med. Versorgungszentrum ifi-Institut
Lohmühlenstr. 5
20099 Hamburg
Dr. med. Jörg Gölz
Praxiszentrum-Kaiserdamm
Kaiserdamm 24
14057 Berlin
PD Dr. med. Holger Hinrichsen
Hepatologische Schwerpunktpraxis bng
Preetzer Chaussee 134
24146 Kiel
Dr. med. Dietrich Hüppe
Hepatologische Schwerpunktpraxis bng
Wiescherstraße 20
44623 Herne
Prof. Dr. med. Birgit Kallinowski
Hepatologische Schwerpunktpraxis bng
Scheffelstraße 63
68723 Schwetzingen
4
Dr. med. Gero Moog
Gastroenterologische Facharztpraxis
Marburger Str. 85 (Im Marienkrankenhaus)
34127 Kassel
Prof. Dr. med. Jörg Petersen
Med. Versorgungszentrum ifi-Institut
Lohmühlenstr. 5
20099 Hamburg
PD Dr. Martin Schäfer
Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und
Suchtmedizin - Kliniken-Essen-Mitte Akademisches Lehrkrankenhaus der Universität
Duisburg/Essen
Ev. Huyssenstift
Henricistr. 92
45136 Essen
PD Dr. med. Regina Treudler
Universität Leipzig
Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie
Philipp-Rosenthal-Str. 23
04103 Leipzig
Dr. med. Bernd Weber
Schwerpunktpraxis für Suchtmedizin
Königsplatz 36b
34117 Kassel
Inhalt
Ziele der Hepatitis-C-Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
Indikationen zur Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
Kontraindikationen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
Check-up vor Therapie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
Basisdiagnostik vor geplanter Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
Fibrose-Diagnostik: Leberbiospie, nicht-invasive Verfahren. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
Therapiemanagement Triple-Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
Triple-Therapie des HCV-Genotyps 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
• Triple-Therapie mit Boceprevir in Kombination mit
PEG-IFN alfa (PEG-IFN) und Ribavirin (RBV). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
•
Triple-Therapie mit Telaprevir in Kombination mit
PEG-IFN alfa (PEG-IFN) und Ribavirin (RBV). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
Response-gesteuerte duale Therapieregime mit Peginterferon alfa (PEG-IFN)
und Ribavirin für
•
•
Patienten mit chronischer HCV-Infektion vom Genotyp 1, 4-6
mit Kontraindikation für Proteaseinhibitoren oder . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
Patienten mit chronischer HCV-Infektion vom Genotyp 2/3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
Medikamentendosierung: Proteaseinhibitoren Boceprevir und Telaprevir . . . . . . . . . . . . 27
Medikamentendosierung: Ribavirin und PEG-Interferon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
Labormonitoring unter Therapie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
5
Inhalt
Management von Patienten mit Relapse oder Non-Response. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
Spezielle Patientengruppen
Therapie bei HIV/HCV-Koinfektion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
Therapie HCV-infizierter Patienten mit einer Substitutionsbehandlung . . . . . . . . . . . . . . . . 36
Nebenwirkungsmanagement
Psychiatrie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
Dermatologie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
Hämatologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52
Endokrinologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55
Interaktionen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53
Literatur. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62
Anhang . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65
• Aufklärungsbogen „Duale Therapie“ für Patienten
• Aufklärungsbögen „Triple-Therapie“ für Patienten (Boceprevir)
• Aufklärungsbögen „Triple-Therapie“ für Patienten (Teleprevir)
• Fibrosediagnostik: Leberbiopsie (Staging)
• Fibrosediagnostik: Leberbiopsie (Grading)
6
Ziele der Hepatitis C-Therapie
•
Ziel der Therapie ist die dauerhafte Elimination der HCV-Infektion (SVR, Sustained Virological
Response) und damit verbunden die Ausheilung der chronischen Hepatitis. Es ist bekannt, dass die
Prognose des Patienten durch die Viruselimination verbessert wird.
•
Gleichzeitig sollen Komplikationen der Erkrankung vermieden werden (Zirrhose, Karzinom,
extrahepatische Manifestationen).
•
Die SVR ist definiert als negative HCV-RNA im Serum 6 Monate nach Therapieende.
•
In Einzelfällen kann auch bei fehlender virologischer Response die Hemmung der Fibroseprogression (bei Patienten mit fortgeschrittener Fibrose) bzw. die Kontrolle extrahepatischer
Manifestationen und Symptome ein Therapieziel darstellen.
7
Indikationen zur Therapie
(modifiziert nach Leitlinienempfehlung)
•
Eine chronische Hepatitis C stellt unter Berücksichtigung der Kontraindikationen eine Indikation zur
antiviralen Therapie dar.
•
Ein frühzeitiger Behandlungsbeginn im Verlauf der chronischen Infektion erhöht die Chancen auf
eine anhaltende virologische Response (SVR) und wird daher empfohlen.
•
Erhöhte Transaminasen und/oder Nachweis einer Fibrose sind keine in jedem Fall notwendigen
Voraussetzungen für die Indikationsstellung zur Therapie.
•
Bei fortgeschrittener Fibrose bzw. kompensierter Zirrhose besteht eine dringende TherapieIndikation. Die mit einer Zirrhose assoziierten Komplikationen können jedoch eine Einschränkung
der Therapiemöglichkeiten darstellen.
•
Extrahepatische Manifestationen (Ausnahme extrahepatische Manifestationen, bei denen ein
signifikantes Risiko der Aggravation der Erkrankung unter einer Interferon-basierten Therapie
besteht).
•
HCV-assoziierte niedrig-maligne Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) in stabiler Krankheitsphase
(Kooperation mit einem Hämatologen).
•
Berufliche Gründe, eine Elimination des Transmissionsrisikos sowie ein Therapiewunsch des Patienten können ebenfalls unabhängig von der Erkrankungsaktivität eine Therapieindikation darstellen.
Indikation zur Triple-Therapie
Die Zulassung der Proteaseinhibitoren erfolgte ausschließlich für die HCV-Genotyp-1-Infektion.
•
Unvorbehandelte Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion profitieren signifikant von der TripleTherapie und sollten primär mit einer Proteaseinhibitor-basierten Therapie behandelt werden.
•
Bei unvorbehandelten Patienten mit günstigen Baselinefaktoren für ein rasches virologisches
Ansprechen auf eine PEG-IFN/Ribavirin-Therapie (d.h. IL28B-CC-Genotyp, keine fortgeschrittene
Fibrose, HCV-RNA < 600.000 IU/ml) kann auch primär eine duale Therapie mit PEG-IFN plus
Ribavirin erwogen werden. Dies sollte individuell mit dem Patienten diskutiert werden.
•
Therapie-erfahrene Patienten mit HCV Typ 1 ohne anhaltende Remission sollten eine Re-Therapie
mit Proteaseinhibitor-basiertem Regime erhalten.
8
Indikationen zur Therapie
(modifiziert nach Leitlinienempfehlung)
Indikation zur Triple-Therapie bei Patienten mit Begleiterkrankungen, Suchterkrankungen,
Komedikationen, Niereninsuffizienz und Z. n. Lebertransplantation
Die Indikationsstellung zur Therapie hat sich bei den o.g. speziellen Patientengruppen durch die Zulassung der Proteaseinhibitoren nicht grundsätzlich geändert (siehe Leitlinie 2010).
Für einige dieser Patientengruppen liegen jedoch noch keine ausreichenden Erfahrungen für den Einsatz
von Proteaseinhibitoren vor. Die Einschränkung der Therapiefähigkeit ergibt sich vor allem durch die
potentiellen Medikamenteninteraktionen bei Patienten mit Begleiterkrankungen bzw. Begleitmedikation.
•
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Proteaseinhibitoren bei Patienten nach Organ-(Leber)Transplantation ist bisher nicht untersucht worden. Medikamtenteninteraktionen v.a. mit den
Calcineurininhibitoren sind zu beachten und erfordern ein spezielles Management.
•
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (auch Dialyse) ist keine Anpassung der Boceprevir-Dosis
notwendig. Ebenso muss auch die Telaprevir-Dosis bei kompensierter Niereninsuffizienz nicht
angepasst werden. Daten zum Einsatz bei Dialysepatienten liegen bisher nicht vor, so dass derzeit
die Gabe von Telaprevir hier nicht empfohlen werden kann. Eine fortgeschrittene bzw. terminale
Niereninsuffizienz erfordert in jedem Fall eine spezielle Anpassung der PEG-IFN/Ribavirin-Therapie
entsprechend der Leitlinien-Empfehlungen 2010.
9
Kontraindikationen
Kontraindikationen bzw. Einschränkungen der Therapiefähigkeit für eine Therapie mit PEG-IFN alfa plus
Ribavirin plus/minus Proteaseinhibitor ergeben sich aus den möglichen Nebenwirkungen der eingesetzten Substanzen wie z. B. der Induktion einer Leuko- oder Thrombozytopenie bzw. Anämie. Deshalb
sollte vor Therapie keine ausgeprägte Thrombozytopenie (< 50.000/µl) und Leukozytopenie (< 1.500/µl)
bestehen. Die Therapie sollte nur von einem mit den Substanzen und potentiellen Nebenwirkungen bzw.
Risiken der Therapie vertrauten Arzt durchgeführt werden.
Häufig wird man mit Situationen konfrontiert, in denen z. B. aufgrund von Begleiterkrankungen eine
Einschränkung der Therapiefähigkeit besteht. In solchen Situationen bedarf es einer individuellen
Abwägung der Vor- und Nachteile einer antiviralen Therapie, die nach einem ausführlichen Gespräch mit
dem Patienten getroffen werden sollte. Man wird evtl. hinsichtlich der Dosierung des PEG-IFN alfa und
Ribavirin und der Verlaufskontrollen unter Therapie vom Standardschema abweichen müssen.
Begleiterkrankungen müssen vor Therapiebeginn adäquat behandelt werden.
Eine Zusammenarbeit mit entsprechenden anderen Fachdisziplinen kann ratsam sein.
Spezielle Kontraindikationen gegenüber dem Einsatz von Proteaseinhibitoren ergeben sich
vor allem durch die potentiellen Medikamenteninteraktionen bei Patienten mit Begleitmedikation (siehe
Seite 59). Beim Einsatz von Proteaseinhibitoren müssen vor allem Interaktionen mit Medikamenten, die
über Cytochrom P450 3A (CYP3A, v.a. CYP3A4) verstoffwechselt werden, beachtet werden. Die Interaktionen können sowohl zu einer Steigerung als auch zur Reduktion der jeweiligen Medikamentenspiegel
führen. Boceprevir und Telaprevir zeigen unterschiedliche Interaktionen. Ein Drug monitoring ist für beide
Medikamente bisher nicht etabliert.
10
Kontraindikationen
1. In den folgenden Situationen ist eine Interferon-alfa-basierte Therapie kontraindiziert:
• schwere Zytopenien
• Malignom mit ungünstiger Prognose
• schwerwiegende/symptomatische kardio-pulmonale Erkrankungen
• schwere aktive Autoimmunerkrankungen
• Schwangerschaft, Stillen
• Kinder < 3 Jahre
• aktueller Alkoholabusus
• unkontrollierter Drogenabusus
• unbehandelte schwere psychiatrische Erkrankung
• akute Suizidalität
• schwere akute und chronische neurologische Erkrankungen
2. Eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung sollte insbesondere bei folgenden
Erkrankungen erfolgen:*
• dekompensierte Zirrhose vor geplanter Lebertransplantation
(nur in Absprache mit einem Transplantationszentrum)
•Autoimmunerkrankungen**
•Hämoglobinopathien
• asymptomatische koronare Herzerkrankungen/unbehandelter Hypertonus/vaskuläre Erkrankungen
• unbehandelte Schilddrüsenerkrankungen
•Epilepsie
•Polyneuropathie
• frühere schwere Depression
• Suizidversuche in der Vorgeschichte
• aktuell bestehende psychische Erkrankungen
• unzureichend eingestellter Diabetes mellitus
• Neurodermitis, Psoriasis, Sarkoidose
•Retinopathien
• Organtransplantation (nicht Lebertransplantation)
• aktive Infektionen
* Diese Erkrankungen stellen keine absoluten Kontraindikationen dar, sondern weisen in definierten
Fällen auf eine mögliche Einschränkung der Therapiefähigkeiten des Patienten hin.
** Bei Autoimmunerkrankungen besteht das Risiko der Reaktivierung durch eine IFN-basierte Therapie.
Bei einer Sarkoidose sollte eine IFN-basierte Therapie nur nach Absprache mit einem Spezialisten erfolgen.
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Check-Up vor Therapie
Vor Therapiebeginn sollte ein spezieller Check-up durchgeführt werden, dessen wichtigste Faktoren hier
aufgeführt sind. Grundsätzlich ist eine individuelle Abwägung der Vor- und Nachteile einer antiviralen
Therapie erforderlich und eine Zusammenarbeit mit anderen Fachdisziplinen ist bei Multimorbidität
ratsam, z.B. bei psychiatrischen oder dermatologischen Erkrankungen. Begleiterkrankungen müssen vor
Therapiebeginn adäquat behandelt werden. Insbesondere autoimmunologische Erkrankungen müssen
in einem kompensierten, kontrollierten Stadium sein, bevor eine Therapie mit PEG-IFN alfa und Ribavirin
mit/ohne Proteaseinhibitoren erwogen werden kann.
1. Diagnose gesichert?
(Anti-HCV positiv, HCV-RNA positiv)
2.
Soziale Anamnese
(Abschätzung der Compliance, Arbeitsplatzsituation und soziale Integration)
3. Psychiatrische Erkrankungen:
aktuelle Suchterkrankung -> Suchtmediziner
schwere Depression, Psychose, etc. -> Psychiater
4. Relevante internistische Begleiterkrankungen und Komorbiditäten
Alter, Nikotin, Alkoholkonsum, Adipositas, Familienanamnese, kardiovaskuläre Erkrankungen
(KHK, Hypertonie, Herzinsuffizienz, Retinopathie),
Diabetes mellitus, Asthma bronchiale,
therapiebedürftige Schilddrüsenerkrankungen,
Autoimmunerkrankungen (Rheumatoide Arthritis, Kollagenosen, Autoimmunhepatitis, Sarkoidose),
Niereninsuffizienz,
Nikotin-/Alkoholabusus,
Extrahepatische Manifestationen der Hepatitis, (Gelenkbeschwerden, Purpura, Proteinurie,
monoklonale Gammopathie, Kryoglobulinämie, etc.)
5. Dermatologische Erkrankungen:
Psoriasis, Neurodermitis, (kutane Sarkoidose)
6. Hämatologische Systemerkrankungen, Hämoglobinopathien (Sichelzellanämie, Thalassämie, etc.)
7. Aufklärung über potentielle Nebenwirkungen der Therapie, Kontrazeption
(siehe Aufklärungsbögen Anhang Seite 65ff)
8. Spezieller Check-up vor Einsatz von Proteaseinhibitoren
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Check-Up vor Therapie
Check
Begründung und Konsequenz
HCV-Typ und -Subtyp
Zulassung nur für HCV-Genotyp 1,
Subtyp 1b mit besserer Prognose,
geringeres Resistenzrisiko
Hinweis für zirrhotische Patienten
Höhere Relapserate bei Zirrhose, daher längere
Therapiedauer empfohlen
(siehe Therapieschemata Seite 21 und 23)
Check
Begründung und Konsequenz
Bei virologischen vorbehandelten Patienten:
Charakterisierung der viralen Response in der Vortherapie mit PEG-IFN alfa plus Ribavirin (siehe Tabelle ↓)
• Das Ausmaß der viralen Suppression in der Vortherapie bestimmt den Erfolg der Triple-Therapie.
