Natur im weitesten Sinn
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Einführung in die Arzneimittelsicherheit am Beispiel Thalidomid 1. Schildern Sie die Auswirkungen der Contergan Katastrophe auf die Neugestaltung des Arzneimittelgesetzes in Deutschland: Bis zum Jahre 1961 gab es in Deutschland für den Verkehr mit Arzneimitteln keine umfassende gesetzliche Regelung Es bestanden lediglich vereinzelt Bestimmungen, die über den gesamten Bereich des Arzneimittelwesens verstreut waren. Jedermann war es gestattet, Arzneimittel herzustellen und in den Verkehr zu bringen. Thalidomid wurde anhand von Tierversuchen getestet. Jedoch wirken Medikamente beim Menschen zum Teil anders, wie dies eben in diesem Fall so war. Man entwickelte ein Arzneimittelgesetz um viel strengere Verfahren durchzuführen, bis ein Arzneimittel auf den Markt kommt. Aus den Erfahrungen mit dem Contergan-Geschehen heraus wurde die derzeit geltende spezifische Regelung für die Arzneimittelhaftung im Arzneimittelgesetz entwickelt. Wichtige Eckpunkte: - Gefährdungshaftung (kein Nachweis notwendig, ob vorsätzlich oder fahrlässig gehandelt wurde) Deckungsvorsorge (damit der Verantwortliche (pharmazeutischer Unternehmer) auch wirklich den Geschädigten entschädigen kann) Unterschied zur allg. Produkthaftpflicht 2. Nennen Sie die wichtigste Neuerungen des Arzneimittelgesetzes: - Offenlegungspflicht: Regelt die Beschriftung von Behältnissen und der Packungsbeilagen der Arzneimittel - Spezielle Haftungsregelung für Arzneimittelschäden (Siehe Nr. 1) - Klinische Studien von Arzneimitteln (detaillierte Regelungen) - Nachweis der Wirksamkeit (therapeutisch) - Nachweis der nicht vorhandenen Humantoxizität - Zulassungspflicht für Fertigarzneimittel, die an die behauptete therapeutische Wirksamkeit, die toxikologische Unbedenklichkeit und die Qualität gebunden ist (Nachweis der nicht vorhandenen Humantoxizität) - Automatische Verschreibungspflicht für Arzneimittel, die Stoffe enthalten, deren Wirkungen und Zubereitungen in der med. Wissenschaft nicht allgemein bekannt sind - Einführung eines Systems von Beobachtungen, Sammlung und Auswertung von Arzneimittelrisiken. 3. Nennen Sie die 3 Hauptkriterien für „Arzneimittelsicherheit“: - Qualität (z.B. Reinheit), Wirksamkeit (Bestimmen der Dosis), basieren auf Forderungen des Arzneimittelgesetzes Unbedenklichkeit (nicht vorhandene Humantoxizität) 4. Erstellen Sie eine Liste der Prozesse, die während der Entwicklung eines Arzneimittels der Sicherheitskontrolle unterliegen und schlagen Sie vor welche Objekte/Abläufe zu beobachten sind: Entwicklung: Wirkungsmechanismus, Toxikologie, Klinische Studien Produktion Marketing: Klinische Studien IV, Meldungen, erweiterte Anwendungen, Qualitätskontrolle für: Wirksubstanzen, Hilfsstoffe : -Rohstoffe -Ausgangsprodukte -Zwischenprodukte -„bulk ware“ Abfallprodukte Massenproduktion -Endprodukte Arzneimittel: -Gehalt -Formulierung -Sterilisation ... Fertigprodukt: -Verpackung -Beschriftung -Information... Klinische Studien: Präklinische Phase: in vitro und in vivo (Tierversuche) Untersuchungen - - - - Phase I: überprüfen der Verträglichkeit des Wirkstoffs beim Menschen, ob das Tiermodell auf den Menschen übertragbar ist *Dosierungsrichtlinien erstellen (10 – 50 Probanden, gesund und männlich) Phase II: 1. Prüfung der Wirksamkeit und der relativen Ungefährlichkeit in Patienten, ob das Tiermodell auf Patienten übertragbar ist *Dosierungsrichtlinien erstellen (einige Patienten) Phase III: Nachweis der Unbedenklichkeit und der Wirksamkeit (an grossen Patientenzahlen) Interaktionen mit anderen Medikamenten *Erfassen von seltenen Nebenwirkungen Antrag zur Kommerzialisierung Phase IV: Nachweis der Unbedenklichkeit und der Wirksamkeit an grossen Patientenzahlen *Erfassen von seltenen Nebenwirkungen (Langzeitstudien!) *Entwicklung anderer Darreichungsformen *Nachweis der Kosteneffizienz 5. Versuchen Sie den Begriff „Placebo“ zu definieren: lat.: „ich werde gefallen“ Scheinpräparat, das keinen Wirkstoff enthält, allerdings aber auch zur Heilung verwendet werden kann. Somit wird die Wirkung rein psychisch erlangt, was aber durchaus seinen Nutzen haben kann. (Der Glaube kann Berge versetzen...) Bevor die Pharmaindustrie einen neuen Wirkstoff als Medikament lancieren kann, sollte er sich als wirksam erweisen. Die Wirksamkeit wird mit sogenannten klinischen Studien geprüft. Dazu werden Versuchspersonen zufällig auf zwei Gruppen verteilt, von denen die einen den neuen Wirkstoff erhalten, die anderen jedoch häufig nur eine gleich aussehende Tablette, die keinen Wirkstoff enthält. Weil weder die Versuchsperson noch der behandelnde Arzt weiss, ob die verabreichten Tabletten den Wirkstoff enthalten oder nicht, wird eine solche Versuchsanordnung als „Doppelblindstudie“ bezeichnet. Die Arzneiformen, die aussehen wie „richtige“ Medikamente, in Wirklichkeit aber keinen Wirkstoff enthalten, heissen Placebo. Aber Placebo zeigen oft selbst eine erstaunliche Wirkung, obwohl sie lediglich aus Wasser, Milchzucker oder ähnlich harmlosen Substanzen bestehen. Berichte über erfolgreiche Placebobehandlungen sind zahlreich. Placebo helfen bei Schmerzen, Husten, Grippe, Angstzuständen, Schlaflosigkeit, Übelkeit, Magengeschwüren, Bluthochdruck und vielen anderen Beschwerden. Ebenso wie „richtige“ Medikamente können auch Placebo Nebenwirkungen auslösen. Der Placeboeffekt zeigt unmissverständlich, dass die Pharmazie keine reine Naturwissen-schaft ist, sondern immer auch kulturwissenschaftliche Aspekte berührt. Moderne Arzneistofffindung 1. Was war die Charakteristik der Volksmedizin (1550 v.Chr. – 1880 n.Chr.)