Was hat sich geändert? Was kommt demnächst? Was hat sich
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FORTBILDUNG _ SCHWERPUNKT FORTBILDUNG SEMINAR Update Hepatitis C Was hat sich geändert? Was kommt demnächst? MMW-Fortbildungsinitiative: Gastroenterologie für den Hausarzt Regelmäßiger Sonderteil der MMW-Fortschritte der Medizin. A u. tGoeri e r Herausgeber: Gesellschaft für Gastroenterologie in Bayern e. V.; Tassilostr. 2, D-85540 Haar Tel.: 089/3265-3672 E-Mail: [email protected] Internet: www.gfgb.org Vorspann_9,5pt-FB Mit den Proteaseinhibitoren Vorspann_9,5pt-FB der ersten Vorspann_9,5pt-FB Generation konntenVorspann_9,5ptin einer TripleTherapie FB Vorspann_9,5pt-FB mit PEG-Interferon Vorspannspann bei HCV-Patienten _9,5pt-FBGenotyp Vorspann_9,5pt-FB 1 Heilungsraten Vorspann_9,5pt-FB von 70–75% erreichtVorspann werden. Die _9,5pt-FB zweiteVorspann_9,5pt-FB Generation dieser Substanzen Vorspann verspricht eine noch bessere Wirksamkeit bei weniger Nebenwirkungen und geringerer Resistenzbildung. Große Hoffnungen werden auch auf einen pan-genotypisch wirksame NS5B-Polymeraseinhibitor gesetzt. −− Mit der Zulassung der beiden Proteaseinhibitoren Telaprevir und Boceprevir für die sog. Triple-Therapie in Kombination mit PEG-Interferon und Ribavirin begann 2011 ein neues Zeitalter in der Therapie der chronischen Hepatitis-C-Infektion. Die Heilungsquoten bei Patienten mit Genotyp 1 stiegen unter diesen direkt antiviral aktiven Substanzen (DAA) auf etwa 70–75% an. Häufigere, teils auch neue Nebenwirkungen und ein komplexer Therapie-Algorithmus erfordern aber Detailkenntnisse der Substanzen und eine enge Überwachung der Patienten. 2014 werden voraussichtlich weitere NS3-Proteaseinhibitoren der zweiten Generation sowie mit Sofosbuvir der erste pan-genotypisch wirksame NS5B-Polymeraseinhibitor zur Zulassung kommen. Die Interferon-freie Behandlung von Genotyp 2 und 3 Patienten mit Sofosbuvir wird 2014 Realität werden. Diese wesentlichen Neuerungen soll das folgende Update zusammenfassen. MMW-Fortschr. Med. 2013; 155 (19) ©© Sebastian Schreiter / Springer V Prof. Dr. med. Andreas Geier Schwerpunkt Hepatologie, Unibersitätsklinikum Würzburg Epidemiologie und Therapieindikation Das Hepatitis-C-Virus wurde 1989 als Erreger der non-A-non-B-Hepatitis identifiziert. Weltweit wird die Zahl der HCV-Infizierten auf etwa 175 Millionen geschätzt, ca. 34 Millionen sind an einer HCV-induzierten Leberzirrhose erkrankt, und etwa eine Millionen versterben jährlich an einem Leberzellkarzinom (HCC) [1]. In Deutschland liegt die Seroprävalenz bei 0,4%, wobei aktuellen Schätzungen nach in westlichen Ländern nur jede zweite Infektion in der Bevölkerung überhaupt detektiert wird und nur ein Drittel der Betroffenen überhaupt zur Therapie vorgestellt werden [2]. Grundsätzlich besteht eine Therapieindikation für alle HCV-Patienten, die ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Zirrhose haben oder von denen ein relevantes Übertragungsrisiko ausgeht (Tabelle 1). Die Therapie der chronischen Hepatitis C hat in den letzten Jahren deutliche Fortschritte erzielt, sodass die Heilungsraten (SVR, Sustained Virological Response) von 10% unter der Standard-Interferon (IFN)-Therapie zu Beginn der 1990er Jahre auf heute über 70–75% angestiegen sind. Redaktion: Prof. Dr. med. W. Scheppach, Würzburg Prof. Dr. med. R. M. Strauch, München Prof. Dr. med. D. Strobel, Erlangen Prof. Dr. med. H. S. Füeßl, München Hepatitis-C-Virus: Bald mehr Therapieoptionen Duale Standardtherapie Die duale Standardtherapie mit PEGInterferon-α und Ribavirin wurde bis 2011 für alle HCV Genotypen eingesetzt [3,4]. Für Patienten mit den