• Unterschiedliche Therapieschemata in Abhängigkeit von der Response in der Vortherapie
Kategorie
Definition
1. Non-Response
Kein negatives HCV-RNA Ergebnis während der Therapie
1a) Null-Response
Abfall der Virämie zu Woche 4 < 1 log Stufe
und/oder zu Woche 12 < 2 log Stufen
1b) Partial-Response
Abfall der Virämie zu Woche 4 ≥ 1 log Stufe
und zu Woche 12 ≥ 2 log Stufen, HCV-RNA zu Woche 24 positiv
2. Relapse
Negative HCV-RNA am Therapieende
und positive HCV-RNA 6 Monate nach Therapieende
3. Breakthrough
HCV-RNA positiv unter Therapie nach Induktion einer kompletten
virologischen Response (HCV-RNA negativ)
Generell zeigte sich, dass die individuelle Response auf die Vorbehandlung mit PEG-IFN alfa und Ribavirin den
entscheidenden Faktor für die Prädiktion der Effektivität der Triple-Re-Therapie darstellt. Je besser die Patienten
auf die Vortherapie angesprochen haben, desto höher liegen die Heilungschancen bei der Proteaseinhibitorbasierten Re-Therapie. Die exakte Kategorisierung der initialen virologischen Response auf die vorangegangene
duale Therapie gewinnt daher eine zunehmende Bedeutung.
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Check-Up vor Therapie
Check
Begründung und Konsequenz
Aktuelle Begleitmedikation
(auch pflanzliche Präparate z.B. Johanniskraut)
Potentielle Interaktionen und Kontraindikationen
beachten (siehe Seite 56ff)
Check
Begründung und Konsequenz
Adhärenz zur Medikamenteneinnahme
(alle 8 ± 1 Stunden) und Planung der Verlaufskontrollen
unter Therapie (engmaschige Überwachung insbesondere
in den ersten 12 Wochen)
Aufklärung über tägliche Medikamentenzahl:
- Boceprevir insgesamt 12 Kapseln (3x 4 Kps.)
- Telaprevir insgesamt 6 Tabletten (3x 2 Tabl.)
jeweils plus Ribavirin gewichtsadaptiert 4–6 Tabletten.
Resistenzrisiko und verminderte Wirksamkeit bei
inadäquater Adhärenz
Check
Begründung und Konsequenz
Einnahmehinweise Boceprevir:
Boceprevir zusammen mit Nahrung
(eine Mahlzeit oder ein leichter Imbiss)
Die Einnahme ohne Nahrung kann mit einer signifikanten Reduktion der Wirksamkeit von Boceprevir
aufgrund nicht optimaler Resorption verbunden sein.
Einnahmehinweise Telaprevir:
Einnahme mit kleiner fettreicher Mahlzeit
(20 g Fett)
Die Einnahme ohne fettreiche Mahlzeit führt zu einer
reduzierten Telaprevir-Plasmakonzentration und
damit zu einer verminderten Wirksamkeit.
Folgende Mahlzeiten sind zu empfehlen:
z.B. eine Handvoll Erdnüsse, ca. 60 g Chips,
60 g Käse, 1 Milchreis, 3 Esslöffel Erdnussbutter,
1 Rollmops, 1 Paar Wiener, 2 Portionen Kalbsleberwurst usw.
Check
Begründung und Konsequenz
Sicherstellung der Erreichbarkeit von Arzt
und Patient insbesondere in den ersten 12 Wochen der
Behandlung.
Beachtung von Stoppregeln zur Verhinderung von
Resistenzentwicklungen;
Management von Nebenwirkungen
Merke: Niemals Dosis-Reduktionen von
Proteaseinhibitoren, nie Monotherapie!
Check
Begründung und Konsequenz
Patientenaufklärung
Aufklärungsbögen für Triple-Therapie mit Boceprevir
oder Telaprevir aushändigen
(s. Anhang Seite 66 und 67)
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Basisdiagnostik vor geplanter Therapie
1. Labor
• GOT, GPT,γ-GT, AP
• Bilirubin, TPZ (Quick), Ferritin, Glucose, Elektrophorese
• Hb, Erythrozyten, Leukozyten mit Differenzialblutbild, Thrombozyten
• Immunglobuline IgG, IgA, IgM
• HCV-RNA (quantitativ),
•HCV-Genotypisierung,
• HBs-Ag, anti-HBs, anti-HBc, HIV-Ak (Einverständnis des Patienten)
• Autoantikörper*: ANA, AMA, SMA, LKM, SLA/LP • TSH basal, Anti-TPO (MAK), TRAK
• Kreatinin, Urinsticks (Proteinurie)
• AFP, Rheumafaktor**
* Die Bestimmung der Autoantikörper empfiehlt sich insbesondere bei V.a. Autoimmunhepatitis, PBC und PSC
**Als Surrogatmarker für eine Kryoglobulinämie ist der Rheumafaktor geeignet
•
Bestimmung des IL28B Status (optional)
Der IL28B-Genotyp erlaubt eine individuelle Einschätzung des Therapieansprechens sowohl auf
die duale als auch auf die Triple-Therapie.
•Resistenztestungen
Eine Testung auf Proteaseinhibitor-assoziierte Resistenzvarianten vor und/oder unter Therapie ist
aktuell nicht etabliert und wird nicht empfohlen.
2. Sonografie der Oberbauchorgane
3. Beurteilung einer möglichen Leberfibrose
•
•
Leberbiopsie: (nur bei Therapie-relevanter Fragestellung erwägen), siehe Seite 16 und
Anlage Seite 68ff
Die Indikation zur Leberbiopsie ist gegeben, wenn zu erwarten ist, dass der Befund hinsichtlich
des weiteren Vorgehens Konsequenzen hat. Sofern eine Biopsie durchgeführt wird, ist ein
Grading (entzündliche Aktivität) und ein Staging (Fibrose) gemäß der Klassifikationssysteme
zu fordern.
Nicht-invasive Verfahren (FibroScan), siehe Seite 17
15
Fibrosediagnostik:
Leberbiopsie
Die Einschätzung des Schweregrades einer Leberfibrose bietet eine wichtige Möglichkeit zur Beurteilung
der Prognose einer chronischen HCV-Infektion. Auch der Erfolg einer antiviralen Therapie ist vom Grad
der Leberfibrose abhängig.
Die Leberbiopsie ist somit nicht nur eine sehr gute Möglichkeit den Grad der Fibrose, sondern auch den
Grad der Inflammation zu bestimmen.
Komplikationen der Leberbiopsie (5-20 % für kleinere Komplikationen und 0,3-0,5 % für ernsthafte
Komplikationen) schränken den Nutzen ein und haben den Fokus auf nicht-invasive Maßnahmen zur
Fibrosebestimmung gelegt (siehe Seite 17). Hinzu kommt der Stichprobenfehler, insbesondere bei zu
geringer Größe des Bioptates, und die nicht unerhebliche Interbeobachtervarianz der histologischen
Auswertung. Trotzdem hat auch die Leberbiopsie nach wie vor ihre Berechtigung, da die Histologie
zusätzliche Aussagen über die Fibroseentwicklung hinaus ermöglicht, was im Einzelfall sicher sinnvoll
sein kann.
In der Routine hat die Leberbiopsie bei der Indikationsstellung für die Therapie der Hepatitis C aber heute
sicher keine zentrale Bedeutung mehr.
Einheitliche Beurteilung: Hepatitis-Aktivitäts-Index (HAI-Score)
Entsprechend den Empfehlungen der pathologischen Konsensuskonferenz sollten einheitliche
Fibrose-Klassifikationssysteme und Grading-Scores Verwendung finden [Schirmacher 2004].
Zusätzliche Veränderungen (Verfettung, Siderose) sind zu dokumentieren (siehe Anhang Seite 68ff).
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Fibrosediagnostik:
Nicht-invasive Verfahren
In den letzten Jahren wurden erhebliche Fortschritte in der Entwicklung von Verfahren zur nicht-invasiven
Bestimmung der Leberfibrose / Zirrhose gemacht.
Biochemische Tests auf der Basis routinemäßig bestimmter Laborparameter, teilweise in Kombination mit
Fibrosemarkern, haben sich bisher auf Grund schlechter Sensitivität und noch schlechterer Spezifität nicht
durchgesetzt.
Die größte Erfahrung liegt bisher für die transiente Elastografie (Fibroscan®, Echosense Germany,
Norderstedt) vor. Es handelt sich um ein nicht-invasives Verfahren zur Bestimmung des Stadiums der
Leberfibrose, das auch zur Unterscheidung Fibrose/Zirrhose geeignet ist. Die Technik beruht auf der
Messung der Lebersteifheit anhand eines perkutan applizierten Ultraschall-Impulses in den rechten
Leberlappen und der durch die Gewebskonsistenz bedingten Abscherung des reflektierten Signals.
Da das Verfahren jedoch eine Stand-alone-Lösung mit einem nach wie vor recht teuren technischen
Equipment erfordert, wurde intensiv an der Integration solcher Messverfahren in das B-mode-Verfahren
der handelsüblichen Ultraschallgeräte geforscht.
Bewertung des Steifheitsgrades der Leber mit dem Fibroscan in
kPa-Kategorien, verglichen mit Ergebnissen der Leberbiopsie
< 5kPa
normal
7-9 kPa
F2
> 14 kPa
F4
Seit kurzem hat sich ein neues Verfahren, das sogenannte Acoustic Radiation Force Impulse
(ARFI)-Verfahren (Siemens AG, Healthcare Sector, Erlangen), etablieren können. Auch mit diesem nichtinvasiven Verfahren wird die Elastizität der Leber nach Abgabe eines akustischen Impulses gemessen.
Allerdings kann die gemessene Region in der Leber mit dem ARFI-Verfahren besser eingegrenzt werden
(„Messfenster“). Darüber hinaus ist die Messung während einer normalen B-mode-Untersuchung der
Leber möglich.
17
Therapiemanagement Triple-Therapie
Die Response-gesteuerte Proteaseinhibitor-basierte Triple-Therapie ist der aktuelle Standard für erwachsene Patienten mit einer chronischen HCV-Genotyp-1-Infektion.
Die Response-gesteuerte duale Therapie mit PEG-IFN alfa und Ribavirin findet weiterhin Anwendung bei:
•
•
•
Patienten mit chronischer HCV-Genotyp-1-Infektion mit Kontraindikation für Proteaseinhibitoren
HCV-Genotyp-1-infizierten Patienten mit hoher Wahrscheinlichkeit für eine rasche virologische
Response und Verkürzung der Therapiedauer auf 24 Wochen (günstiger IL28B-Genotyp,
niedrige Ausgangsviruslast, keine fortgeschrittene Fibrose)
Patienten mit chronischer HCV-Infektion Genotyp 2, 3, 4, 5 und 6
Therapie, Therapiedauer und Stoppregeln einer Proteaseinhibitor-basierten Triple-Therapie
Die Therapie mit den beiden Proteaseinhibitoren Boceprevir und Telaprevir, die jeweils in Kombination mit
PEG-IFN alfa und Ribavirin eingesetzt werden, unterscheidet sich in folgenden Punkten:
• Lead-in-Phase (nur bei Boceprevir)
• Dauer der Proteaseinhibitor-Therapie (12 Wochen bei Telaprevir; 24–48 Wochen bei Boceprevir)
•Stoppregeln
Daher sind für jeden der beiden Proteaseinhibitoren spezifische Schemata für die Durchführung der
Response-gesteuerten Triple-Therapie zu beachten (siehe Seite 20ff).
18
Triple-Therapie des HCV-Genotyps 1
Warum Lead in? – Erfahrung aus den Studien
Unter einer Lead-in-Phase versteht man die 4-wöchige Vorbehandlung mit PEG-IFN alfa und Ribavirin
vor Beginn der Proteaseinhibitor-basierten Triple-Therapie. Die Rationale für die Lead-in-Phase ist
1.
2.
3.
4.
die Evaluation der individuellen Suszeptibilität gegenüber der Standardtherapie (dem Rückgrat
der Proteaseinhibitor-basierten Behandlung),
das Erreichen eines Steady states der Plasmaspiegel beider Präparate und
durch initiale Senkung der Viruslast eine günstige Ausgangssituation für die Proteaseinhibitorbasierte Therapie zu schaffen (niedrigere Viruslast = raschere HCV-RNA-Negativierung =
niedrigeres Resistenzrisiko).
Bei Patienten, die in der dualen vierwöchigen Lead-in-Phase zu Woche 4 HCV-RNA-negativ (RVR)
geworden sind, ist bei guten prädiktiven Faktoren (niedrige Ausgangsviruslast, keine Zirrhose,
IL28B-CC-Genotyp) der Einsatz von Proteaseinhibitoren nicht unbedingt notwendig.
Das Konzept der Lead-in-Phase wurde im Rahmen der Boceprevir-Phase-II-Studie (SPRINT-1) im Vergleich
zu einem sofortigen Beginn der Triple-Therapie evaluiert.
Eine komplette virologische Response wurde nach 4-wöchiger Triple-Therapie bei 60-64 % der Patienten
mit Lead-in- und 37-39 % ohne Lead-in-Phase erreicht. Vier Wochen später glichen sich die kompletten
Responseraten jedoch an (62-66 % in den verschiedenen Therapiearmen). Ein signifikanter Effekt auf
die SVR-Raten konnte nicht nachgewiesen werden. Numerisch kam es in den Lead-in-Armen seltener zu
einem virologischen Durchbruch (Breakthrough-Rate 4 % bzw. 5 % bei Lead-in- vs. 7 % bzw. 12 % ohne
Lead-in-Phase).
Das Konzept mit sofortigem Beginn der Triple-Therapie wird bei Einsatz von Telaprevir sowie auch bei
den meisten aktuellen Entwicklungen mit direkt antiviralen Substanzen favorisiert. In der REALIZE-Studie
zeigte sich bei der Telaprevir-basierten Triple-Therapie von vorbehandelten Patienten auch kein signifikanter Vorteil für die mit Lead-in behandelten Patienten. Daher gibt es in Abhängigkeit des verwendeten
Proteaseinhibitors zwei unterschiedliche zugelassene Therapieschemata (mit bzw. ohne Lead-in-Phase).
Der generelle Nutzen der Lead-in-Strategie ist jedoch nicht gut belegt. Weitere Studien müssen zeigen,
welche Patienten von diesem Ansatz profitieren.
19
Triple-Therapie mit Boceprevir in Kombination mit
Peg-Interferon alfa und Ribavirin
A) Unvorbehandelte Patienten ohne Zirrhose
Stoppregel beachten
Absetzen aller Medikamente, wenn zu
• Woche 12 HCV-RNA ≥ 100 IE/ml
• Woche 24 HCV-RNA nachweisbar
HCV-RNA nicht nachweisbar
HCV-RNA nachweisbar
* Kommentar zur HCV-RNA-Bestimmung nach der Lead-in-Phase: Eine HCV-RNA-Bestimmung nach der Lead-in-Phase wird nicht
generell empfohlen, könnte aber für die Frage der Notwendigkeit einer Triple-Therapie im Einzelfall sinnvoll sein.