? Volksmedizin ist geprägt durch zufällige Beobachtungen und Experimente. Bsp: Vergiftung oder biologische Beeinflussung durch Pflanzenteile, Minerale, Salze oder tierische Inhaltsstoffe. Beobachtung Nachdenken Experimentieren, Isolieren Reinigen 2. Was war die Charakteristik der klassischen Arzneimittelforschung (1880 – 1980)? - Systematische Suche nach neuen synthetischen Stoffen mit biologischer Wirkung UND Einsatz des Tierversuchs als Modell für den kranken Menschen. (Dies war ein Quantensprung von der Volksmedizin zur klassischen Arzneimittelforschung) Leitstruktur „Leads“ - Arzneimittel „Drug“ Für diese Entwicklung konnte aber nur auf ein begrenztes Wissen über die zellulären/molekularen Ursachen der Krankheit zurückgegriffen werden. Die biologische Erprobung erfolgte mit Hilfe von in vivo Modellen. (in vitro nur vereinzelt) Leitstrukturen wurden zufällig gefunden, sie stammten aus der Naturheilkunde. Bester Vertreter der klassischen Arzneimittelforschung war das Aspirin. 3. Was charakterisiert die Moderne Arzneimittelforschung (> 1980)? - Verwendung molekularer und anderer in vitro Testsysteme als präzisere Modelle und als Ersatz für Tierversuche Einsatz experimenteller und theoretischer Methoden zum gezielten Struktur- und computergestützten Design von Wirkstoffen ( Lead) Anwendung kombinatorischer Chemie und High Throughput Screening (HTS) mit dem Ziel „faster time to market“ ( Lead) Identifizierung von Targets mit gentechnologischen Methoden, Gentherapie ( Target) Siehe Seite 5 im Skript 4. Was ist ein Target? Ein Target ist ein Ziel (Organ, Zelle, Ort), ein Konzept, das erreicht werden will. Eine Krankheit, ein Missstand, der behoben werden möchte und via ein Lead dann zum Arzneimittel führt. Target Lead Arzneimittel 5. Welche Proteine werden heute als biologische Targets betrachtet? Enzyme: Blockierung (Antagonist) und Stimulierung (Agonist) Rezeptoren: Blockierung (Antagonist) und Stimulierung (Agonist) Ionenkanäle: Öffnung oder Schliessung Transport-Proteine: Blockierung oder Stimulierung von ‚Carrier‘-Proteinen oder aktiven Transportmechanismen 6. Welches sind die wichtigen Informationen für die Arzneimittelforschung, die man aus der Genomanalyse entnehmen kann? Prinzip: Unterschiede auf DNA- und danach auf Proteinebene identifizieren und ausnützen Vgl. Seite 9 unten 7. Wie werden Lead-Verbindungen entdeckt? Lead = neuartige, biologisch aktive Verbindung Quellen für erfolgreiche Suche: -Naturstoffe (Extrakte aus marinen Organismen, Fermentationsprodukte, Pflanzenextrakte) -moderne Technologien (Random Screen von Sammlungen, Substanz-Bibliotheken kombinatorischer Chemie) -physiologische Liganden/Substrate (Liganden für Rezeptoren, Substrate für Enzyme) mit 8. Welches ist das Prinzip der kombinatorischen Chemie? Die kombinatorische Chemie befasst sich mit der Erzeugung einer Vielzahl von Verbindungen, sog. Substanz-Bibliotheken (= Combinatorial Libraries) - Lead Discovery Libraries (möglichst viele Bereiche des chemischen Universums abdecken) oder Lead Optimization Libraries (Erhöhung der Zahl der Verbindungen in Bereichen mit guter biologischer Aktivität) 9. Welches sind die Folgen der kombinatorischen Chemie für in vitro Testing? - Verbindungen können markiert werden - Stoffe können anhand der Split-Mix-Methode (Reaktionsanalyse) auch nach der Reaktion wieder erkannt werden. Erleichterung, schnellere Identifikation 10. Mit welchen Methoden kann man die 3D-Struktur eines Targets bestimmen? X-Ray = Kristallstruktur-Analyse: 1. Verbindung kristallisieren 2. Kristall wird mit Röntgenstrahlung bestrahlt 3. Ablenkungen können mathematisch berechnet werden Konstruktion eines Strukturmodells Kristallstrukturen (grössere Moleküle bis zu 4000 Aminosäuren) werden damit gemessen. Problem allerdings ist die Kristallisation, da nicht garantiert ist, dass die 3D-Struktur auch nach dem Kristallisieren noch immer dieselbe ist. NMR-Spektroskopie: (Nukleare magnetische Resonanz Kernresonanz) Die Ablenkung des Kern-Spins im Magnetfeld messen. Proteinstrukturen (kleinere Moleküle bis zu 300 Aminosäuren) werden damit gemessen. 