Genotypen 2 und 3 ist diese Kombination auch heute noch die Therapie der Wahl und ermöglicht in über 80% eine Viruselimination (SVR). Entsprechend den derzeit noch gültigen Therapiealgorithmen beträgt die Therapiedauer in der Regel 24 Wochen. Bei Patienten ohne höhergradige Leberfibrose oder Zirrhose, die bereits nach vier Wochen virusnegativ sind, kann die Behandlungsdauer auf 16 Wochen verkürzt werden. Eine Verlänge- 59 FORTBILDUNG _ SCHWERPUNKT rung der Therapie muss bei verzögertem Abfall der HCV-RNA zur Woche 12 (positiv, aber > 2 log Abfall) diskutiert werden. Patienten mit Genotyp 1 erreichen unter diesem Therapieregime lediglich 50% SVR, wobei die Subgruppe mit hoher Interferon-Empfindlichkeit und negativer HCV-RNA zur Woche 4 (RVR, Rapid Virological Response) auf ähnlich hohe Heilungsraten wie Genotyp 2/3 Patienten kommen. Die genetische Grundlage dieses individuell sehr unterschiedlichen Interferon-Ansprechens konnte 2009 in genomweiten Assoziationsstudien durch einen Polymorphismus im Bereich des Interleukin-28B (CC günstig, Non-CC ungünstig) lokalisiert werden. Tabelle 1 60–80 % akute Hepatitis HCV 20 % in 20 Jahren chronische Hepatitis 1–4 % / Jahr Zirrhose HCC 20–40 % ??? Ausheilung akute Hepatitis C: • asymptomatische Patienten – sofort • symptomatische Patienten – Abwarten möglich, Therapiestart Woche 12 bei pos. HCV RNA Tod chronische Hepatitis C: HCV-RNA positiv und Fibrose ≥ F2, bei Fibrose F0/1 Abwarten möglich Natürlicher Verlauf der akuten und chronischen Hepatitis C Infektion sowie Therapieindikationen. Tabelle 2 Tripletherapie mit Proteaseinhibitoren Mit der Zulassung der Proteaseinhibitoren Telaprevir (Incivo®) und Boceprevir (Victrelis®) für die sog. Triple-Therapie kamen 2011 die ersten direkt aktiven antiviralen Substanzen (DAA) auf den Markt. Die Heilungsquoten bei Patienten mit Genotyp 1 stiegen mit Verfügbarkeit der Triple-Therapie auf etwa 70–75% an [5–9]. Besonderheit der Boceprevir-Tripletherapie ist eine vierwöchige Startphase mit dualer PEG-Interferon/RibavirinTherapie (sog. Lead-In), um die HCV-Viruslast vor dem Beginn der Tripletherapie abzusenken und das Risiko einer Resistenzentwicklung zu vermeiden. Dies ist mit Telaprevir nicht erforderlich. Im Rahmen der Zulassungsstudien wurden abhängig von der jeweiligen Substanz und dem Ansprechen der Patienten individuelle Therapiealgorithmen etabliert, die im klinischen Alltag unbedingt beachtet werden müssen (Tabelle 2). Für therapie-naive Patienten kann die Therapiedauer bei beiden Proteaseinhibitoren im Falle eines raschen virologischen Ansprechens (eRVR) mit nicht nachweisbarer HCV-RNA zur Woche vier und zwölf (Telaprevir) bzw. acht (Boceprevir) auf jeweils 24 Wochen Tripletherapie verkürzt werden. Eine Therapieverkürzung kommt für 50–60% der Patienten in Betracht. 60 HCV-RNA eRVR SVR 24 Wo. Triple Therapie Naive 65 % RGT 32 Wo. Triple Therapie Boceprevir (Victrelis) Relapser partielle Responder 32 Wo. Triple Therapie 50–75 % Null Responder Zirrhose-Patienten 44 Wo. Triple Therapie 30–40 % Stop: HCV-RNA >100 IE/ml nachweisbar HCV-RNA eRVR Naive Relapser 12 Wo. Triple Therapie RGT Telaprevir (Incivo) 75–85 % 12 Wo. Triple Therapie partielle Responder Null Responder Zirrhose-Patienten 30–60 % 12 Wo. Triple Therapie Stop: HCV-RNA >1.000 IE/ml nachweisbar 0 4 8 12 24 28 Woche 36 48 Therapiealgorithmen für die derzeit verfügbaren Tripletherapie bei HCV Genotyp 1. Als Besonderheit der Telaprevir-Therapie ist diese Therapieverkürzung auch in der Re-Therapie bei Relaps-Patienten möglich. Patienten mit Leberzirrhose und einem Partial- bzw. Null-Response (< 2log Abfall bzw. kein Abfall der HCV RNA) ist eine