PR: PEG-IFN + Ribavirin
*
Wo 0
Wo 4
HCVRNA
HCVRNA
Wo 8 Wo 12
Wo 24
4 Wo
PR
24 Wo
Boceprevir + PR
4 Wo
PR
32 Wo
Boceprevir + PR
HCVRNA
Wo 28
Woche 36 Wo 48
HCV-RNA:
Kontrolle
24 Wochen
nach
Therapieende
12 Wo
PR
B) Partielle Response oder Relapse in der Vortherapie, keine Zirrhose
*
HCVRNA
Wo 0
Wo 4
*
HCVRNA
HCVRNA
Wo 8 Wo 12
Wo 24
4 Wo
PR
32 Wo
Boceprevir + PR
HCVRNA
Wo 28
Woche 36 12 Wo
PR
Wo 48
HCV-RNA:
Kontrolle
24 Wochen
nach
Therapieende
Stoppregel beachten
* Bei raschem virologischem Ansprechen zu Woche 4 unter Triple-Therapie (= Behandlungswoche 8)
und nicht nachweisbarer HCV-RNA zu Woche 24 kann gemäß der US-amerikanischen Fachinformation
die gesamte Therapie nach Woche 36 beendet werden.
20
Triple-Therapie mit Boceprevir in Kombination mit
PEG-Interferon alfa und Ribavirin
C) Null-Response in der Vortherapie und Patienten mit Zirrhose
HCVRNA
Wo 0
A) Bei Verträglichkeit
B) Bei BoceprevirNebenwirkungen*
(z.B. Anämie)
4 Wo
PR
4 Wo
PR
Wo 4
HCVRNA
Wo 8 Wo 12
HCVRNA
Wo 24
HCVRNA
Wo 28
Woche 36 44 Wo
Boceprevir + PR
32 Wo
Boceprevir + PR
12 Wo
PR
Wo 48
HCV-RNA:
Kontrolle
24 Wochen
nach
Therapieende
Stoppregel beachten
* Der Vorteil einer 44-wöchigen gegenüber einer 32-wöchigen Triple-Therapie mit Boceprevir ist nicht gut belegt.
Daher kann bei deutlichen Nebenwirkungen unter Boceprevir-Therapie in Betracht gezogen werden, in den
letzten 12 Wochen statt mit der Triple-Therapie für 12 Wochen lediglich mit der dualen Therapie aus PEG-IFN und
Ribavirin fortzufahren.
Merke:
Therapieverkürzungen auf 28 Wochen nur bei unvorbehandelten Patienten mit rascher virologischer
Response (HCV-RNA < 10 IU/ml) zu Woche 8 und 24.
21
Triple-Therapie mit Telaprevir in Kombination mit
PEG-Interferon alfa und Ribavirin
A) Unvorbehandelte Patienten und Patienten mit Relapse, keine Zirrhose
Stoppregel beachten
Absetzen aller Medikamente, wenn zu
• Woche 12: HCV-RNA > 1.000 IE/ml
• Woche 24 oder 36 HCV-RNA nachweisbar
*
HCVRNA
Wo 0
Wo 4
*
HCV-RNA nachweisbar
HCVRNA
HCVRNA
Wo 8 Wo 12 12 Wo
Telaprevir + PR
HCV-RNA nicht nachweisbar
Wo 24 12 Wo
PR
12 Wo
Telaprevir + PR
/
36 Wo
PR
HCVRNA
HCVRNA
Woche 36 Wo 48
HCV-RNA:
Kontrolle
24 Wochen
nach
Therapieende
*Um die Gesamtbehandlungsdauer festlegen zu können, muss in Woche 4 und 12 die HCV-RNA bestimmt werden.
In den Phase-3-Studien wurde ein empfindlicher Real-time-PCR-Test (COBAS®-TaqMan® HCV-Test; Version 2.0) mit einer Quantifizierbarkeitsgrenze von 25 IU/ml und einer Nachweisgrenze von 10–15 IU/ml verwendet, um zu entscheiden, ob die HCV-RNA-Konzentrationen nicht mehr nachweisbar waren.
Nachweisbare HCV-RNA unterhalb der Bestimmungsgrenze des Assays sollte nicht als Ersatz für
„nicht nachweisbar“ angesehen werden, wenn Entscheidungen über die Behandlungsdauer getroffen werden,
da dies zu einer unzureichenden Behandlungsdauer und höheren Relapse-Raten führen kann.
Merke:
Eine Therapieverkürzung auf 24 Wochen erfolgt nur bei
• unvorbehandelten Patienten oder Patienten mit Relapse
•Patienten ohne Zirrhose
• Patienten mit rascher virologischer Response zu Woche 4 und 12 (eRVR; HCV-RNA < 10 IU/ml)
Bei allen anderen Patienten wird nach 12-wöchiger Triple-Therapie eine 36-wöchige Erhaltungstherapie
mit PEG-IFN und Ribavirin empfohlen.
22
Triple-Therapie mit Telaprevir in Kombination mit
PEG-IFN alfa (PEG-IFN) und Ribavirin
B) Partielle Response und Null-Response in der Vortherapie, alle Patienten mit Zirrhose
HCVRNA
Wo 0
Wo 4
HCVRNA
Wo 8 Wo 12 12 Wo
Telaprevir + PR
Wo 24 36 Wo
PR
HCVRNA
HCVRNA
Woche 36 Wo 48
HCV-RNA:
Kontrolle
24 Wochen
nach
Therapieende
Stoppregel beachten
23
Response-gesteuerte duale Therapieregime mit
PEG-Interferon alfa (PEG-IFN) und Ribavirin*
•
Für Patienten mit chronischer HCV-Genotyp-1** und 4–6-Infektion
Therapiebeginn
(HCV-RNA
Konzentration)
Woche 4
HCV-RNA Bestimmung
Woche 12
HCV-RNA
<12-15
IU/ml1
+
vor Therapie
<6-8x105
IU/ml2
2
Therapieabbruch
HCV-RNA Bestimmung
HCV-RNA
<12-15
IU/ml1
1
<2 log Abfall bzw.
>30.000 IU/ml
Woche 24
HCV-RNA Bestimmung
HCV-RNA pos.
Therapieabbruch
HCV-RNA
<12-15
IU/ml1
24 Wochen
Therapie
48 Wochen
Therapie
72 Wochen
Therapie
Rapid-Responder
RVR
Standard-Responder
cEVR
Slow-Responder
HCV-RNA mit einem hochsensitiven Assay nicht nachweisbar, <12–15 IU/ml.
Grenzwert für Ausgangsviruslast vor Therapie in den zugrundeliegenden Studien für PEG-Interferon alfa 2b bei
600.000 und für PEG-Interferon alfa 2a bei 800.000 IU/ml. Ggf. keine Therapieverkürzung bei negativen Prädiktoren wie fortgeschrittene Fibrose / Zirrhose, ungünstiger IL28B-Genotyp, metabolisches Syndrom, Insulinresistenz
und Steatosis hepatis. Keine Daten für Patienten mit normalen Transaminasen.
* Dosierungen siehe Seite 28 und 29.
**z.B. bei Kontraindikationen für Proteaseinhibitoren oder hoher Wahrscheinlichkeit für RVR in der Lead-in-Phase
24
Response-gesteuerte duale Therapieregime mit
PEG-Interferon alfa (PEG-IFN) und Ribavirin* •
Für Patienten mit chronischer HCV-Genotyp-2/3-Infektion
Therapiebeginn
(HCV-RNA
Konzentration)
Woche 4
HCV-RNA Bestimmung
HCV-RNA
<12-15
IU/ml1
HCV-RNA
<12-15
IU/ml1
+
Woche 12
HCV-RNA Bestimmung
<2 log Abfall
Therapieabbruch
HCV-RNA
≥2 log
Abfall3
vor Therapie
<6-8x105
IU/ml2
12 Wochen
Therapie
24 Wochen
Therapie
48 Wochen
Therapie4
HCV-RNA mit einem hochsensitiven Assay nicht nachweisbar, < 12-15 IU/ml.
Keine Therapieverkürzung bei negativen Prädiktoren wie fortgeschrittene Fibrose / Zirrhose. Ggf. Berücksichtigung
weiterer negativer Prädiktoren wie Steatosis hepatis und niedrige ALT-Konzentration vor Therapiebeginn. Keine
Daten für Patienten mit normalen Transaminasen.
3
Bei fehlendem Abfall der HCV-RNA unter die Nachweisgrenze (< 12-15 IU/ml) bis Woche 24 Therapieabbruch
empfohlen.
4
Optimale Therapiedauer bei Slow response nicht bekannt. 48 Wochen werden generell empfohlen.
Bei Z. n. Relapse und Slow response können 72 Wochen von Vorteil sein.
* Dosierungen siehe Seite 28 und 29.
1
2
Hinweis:
Proteaseinhibitoren sind in Kombination mit PEG-IFN alfa und Ribavirin nur zur Behandlung der
chronischen HCV-Genotyp-1-Infektion zugelassen.
Merke:
Telaprevir besitzt keine relevante antivirale Aktivität gegenüber dem HCV-Genotyp 3 und nur begrenzte Wirksamkeit
gegenüber dem HCV-Genotyp 4.
Telaprevir ist wirksam beim HCV-Genotyp 2.
25
Für Patienten, die nicht für eine Triple-Therapie mit Proteaseinhibitoren in Frage
kommen, gelten weiter folgende Regeln:
Das Ansprechen auf eine PEG-IFN/Ribavirin-Therapie kann individuell unterschiedlich schnell
eintreten. Folgende Response-Typen werden aktuell definiert:
• Rasche virologische Responder (RVR): HCV-RNA nicht detektierbar (mittels Real-time-PCRVerfahren oder TMA) innerhalb von 4 Wochen
• Komplette frühe virologische Responder (cEVR): HCV-RNA nicht detektierbar zur
Woche 12
• Langsame virologische Responder (pEVR): erstmals HCV-RNA nicht detektierbar zur
Woche 24, aber Abfall der Viruslast zur Woche 12 >2 log-Stufen im Vergleich zum Therapiebeginn
bzw. HCV-RNA-Konzentration< 30.000 IU/ml
• Nonresponder (NVR): HCV-RNA > 30.000 IU/ml zur Woche 12 oder HCV-RNA positiv zur
Woche 24.
26
Medikamentendosierung:
Proteaseinhibitoren Boceprevir und Telaprevir
Boceprevir
Dosis
800 mg Boceprevir (= 4 Kapseln á 200 mg)
alle 7-9 Stunden, insgesamt 12 Kapseln pro Tag
Einnahmehinweis
Boceprevir soll zusammen mit Nahrung (eine Mahlzeit oder ein leichter Imbiss)
eingenommen werden
Vergessene Dosis
Wenn die Anwendung der nächsten Dosis in weniger als 2 Stunden vorgesehen ist:
→ vergessene Dosis weglassen.
Wenn die Anwendung der nächsten Dosis in 2 oder mehr Stunden vorgesehen ist:
→ vergessene Dosis zusammen mit Nahrung einnehmen und das übliche Dosierungsschema fortführen.
Telaprevir
Dosis
750 mg Telaprevir (= 2 Tabletten á 375 mg)
alle 8 Stunden, insgesamt 6 Tabletten pro Tag
Einnahmehinweis
Telaprevir soll zusammen mit einer kleinen fettreichen Mahlzeit (20 g Fett)
eingenommen werden.
Die Tabletten sind im Ganzen zu schlucken, ohne sie vorher zu kauen, zu teilen oder
aufzulösen
Vergessene Dosis
Wenn dies innerhalb von 4 Stunden nach der normalen Einnahmezeit bemerkt wird:
→ verschriebene Dosis so rasch wie möglich zusammen mit Nahrung einnehmen
Wenn dies erst mehr als 4 Stunden nach der üblichen Einnahmezeit bemerkt wird:
→ vergessene Dosis auslassen und mit dem normalen Einnahmerhythmus fortfahren.
Merke: Die Dosis des Proteaseinhibitors darf nicht reduziert werden!
Eine Dosisunterbrechung ist unbedingt zu vermeiden und sollte nur nach
Rücksprache mit einem Gastroenterologen erfolgen.
27
Medikamentendosierung:
Ribavirin und PEG-IFN
Empfehlungen zur Ribavirindosierung zu Therapiebeginn
Die Ribavirindosierung erfolgt nach dem Körpergewicht mit ca. 15 mg/kg bei HCV-Genotyp 1 und 4-6
sowie von 12-15 mg/kg Körpergewicht beim Genotyp 2 und 3. Eine höhere Ribavirindosis sollte bei
zunehmender Wahrscheinlichkeit eines fehlenden raschen virologischen Ansprechens angestrebt werden
(z.B ungünstige Baselinefaktoren wie HCV-Genotyp 3 und hohe Viruslast, fortgeschrittene Fibrose/Zirrhose
oder Re-Therapie).
Cave: Unter Triple-Therapie ist eine rasche Anämieentwicklung möglich.
Daher sind engmaschige Hb-Kontrollen und ggf. Therapieanpassungen durchzuführen.
In den Tabellen sind die in der Fachinformation empfohlenen Ribavirindosierungen für die
(Triple-)Therapie mit PEG-IFN alfa 2a und 2b wiedergegeben.
Körpergewicht (kg)
PEG-IFN alfa 2a:
Ribavirindosis bei Genotyp 1, 4-6
(nach Fachinformation)
< 75
1000 mg
> 75
1200 mg
Bei HCV-Genotyp 2 und 3: Ribavirindosis 800 mg/d.
Bei ungünstigen Baselinefaktoren (z.B. HCV-Genotyp 3, hohe Viruslast, fortgeschrittene Fibrose/Zirrhose)
oder Re-Therapie kann bei der dualen Therapie eine Steigerung der Ribavirindosis sinnvoll sein.
Körpergewicht (kg)
PEG-IFN alfa 2b:
Ribavirindosis unabhängig vom HCV-Genotyp
(nach Fachinformation)*
< 60
800 mg
65 – 80
1000 mg
81 - 105
1200 mg
> 105
1400 mg
Bei Körpergewichtsverlust muss keine Adjustierung der Dosis erfolgen.
(Nebenwirkungsmanagement siehe Seite 52ff)
28
Medikamentendosierung:
Ribavirin und PEG-IFN
Bitte beachten Sie auch die Hinweise in den jeweiligen Fachinformationen der genannten
Präparate.
Bei Patienten >60 Jahren oder eingeschränkter Kreatinin-Clearance1 sollten die Ribavirindosis eher nach
unten korrigiert werden und eine engmaschige Kontrolle des Hb-Wertes erfolgen.
C-Krea (ml/min) =
1
(140-LJ)x KH
72 x S-Krea (mg/ml)
[ x 0,85 nur bei Frauen ]
29
PEG-IFN alfa-Dosierung zu Therapiebeginn
Die PEG-IFN alfa 2a (Pegasys®)-Dosierung wird unabhängig vom Genotyp und Körpergewicht
mit 180 μg/Woche s.c. dosiert.
Für PEG-IFN alfa 2b (Pegintron®), sind folgende Dosierungsschritte erforderlich:
Körpergewicht (kg)
PEG-IFN alfa-2b (Pegintron®)
Dosierung/Woche
(1,5 µg/kg) s.c.