11. Auf welchem Prinzip basiert das rationale Design einer Lead-Verbindung? nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip (Substrat)-(Rezeptor) 12. Was sind die fundamentalen Unterschiede zwischen Target-based und Functionbased Assay? Target-based Assay: -isolierter Rezeptor/Enzym -High throughput Screen (HTS) -Messung von Ki/IC50 Function based Assay: -Ganze Zellen -Messung der Zellantwort -Sekundär-Assay -häufig Low Throughput 13. Neben dem Target: Was soll noch beachtet werden, um ein erfolgreiches Arzneimittel entwickeln zu können?: - Finanzieller Aspekt - Passende Verbindung zum Target finden, sonst wirkt es überhaupt gar nicht erst! Der Wirkstoff muss daher in der minimalen therapeutischen Konzentration im Plasma vorliegen, damit er einen biologischen Effekt aufweist. - Marktanalyse: - Präklinische Phase und klinische Studien: - Wirksamkeit: Sicherheit: - Ist ein solches Medikament überhaupt gefragt? Einerseits in vitro und in vivo, andererseits in der target Bevölkerung fürs Tier: auf Toxizität und Kanzerogenität hin testen beim Menschen: analysieren der Kurz- und Langzeitanwendungen am Patienten Dosierung: Gibt’s allfällige Arzneimittel-Interaktionen? Bestimmen der Dosierungsbreite (wirksam bis letal) und der therapeutischen Dosen (wie viel braucht es wirklich?). Verschiedene Darreichungsformen herstellen. Auf die Enzyme der Japaner hin testen. Target = Schloss Lead = Schlüssel Meilensteine in der Pharmazie, Biologie und Chemie 1. Definition von Chemie, Biologie und Pharmazeutischen Wissenschaften: Biologie: Lehre der Funktion der Lebewesen Chemie: Lehre der Stoffe, deren Herstellung, Eigenschaften und Umwandlungsarten Pharmazie: Lehre der Arzneimittel: Was bewirken die Stoffe im menschlichen Körper? (Verbindung zwischen Biologie und Chemie) 2. Die 3 erwähnenswertesten Beiträge der Chemie, Biologie und Pharmazie in den letzten 2 Jahrhunderten UND Erklärung: - Schmerzmittel: Sie helfen, Leiden zu ertragen, verhindern qualvolles Sterben und haben erst die heutigen chirurgischen Eingriffe ermöglicht. Absolutes „Supermedikament“ diesbezüglich ist Aspirin. - Antibiotika: Mittels Antibiotika konnten unheilbare Infektionskrankheiten erfolgreich bekämpft und verheerende Epidemien verhindert werden. - Impfung: Epidemien konnten eingedämmt werden, Krankheiten ausgerottet werden, oder zumindest vermindert werden. Zusätzlich kann man nun präventiv gegen Krankheiten vorgehen und das Leben vor allem für Schwangere und Reisende wesentlich erleichtern, dass sie weniger Angst haben müssen. 3. Mathematik, Physik und Chemie für Pharmaziestudenten notwendig?: Grundsätzlich muss erwähnt werden, dass die pharmazeutischen Wissenschaften selbst fächerübergreifend sind. Zudem dienen diese drei Fächer dem Grundwerkzeug für einen Pharmazeuten, denn er sollte ja wenigstens überall ein bisschen mitreden können! Mathematik: Notwendig für die Forschung: Auswertung der Resultate von Experimenten Statistik und Dgls; Halbwertszeit des Arzneimittels im Körper (wann ist es nicht mehr wirksam?) (Apotheke: Retourgeld... ;-)) *ha ha marion * Physik: Halbwertszeit; Elektrizität: Spannung (z.B. Membranpotential...) Chemie: Stofflehre: Eigenschaften der Stoffe – Wie reagieren sie im Körper? 4. 3 Herausforderungen für die pharmazeutische Forschung für die Zukunft und Erklärung: Die eigentlichen Defekte beheben und nicht immer nur die Ursachen oder gar lediglich die Symptome bekämpfen (bis zur absoluten Heilung?)! AIDS heilbar machen oder Krebs auch nach der Metastase noch heilen können. Weltweite Krankheiten (3. Welt, arme Bevölkerung) bekämpfen mit wirksamen Medikamenten, die dann allerdings keinen Gewinn für die Firma einbringen würden im Gegensatz zu Lifestyle Medikamenten! 5. Berufliche Voraussetzungen für die Entwicklung eines neuen Arzneimittels (von Forschung zum Marketing): Verschiedene Arbeitsgruppen sind erforderlich für den Erfolg: Der Techniker muss das Praktizieren ermöglichen. Der Wissenschaftler forschen, wie etwas wirken könnte, der Soziologe erfahren, was überhaupt von der Bevölkerung gewünscht wird, damit das Medikament auch tatsächlich Absatz findet, der Marketingleiter muss das Produkt an den Mann bringen und der Mediziner Aufschluss über dessen Wirksamkeit und Nebenwirkungen liefern. Sehr breites Fachwissen in Naturwissenschaften, Wirtschaft, Ethik, Recht ist erforderlich: Naturwissenschaften: Finden und Entwickeln des Medikaments Wirtschaft: Vermarktung, Werbung Ethik: Vermeiden unethischer Vorgehensweisen Recht: Patentrecht, Arzneimittelgesetz 6. Sind unerwünschte Nebenwirkungen Gründe dafür, chemische oder biologische Forschung zu stoppen? Nein! Das ist erst recht ein Ansporn, etwas besseres ohne diese Nebenwirkungen zu finden. Zudem sollten immer die Verhältnisse betrachtet werden zwischen Wirkung und Nebenwirkung: Ein Krebsmedikament darf wesentlich mehr Nebenwirkungen aufweisen als eines gegen Kopfschmerzen! Trotzdem wäre das Ziel, die Nebenwirkungen auch bei starken Medikamenten möglichst gering zu halten. Wäre es denn besser, die Leute krank zu lassen und sie ihrem Schicksal zu überlassen?! 7. Nennenswerte Unterschiede in chem./biol. Forschung und pharm. Wissenschaften vorhanden?: Nein, denn schlussendlich braucht es alles, um Fortschritte zu erzielen. Die pharm. Wissenschaften stehen zwischen der Chemie und der Biologie, sie brauchen also sowohl den Forschritt der Chemie als auch der Biologie. Einzelgängertum hat jedenfalls noch nie bewährt! 