Verkürzung der Therapiedauer kategorisch ausgeschlossen, da diese Patienten ohnehin ein deutlich reduziertes Ansprechen aufweisen (SVR 30–40%). Da beide Proteaseinhibitoren der ersten Generation eine vergleichsweise geringe Resistenzbarriere aufweisen, sind strikte Stop-Regeln im Therapieverlauf einzuhalten (Telaprevir HCV-RNA > 1000 IU/ml Woche vier oder zwölf, Boceprevir HCV-RNA > 100 IU/ml Woche zwölf, für beide nachweisbare HCVRNA zur Woche 24). Für diese Patienten ist eine Heilung ausgeschlossen (SVR 0%), und das Risiko einer Resisten- MMW-Fortschr. Med. 2013; 155 (19) FORTBILDUNG _ SEMINAR Tabelle 3 NS3 Proteaseinhibitor 1a<1b geringe Resistenzbarriere viele Interaktionen 2. Generation verbessert Telaprevir Simeprevir Boceprevir Faldaprevir Nuc NS5B Polymeraseinhibitor alle Genotypen 1a=1b hohe Resistenzbariere geringe Interaktionen Einmaldosierung ABT450/R Asunaprevir Deleobuvir Sofosbuvir ABT-333 Ledipasvir Daclatasvir Non-Nuc NS5B Polymeraseinhibitor 1a<1b geringe Resistenzbarriere geringe Interaktionen Einmaldosierung ABT-267 1a<1b NS5B geringe Resistenzbarriere Inhibitor geringe Interaktionen Einmaldosierung Direkt antiviral aktive Substanzen in der Entwicklung. Die in Studien untersuchten Kombinationen sind mit Verbindungslinien gekennzeichnet. zentwicklung mit Bedeutung für zukünftige DAA-Therapien ist sehr hoch. Tripletherapie – Praktische Durchführung Die geringe Resistenzbarriere beider Proteaseinhibitoren der ersten Generation hat ein sehr striktes Einnahmeschema zur Folge, um die Schwankungen der Wirkspiegel so gering wie möglich zu halten. Boceprevir muss im 8-StundenAbstand (je vier Kapseln zu 200 mg) zusammen mit einer kleinen Mahlzeit eingenommen werden. Telaprevir kann sowohl auf Acht-Stunden-Abstände (je zwei Tabletten zu 375 mg) als auch auf zwei Tagesdosen im Zwölf-Stunden Abstand (dann je drei Tabletten) verteilt werden, und sollte mit einem fettreichen Snack eingenommen werden. Für die erfolgreiche Therapie ist ein geschicktes Nebenwirkungsmanagement von entscheidender Bedeutung [10]. Insbesondere die Anämie ist unter beiden Proteaseinhibitoren deutlich verstärkt und kann durch eine Reduktion der Ribavirindosis um 200–400 mg zumeist kontrolliert werden, ohne den Therapieerfolg zu schmälern. Häufig treten auch gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit oder Erbrechen auf, MMW-Fortschr. Med. 2013; 155 (19) die mit Metoclopramid behandelt werden können. Für Telaprevir sind kutane Nebenwirkungen charakteristisch, die in Form eines (zumeist perianalen) Pruritus und vor allem eines typischen Exanthems (Rash) auftreten. In der großen Mehrzahl der Patienten ist dieses von milder bis moderater Ausprägung und die Therapie kann unter topischer Therapie bzw. H1-Blocker-Gabe (Cetirizin) fortgesetzt werden. Bei schwerem Befall (über 50% der Körperoberfläche) ist die TelaprevirTherapie sofort abzusetzen, bei Alarmzeichen einer systemischen Beteiligung oder einer Blasenbildung (Stevens-Johnson-Syndrom, DRESS) muss die Therapie incl. PEG-Interferon und Ribavirin sofort beendet werden. Besondere Vorsicht ist in der Therapie von Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose geboten, da hier hohe Raten schwerer Komplikationen und auch Todesfälle beschrieben wurden. Bei diesen Patienten sollte insbesondere in der Re-Therapie von Null-Respondern der eingeschränkte Nutzen (SVR ca. 15%) gegen die hohen Risiken abgewogen werden. Es ist wichtig zu betonen, dass im Rahmen des Nebenwirkungsmanagement niemals eine Dosisreduktion des Proteaseinhibitors Teleprevir oder Boceprevir erfolgen darf, da dies unweigerlich zur Resistenzentwicklung führt. Ebenso sind diese