Wöchentliche Dosis
Stärke des Injektors
(µg/0,5 ml)
<50
70 µg
0,45 ml (80-µg-Injektor)
50
80 µg
0,5 ml (80-µg-Injektor)
60
90 µg
0,45 ml (100-µg-Injektor)
70
100 µg
0,5 ml (100-µg-Injektor)
80
120 µg
0,5 ml (120-µg-Injektor)
>90
150 µg
0,5 ml (150-µg-Injektor)
Zu injizierende ml
Die Dosierung kann nach klinischer Verträglichkeit im Therapieverlauf angepasst werden, wobei jeweils
nach oben aufgerundet werden sollte.
30
Labormonitoring unter Therapie
Nachbeobachtung
Woche
-1
0
2
4
6
8
12
16
20 24 28 32 36 40 44
48
4
12 24
Basisdiagnostik

GPT1


















Hb2


















Diff.-Blutbild,
bei Leukopenie


















Thrombozyten





















TSH
Glucose
















HCV-RNA*
(quantitativ)
Duale Therapie

Boceprevir - Triple
3 
()4
Telaprevir - Triple
3 
()4
Kreatinin
AFP6








 ()5



 ()5




















* Real-time-PCR
1
Transaminasen können unter Therapie trotz virologischer Response erhöht bleiben. Bei Anstieg der Transaminasen im Verlauf
der Therapie: V. a. Breakthrough, evtl. HCV-RNA-Kontrolle erforderlich
2
Unter Triple-Therapie können ggf. noch engmaschigere Hb-Kontrollen notwendig sein.
3
HCV-RNA-Kontrolle zu Woche 2 unter Triple-Therapie empfohlen (Therapieadhärenz, Abschätzung des Therapieerfolges)
4
Laborkontrollen mit Beginn der Triple-Therapie. Während der 4-wöchigen Lead-in-Phase können Laborkontrollen zu Woche 2
(Hb, Blutbild?) und zu Woche 4 (Blutbild, HCV-RNA?) sinnvoll sein.
5
Weitere engmaschige HCV-RNA-Kontrollen können bei Patienten mit persistierender Virämie innerhalb der Stoppregeln sinnvoll
sein, um eine Resistenzentwicklung frühzeitig zu erkennen.
6
Bei Zirrhose alle 6 Monate
Bei Therapieverlängerung in der dualen Therapie auf 72 Wochen im 4-wöchentlichen Abstand die Kontrollen wie in Woche 24–48
31
Management von Patienten mit Relapse oder
Non-Response
HCV-Genotyp 1
Empfehlungen bei Relapse
Beim HCV-Genotyp 1 sollte eine Re-Therapie mit Proteaseinhibitor-basierten Regimen erfolgen
(siehe Therapiealgorithmen, Seite 20 und 22).
Empfehlungen bei Non-Response
Beim HCV-Genotyp 1 sollte eine Re-Therapie mit Proteaseinhibitor-basierten Regimen erfolgen
(siehe Therapiealgorithmen, Seite 21 und 23).
Für Patienten, die in der Vorgeschichte auf eine Therapie mit einem HCV-Proteaseinhibitor in Kombination
mit PEG-IFN und Ribavirin nicht angesprochen haben, liegen keine klinischen Daten für eine erneute
Behandlung vor.
HCV-Genotyp nicht-1
Bei HCV-Genotyp-nicht-1-Infektion ist vor dem Hintergrund zukünftiger Therapieoptionen abzuwägen,
wie dringend die Indikation für eine erneute duale antivirale Therapie ist (rasche Progression der
chronischen Hepatitis C bzw. fortgeschritten Fibrose oder Zirrhose).
Eine Biopsie ist zu diesem Zeitpunkt empfehlenswert zur Bestimmung des Fibrosestadiums.
Eine Re-Therapie sollte entsprechend der Empfehlungen wie bei bisher nicht vorbehandelten Patienten
in Abhängigkeit von der Viruskinetik, gegebenenfalls auch über 72 Wochen durchgeführt werden.
32
Spezielle Patientengruppen:
Therapie bei HIV/HCV-Koinfektion
Seit der Einführung der gut wirksamen antiretroviralen Therapien haben sich Komplikationen der chronischen HCV-Infektion zu einer der häufigsten verbleibenden Todesursachen bei HIV-Patienten entwickelt.
Dies ist teilweise durch den rascheren Verlauf der Leberfibrose bei zellulärer Immundefizienz begründet.
Durch eine frühzeitige antiretrovirale Therapie kann die Immundefizienz zumindest teilweise aufgehoben
und dadurch die leberbedingte Mortalität reduziert werden. Aus diesem Grunde ist unabhängig von
einer möglichen Therapie der chronischen HCV-Infektion die Indikation für eine antiretrovirale Therapie
frühzeitig gegeben. Bei der Auswahl der antiretroviralen Substanzen sollte das mögliche lebertoxische
Nebenwirkungspotential berücksichtigt werden.
Generell sollte bei jeder Erstdiagnose einer HIV-Infektion unter anderem eine Untersuchung der HCVAntikörper erfolgen. Diese sollte bei erhöhten Leberwerten oder einem entsprechenden Expositionsrisiko
wiederholt werden. Bei Patienten mit dem Verdacht auf eine akute Hepatitis C bzw. auf eine Reinfektion
ist ergänzend die Bestimmung der HCV-RNA erforderlich.
Als Basisuntersuchung sollten identische Untersuchungen wie für HCV-monoinfizierte Patienten erfolgen
(HCV-RNA, HCV-Genotyp, Transaminasen, Cholestaseparameter, Lebersyntheseparameter, invasive oder
nicht-invasive Fibrosebestimmung, ggf. IL28B-Polymorphismus, Abdomensonographie). Für Patienten mit
Leberzirrhose sollte eine Ösophagogastroduodenoskopie zur Abklärung von Varizen erfolgen.
Zur Verlaufskontrolle der chronischen HCV-Infektion bei HIV-Koinfizierten sind neben einer Kontrolle der
Laborparameter alle 3-6 Monate eine Abdomensonographie alle 12 Monate und ggf. eine Bestimmung
des Leberfibrosegrades einmal pro Jahr erforderlich.
Für Patienten mit Leberzirrhose werden eine Abdomensonographie alle 6 Monate zum Screening des
hepatozellulären Karzinoms und ein Staging der Ösophagusvarizen einmal pro Jahr empfohlen.
33
Spezielle Patientengruppen:
Therapie bei HIV/HCV-Koinfektion
HCV-Genotypen 2, 3 und 4–6
Durch die Verfügbarkeit der neuen HCV-Proteaseinhibitoren Boceprevir und Telaprevir, die zur
Behandlung der chronischen Hepatitis C vom Genotyp 1 zugelassen sind, hat sich die Behandlung
der HCV-Genotypen 2, 3 und 4-6 nicht verändert.
Diese HCV-Genotypen sollten 48 Wochen mit einem dualen Regime aus PEG-IFN und Ribavirin therapiert
werden. Die Patienten erhalten eine Ribavirindosis von 1000–1200 mg/Tag, unabhängig vom HCVGenotyp. Wenn der Abfall der HCV-RNA nach 12 Wochen weniger als 2 log10 Stufen beträgt, oder die
HCV-RNA zu Woche 24 der Therapie weiter positiv ist, sollte die Therapie abgebrochen werden.
Unter einer Behandlung mit Interferon und Ribavirin ist die gleichzeitige Gabe von Didanosin und
Ribavirin kontraindiziert; Stavudin oder Zidovudin sollten, wenn möglich, ebenfalls nicht mit Ribavirin
zusammen eingesetzt werden. Im Falle einer gleichzeitigen Therapie mit Abacavir sollte die Ribavirindosis
>15 mg/kg Körpergewicht betragen.
HCV-Genotyp 1
Bisher bestand die Standardtherapie der HCV-Genotyp-1-Infektion aus einer Behandlung mit PEG-IFN
alfa und Ribavirin (1000-1200 mg/d) über 48 Wochen (RVR, Fibrosegrad < METAVIR 2) bzw. 72 Wochen.
Mit der Zulassung der beiden HCV-Proteaseinhibitoren Boceprevir und Telaprevir haben sich die
therapeutischen Optionen für Patienten mit dem HCV-Genotyp 1 erweitert. Jedoch liegen bisher nur
Interimsergebnisse für HIV/HCV-koinfizierte Patienten kleinerer Studien mit Telaprevir und Boceprevir vor.
Dabei wurde eine deutliche Verbesserung der Ansprechraten zu Beginn der Therapie (RVR, EVR, Woche
24) beschrieben. Langzeitergebnisse (SVR) für HIV/HCV-koinfizierte Patienten sind wahrscheinlich für
Anfang 2012 zu erwarten.
Aufgrund bisher vorliegender Interaktionsstudien ist der gemeinsame Einsatz von Telaprevir mit
Atazanavir/r in der Standarddosis oder mit Efavirenz in einer Dosissteigerung von Telaprevir auf 1125 mg
alle 8 Stunden empfohlen. Aufgrund einer deutlichen Spiegelreduktion von Telaprevir wird von einer
Kombination mit Lopinavir/r, Darunavir/r oder Fosamprenavir/r abgeraten. Ein Einsatz zusammen mit
Raltegravir ist möglich.
34
Spezielle Patientengruppen:
Therapie bei HIV/HCV-Koinfektion
Für Boceprevir liegen derzeit keine abschließend beurteilbaren Interaktionsdaten vor. Der gemeinsame
Einsatz mit Tenofovir ist möglich. Die klinische Bedeutung der reduzierten mittleren Talspiegel von Boceprevir durch den NNRTI Efavirenz ist beispielsweise noch unklar. Daten zu den HIV-Proteaseinhibitoren
oder Raltegravir stehen noch aus.
Da sich die Datenlage in der nahen Zukunft erweitern dürfte, ist eine Aktualisierung z. B. unter
www.hep-druginteractions.org erforderlich.
Es sollten nur antiretrovirale Medikamentenkombinationen mit ausreichenden Interaktionsdaten eingesetzt werden.
Seit mehreren Jahren findet eine Epidemie der akuten Hepatitis C unter schwulen Männern statt.
Die frühzeitige Behandlung der Hepatitis C innerhalb der ersten Monate nach Infektion ist mit deutlich
besseren SVR-Raten verbunden. Aus diesem Grund wird die Behandlung der akuten Hepatitis C mit
PEG-IFN alfa in der Regel mit gewichtsadaptiertem Ribavirin über 24-48 Wochen je nach RVR für alle
Patienten ohne Kontraindikation empfohlen.
35
Spezielle Patientengruppen:
Therapie HCV-infizierter Patienten mit einer
Substitutionsbehandlung
Zeitpunkt der Behandlung:
Die Substitutionsbehandlung mit Opiaten stellt keine Kontraindikation für eine HCV-Behandlung dar.
Die Substitutionsbehandlung gilt als ein besonders gutes Setting für eine HCV-Therapie.
Spezielle Vorbedingungen
Die Patienten sollten bestimmte persönliche und soziale Bedingungen erfüllen:
• hohe Motivation zur antiviralen Behandlung
• stabile Substitution oder stabile Abstinenz. Bei Einsatz von Proteaseinhibitoren ist aufgrund der
Arzneimittelinteraktionen ggf. eine Dosisanpassung von Methadon notwendig.
• kein unkontrollierter Beikonsum. Bei Einsatz von Proteaseinhibitoren ist ein eventueller Beikonsum
von Benzodiazepinen im Hinblick auf Arzneimittelinteraktionen zu beachten (s. S. 56ff).
• gute Compliance
• fester Wohnsitz und geregelte finanzielle Versorgung
Die Behandlungseinrichtung sollte auf hepatologischem sowie suchtmedizinischem / psychiatrischem
Gebiet spezialisiert sein.
Aktiv konsumierende Patienten können in besonderen Ausnahmefällen ebenfalls behandelt werden,
wenn die Heroinversorgung unter stabilen Bedingungen geschieht.
36
Spezielle Patientengruppen:
Therapie HCV-infizierter Patienten mit einer
Substitutionsbehandlung
Management psychiatrischer Begleiterkrankungen
Drogenkonsumenten weisen in 30-60 % der Fälle neben der Abhängigkeit eine weitere psychiatrische
Diagnose auf. Häufig muss in Absprache mit dem Psychiater prophylaktisch eine antidepressive,
anxiolytische oder neuroleptische Therapie vor der HCV-Therapie begonnen werden. Wegen der Interaktionen und Nebenwirkungen eignen sich für die antidepressive Therapie besonders Escitalopram1, für
die anxiolytische Therapie Escitalopram1 plus Alprazolam und für die neuroleptische Therapie vor allem
atypische Neuroleptika mit Ausnahme von Clozapin.
Bei der gleichzeitigen Gabe von Telaprevir und (Es)Citalopram1 kommt es zu einer geringen Senkung der
(Es)Citalopram-Spiegel1; demzufolge ist evtl. eine moderate Citalopram1-Dosissteigerung notwendig.
Besondere Komplikationen
•Heroinrückfälle
• Erhöhter Nebenkonsum von psychoaktiven Substanzen
• Psychiatrische Episoden (psychotische Phasen, delirante Episoden, Derealisation, Depersonalisation,
Angstattacken, Depression)
1
Hinweise:
• Citalopram und Escitalopram werden mit dosisabhängiger QT-Intervall-Verlängerung in Zusammenhang
gebracht (Rote-Hand-Briefe vom 31.10.2011 (Citalopram) und 5.12.2011 (Escitalopram).
• Die Maximaldosis von Citalopram beträgt jetzt 40 mg täglich. Bei älteren Patienten und Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird die Maximaldosis auf 20 mg täglich gesenkt.
• Bei Patienten über 65 Jahren wird die Maximaldosis von Escitalopram auf 10 mg täglich gesenkt.
Bei erwachsenen Patienten unter 65 Jahren bleibt die Maximaldosis von Escitalopram bei 20 mg täglich.
• Citalopram und Escitalopram sind bei Patienten mit bekannter QT-Intervall-Verlängerung oder angeborenem
Long-QT-Syndrom kontraindiziert.
• Die gleichzeitige Anwendung von Citalopram und Escitalopram mit anderen Arzneimitteln, die bekannterweise
das QT-Intervall verlängern, ist kontraindiziert.
• Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine Torsade-de-Pointes-Tachykardie, z.B. bei denen mit Herzinsuffizienz,
einem kürzlich aufgetretenen Myokardinfarkt, Bradyarrhythmien oder einer aufgrund von Begleiterkrankungen
oder Begleitmedikation bestehenden Neigung zu Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, ist Vorsicht geboten.
• Patienten sollten angewiesen werden, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn sie während der Einnahme von
Escitalopram eine anormale Herzfrequenz oder einen anormalen Herzrhythmus feststellen.
37
Nebenwirkungsmanagement:
Psychiatrie
Was ist vor Beginn der HCV-Therapie zu tun?
1.