8. Nenne je 1 positiver und negativer Meilenstein in Chemie, Biologie oder pharm. Wissenschaften und Erklärung: Chemie Biologie Pharmazie chemische Waffen biologische Waffen, Klon Contergan + Umweltchemie, Umweltschutz, Prävention entschlüsseltes Genom des Menschen Pille, Aspirin, Impfung... Impfungen / Therapeutische Proteine 1. Erklären Sie das Prinzip der Impfung: Antigen-Antikörper-Reaktion: Antigene werden in den Körper gespritzt, so dass die Infektion zwar stattfindet, aber nur in sehr bescheidenem Mass und mit beschränkten Auswirkungen. Es bilden sich TGedächtniszellen und Antikörper, die bei einer erneuten Reaktion wesentlich schneller vorhanden sind und so eine schnellere Immunantwort liefern können, ohne dass der Mensch stirbt. Impfung mit Virusbestandteil: primäre Antikörperantwort Antikörperbildung; falls Infektion: sekundäre Antikörperantwort erworbene Immunität 2. Das Prinzip der Impfung ist eine Erfolgsgeschichte. Warum? Das Prinzip der Impfung wurde zufällig entdeckt. (Circa 1800) Die Auswirkungen für den Körper sind minim, da es dem Virus unmöglich ist, sich schnell und wirksam zu verbreiten durch die beschleunigte Immunantwort. Die Auswirkungen für die gesamte Menschheit sind riesig, denn so konnten die gravierenden Krankheiten wie Pocken oder Cholera ausgerottet oder zumindest eingedämmt werden (Masern, Röteln). Die Angst vor einer solchen Krankheit besteht also nicht mehr. 3. Welches sind die Meilensteine in der Geschichte der Impfungen? Beispiele von erfolgreich bekämpften Krankheiten: Erfindung der Impfung durch Jenner und Bekämpfung der Pocken (18. Jh.); Cholera, Typhus, Pest (19. Jh.); Tuberkulose, Influenza, Diphtherie (1. Hälfte 20. Jh.); Polio, Masern, Mumps, Hepatitis A und B, Pneumococcus (2. Hälfte 20. Jh.) 1. Es werden immer mehr Krankheiten bekämpft mit... 2. ...immer besseren und mannigfaltigeren Methoden (bspw. therapeutische Proteine, aktive und passive Impfung) 4. Welches ist die Bedeutung der Impfung für die Gesellschaft? - Die Lebenserwartung ist enorm gestiegen, genauso wie die Lebensqualität, denn man muss keine Angst vor infektiösen, letalen Krankheiten mehr haben. Auch die Kindersterblichkeit sinkt; heutzutage gibt es viele Impfstoffe gegen Kinderkrankheiten. Prävention statt Erkrankung und Therapie Beim Reisen kann man sich besser schützen Eine Impfung kann immer Nebenwirkungen mit sich tragen. Man muss aber realistisch sein und abwägen, ob eine Person bessere Überlebenschancen MIT oder OHNE Impfung hat... 5. Welches war die 1. erfolgreiche Impfung und wie kam es dazu? Jenners Beobachtung (~1800): Als damals viele Menschen an Pocken erkrankten, erkannte Jenner, dass Kuhmägde nie an Pocken starben jedoch die Narben der Krankheit aufwiesen. Seine Folgerung: Die Mägde erkrankten an den Kuhpocken, die weniger gravierende Auswirkungen für den Menschen haben, also nicht tödlich enden. Sie müssen also eine grössere Abwehrreaktion haben, nachdem sie durch die Kühe angesteckt worden waren (Immunisierung auch gegen „normale Pocken“). Er hatte einen Knaben mit Kuhpockenantigenen geimpft, der anschliessend bei der Ansteckung der Pocken überlebt hatte. 6. Die Pocken wurden durch eine Impfkampagne weltweit ausgerottet. Warum gelingt dies mit der Grippe nicht? Pocken haben ein stabiles Antigen und werden durch den Menschen übertragen. (Das Reservoir des Virus ist nur im Menschen) Die Immunität ist lebenslang stabiles Antigen Grippe: Hier steht nicht die Ausrottung als erstes Ziel sondern die Kontrolle! Die Stabilität des Virus ist nicht gewährleistet weil sich die Oberfläche des Virus ständig ändert. Zudem kann nur eine begrenzte Anzahl (also die häufigsten Typen) von Viren pro Jahr bekämpft werden. Man muss also jedes Jahr wieder impfen, um sicher geschützt zu sein! Die Vögel wirken als Überträger und als Reservoir des Virus, der sich in ihnen auch transformiert. Und alle Vögel können ja sicher nie geimpft werden, also lässt sich der Virus nicht ausrotten! Bei Grippe empfiehlt sich eine Impfung der Risikogruppen (AIDS, alte Leute...) 1. Indikationen für Anwendung von therapeutischen Proteinen: Insulin: Diabetes EPO (Hormon): grössere Anzahl an roten Blutkörperchen besserer Sauerstofftransport Interleukine (Wachstumshormone): Muskelaufbau, Leistungssteigerung Hepatitis B: Impfung Antikörper: Immunantwort 2. Unterschiede von small drugs und therapeutischen Proteinen: Oberfläche Einnahmeform Affinität small drugs (Bsp. Aspirin) = traditionelle Medikamente können durch das Gewebe in die Zelle, um an das Enzym zu koppeln klein alle Formen weniger hohe Affinität Stabilität meist stabil Herstellung synthetisch Dauer der Entwicklung lang und schwierig therapeutische Proteine aktiver Transport; wirkt von ausserhalb der Zelle via Rezeptor und Ionenkanäle gross intravenös hohe Affinität am Enzym und schnelle Bindung mehr oder weiniger stabil (ist noch ein Problem) gentechnisch, rekombinant (Hefe, Bakterien Zellkulturen) schnell (es ist einfach Proteine herzustellen) notwendige Mengen viel und oft Art der Leiden tägliche Leiden (Kopfschmerzen Wirkungsdauer kurz, zerfällt schnell Immunreaktion keine (symptombekämpfend) wenig lebensbedrohliche Krankheiten lang ev. ursachenbekämpfend 