Substanzen ausschliesslich für den Gebrauch bei Genotyp-1-Patienten zugelassen. Abschliessend ist an dieser Stelle auch auf das hohe Interaktionspotential beider Proteaseinhibitoren der ersten Generation hinzuweisen, die über das zentrale Enzym CYP3A4 verstoffwechselt werden und mit einer Vielzahl an häufig verwendeten Medikamenten (z. B. Midazolam, Digoxin, Statine, Kalziumantagonisten, Ciclosporin, Tacrolimus) teils massiv interagieren. Es empfiehlt sich unbedingt, die Begleitmedikation über computerbasierte Algorithmen (z. B. www.hep-druginteractions.org) zu kontrollieren. Neue DAAs – was kommt in 2014? In den letzten Jahren wurden weitere direkt antivirale Substanzen zur Marktreife weiterentwickelt, wobei hier neben den NS3-Proteaseinhibitoren der zweiten Generation (Simeprevir, Faldaprevir) vor allem der nucleosidische NS5BInhibitor Sofosbuvir zu nennen ist. Sofosbuvir weist gegenüber den NS3Proteaseinhibitoren der ersten Generation als Charakteristika eine pan-genotypische Wirksamkeit (Genotyp 1 bis 6), eine hohe Resistenzbarriere, eine gute Verträglichkeit sowie ein geringeres Interaktionspotential auf, und muss nur in einer Einmaldosierung (400 mg Tablette) verabreicht werden. Sofosbuvir erzielt in Kombination mit PEG-Interferon und Ribavirin bei Genotyp-1-Patienten SVR-Raten von bis zu 90%, beim Genotyp 2 und 3 wurden sogar ohne Interferon bis zu 78% der Patienten geheilt [11]. Für die Patienten mit Genotyp 2 und 3 Infektion wird damit erstmals ein effektives rein orales Therapieregime verfügbar werden. Für therapie-naive Genotyp 2 oder 3 Patienten konnte mit einer zwölfwöchigen Kombinationstherapie aus Sofosbuvir plus Ribavirin ein identisches Therapieergebnis (SVR 67%) zum derzeitigen Standard (PEG-Interferon/Ribavirin über 24 Wochen) belegt werden. Die höchsten Erfolgsraten mit ca. 95% SVR können bei 61 FORTBILDUNG _ SEMINAR Patienten mit Genotyp 2 erzielt werden, während die Aussichten beim Genotyp 3 mit ca. 60% deutlich niedriger liegen. Das Vorhandensein einer Leberzirrhose erweist sich insbesondere bei Patienten mit Genotyp 3 als ungünstiger Prädiktor (SVR ca. 20%). Ebenso ist ein früheres Nichtansprechen mit der Notwendigkeit einer Re-Therapie insbesondere bei Genotyp 3 mit einer im Vergleich zu Genotyp 2 geringeren Heilungsrate verbunden. Eine auf 16 Wochen verlängerte Therapiedauer mit Sofosbuvir und Ribavirin steigert bei Genotyp-3-Non-Respondern die SVR von 30 auf 62%, während Genotyp-2-Patienten auch mit der kürzeren zwölf Wochen Therapiedauer vergleichbar gute Ergebnisse um 90% SVR aufweisen [12]. Noch in 2013 soll die EU-Zulassung für Sofosbuvir bei chronischer Hepatitis C beantragt werden. Die europäische Arzneimittelagentur EMA hat laut Hersteller bereits einem beschleunigten Zulassungsverfahren zugestimmt, sodass eine Zulassung im ersten Quartal 2014 erwartet wird. Bereits jetzt ist im Rahmen eines BfArM bestätigten Arzneimittel-Härtefallprogramms eine Behandlung mit Sofosbuvir von Patienten mit „aggressiver rezidivierender Hepatitis C Infektion“ nach Lebertransplantation möglich. Für Patienten mit HCV Genotyp 1 wird sich im nächsten Jahr mit der erwarteten Zulassung von Simeprevir und Faldaprevir die Palette an Therapiemöglichkeiten in Triple-Kombination mit PEG-Interferon und Ribavirin deutlich erweitern. Generell weisen diese Proteaseinhibitoren der zweiten Generation mit einer SVR um 80% eine weiter gesteigerte Effektivität im Vergleich zur Vorläufergeneration auf. Es besteht eine deutlich bessere Verträglichkeit, wobei Faldaprevir weiterhin in geringem Maße die Substanzklassen-typischen gastrointestinalen und kutanen Nebenwirkungen aufweist. Aufgrund der größeren antiviralen Potenz der Proteasehemmer der zweiten Generation können deutlich mehr Patienten (ca. 90%) die Therapie auf 24 Wochen verkürzen. 