Psychiatrische / Psychosomatische Basiserhebung
• aktuelle Befragung nach emotionalen Problemen wie Traurigkeit, Ängste, Antriebsarmut, Sorgen,
Schlafstörungen, Impulsivität, Reizbarkeit
• Frage nach früheren oder aktuellen psychiatrischen oder psychotherapeutischen Behandlungen
• Frage nach psychopharmakologischer Therapie
• Suchtanamnese mit der Frage nach Drogenabusus, regelmäßigem Konsum von Alkohol, Schlafmittel
• Frage nach psychosozialer Situation: Soziale Kontakte, Berufsanamnese, familiäre Situation, Kinder
(Kleinkinder!), fester Wohnsitz, aktuelle psychosoziale Belastungen (Schulden, Kündigung, etc.)
2. Wann ist eine fachärztliche Psychiatrische / Psychosomatische Konsultation vor
Therapiebeginn empfehlenswert?
• bei Vorliegen von psychiatrischen Risikofaktoren
• bei Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen oder auffälliger psychosozialen Anamnese
3. Risikofaktoren für psychiatrische Nebenwirkungen während einer IFN-Therapie
• Aktuelle Drogenabhängigkeit (Delir, Psychosen)
• Depressionen zu Beginn der Therapie
• Hirnorganische Vorschädigung (Delir, kognitive Störung)
• HIV-Koinfektion
• Eigene oder familiäre Vorgeschichte von mehreren Suizidversuchen
• Impulskontrollstörung (Reizbarkeit, Impulsivität)
• Dissoziale Persönlichkeitsstörung (Reizbarkeit, Impulsivität)
38
Nebenwirkungsmanagement:
Psychiatrie
4. Wann ist eine prophylaktische antidepressive Therapie indiziert?
Eine antidepressive Vorbehandlung (Prophylaxe) erscheint sinnvoll bei Risikofaktoren für die Entwicklung
IFN-induzierter Depressionen. Dazu gehören:
• Depressionen in der Anamnese
• Entwicklung einer Depression bei einer vorangegangenen Interferon-basierten Therapie
• Suchterkrankungen in der Anamnese
Patienten mit aktueller Depression erhalten eine antidepressive Therapie vor Beginn der IFN-Therapie.
Die antidepressive Vorbehandlung sollte 2-4 Wochen vor, spätestens bei Beginn der antiviralen Therapie
begonnen werden.
Die Indikation und Art einer psychopharmakologischen Vorbehandlung sollte auf Empfehlung des
Psychiaters erfolgen.
Psychiatrische Erkrankungen stellen unter Berücksichtigung einer interdisziplinären Zusammenarbeit und
ggf. prophylaktischen Therapie keine Kontraindikation gegen eine IFN-Therapie dar.
Ausnahmen: Absolute Kontraindikationen gegen eine Interferontherapie stellen schwere nicht
ausreichend therapierbare oder stabilisierbare psychiatrische Syndrome bzw. Krankheitsbilder und akute
Suizidalität dar. Bei einer Proteaseinhibitor-basierten Triple-Therapie sind darüber hinaus die
Kontraindikationen und Empfehlungen bezüglich der Arzneimittelwechselwirkungen zu
beachten (siehe Seite 56ff.).
39
Nebenwirkungsmanagement:
Psychiatrie
Psychiatrisches Monitoring während der Therapie
Psychiatrische Erkrankungen, insbesondere Depressionen können zu jeder Zeit unter Therapie und auch
in den ersten Monaten nach Therapieende auftreten. Das Häufigkeitsmaximum liegt zwischen der
4. und 12. Therapiewoche. Bei jeder Visite erfolgt daher eine Befragung nach depressiven Symptomen
(z.B. Traurigkeit, Antriebsarmut, Schlafstörungen, Reizbarkeit bzw. Impulskontrollstörungen, etc.).
Als Hilfe kann der Patientenfragebogen „Kurzfragebogen zur Einschätzung psychiatrischer
Veränderungen während einer IFN-Behandlung (KIB)“ dienen.
Haben Sie bei sich unter der Therapie
mit Interferon alfa folgende Symptome
bemerkt?
Zutreffendes bitte ankreuzen
ja
nein
leicht/
selten
mittel/
häufig
1. Schlafstörungen (verkürzt, unterbrochen)
2. ständige Müdigkeit, verlängerter Schlaf
3. erhöhte Reizbarkeit
4. erhöhte Ängstlichkeit
5. Stimmungsinstabilität, spontanes Weinen
6. Antriebslosigkeit, Lustlosigkeit
7. depressive Verstimmung
8. Konzentrations- und Gedächtnisstörungen
9. Gefühl der inneren Leere/Gefühllosigkeit
10. Rückzug von Famiilie und Freundeskreis
11 . Gefühl, dass alles sinnlos ist/Lebensüberdruss
12. Selbstmordgedanken
13. Gefühle, beobachtet oder verfolgt zu werden
14. Gefühl, dass sich die Umwelt und das Verhalten
der Mitmenschen seltsam verändert haben
Kurzfragebogen zur Einschätzung psychiatrischer Veränderungen während einer IFN-Behandlung [Schäfer 2004]
40
schwer/
dauernd
Nebenwirkungsmanagement:
Psychiatrie
1. Interferon-assoziierte Schlafstörungen (Insomnien)
• treten oft am Therapiebeginn auf und können ein Frühsymptom einer psychiatrischen Erkrankung
(Depressionen, Manien, Psychosen) sein. Eine Schilddrüsenfunktionsstörung sollte ausgeschlossen
werden
Therapieempfehlung:
•
Schlafmittel (z.B. Zolpidem, Zopiclon) bei fehlender depressiver Symptomatik, zeitlich limitiert.
Bei Anwendung mit Telaprevir ist die Zolpidem-Exposition um 47 % reduziert, so dass ggf. eine
Dosissteigerung von Zolpidem in Erwägung gezogen werden sollte. Für die Anwendung von
Boceprevir mit Zolpidem liegen keine Daten vor. Die gleichzeitige Behandlung mit oral angewendetem Midazolam oder Triazolam und Telaprevir ist kontraindiziert.
•
Antidepressiva bei Depression (z.B. Mirtazapin, Doxepin).
o Mirtazapin ist ein CYP3A4-Substrat. Daher sind bei Anwendung mit Telaprevir bzw. Boceprevir
erhöhte Mirtazapin-Spiegel möglich! Untersuchungen hierzu liegen bisher noch nicht vor.
o Doxepin ist ein CYP2D6-Substrat, so dass Interaktionen mit den beiden HCV-Protease inhibitoren unwahrscheinlich sind. Untersuchungen hierzu liegen bisher noch nicht vor.
2. Interferon-assoziierte Depressionen
Therapieindikation
•
•
•
bei schwerer depressiver Symptomatik ist eine antidepressive Therapie zwingend indiziert
bei leichten bis mittelschweren depressiven Symptome kann ebenfalls eine antidepressive
Therapie erwogen werden
die Indikationsstellung zur Therapie und Wahl der psychopharmakologischen Behandlung
sollte in Zusammenarbeit mit einem Psychiater erfolgen
41
Nebenwirkungsmanagement:
Psychiatrie
Therapievorschläge:
• Citalopram ist am besten untersucht bezüglich der Wirksamkeit und Verträglichkeit bei
IFN-induzierten Depressionen
Dosierung (Einmalgaben): Citalopram beginnend mit 10 mg/Tag bzw. Escitalopram beginnend mit
5 mg/Tag, Dosiserhöhung nach klinischer Symptomatik alle 8-14 Tage (bis maximal 40 mg/Tag bei
Citalopram bzw. 20 mg/Tag bei Escitalopram).
• Citalopram und Escitalopram werden mit dosisabhängiger QT-Intervall-Verlängerung in Zusammenhang
gebracht.
o Die Maximaldosis von Citalopram beträgt jetzt 40 mg täglich. Bei älteren Patienten und Patienten
mit eingeschränkter Leberfunktion wird die Maximaldosis auf 20 mg täglich gesenkt.
o Bei Patienten über 65 Jahren wird die Maximaldosis von Escitalopram auf 10 mg täglich gesenkt. Bei
erwachsenen Patienten unter 65 Jahren bleibt die Maximaldosis von Escitalopram bei 20 mg täglich
(siehe auch Hinweise auf Seite 37).
Bei Anwendung mit Telaprevir ist die Escitalopram-Exposition um 35 % reduziert, was jedoch bei der
großen therapeutischen Breite von Escitalopram als nicht relevant erachtet wird. Ggf. kann eine
Dosissteigerung von Escitalopram in Betracht gezogen werden. Untersuchungen zur Anwendung von
Boceprevir und Escitalopram liegen bisher noch nicht vor.
• Mirtazapin ist das Medikament der ersten Wahl bei Schlafstörungen.
Dosierung: abends beginnend mit 15 mg, Erhöhung um 15 mg alle 8-14 Tage bis maximal
60 mg/Tag (siehe auch Hinweise zu Mirtazapin auf Seite 41).
Die antidepressive Therapie sollte für mindestens 6 Wochen nach Therapieende fortgeführt und dann
ausgeschlichen werden. Eine Nachbeobachtung des Patienten ist notwendig.
3. Kognitive Störungen / Gedächtnisstörungen
• Während einer IFN-Therapie können vorübergehende leichte kognitive Störungen beobachtet
werden. In Einzelfällen wurden lang anhaltende kognitive Störungen beobachtet.
• Bei schweren kognitiven Störungen bzw. Gedächtnisstörungen ist fachärztliche psychiatrische
Abklärung empfohlen (DD: Schilddrüsenfunktionsstörungen, Depressionen, Delir).
42
Nebenwirkungsmanagement:
Psychiatrie
4. Reizbarkeit / Impulskontrollstörungen
• Das Vorhandensein von Reizbarkeit und Störungen der Impulskontrolle sollten auch durch
die Fremdanamnese (Vertrauensperson) regelmäßig erfragt werden.
• Bei schwerer Reizbarkeit mit Aggressivität und Impulskontrollstörungen ist eine fachärztliche
psychiatrische Abklärung empfohlen (DD: Schilddrüsenfunktionsstörungen, Manie).
• Therapieoptionen sind neben der Schlafregulation auch die Gabe von Antidepressiva
(z.B. Citalopram/Escitalopram). Siehe auch Hinweise auf Seite 42.
5. Manie
• Eine Manie stellt einen psychiatrischen Notfall dar und erfordert eine sofortige fachärztliche
psychiatrische Behandlung
6. Suizidalität
• Eine Abklärung der Suizidalität erfolgt bei allen Patienten mit psychiatrischen Symptomen
(aktiv erfragen). Bei Verdacht auf Suizidalität ist die fachärztlich psychiatrische Abklärung
umgehend erforderlich.
Wann ist eine sofortige psychiatrische Vorstellung notwendig?
• Akute Suizidalität
• Unklare oder schwere psychiatrische Syndrome bzw. Krankheitsbilder (Manie, Psychose,
mittelschwere bis schwere Depression, Delir, Wesensänderung, Impulsivität, Aggressivität, etc.)
Therapieabbruch:
Bei schweren psychiatrischen Nebenwirkungen (Manie, Suizidalität, schwere nicht kontrollierbare
Depression, etc.) sollte bei fehlenden Therapiemöglichkeiten und aufgrund einer Risiko-Nutzen
Abwägung ein Abbruch der IFN-basierten antiviralen Therapie erwogen werden.
43
Nebenwirkungsmanagement:
Dermatologie
Im Folgenden werden zunächst die dermatologischen Nebenwirkungen der IFN-/Ribavirin-Therapie der
Hepatitis C besprochen, beginnend mit den am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen der Behandlung. Diese sind zumeist leichter Natur und in der Regel nicht dosisabhängig. Anschließend werden
spezielle Empfehlungen zum Rash-Management bei einer Telaprevir-basierten Triple-Therapie gegeben.
Dermatologische Nebenwirkungen der IFN-/Ribavirin-Therapie
Häufige leichtgradige kutane Nebenwirkungen einer IFN alfa Therapie:*
Nebenwirkung
Häufigkeit
Maßnahmen
Zu beachten
Xerosis
(Trockenheit)
Ca. 30 %
Haut: rückfettende Maßnahmen
Sehr trocken: Dermatop Basisfettsalbe®
Trocken: Dermatop Basissalbe®
Mäßig trocken: Dermato Basiscreme®, handelsübliche Cremes
oder Salben (keine Lotiones)
Harnstoffhaltig begleitend: Excipial U Lipolotio®,
Optiderm Fettcreme®
Mund: Lutschbonbons, Kaugummi (Wrigley´s extra®),
künstlicher Speichel (Glandosane-Spray®)
Nase: Coldastop Nasenöl®
Augen: Liquifilm®, Sicca Protect®
Vagina: Linoladiol N-Creme®, Vaginalgel
Fetten der Haut
wichtigste Propyhlaxe
Pruritus
Ca. 30 %
Juckreizstillende Cremes (Physiogel® a.i. Creme,
Optiderm® Creme/Fettcreme)
Wenn notwendig orale Antihistaminika: Fenistil ®,
Xusal ® (nicht sedierend); Atarax ® (leicht sedierend).
Zu möglichen Interaktionen s. Seite 49 und 50.
Diffuse Alopezie
Bis 50 %
Keine spezifischen Maßnahmen.
Ausschluss Schilddrüsenstörung, Eisen-Stoffwechselstörung.
Aufklärung des Patienten vor Therapie. Normales Haarkleid
nach Beendigung der Therapie
Reaktion an der
Injektionsstelle
häufig
Erythem: keine Behandlung, Induration: feuchte Umschläge,
bei Schmerzen Voltaren Emulgel® lokal
Superinfektion: Antiseptikum (Linola Sept Creme®)
Ulzeration/Nekrose: Konsil Dermatologie
Erythem
generalisiert
selten
Keine
Ödem
selten
Keine (wenn kardiale Ursachen ausgeschlossen)
* Bei schwerer Ausprägung Mitbehandlung durch Dermatologen empfohlen
44
Haarverlust von
5-15 % der Haare.
Keine totale Alopezie
Auf Ungefährlichkeit
hinweisen
Nebenwirkungsmanagement:
Dermatologie
Aufgrund der Schwere des Krankheitsbildes gehören die folgenden Erkrankungen zu den
Kontraindikationen für eine IFN-Therapie: Pemphigus vulgaris, Lupus erythematodes.
Schwere kutane Nebenwirkungen einer IFN alfa Therapie:
Mitbehandlung durch Dermatologen empfohlen.
Nebenwirkung
Häufigkeit
Maßnahmen
Zu beachten
Psoriasis
Selten
Psorcutan®, Daivobet®, Psoralon® 0.5-3.0 %,
Lygal-Kopfsalbe® (Kopf), UV-Bestrahlung,
ggf. antipsoriatische Systemtherapie
Bei ausgeprägter Gelenkbeteiligung
Therapieabbruch
Vaskulitis
Selten
Lokale oder systemische Immunsuppression
Immer genaue Diagnostik erforderlich!