3. Pro und Contra von therapeutischen Proteinen: Pro Tumore können effizient behandelt werden selektiv, gezielt einsetzbar lebensbedrohende Krankheiten eingedämmt in kleinen Mengen aktiv Ersatz für Körper (nicht symptombekämpfend) schnelle, einfache Herstellung Contra Stabilität v. Proteinen nicht gewährleistet nur intravenös einsetzbar keine definitive Heilung möglich kleine Mengen führen zu Überreaktion keine Antikörperbildung teure Produktion 4. Intravenöse Verabreichung – gibt’s deshalb Grenzen?: Für den Patienten kann es durchaus unangenehm und umständlich sein, sich sein Medikament immer spritzen zu müssen. Die Anwendung ist ziemlich kompliziert und das Handling muss vorhanden sein, denn es ist nicht jedermanns Sache, sich selber zu spritzen. Zudem besteht immer eine gewisse Infektionsgefahr, da die Werkzeuge nicht immer hygienisch angewandt werden. Es ist nicht möglich, ein sogenanntes Lifestyle-Medikament herzustellen, da diese sicher nicht gespritzt werden können. Bei oraler Einnahme würden die Proteine verdaut, bevor sie überhaupt wirken können Also ist diese Methode auch eher nur für Medikamente günstig, die schwere Krankheiten bekämpfen. Ob damit wirklich viel Geld gemacht werden kann...? 5. Technologische Durchbrüche synthetisieren zu können: um therapeutische Proteine überhaupt Wüsste man nicht, wie die Genstrukturen aussehen würden, hätte man keine Chance, therapeutische Proteine zu synthetisieren. Diese werden nämlich in Bakterienkulturen oder durch Hefepilze herangezüchtet, indem man in die Bakterien eben genau die gewünschte Gensequenz einsetzt. Die Gentechnologie ist also der wichtigste technologische Fortschritt um therapeutische Proteine überhaupt synthetisieren zu können. Des weiteren muss man aber auch über die Methoden Bescheid wissen, diese vervielfältigte Gensequenz wieder aus den Bakterien oder Hefepilzen gewinnen zu können. Oder wie man solche Proteine dann haltbar machen kann, damit sie erst am Targetprotein wirksam werden und nicht schon vorher zerfallen. 6. Zukunft der therapeutischen Proteine: Die Zukunft liegt in der Zelltherapie. Das bedeutet, dass die toten und falsch aktiven Zellen durch gesunde und korrekt arbeitende Zellen ersetzt werden. Allerdings kann man mit therapeutischen Proteinen nicht infiziertes Gewebe wieder regenerieren. Das heisst mit anderen Worten: Was tot ist, bleibt tot oder was falsch funktioniert kann nicht so behoben werden, dass der menschliche Körper merken könnte „aha, so geht’s ja!“. - Herstellung besserer, wirksamerer Medikamente Erhöhung der Selektivität der Proteine Neue Impfstoffe, Antibiotika Möglichkeiten zur Herstellung neuer Proteine z.B. Proteine, die die Oberflächen-Rezeptoren auf Zellmembranen blockieren oder maskieren und damit das Eindringen von Viren (HIV) verhindern, indem das Protein sich an das Virus bindet 7. Produktion über genetisch veränderte Organismen? UND Potentielle Probleme oder Auswirkungen damit verknüpft? Die Produktion läuft eindeutig über genetisch veränderte Organismen (Hefepilze und Bakterien). Längerfristige Auswirkungen sind unbekannt. Es ist eine Manipulation am „Grundleben“. Mögliche Folgen kennt man nicht: Was geschieht mit einer DNA eines toten Organismus? Kann er irgendwie in den Körper weiterer Lebewesen eindringen? Ist das also nicht ein Eingriff in Gottes Werk? Manipulation an Grundbausteinen des Lebens birgt immer gewisse Gefahren und ethische Aspekte! Ist die Gentechnologie schädlich für die Umwelt? Naturwissenschaftliche Methoden und Lifesciences / Placebo 1. Was Verstehen Sie unter dem Begriff Signaturlehre: Aus dem Aussehen und der Erscheinungsform einer Pflanze oder einer anderen Sache schliesst man auf deren pharmakologische Wirkung. 2. Geben Sie Beispiele für Arzneimittel, die aus der Signaturlehre entstanden sind: Aspirin: Acetylisierte Salicylsäure, die aus dem Weidenbaum gewonnen wurde. Die Weide ist häufig an Flüssen und Bächen anzutreffen und hat ihre „Füsse“ im Wasser. Man dachte sich: Kalte Füsse geben Fieber und weil diese Baumart da wunderbar gedeiht, muss sie irgendeinen Stoff haben, der sie vor dem Fieber bewahrt. Gefunden wurde dann der Weidenextrakt, der tatsächlich fiebersenkend wirkt. Ginseng-Wurzel: Die Wurzel sieht aus wie ein lebensfroher und quirliger Mensch. Sie muss also stärkende Substanzen beinhalten, die vital machen. Bsp: Imuvit Nashorn: Das Horn symbolisiert geballte Männlichkeit. So wurde es im asiatischen Raum gemahlen und als Aphrodisiakum gebraucht. 3. Wieso war die Renaissance wichtig für unseren heutigen Wissenschaftsbegriff? Galilei führte in der Renaissance als erster Experimente durch, da er nicht einfach glaubte, sondern es selber mittels Versuchen nachprüfen und mit eigenen Augen sehen wollte! 