62 Der IL28B-Genotyp und der HCV1-Subtyp (Genotyp 1a ungünstiger als 1b) scheinen auch mit den neuen Substanzen als Prädiktoren des Ansprechens weiterhin eine gewisse Rolle zu spielen. Eine fortgeschrittene Fibrose oder Zirrhose ist für alle drei Substanzen weiterhin ein negativer Prädiktor, wobei Sofosbuvir in dieser Patientengruppe mit 80% SVR nur noch geringfügig eingeschränkte Ergebnisse erzielt [9]. HCV-Therapie der Zukunft – die rein orale Therapie für Genotyp 1 Ziel der weiteren Therapieentwicklung ist die rein orale Therapie auch für Patienten mit HCV Genotyp 1. Wie viele direkt antiviral aktive Substanzen (DAA) kombiniert werden müssen und welche Substanzklassen am besten kombiniert werden können ist derzeit noch Gegenstand von Studien (Tab. 3). Aus der heutigen Datenlage zeichnet sich ab, dass Ribavirin für die meisten Substanzen vorerst weiterhin Bestandteil der Kombinationstherapie bleiben wird. Sehr ermutigend sind hohe Heilungsraten auch bei Genotyp-1-Null-Respondern. Durch den Wegfall der limitierenden Interferon-Komponente und sehr günstige Nebenwirkungsprofile werden mit den rein oralen Therapiekombinationen wohl auch Zirrhosepatienten im fortgeschrittenen Stadium behandelbar werden. Mit der Kombination von ABT-450 (NS3 Proteaseinhibitor) geboostert mit Ritonavir plus ABT-333 (NN NS5B Polymeraseinhibitor) plus ABT-267 (NS5A Inhibitor) konnten mit und ohne Ribavirin 90% der Genotyp 1 Patienten (Therapienaive und Null-Responder) innerhalb von 12 bzw. 24 Wochen geheilt werden. Viele weitere orale Kombinationstherapien werden derzeit in Phase-2 bzw. Phase-3-Studien untersucht, unter anderem Faldaprevir plus Deleobuvir (nichtnukleosidischer NS5B Polymeraseinhibitor) [13], Daclastavir (NS5A Inhibitor) plus Asunaprevir (NS3 Proteaseinhibitor) [14] und Sofosbuvir plus Ledipasvir (NS5A Inhibitor). Eine der wirksamsten Interferon-freien Therapien mit nur zwei DAAs scheint die Kombination Daclastavir plus Sofosbuvir zu sein, für die auch bei Boceprevir/Telaprevir-TripleTherapieversagern eine nahezu 100% Heilungsrate gezeigt wurde. Mit der Zulassung der ersten Interferon-freien Kombination wird allerdings erst für 2015 gerechnet. Literatur unter mmw.de Anschrift des Verfassers: Prof. Dr. Andreas Geier Schwerpunkt Hepatologie, Medizinische Klinik und Poliklinik II, Universitätsklinikum Würzburg Josef-Schneider-Straße 2 D-97080 Würzburg E-Mail: [email protected] Fazit für die Praxis Auch heute noch ist die Hepatitis C Infektion in der Bevölkerung deutlich unterdiagnostiziert. Durch den Einsatz einer Triple-Therapie mit den Proteaseinhibitoren Telaprevir oder Boceprevir können derzeit bei HCV Genotyp 1 Patienten mit 75% vergleichbar gute Heilungsraten wie mit der dualen PEG-Interferon und Ribavirin Standardtherapie bei Genotyp 2 und 3 erreicht werden. Bereits 2014 ist für Genotyp 2 und 3 Patienten mit der Verfügbarkeit der rein oralen Therapie mit Sofosbuvir (plus Ribavirin) zu rechnen. Ebenso werden 2014 für den Genotyp 1 neben Sofosbuvir auch die Proteaseinhibitoren der 2. Generation (Simeprevir, Faldaprevir) für eine Tripletherapie verfügbar werden. Mit der Zulassung der auch bei Genotyp 1 Null-Respondern hocheffektiven rein oralen Kombinationstherapien ist frühestens 2015 zu rechnen. Keywords Hepatitis C update – What has changed? What can we expect in the near future? Boceprevir – Telaprevir – dual therapy – triple therapy – Sofosbuvir – sustained virological response – rapid virological response MMW-Fortschr. Med. 2013; 155 (19)