Nur bei schweren Formen Therapieabbruch
UrtikariaVaskulitis
Selten
NSAIDs, Cyclophosphamid
Urtikae ortsständig
Pemphigus
vulgaris
Selten
systemische Immunsuppression
Therapieabbruch
Bullöses
Pemphigoid
Selten
systemische Immunsuppression
Abbruch nur bei schwerer
Verlaufsform
Porphyria
cutanea tarda
Selten
Aderlässe, Chloroquin 2x125 mg/Woche ,
Lichtschutz
Zusätzliche Auslöser: Alkohol,
Östrogene, Barbiturate
SLE
Selten
systemische Immunsuppression
ANA nur bei 75 % der Patienten;
Therapieabbruch
Raynaud
Symptomatik
Selten
Glukokortikosteroide, Cyclophosphamid,
Nifedipin (oral und topisch möglich),
Pentoxifyllin, ggf. Iloprost (Ilomedin®)
Bei schweren Formen Therapieabbruch
Lichen ruber
Bis 30 %
Topische Klasse IV Glukokorticosteroide
(Dermoxin®), UV-Bestrahlung, Retinoide
(Neotigason 30 mg/d), Antihistaminika:
Fenistil® ,Atarax® (sedierend), Cetirizin®,
Xusal®, Lorano®, Aerius® (nicht sedierend);
Zusätzliche Assoziation: Diabetes mellitus,
Hypercholesterinämie, Hyperurikämie,
Colitis ulcerosa, Pemphigus vulgaris,
Lupus E.
Pyoderma
gangraenosum
Selten
Lokalbehandlung (z.B: Hydrokolloidverbände)
topische (z. B. Glukokortikosteroide,
Calcineurininhibitor Protopic®) und
systemische Immunsuppression oftmals
notwendig
Zusätzliche Assoziation: M. Crohn,
Colitis ulzerosa, Lymphome, Leukämien
45
Nebenwirkungsmanagement:
Dermatologie
Diese Hauterkrankungen können unter einer IFN-Behandlung neu auftreten oder sich verschlechtern, bedingen aber nicht notwendigerweise einen Behandlungsabbruch. Sollte eine immunsuppressive Therapie
der Hauterkrankung nötig sein, kann in der Regel die antivirale Therapie fortgesetzt werden. Mögliche
Interaktionen zwischen Telaprevir und Glukokortikosteroiden sollten jedoch Beachtung finden (siehe auch
Seite 50).
Nicht jede dieser dermatologischen Erkrankungen ist eine Nebenwirkung der IFN-Therapie. Die folgenden
Erkrankungen können durch die Hepatitis C selbst ausgelöst werden: Lichen ruber planus, Vaskulitiden
(z.B. Kryoglobulin-assoziierte Vaskulitis, Immunkomplexvaskulitis, Urtikaria-Vaskulitis), Porphyria cutanea
tarda.
Kutane Nebenwirkungen einer Ribavirin-Therapie sind: Pruritus, Alopezie, Psoriasis, Xerostomie,
Urtikaria. Da diese Nebenwirkungen auch unter einer IFN-Therapie auftreten können, sollte dies bei
der Frage nach den Auslösern berücksichtigt werden.
Abb. 1: Porphyria cutanea tarda
Abb. 2: Vaskulitis
Abb. 3: Psoriaris vulgaris
Abb. 4: Lichen ruber
46
Nebenwirkungsmanagement:
Dermatologie
Rash-Management bei einer Telaprevir-basierten Triple-Therapie
Während der Behandlung mit Telaprevir waren die allgemeine Inzidenz und der Schweregrad von
Hautausschlägen erhöht, wenn Telaprevir gemeinsam mit PEG-IFN alfa und Ribavirin (Triple-Therapie)
angewendet wurde. Bei der Triple-Therapie wurden Hautauschläge (alle Schweregrade 1-3) bei 55 % der
Patienten und bei 33 % der Patienten unter PEG-IFN alfa und Ribavirin allein beobachtet. Hierbei waren
mehr als 90 % der Exantheme leicht oder mittelgradig (Grad 1-2) ausgeprägt (siehe Tabelle unten).
Rash-Management: Übersicht zu Hautausschlägen unter Telaprevir-basierter Triple-Therapie
und zur Adaptation der Therapie
Hautbefall
Adaptation des Therapieregimes
Grad I (leicht)
lokalisierte Hautveränderungen oder Hautveränderungen mit begrenzter
Verteilung, mit oder ohne Pruritus, keine systemischen Symptome, kein
Befall von Schleimhäuten, keine Zeichen der Epidermolyse
In der Regel kein Absetzen von Telaprevir notwendig
Grad II (mittelgradig)
Disseminierter Hautbefall bis zu 50% der gesamten Hautoberfläche mit
oder ohne oberflächliche Abschälung, Juckreiz, Befall der Schleimhäute
ohne Ulzeration, keine Mitreaktion anderer Organe
Absetzen von Telaprevir meist nicht nötig
- bei fortschreitendem Hautbefall sollte Telaprevir
abgesetzt werden
- das Absetzen von Ribavirin und PEG-IFN alfa sollte
erwogen werden, wenn innerhalb von 7 Tagen
keine Besserung der Symptome eintritt, oder auch
früher, wenn es zu einer Verschlimmerung nach
Absetzen des Telaprevir kommt.
Grad III (schwer)
generalisierte Hautveränderungen entweder,
- > 50% der Hautoberfläche betreffend
oder Exanthem mit
oBläschen/Blasen
o
Oberflächlichen Mundschleimhautulzerationen,
oEpidermolyse,
o
typischen oder atypischen „Zielscheiben“-Läsionen
o
tastbarer Purpura/nicht abblassendem Erythem
Umgehendes Absetzen von Telaprevir
Lebensbedrohlich oder systemisch
Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), Toxische epidermale Nekrolyse (TEN),
Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS),
Erythema multiforme (EM)*, Akute generalisierte exanthematische
Pustulose (AGEP), Exanthem, das eine systemische Steroidgabe erfordert
Dauerhafter Abbruch aller Therapeutika
Das Absetzen von Ribavirin und PEG-IFN alfa sollte
erwogen werden, wenn innerhalb von 7 Tagen keine
Besserung der Symptome eintritt, oder auch früher,
wenn es zu einer Verschlimmerung nach Absetzen
des Telaprevir kommt.
*Das EM ist nicht lebensbedrohlich, erfordert aber eine sorgfältige Überwachung bezüglich einer möglichen Entwicklung von SJS oder TEN, die einen
sofortigen Therapieabbruch erfordern.
47
Nebenwirkungsmanagement:
Dermatologie
48
Abb. 5: Grad 1 Reaktion
(lokalisiert)
Abb. 6: Grad 2 Reaktion
(bis zu 50% der Körperoberfläche)
Abb. 7: Grad 3 Reaktion
(mit Vesikeln und Pusteln)
Abb. 8: „Target“-Läsion
Nebenwirkungsmanagement:
Dermatologie
Grad 1-2 Reaktion
Charakteristika der Hautveränderungen Grad 1-2 (>90% der Hautreaktionen)
• Beginn zu einem beliebigen Zeitpunkt (zur Hälfte innerhalb der ersten 4 Wochen)
•Juckreiz
•Trockenheit
• ekzematöse Hautveränderungen
• langsames Fortschreiten oder stabiler Befund
Management von Hautveränderungen Grad 1-2
Die Patienten sollten bereits vorbeugend zu einer regelmäßigen Hautpflege mit rückfettenden Cremes
(siehe Tabelle Seite 44) angehalten werden. Für die Hautpflege empfiehlt es sich, ca. 15 Minuten täglich,
am besten gleich nach Dusche oder Bad (z. B. mit rückfettendem Balmandol Ölbad) einzuplanen. Zudem
sollten Faktoren, die die Hauttrockenheit fördern (z. B. trockenes Klima, häufiges Waschen und Baden)
vermieden werden.
Beim Auftreten von Hautveränderungen können topische Glukokortikosteroide der Klasse 2-3
(mittelstark bis stark wirksam) zum Einsatz kommen, zum Beispiel:
• Klasse 2 Glukokortikosteroide: Dermatop® Creme/Fettsalbe
• Klasse 3 Glukokortikosteroide: Ecural® Creme/Fettcreme, MomeGALEN®
Es sollte auf das Auftragen einer genügenden Menge geachtet werden, wobei eine Fingerspitze voller
Creme ca. für ein Areal von zwei Handflächen ausreichen sollte.
Topische Calcineurininhibitoren sind aufgrund der gestörten Hautbarriere und des Risikos von systemischen Spiegeln eher nicht indiziert.
Zusätzlich zur topischen Glukokortikosteroidtherapie können orale Antihistaminika angewendet werden.
Hierbei sind jedoch bestimmte Kontraindikationen und Anwendungshinweise aufgrund von Arzneimittelinteraktionen zu beachten, weil Telaprevir nicht gleichzeitig mit Wirkstoffen angewendet werden darf,
deren Clearance stark von CYP3A abhängt. Weil das Antihistaminikum Terfenadin (Teldane®) intensiv
über CYP3A4 metabolisiert wird, ist mit erhöhten Plasmakonzentrationen von Telaprevir zu rechnen, die
mit schweren lebensbedrohlichen Ereignissen (Herzrhythmusstörungen) assoziiert sein können. Daher ist
die gleichzeitige Anwendung von Telaprevir und Terfenadin kontraindiziert. Darüberhinaus
sollte das Antihistaminium Fexofenadin (Telfast®), das Wirkungen auf das Transporterprotein P-Glykoprotein hat, wegen möglicher Interaktionen mit Telaprevir nicht eingesetzt werden.
49
Nebenwirkungsmanagement:
Dermatologie
Alternativen sind Dimetinden1 (Fenistil®), Hydroxyzin2 (Atarax®) (sedierend), Cetirizin® (Cetirizin)3 und
Lorano® (Loratadin)4.
Hinweise:
1.
2.
3.
4.
Eine Interaktion mit Dimetinden ist unwahrscheinlich, jedoch bisher nicht untersucht.
Vorsicht: Hydroxyzin ist ein CYP3A4-Substrat. Eine Interaktion mit Telaprevir (erhöhte Plasmakonzentrationen
von Hydroxyzin) ist möglich, jedoch bisher nicht untersucht.
Cetirizin und Levocetirizin: Die Kombination mit Telaprevir ist möglich. Eine Interaktion mit Telaprevir wurde
bisher nicht untersucht, ist jedoch unwahrscheinlich.
Vorsicht: Loratadin ist ein CYP3A4-Substrat. Eine Interaktion mit Telaprevir (erhöhte Plasmakonzentrationen von
Loratatdin) ist möglich, jedoch bisher nicht untersucht.
Systemische Glukokortikosteroide werden in der Regel bei Grad 1-2 Reaktionen nicht erforderlich sein.
Die Gabe ist auch nicht empfehlenswert, da Prednison und Methylprednisolon über CYP3A verstoffwechselt werden: Der CYP3A Inhibitor Telaprevir kann somit zu erhöhten Dosisspiegeln der Glukokortikosteroide führen. Systemisches Dexamethason wiederum induziert CYP3A und kann zu einem verstärkten
Abbau von Telaprevir führen (cave: Wirkungsverlust).
Bei Grad 1 Reaktionen sollten die Patienten zwei bis vier Tage nach Beginn des Exanthems wieder
einbestellt werden, bei Grad 2 Reaktionen bereits nach zwei Tagen, um eine mögliche Progredienz der
Erkrankung zu beurteilen, wobei diese jedoch bisher selten (in weniger als 10%) der Fälle aufgetreten
ist. Ein Abbruch der Kombinationsbehandlung mit Telaprevir ist bei leichten und in der Regel auch bei
mittelgradigen Hautveränderungen nicht erforderlich.
Grad 3 Reaktion
In Studien kam es bei 4,8 % der Patienten unter Triple-Therapie mit Telaprevir, PEG-IFN alfa und Ribavirin
sowie bei 0,4 % unter der dualen Therapie mit PEG-IFN alfa und Ribavirin zu schweren Hautausschlägen
(überwiegend ekzematös pruritisch und mit einer Ausdehnung auf mehr als 50% der Körperoberfläche).
Telaprevir sollte bei Grad 3 Reaktionen umgehend abgesetzt werden, ggf. auch die gesamte Kombinationstherapie (siehe Empfehlungen Seite 47).
50
Nebenwirkungsmanagement:
Dermatologie
Schwere, lebensbedrohliche Hautausschläge
Bei 0,4 % der Studienpatienten bestand ein Verdacht auf ein schweres Arzneimittelexanthem unter dem
Bild eines Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms/DRESS. Weniger als 0,1 % der Patienten
hatten ein Stevens-Johnson-Syndrom. Beim Auftreten solcher schwerer, lebensbedrohlicher Hautreaktionen muss die Kombinationstherapie umgehend abgebrochen werden, und es besteht die Notwendigkeit zu einer intensiven topischen und systemischen Therapie unter Hinzuziehung eines Dermatologen.
Kriterien, bei denen eine schwere, lebensbedrohliche Hautreaktion in Betracht gezogen werden sollte
DRESS
SJS/TEN
Alarmzeichen:
1. Beginn 5-10 Wochen nach der ersten Gabe
2. Schnell fortschreitendes Exanthem
3. Prolongiertes Fieber (>38,5°C)
4.Gesichtsödem
Bestätigungskriterien:
1. Vergrößerte Lymphknoten
2. Eosinophilie (>700/µl oder >10 %)
3. Atypische Lymphozyten
4. Erhöhung der ALAT oder AP (> das Zweifache)
5. Kreatininanstieg (>150 %)
Wenn ein Bestätigungskriterium gefunden wird, so ist die Therapie
umgehend abzubrechen und dermatologischer Rat einzuholen
1.
2.
3.
4.
Schnell fortschreitendes Exanthem
Schmerzen der Haut
Schleimhautläsionen an >2 Stellen
Blasen oder Epidermolyse
(unabhängig von der Einstichstelle
des PEG-IFN)
5. Atypische/typische „Zielscheiben(Target)“– Läsionen*
Bei Auftreten von Symptom 3 oder 4, ist
die Therapie umgehend abzubrechen und
dermatologischer Rat einzuholen
* Zielscheiben-(Target)-Läsionen sind Hautveränderungen, die typischerweise einen dreizonalen Aufbau zeigen mit einem
zentralen lividen Erythem, ggf. mit Blasenbildung, einer mittleren Zone mit abgeblasstem Erythem und einem äußeren stärkeren
Erythem (siehe Abb. 8). Atypische Läsionen lassen den dreizonalen Aufbau vermissen.
An eine AGEP-Reaktion (Akute generalisierte exanthematische Pustulose) sollte gedacht werden, wenn
nicht follikulär gebundene pustulöse Hautveränderungen auf erythematösem Grund, bevorzugt in den
Hautfalten, auftreten. Begleitend können eine Neutrophilie und Allgemeinsymptome auftreten. Auch hier
ist umgehend ein Therapieabbruch indiziert und dermatologischer Rat einzuholen.
Ärzte sollten sicherstellen, dass die Patienten vollständig über das Risiko schweren Hautausschlages informiert
sind und sich mit ihrem behandelnden Arzt unverzüglich in Verbindung setzen, sobald ein Hautausschlag erstmals
auftritt oder sich ein bestehender Hautausschlag verschlechtert. Alle Hautausschläge sollten auf eine Progression
hin und bis zu ihrem Abklingen überwacht werden. Andere Arzneimittel, die mit schweren Hautreaktionen
assoziiert sind (z. B. Sulfonamide, Allopurinol, Carbamazepin, Phenytoin, Piroxicam, Meloxicam), sollten während
der Telaprevir-Kombinationsbehandlung mit Vorsicht angewendet werden, damit mögliche Unklarheiten bei der
Zuordnung von schweren Hautreaktionen zum auslösenden Arzneimittel vermieden werden. Auch nach Ende der
Telaprevir-Gabe kann es einige Wochen dauern, bis Hautausschläge abgeklungen sind.