4. Welche Person(en) definierten damals die wissenschaftliche Methode? - Die Kirche mit der Bibel als Beweismittel und Lehrbuch. Man hatte einfach zu glauben und hinzunehmen. - Galileo Galilei (siehe Nr. 3) Maria Sybilla Merian (Modell von Blumen und Schmetterlingen und ihre Beziehungen. Sie konnte nicht publizieren, weil sie eine Frau war, Analyse wäre aber besser gewesen als Modell von Linné, der nur alles nach Grösse und Farbe zusammenstellte, ohne Zusammenhänge) 5. Was bezeichnet man als Paradigmenwechsels? Eine Meinung, Wertung oder Methoden einer wissenschaftlichen Gemeinschaft haben sich geändert. So zum Beispiel ist der Wechsel vom Ptolemäischen zum Kopernikanischen Weltbild ein Paradigmenwechsel. Man begann, Sachen auf eine andere Art zu betrachten, so wie auch Galilei erstmals die Abläufe hinterfragte, die zuvor als selbstverständlich angeschaut wurden. Man korrigiert Hypothesen. Es ist ein Wechsel von einer rationalistischen zu einer ganzheitlichen Weltsicht. Die Art und Weise des Vorgehens kann sich in eine völlig andere Richtung wenden, weil sich ein bisheriges Modell als ungenügend erwies. 6. Wie sieht der Paradigmenwechsel für die heutige Arzneimittelforschung aus? Von der klassischen Arzneimittelforschung zur modernen Arzneimittelforschung fand ein Paradigmenwechsel statt: Zuvor erfand man mit chemischer Intuition ein Arzneimittel und testete es auf seine Wirkung hin. Man schöpfte aus der Erfahrung. Jetzt will man aber eine bestimmte Wirkung erzielen und entwirft mittels Gentechnologien ein Molekül, ein Protein, das dann gezielt eingesetzt werden kann und dann auf die gewünschte Wirkung hin untersucht wird – was meist auch bestätigt wird. Vergleichbar mit den small drugs und den therapeutischen Proteinen im Gegensatz dazu. (siehe Thema „Impfung“) 7. Erklären Sie den Begriff „Genomics“: Genforschung: - Vergleich von gesunden und kranken DNAs. - Die komplette Zusammenstellung der genetischen Information des Menschen/ der Lebewesen - Die Lehre vom Gen schwierige Def. des Begriffes, warten auf Biochemie Vorlesung von Gruissem (Proteomics/Genomics) 8. Wie und warum hängen molekularer Diagnostik und Arzneimittelentwicklung eng zusammen? In beiden Bereichen werden Moleküle auf ihre Eigenschaften, Wirkungen und Funktionen hin untersucht. Die Arzneimittelentwicklung geht einfach noch einen Schritt weiter, denn sie will wissen, wie es im Zusammenspiel mit dem Körper wirkt. Sozusagen ist die molekulare Diagnostik also ein Teil der Arzneimittelentwicklung, die Grundlage dafür. 9. Warum lässt sich der Placeboeffekt nicht mit naturwissenschaftlichen Methoden nachweisen? Menschen sind offene Systeme, die im ständigen Austausch sind mit ihrer Umwelt und die sich von früheren Erfahrungen, kulturellen Werten und individuellen Zielvorstellungen leiten lassen. Menschen sind, anders formuliert, ausgesprochen kontextsensitiv. Die Kontextsensitivität lässt uns Menschen nicht bloss auf die chemische Substanz eines Arzneimittels reagieren, sondern auch auf die Farbe der Tablette, die Person, die das Arzneimittel verabreicht, die Befürchtungen, die wir der Krankheit wegen haben, oder die generelle Einstellung, die wir oder die Gesellschaft einer Therapie gegenüber haben. Der Placeboeffekt zeigt unmissverständlich, dass die Pharmazie keine reine Naturwissenschaft ist, sondern immer auch kulturwissenschaftliche Aspekte miteinbeziehen muss. Tierversuche, Präklinik, Toxikologie, Klinische Studien I – IV 1. Konzept 3R? Konzept, um Tierversuche zu vermeiden (replace), vermindern (reduce) oder zumindest zu verfeinern, verbessern (refine). Replacement: Ersetzen des Tieres Reduction: Herabsetzen der Anz. Tiere Refinement: Beseitigung und Reduktion des Tierleidens Durch dieses Gesetz ist festgelegt, dass Tierversuche in Grenzen gehalten werden! Tierversuche, die dem Tier Schmerzen, Leiden oder Schäden zufügen, es in schwere Angst versetzen oder sein Allgemeinbefinden erheblich beeinträchtigen können, sind auf das unerlässliche Mass zu beschränken! 2. Was verstehen Sie unter „refinement“? Beseitigung und Reduktion des Tierleidens, indem die Methoden (Ethik, gute Wissenschaft) geändert, die Tierkäfige verbessert, die Labormitarbeiter gut ausgebildet, nicht-invasive Techniken und menschliche Methoden der Tötung angewandt, sowie möglichst gute Anästhesie und Analgesie (Schmerzlinderung) verwendet werden. 3. Nennen Sie 3 Alternativen zu den Tierversuchen: - in vitro Testsysteme: ideal weil System isoliert vom Rest des Organismus (nachlesen!) isolierte Zelle isoliertes Gewebe (Zellverband) isoliertes Organ Allerdings ist ein in vitro Testsystem kein gleichwertiger Ersatz zum Tier, denn Interaktionen von Organen können nicht verfolgt werden. (Aber: Ist die Ratte dem Menschen wirklich so ähnlich? Reagiert letzterer nicht wiederum völlig anders als die Ratte?) - Computer-basierte Systeme (Simulationen) Physikalisch-chemische Techniken transgene Pflanzen 4. Welche Substanzeigenschaften können mit in vitro-Versuchen ermittelt werden? Die molekulare Ebene wird untersucht: Funktioniert es wie erwartet (Wirksamkeit)? Wie wird das Mittel verdaut (Mechanismus des Metabolismus)? Wohin wird es genau gelangen (Transporteigenschaften)? Es ist also die Frage nach dem Mechanismus, der vom Organismus isoliert untersucht werden kann. 5. Mit welchen Schritten würden Sie die Entwicklung eines neuen Medikamentes starten? 1. Oberstes Gebot: Klare Zielsetzung! 2. Dann: Informationssuche, ob schon ein ähnliches Experiment durchgeführt worden ist und vermeiden einer eventuellen Duplikation. Falls es schon ähnliche Experimente gegeben hat, dann sollte man auch gleich beachten, welche Tierart dafür verwendet worden ist und wie sie darauf reagiert hat. 3. Präklinische Phase: in vitro Modelle für Prüfung der Hypothese - Zellkulturen - Enzymsysteme - isolierte Organe 4. in vivo: zuerst kleine Pilotstudien - Organfunktion - Pharmakokinetik - Toxizität Verfeinerung der Methoden 5. Phase I 6. Phase II /III Ziel: Aufwand und Kosten möglichst minim zu halten. Je nachdem auch beachten, ob nicht schon ein eventuelles Patent angemeldet worden ist.) 6. Wo liegen die Limitationen von Zellversuchen? - Die Zellen sind als System isoliert vom Rest des Organismus, es gibt also keine Informationen über den Einfluss anderer Faktoren in der Zelle, in den Organen oder im menschlichen Körper. Darum sind in-vitro- Versuchsergebnisse nicht einfach auf in vivo Systeme wie den menschlichen Körper übertragbar. - Toxizität nicht nachweisbar - Langzeitfolgen unbekannt, da Zelle verhältnismässig früh abstirbt - Interaktionen von Zelle – Zelle, sowie Interaktionen im ganzen Körper nicht abzusehen - Transportmechanismus unbekannt (gelangt die Substanz wirklich ans richtige Ort, in die richtige Zelle?) - Zelle verliert mit der Zeit ihre Funktionskapazität - man kennt die Auswirkung auf andere Organe und den ganzen Körper nicht 7. Welche Vorteile haben nicht-invasiven Tierversuchen? - Reduktion der Anzahl der Tierexperimente als Beitrag zum Konzept 3R. - schmerzfrei und „Lebendbehandlung“ (Gewebe muss nicht entfernt werden) - PET: Aussagen über die Bioverteilung, Spezifität und Pharmakokinetik einer Substanz sind möglich. Krankheitsmodelle in Tieren können kranken Menschen helfen. 8. Wozu braucht es Krankheitsmodelle in Tieren? - Tiere erkranken an ähnlichen Krankheiten wie der Mensch (Vergleichsobjekt). Weil nun auch die Art und der Verlauf der Krankheit mit derjenigen des Menschen vergleichbar ist, kann es sinnvoll sein, diese Tierpopulationen in klinische Forschungsprojekte einzubeziehen. Prinzipiell erhofft man sich dadurch Vorteile für das Tier (für viele Menschen sind ihre Haustiere wichtige Begleiter und sie lassen ihnen bei Krankheiten die bestmögliche Therapie zukommen), gleichzeitig möchte man aber auch Erkenntnisse über den Menschen gewinnen. - billiger... - Induzierte Krankheiten (in Affen oder Ratten) können untersucht werden – geht beim Menschen meist nicht. - Der Mensch wird nicht gebraucht. (Das Tier ist schon krank und kann nicht mehr geheilt werden. Zudem ist es meist nicht schon vorbehandelt worden mit anderen Medikamenten – es kann also auf die tatsächliche Wirksamkeit getestet werden ohne Gefahr auf andere Interaktionen!) - Zudem werden Autopsien an Tieren eher erlaubt und sind weniger umständlich zu erlangen als an Menschen. Die Krankheit verläuft wesentlich schneller! - Falls eine Heilung/Besserung bei Tiermodell (PET) erreicht, kann man es beim Menschen testen 9. Wann machen Untersuchungen mit Tierpatienten Sinn? - - Wenn Krankheit bei Tier UND Mensch auftritt Ähnlichkeit Mensch – Tier möglichst gross! (Gewebsverband ähnliche Grössenverteilung) Krankheitsverhalten muss gleich oder stark ähnlich sein wenn Mensch und Tier profitieren (win-win-Prinzip) Veterinärmedizin profitiert davon (neue Maschinen) Hund profitiert (neue Methoden, Maschinen) Humanmedizin sammelt neue Erkenntnisse es müssen weniger Versuche am Menschen vorgenommen werden Studien werden verkürzt (beim Menschen ca 5-10 J., Tier ca 1-2 J.) neue Therapien kommen schneller zum Einsatz )wenn es beim Hund funktioniert schneller beim Menschen getestet) klinische Studien können effizienter gestaltet werden wenn man als Hundebesitzer dem Tier helfen will, das beste macht falls das Tier stirbt, kann es mit Einwilligung des Besitzers seziert werden so profitiert Medizin sehr, weil Autopsie am Menschen sehr selten sind 10.Welche Substanzeigenschaften können erst in der klinischen Phase II (Patienten) geprüft werden können? - Erste Prüfung der Wirksamkeit und der relativen Ungefährlichkeit in Patienten Überprüfen, ob das Tiermodell auf Patienten übertragbar ist Dosierungsrichtlinien anpassen/optimieren Patienten müssen NICHT gesund sein! veränderte Zustände! nicht-invasiv: kein Schmerz fürs Tier – unblutige Aktion (Objekt wird nicht berührt!) Antibiotika – Zytostatika 1. Wie werden Antibiotika gewonnen und welche Faktoren sind dabei von grundlegender Bedeutung? Fermentation: Verfahren, bei dem unter anaerobem, bzw. aerobem Stoffwechsel von Mikroorganismen definierte Produkte entstehen. Ort der Fermentation: Im Fermenter oder Bioreaktor. Zu beachten: Antibiotikabildner vermehren sich aerob, was eine ständige Durchlüftung steriler Luft bedingt! Noch etwas ausführlicher: Antibiotika werden durch die Kultivierung geeigneter, antibiotikaproduzierender Organismen wie Pilze und Bakterien gewonnen. Die Organismen werden dabei in grossen Fermenten hergestellt. Geeignete Produktionsstämme werden durch Mutationen herangezüchtet. Dies führt zu einer Steigerung der Antibiotikaproduktion. Mutationen können entweder spontan oder künstlich durch mutagene UV- oder radioaktive Strahlung hervorgerufen werden. Halbsynthetische Antibiotika werden durch die Substitution bestimmter Seitenketten von natürlichen Antibiotika hergestellt. 