51
Nebenwirkungsmanagement:
Hämatologie
Empfehlungen zum Management der Anämie bei Triple-Therapie mit den
Proteaseinhibitoren Telaprevir bzw. Boceprevir:
Empfohlene Blutbildausgangswerte vor Beginn der Therapie
Hämoglobin ≥ 12-13 g/dl
Thrombozyten ≥ 90.000/mm³
Neutrophile Granulozyten ≥ 1500/mm³
Blutbildkontrollen unter Therapie: Woche 2, 4, 6, 8, 12, dann monatlich
Bei Abfall des Hämoglobins ≤ 10g/dl und ≥ 8,5 g/dl: Reduktion des Ribavirin um je 200 mg
Bei Abfall des Hämoglobins ≤ 8 g/dl bei Herzgesunden
≤ 10 g/dl bei Patienten mit KHK trotz Ribavirin Dosisreduktion
Transfusionen erwägen vor Absetzen des Ribavirins
1.
2.
Ribavirin Dosisreduktion als 1. Maßnahme, da eine reduzierte Ribavirindosis in der
Triple-Therapie mit Proteaseinhibitoren keinen negativen Einfluss auf die SVR hat.
Die Gabe von Erythropoetin-Produkten ist off label.
Cave:
Keine Dosisreduktion der Proteaseinhibitoren erlaubt.
Eine einmal unterbrochene Behandlung mit Proteaseinhibitoren sollte nicht wieder
aufgenommen werden.
52
Nebenwirkungsmanagement:
Hämatologie
Inzidenz der Zytopenien unter Triple- vs. duale Therapie
Telaprevir
+ PEG/Riba
Dual
PEG/Riba
Boceprevir
+ PEG/Riba
Dual
PEG/Riba
Lymphopenie <500 /ml
15 %
6 %
k.A.
k.A.
Leukopenie < 1500 /ml
< 500 /ml
6 %
k.A.
5 %
k.A.
23 %
7 %
10 %
4 %
Thrombopenie < 50.000/ml
3%
1%
5%
2 %
Empfehlungen zum Management der Neutropenie bei Triple-Therapie mit den Proteaseinhibitoren
Telaprevir bzw. Boceprevir nach Fachinformation:
Bei Abfall der Neutrophilenzahl ≤ 750/µl: Dosisreduktion des PEG-IFN alfa
Bei Abfall der Neutrophilenzahl < 500/µl: Absetzen der Kombinationstherapie
bis zur Erholung der Neutrophilenzahl
> 1000/µl
Hinweise
Infektionsrisiko unter PEG-IFN-basierter Therapie unabhängig von Leukozytenzahl erhöht
Risikofaktoren für Infektionen:
- höheres Alter
- Diabetes mellitus
- fortgeschrittene Fibrose / Zirrhose
Leukopenie ist reversibel
keine Indikation für die Gabe von Wachstumsfaktoren wie z.B. G-CSF
Empfehlungen zum Management der Thrombozytopenie bei Triple-Therapie mit den
Proteaseinhibitoren Telaprevir bzw. Boceprevir:
Bei Abfall der Thrombozytenzahl ≤ 50.000/µl: Dosisreduktion des PEG-IFN alfa
Bei Abfall der Thrombozytenzahl < 25.000/µl: Absetzen der Kombinationstherapie bis zur Erholung der Thrombozytenzahl > 50.000/µl
53
Nebenwirkungsmanagement:
Hämatologie
Hinweise
Nadir der Thrombozytopenie zwischen Woche 12-48 zu erwarten.
Thrombozytopenie ist reversibel.
54
Blutungsgefahr erst bei Thrombozyten <25.000/µl erhöht.
Cave: Bei PEG-IFN alfa-induzierter Immunthrombopenie hohes Blutungsrisiko.
Generell keine Indikation für die Gabe von Thrombozyten-Wachstumsfaktoren
(z.B. Elthrombopag), da hierunter vereinzelt Pfortaderthrombosen beobachtet wurden.
Bei Zirrhose-Patienten in Studien war die Gabe von Elthrombopag mit höheren SVR-Raten
assoziiert. In Einzelfällen kann der Einsatz von Thrombopoetinagonisten indiziert sein
(z.B. HIV-Infektion + ITP). Es sollte dann mit einer niedrigeren Dosis begonnen werden.
Ziel: Thrombozytenzahl zwischen 30 und 40/µl.
Nebenwirkungsmanagement:
Endokrinologie
Schilddrüsenfunktionsstörungen infolge Autoimmunthyreopathien sind mit etwa 15 % die häufigsten
endokrinen Nebenwirkungen der Interferon-Therapie. Alle übrigen unter Interferon-Therapie
vorkommenden endokrinen Nebenwirkungen sind extrem selten. Die Schilddrüsenfunktionsstörungen
sind meist reversibel und der Verlauf blande.
Risikofaktoren für die Entwicklung einer Schilddrüsenfunktionsstörung sind die Hepatitis C selbst,
weibliches Geschlecht, Alter, vorbestehende Autoimmunthyreopathien, begleitende Tumorerkrankungen,
Dauer der Therapie und Dosis des Interferons.
Basisdiagnostik vor Beginn der Therapie
Anamnese, klinischer Befund, Schilddrüsensonografie, sowie die Bestimmung von TSH, TRAK und
Anti-TPO (MAK).
Monitoring während der Therapie
Im Rahmen des Therapiemonitorings sind regelmäßige TSH-Kontrollen zur Woche 0, 12, 24, 36, 48, 72
oder bei schilddrüsenassoziierten Symptomen zu bestimmen. Bei TSH > 2,5 mU/ml (Hypothyreose) sollte
zusätzlich fT4 bestimmt werden, bei TSH < 0,3 mU/ml (Hyperthyreose) fT4 und fT3 sowie TRAK.
Die Bestimmung von Anti-TPO und TRAK im Verlauf ist nur bei unklaren Befunden erforderlich,
eine erneute Sonografie der Schilddrüse kann sinnvoll sein, ist aber nicht unbedingt erforderlich.
Eine Therapie der Schilddrüsenfunktionsstörungen erfolgt nur bei entsprechender Klinik, bei Hypothyreose mit L-Thyroxin, bei Hyperthyreose mit Thiamazol oder Carbimazol (ggf. in Kombination mit
einem Betablocker).
55
Interaktionen
Pharmakologische Interaktionen spielten in der HCV-Therapie mit PEG-IFN alfa und Ribavirin bislang eine
sehr untergeordnete Rolle. Dies hat sich mit der Zulassung der ersten Proteaseinhibitoren, Boceprevir
und Telaprevir, grundlegend geändert. Beim Einsatz von Proteaseinhibitoren müssen Interaktionen mit
Medikamenten, die über Cytochrom P450 3A (CYP3A, v.a. CYP3A4) verstoffwechselt werden, beachtet
werden, wobei Boceprevir und Telaprevir unterschiedliche Interaktionen zeigen. Die Interaktionen können
sowohl zu einer Steigerung als auch zur Reduktion der jeweiligen Medikamentenspiegel führen.
Einer sorgfältigen Medikamentenanamnese kommt daher große Bedeutung zu.
Zu berücksichtigen sind dabei auch Genussmittel und pflanzliche Stoffe. So ist z. B.
Johanniskraut ein potenter Induktor des CYP3A4, Naringin (ein Bestandteil in Grapefruitsaft) ein potenter Inhibitor. Ein drug monitoring für Boceprevir und Telaprevir ist bisher nicht
etabliert.
Da in der nächsten Zeit neue Daten zu Interaktionen zu erwarten sind, sollte bei Fragestellungen zu
möglichen Interaktionen bei einer Proteaseinhibitor-basierten Triple-Therapie nicht nur die jeweilige
Fachinformation konsultiert werden, sondern auch ein Interaktions-Check in der laufend aktualisierten Datenbank http://www.hep-druginteractions.org der Universität Liverpool vorgenommen
werden.
Die Tabelle auf Seite 60-61 gibt einen Überblick über mögliche Interaktionen
(Stand der Information: Sept. 2011).
56
Interaktionen
A) Boceprevir
Boceprevir ist ein starker CYP3A4/5-Inhibitor. Bei Arzneimitteln, die hauptsächlich durch CYP3A4/5
verstoffwechselt werden, kann es bei gleichzeitiger Anwendung mit Boceprevir zu einer erhöhten
Exposition kommen, wodurch die therapeutischen Wirkungen und Nebenwirkungen dieser Arzneimittel
möglicherweise verstärkt bzw. verlängert werden. Die Substanz hemmt oder induziert nicht die anderen
Enzyme von CYP450.
Boceprevir wird auch durch die Aldo-Keto-Reduktase (AKR) metabolisiert. Daher sind Interaktionen in
insgesamt geringerem Umfang als unter Telaprevir zu erwarten. In Wechselwirkungsstudien mit Arzneimitteln, die mit den AKR-Inhibitoren Diflunisal und Ibuprofen durchgeführt wurden, stieg die
Boceprevir-Verfügbarkeit nicht auf ein klinisch relevantes Ausmaß an. Boceprevir kann mit AKRInhibitoren zusammen angewendet werden.
Boceprevir ist kontraindiziert bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, deren Clearance in
hohem Maße von CYP3A4/5 abhängt und bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen assoziiert sind, beispielsweise bei
• oraler Anwendung von Midazolam und Triazolam
• Bepridil, Pimozid
• Lumefantrin, Halofantrin
• Tyrosin-Kinase-Inhibitoren und Ergotderivaten
(Dihydroergotamin, Ergonovin, Ergotamin, Methylergonovin)
Nicht empfohlen wird die gleichzeitige Anwendung von Boceprevir mit Rifampicin oder Antikonvulsiva
(wie Phenytoin, Phenobarbital oder Carbamazepin), die signifikant den Plasmaspiegel von Boceprevir
senken können.
Mit Vorsicht sind Arzneimittel (wie Amiodaron, Chinidin, Methadon, Pentamidin und einige Neuroleptika) anzuwenden, für die eine Verlängerung des QT-Intervalls bekannt ist.
57
Interaktionen
B) Telaprevir
Telaprevir wird im Wesentlichen durch das CYP3A metabolisiert. Telaprevir ist kontraindiziert bei
gleichzeitiger Anwendung mit Wirkstoffen, deren Clearance stark von CYP3A abhängt und deren erhöhte
Plasmakonzentrationen mit schweren und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen assoziiert sind, wie
•
•
•
•
Herzrhythmusstörungen (z. B. Amiodaron, Astemizol, Bepridil, Cisaprid, Pimozid, Chinidin,
Terfenadin),
peripheren Vasospasmen oder Ischämien (z. B. Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin,
Methylergometrin), Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse (z. B. Lovastatin, Simvastatin,
Atorvastatin),
verlängerter oder verstärkter Sedierung oder Atemdepression (z. B. oral angewendetes
Midazolam oder Triazolam)
oder Hypotonie oder kardialer Arrhythmie (z. B. bei Alfuzosin und Sildenafil zur Behandlung
einer pulmonal-arteriellen Hypertonie)
• Telaprevir darf nicht gleichzeitig mit Klasse-Ia- oder Klasse-III-Antiarrhythmika, außer intravenös
verabreichtem Lidocain, angewendet werden.
• Telaprevir soll gemeinsam mit den Klasse-Ic-Antiarrhythmika Propafenon und Flecainid
mit Vorsicht angewendet werden, angemessene klinische und EKG-Kontrollen eingeschlossen.
• Rifampicin reduziert die AUC im Plasma für Telaprevir um ungefähr 92%. Aus diesem Grund darf
Telaprevir nicht gleichzeitig mit Rifampicin angewendet werden.
• Die Plasmakonzentrationen von Telaprevir können bei gleichzeitiger Anwendung des pflanzlichen
Arzneimittels Johanniskraut (Hypericum perforatum) vermindert sein. Aus diesem Grund dürfen
pflanzliche Präparate, die Johanniskraut enthalten, nicht gleichzeitig mit Telaprevir angewendet
werden.
• Die gleichzeitige Anwendung mit Enzyminduktoren kann zu einer verringerten Exposition mit dem
Risiko einer verminderten Wirksamkeit von Telaprevir führen. Starke CYP3A-Induktoren wie
Carbamazepin, Phenytoin und Phenobarbital sind kontraindiziert.
• Schwache und mäßige CYP3A-Induktoren sollten gemieden werden, insbesondere bei Patienten,
die frühere Non-Responder sind (partielle oder Null-Responder für PEG-IFN alfa/Ribavirin), es sei
denn, es liegen spezifische Dosierungshinweise vor.
58
Interaktionen
Kontraindizierte Arzneimittel bei Anwendung von Boceprevir und Telaprevir
Arzneimittelklasse
Kontraindizierte Arzneimittel
Alpha 1-Adrenorezeptor
Antagonist
Alfuzosin
Antikonvulsiva
Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin
Antimykotika
Rifampicin
Ergotamin Derivative
Dihydroergotamin, Ergonovin, Ergotamin,
Methylergonovin
GI-Motilitätshemmer
Cisaprid
Pflanzliche Arzneimittel
Johanniskrautpräparate
(Hypericum perforatum)
Arzneimittelklasse
Kontraindizierte Arzneimittel
HMG CoA
Reduktase Inhibitoren
Lovastatin, Simvastatin
Orale Kontrazeptiva
Drosperinon
PDE5-Inhibitoren
Sildenafil oder Tadalafil
bei Anwendung zur Behandlung
der pumonal-arteriellen Hypertonie Neuroleptika
Pimozid
Sedativa / Hypnotika
Triazolam;
oral verabreichtes Midazolam
Boceprevir
Telaprevir
Boceprevir
Telaprevir
(auch Atorvastatin)
FDA. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/202258lbl.pdf. Aufgerufen Juni 2011.
FDA. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/201917lbl.pdf. Aufgerufen Juni 2011.
59
Daten zu pharmakokinetischen Wechselwirkungen von Boceprevir und Telaprevir.
Stand der Information: September 2011
Boceprevir
Telaprevir
Analgetika
Boceprevir
Buprenorphin
o
Clozapin
o
Diflunisal
Pimozid
Ibuprofen
Virostatika
Methadon
Amantadin
Antiarrhythmika
Cidofovir
Amiodaron
Foscarnet
Bepridil
Anxiolytika / Hypnotika / Sedativa
Digoxin
Alprazolam
o
Midazolam (parenteral)
Propafenon
Triazolam
Quinidin
Zolpidem
Antibakterielle Arzneimittel
Bronchodilatatoren
Aminoglykoside (IV)
Salmeterol
Clarithromycin
Theophyllin
o
Kalziumkanalblocker
Dapson
Amlodipin
o
Moxifloxacin
Diltiazem
o
Rifabutin
Felodipin
Rifampicin
Nicardipin
Erythromycin
Telithromycin
o
o
Nifedipin
Trimethoprim/
Sulfamethoxazol
Nisoldipin
o
Verapamil
o
Vancomycin
Kontrazeptiva und Hormonersatztherapien
Antikonvulsiva
Drospirenon
Carbamazepin
Ethinylestradiol
Phenobarbital
Norethindron
Phenytoin
PDE5-Inhibitoren (Erektile Dysfunktion)
Antidepressiva
Sildenafil
o
o
Tadalafil
Desipramin
Escitalopram
o
Vardenafil
Trazodon
Magen-/Darm-Therapeutika
Antimykotika
Antazida
Amphotericin B
Cimetidin
Itraconazol
Cisaprid
Ketoconazol
Esomeprazol
Posaconazol
Ranitidin
Voriconazol
Arzneimittel zur Behandlung von Hepatitis
Anti-Migränemittel
Interferone
Dihydroergotamin
PEG Interferon alfa
Ergonovin
Ergotamin
Methylergonovin
60
o
Midazolam (oral)
Flecainid
Lidocain
Telaprevir
Antipsychotika/Neuroleptika
o
o
o
o
Boceprevir
Telaprevir
Boceprevir
Nukeosid/tid Analoga
Lipidsenkende Arzneimittel
Adefovir
Atorvastatin
Entecavir
Fibrate
Lamivudin
Lovastatin
Ribavirin
Simvastatin
Telbivudin
Andere Medikamente
Tenofovir
Alfuzosin
Bosentan
Pflanzliche Arzneimittel
o
Colchicin
Johanniskrautpräparate
Tolbutamid
Arzneimittel zur Behandlung von HIV
Warfarin
Entry / Integrase Inhibitoren
Maraviroc
Telaprevir
o
Steroide
o
Raltegravir
Budesonid
NNRTIs
Dexamethason
Fluticason
Efavirenz
Etravirin
o
o
Nevirapin
o
o
Methylprednisolon
o
Prednison
o
Antihistaminika*
NRTIs
Abacavir
Terfenadin
Didanosin (DDI)*
Fexofenadin
o
Hydroxyzin
o
Loratadin
o
Emtricitabin
Stavudin (d4T)*
Dimetinden
Zidovudin (AZT)*
Cetirizin / Levocetirizin
Proteaseinhibitoren
* siehe auch Hinweise Seite 49/50
Atazanavir
Darunavir
Fosamprenavir
Indinavir
o
Lopinavir
Nelfinavir
o
Modifiziert nach Nelson D, Jensen D und Sulkowski M.
HCV Clinical Management Resource 2011.
http://img.medscape.com/article/746/388/HCV_746388.pdf
(aufgerufen am 7. Sept. 2011).
o
Saquinavir
o
Tipranavir
o
PDE-5 Inhibitoren zur Behandlung der PAH**
Sildenafil
Tadalafil
Immunosuppressiva
Azathioprin
Cyclosporin
LEGENDE
Gefüllte Symbole zeigen an, dass weitere Informationen zu den
Wechselwirkungen auf der Webseite www.hep-druginteractions.org
abrufbar sind.
Leere Symbole zeigen an, dass die Interaktion nicht beurteilt
worden ist (weder in einer Studie noch innerhalb der
Fachinformation) und auf Basis des metabolischen Profils prädiziert
wurde.
Sirolimus
/
/
Tacrolimus
dürfen nicht zusammen verabreicht werden
mögliche Interaktion, engmaschiges Monitoring, Änderung der Dosierung oder des Zeitpunktes der Verabreichung gegebenenfalls in Betracht ziehen
* Wegen Interaktionen/additiver Toxizität gilt eine Komedikation
von IFN/Ribavirin mit DDI, d4T oder AZT als kontraindiziert
** PAH = pulmonal-arterielle Hypertonie
/ keine klinisch signifikanten Interaktionen zu
erwarten
61
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63
Wir danken den Teilnehmern des bng-Workshops am 3. April 2011 in Berlin, die den Inhalt dieser
Broschüre diskutiert haben.
Das Zustandekommen des Workshops und die Erstellung dieser Broschüre wurde von der
Firma Roche Pharma AG, 79630 Grenzach-Wyhlen unterstützt.
Es erfolgte keine Einflussnahme auf die Inhalte dieses Leitfadens.
64
Anhang:
Aufklärungsbogen „Duale Therapie“ für Patienten
Unter www.gastromed-bng.de finden Sie diesen Aufklärungsbogen für Patienten zum Download
65
Aufklärungsbögen „Triple-Therapie“ für Patienten
Unter www.gastromed-bng.de finden Sie diesen Aufklärungsbogen für Patienten zum Download
Therapie mit Boceprevir (Victrelis®)
Liebe Patientin, lieber Patient,
Sie haben sich zu einer Therapie Ihrer Hepatitis C mit PEG-Interferon, Ribavirin und Boceprevir entschlossen: ein Schritt,
der Ihre nächsten Monate prägen wird. Die Behandlung eröffnet die Möglichkeit der Heilung Ihrer Hepatitis. Andererseits
ist diese Therapie körperlich und psychisch belastend. Diese kurze Information soll helfen, Fehler zu vermeiden und die
Heilungschancen zu verbessern.
Hinweise zur Therapie
Derzeit besteht die Standardtherapie der Hepatitis C aus einer Kombination mit PEG-Interferon, Ribavirin und einem
Proteaseinhibitor. Das PEG-Interferon wird als langwirksames Interferon einmal wöchentlich unter die Haut gespritzt. Die
Ribavirin-Kapseln werden zweimal täglich zum Essen eingenommen. Die Menge der einzunehmenden Ribavirin-Kapseln
legt Ihr Arzt fest. Boceprevir wird 3 Mal täglich eingenommen (s.u.).
Das Injizieren des PEG-Interferons erfolgt unter die Haut im Bereich des Bauches und Oberschenkels.
Es darf nicht in den Muskel (= zu tief), in der Nähe des Nabels oder in die Leiste gespritzt werden.
Die Stelle der Injektion ist jedes Mal zu wechseln. Die Injektionstechnik wird Ihnen von geschultem Personal gezeigt.
Spritzen Sie bitte erst dann selbständig, wenn Sie in der Technik sicher sind. Zur Vermeidung von Fieber und grippalen
Beschwerden können vor der Injektion von PEG-Interferon und gegebenenfalls auch danach „Grippemittel“ wie ASS,
Paracetamol oder Ketoprofen eingenommen werden.
In der Regel sollte die Einnahme von Grippemitteln auf 4 Tabletten pro Tag begrenzt werden. ASS kann die Blutungsneigung fördern. Hohe Dosen von Paracetamol (>4 g/Tag) können die Leber schädigen.
Die Kontrollen des Blutbildes und der Blutwerte erfolgen anfänglich alle 2 Wochen, dann alle 4 Wochen!
Längere Abstände der Kontrolluntersuchungen müssen mit Ihrem Arzt individuell vereinbart werden. In der Anfangsphase
müssen Sie die Ergebnisse persönlich mit Ihrem Arzt besprechen. Im weiteren Verlauf der Therapie können die Laborwerte
gegebenenfalls auch telefonisch ausgewertet werden. PEG-Interferon und Ribavirin können schwere Nebenwirkungen
haben, deshalb sind die Kontrolltermine unbedingt einzuhalten!
Durch den Hepatitis-C-Proteaseinhibitor Boceprevir wird die Hepatitis-Therapie für Patienten mit HCV-Genotyp 1 wirksamer,
aber auch nebenwirkungsreicher.
Typische Nebenwirkungen von Boceprevir sind eine Blutarmut und ein metallischer Geschmack im Mund, der sich nach
Ende der Therapie rasch zurück bildet.
Die Dauer der Dreifachtherapie mit PEG-Interferon, Ribavirin und Boceprevir ist unterschiedlich und wird von Ihrem Arzt
festgelegt. Die Einnahme der Tabletten erfolgt 3 Mal täglich im Abstand von 8 Stunden (z.B. 8:00, 16:00 und 24:00 Uhr),
zusammen mit einer kleinen Mahlzeit.
Da Boceprevir die Wirkung anderer Medikamente verändert, ist die Einnahme weiterer Medikamente mit
Ihrem Arzt zu besprechen.
Bei Fragen und Problemen stehen wir gerne zur Verfügung. Das frühzeitige Ansprechen und Erkennen von auftretenden
Problemen trägt ganz wesentlich zu einer erfolgreichen Therapie bei.
Ihr Praxis-Team
66
Aufklärungsbögen „Triple-Therapie“ für Patienten
Unter www.gastromed-bng.de finden Sie diesen Aufklärungsbogen für Patienten zum Download
Therapie mit Telaprevir (Incivo®)
Liebe Patientin, lieber Patient,
Sie haben sich zu einer Therapie Ihrer Hepatitis C mit PEG-Interferon, Ribavirin und Telaprevir entschlossen: ein Schritt,
der Ihre nächsten Monate prägen wird. Die Behandlung eröffnet die Möglichkeit der Heilung Ihrer Hepatitis. Andererseits
ist diese Therapie körperlich und psychisch belastend. Diese kurze Information soll helfen, Fehler zu vermeiden und die
Heilungschancen zu verbessern.
Hinweise zur Therapie
Derzeit besteht die Standardtherapie der Hepatitis C aus einer Kombination mit PEG-Interferon, Ribavirin und Telaprevir.
Das PEG-Interferon wird als langwirksames Interferon einmal wöchentlich unter die Haut gespritzt. Die Ribavirin-Kapseln
werden 2 Mal täglich zum Essen eingenommen. Die Menge der einzunehmenden Ribavirin-Kapseln legt Ihr Arzt fest.
Telaprevir wird 3 Mal täglich eingenommen (s.u.).
Das Injizieren des PEG-Interferons erfolgt unter die Haut im Bereich des Bauches und Oberschenkels.
Es darf nicht in den Muskel (= zu tief), in der Nähe des Nabels oder in die Leiste gespritzt werden.
Die Stelle der Injektion ist jedes Mal zu wechseln. Die Injektionstechnik wird Ihnen von geschultem Personal gezeigt.
Spritzen Sie bitte erst dann selbständig, wenn Sie in der Technik sicher sind. Zur Vermeidung von Fieber und grippalen
Beschwerden können vor der Injektion von PEG-Interferon und gegebenenfalls auch danach „Grippemittel“ wie ASS,
Paracetamol oder Ketoprofen eingenommen werden.
In der Regel sollte die Einnahme von Grippemitteln auf 4 Tabletten pro Tag begrenzt werden. ASS kann die Blutungsneigung fördern. Hohe Dosen von Paracetamol (>4 g/Tag) können die Leber schädigen.
Die Kontrolle des Blutbildes und der Blutwerte erfolgt anfänglich alle 2 Wochen, dann alle 4 Wochen!
Längere Abstände der Kontrolluntersuchungen müssen mit Ihrem Arzt individuell vereinbart werden. In der Anfangsphase
müssen Sie die Ergebnisse persönlich mit Ihrem Arzt besprechen. Im weiteren Verlauf der Therapie können die Laborwerte
gegebenenfalls auch telefonisch ausgewertet werden. PEG-Interferon und Ribavirin können schwere Nebenwirkungen
haben, deshalb sind die Kontrolltermine unbedingt einzuhalten!
Durch den Hepatitis-C-Proteaseinhibitor Telaprevir wird die Hepatitis-Therapie für Patienten mit HCV-Genotyp 1 wirksamer,
aber auch nebenwirkungsreicher.
Typische Nebenwirkungen von Telaprevir betreffen die Haut. Deshalb sollten Sie Ihre Haut vorbeugend mit rückfettenden Cremes einreiben und alles vermeiden, was die Hautaustrocknung fördert, z.B. übermäßiges Händewaschen, häufige
Wannenbäder, keine Sonnenbäder. Weitere Nebenwirkungen können Juckreiz, anale Beschwerden, Durchfälle und ein
verstärkter Abfall des roten Blutfarbstoffes sein.
Die Dauer der Dreifachtherapie mit PEG-Interferon, Ribavirin und Telaprevir beträgt 12 Wochen. Die Einnahme der Tabletten
erfolgt 3 Mal täglich im Abstand von 8 Stunden (z.B. 8:00, 16:00 und 24:00 Uhr) mit einer fettreichen Mahlzeit (20 g Fett).
Da Telaprevir die Wirkung anderer Medikamente verändert, ist die Einnahme weiterer Medikamente mit
Ihrem Arzt zu besprechen.
Bei Fragen und Problemen stehen wir gerne zur Verfügung. Das frühzeitige Ansprechen und Erkennen von auftretenden
Problemen trägt ganz wesentlich zu einer erfolgreichen Therapie bei.
Ihr Praxis-Team
67
Fibrosediagnostik:
Leberbiopsie
Staging
Score
Verbal
Histologische Merkmale
0
Keine Fibrose
Keine Faservermehrung
1
Milde / geringgradige
Fibrose
Portale Faservermehrung, keine Septen
2
Mäßige / mittelgradige
Fibrose
Inkomplette oder komplette portoportale Fasersepten*,
erhaltene Architekur
3
Schwere/hochgradige
Fibrose
Septenbildende Faservermehrung mit Architekturstörung**,
kein Anhalt für kompletten zirrhotischen Umbau
4
Zirrhose
Wahrscheinlicher*** oder definitiver zirrhotischer Umbau
* Unabhängig von Zahl und Breite der Septen.
** Zum Beispiel portozentrale Septen, Verschiebung der portalen / azinären Architektur (portal-zentralvenöser Abstand).
*** Zum Beispiel ohne definitiven Nachweis vollständig bindegewebig separierter Pseudolobuli, aber aufgrund indirekter Zeichen
(z. B. fragmentierte, herausgebrochene Pseudolobuli) anzunehmen.
68
Fibrosediagnostik:
Leberbiopsie
Modifizierter histologischer Aktivitätsindex nach Ishak (HAI): Grading
Gruppe
A
B
C
D
Kriterien
Score
Periportale oder periseptale Grenzzonenhepatitis
(so genannte Mottenfraßnekrosen)
• Keine
• Fokal, wenige Portalfelder
• Fokal, Mehrzahl der Portalfelder
• Kontinuierlich um weniger als 50 % der Portalfelder
• Kontinuierlich um über 50 % der Portalfelder
0
1
2
3
4
Konfluente Nekrosen
• Keine
• Fokal
• Zone-3-Nekrosen, wenige
• Zone-3-Nekrosen, zahlreiche
• Zone-3- und einzelne portozentrale Brückennekrosen
• Zone-3- und multiple portozentrale Brückennekrosen
• Panazinäre oder multiazinäre Nekrosen
0
1
2
3
4
5
6
Fokale kleinherdige lytische Nekrosen, Apoptosen und fokale Entzündungsherde*
• Keine
• Bis 1 Herd pro Gesichtsfeld (10x-Objektiv)
• 2-4 Herde pro Gesichtsfeld (10x-Objektiv)
• 5-10 Herde pro Gesichtsfeld (10x-Objektiv)
• Mehr als 10 Herde pro Gesichtsfeld (10x-Objektiv)
0
1
2
3
4
Portale Entzündung
• Keine
• Gering, wenige oder alle Portalfelder
• Mäßig, wenige oder alle Portalfelder
• Mäßig / ausgeprägt, alle Portalfelder
• Ausgeprägt, alle Portalfelder
0
1
2
3
4
Maximaler Score
18
* Diffuse lymphozytäre Infiltrate in den Sinusoiden gehen nicht in den Score ein.
69
Berufsverband Niedergelassener
Gastroenterologen Deutschlands e. V.
Insel 3 · 89231 Neu-Ulm
Telefon (0700) 264 264 26
Telefax (0731) 705 47 11
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