2. Nennen Sie die wichtigsten Organismen, aus denen Antibiotika gewonnen werden: -Prokaryota Abt. Archaea Abt. Bacteria (Eubakterien/Blaualgen) Gram-positive Eubakterien Ordn. Eubacteriales (echte Bakterien, ca 5%) Ordn. Actinomycetales (myzelartige Bakterien, ca 80%) -Eukaryota Abt. Mycophyta (Pilze) Kl. Ascomycetes U’Kl. Ascomycetidae 3. Was versteht man unter dem Begriff „Vorstufe/Precursor“ (am Beispiel der Penicillin-Biosynthese): Vorstufe/Precursor = natürliches Penicillin (wie es in der Natur vorhanden ist = Ursubstanz) Verfahren: Biosynthese: Der unterschiedliche Rest R wird durch gewünschter Teil ersetzt, der zuvor durch Enzyme abgetrennt wird. 4. Nennen Sie die wichtigsten Gründe für die Suche nach neuen Antibiotika: - Behandlung resistenter Keime, des gesamten Spektrums (nicht nur Infektionen, sondern bspw. Auch Viren und Krebsbekämpfung) - Erzielung eines breiteren Antibiotikaspektrums, einer selektiveren Wirkung - Verwendung auch ausserhalb der Medizin (Tierernährung/Tierzucht, Pflanzenschutz, Lebensmittelkonservierung, Laboratorien) 5. Nennen Sie die Möglichkeiten, die zur Verbesserung der Penicillin-Herstellung und zur Optimierung der phys.-chem. Eigenschaften von Penicillin ausgenutzt werden: 1. Zugabe von anderen Vorstufen (Precursor) es werden halbsynthetische Penicilline hergestellt 2. Penicillin ohne Seitenkette 3. Depot-Penicilline (Das sind schwerlösliche Salze der Benzylpenicilline mit organischen Basen. Also lassen sie sich gut halten.) ..., damit das Penicillin säurestabil, Penicillinasen-stabil wird, eine längere Zeit im Blut bleibt und das Wirkungsspektrum verbreitert werden kann. Siehe auch Skript : Herstellung von 6-APS 6. Was sind Plasmide und was sind ihre Eigenschaften und Funktionen? Plasmide sind kleine extrachromosomale DNA-Ringe bei Bakterien, die zusätzliche Gene tragen, also Träger der Erbinformation sind. Durch die Plasmide werden die Zellen mit Genen für AntibiotikaResistenzen, für die Metabolisierung seltener ungewöhnlicher Substrate und für Lösung anderer Sonderaufgaben ausgestattet. Plasmide replizieren sich unabhängig vom Chromosom und viele von ihnen können zwischen Zellen übertragen werden, wenn die Bakterien konjugieren Sie tragen den Code zu sämtlichen Proteinen. Teile der DNA können auf andere Bakterien übertragen werden, die dann als Folge dessen resistent werden. 7. Beschreiben Sie kurz die wichtigsten Gründe dafür, dass Antibiotika-Resistenz im Spital die grössten Probleme verursacht: In Spitälern wird viel Antibiotikum benutzt (dies erhöht den Selektionsdruck und begünstigt die Resistenz). Ärzte und Pflegepersonal sind Vektoren. Die Bakterien werden verteilt und können untereinander Resistenzfaktoren austauschen. Bakterien werden schnell von einem Patienten auf den anderen übertragen (durch Krankenschwestern, Ärzte etc.), was die Konjugation und deshalb eine allfällige Resistenz zwischen den verschiedenen Gattungen begünstigt. Daraus können Multi-ResistenteGene entstehen die sich schnell verbreiten und eine grosse Chance zum überleben haben. Darum ist Hygiene so wichtig! Patienten sind krank, somit sowieso schon geschwächt, haben ein angeschlagenes Immunsystem und können so die Bakterien weniger stark abwehren. Sie sind auf Antibiotika angewiesen. Zukunft: Die Bakterien werden wohl gewinnen... 8. Wie entstehen Multi-Resistenzen und warum können sie sich so rasch ausbreiten? 1. Entstehung durch Mutationen 2. Austausch von sogenannt springenden Genen der Plasmide zweier Bakterien, die über Plasmabrücken schnell zum benachbarten Bakterium gelangen können. 3. Infolge von asexueller Fortpflanzung bei Bakterien ist auch die Tochterzelle resistent. Häufige Wiederholungen dieses Ablaufs führen zu Multi-Resistenzen. 9. Nennen Sie die 6 wichtigsten Ziele der Antibiotika in der Bakterienzelle und beschrieben Sie anhand eines Beispiels die Verwirklichung des selektiven Toxizitätsprinzips: Zellmembran: Da das Membranpotential der Bakterien zu unseren verschieden ist, kann dort das Antibiotika angreifen und sie zerstören Zellwand: Im Gegensatz zum Menschen haben Bakterien eine Zellwand. Sehr wichtig weil selektive Toxizität erfüllt! Angriffspunkt des Penicillin Replikation (von DNA zu DNA) Transkription (von DNA zu mRNA) Vorgänge werden gehemmt Bakterientod Translation (von mRNA zu Proteinen) (wirkt selektiv toxisch, wegen anderer Proteine) ? Replikation, Transkription und Translation kann gehemmt werden Bakterie kann sich nicht vermehren 10. Nennen Sie die 4 grundlegenden bakteriellen Resistenzstrategien und erläutern Sie eine davon anhand eines Beispiels: 1. Membranpermeabilität wird verändert und als Folge dessen können antibiotische Stoffe nicht mehr ins Bakterium eindringen das Bakterium wächst langsamer, weil es die Nährstoffe langsamer aufnimmt 2. Efflux: Eigenständiges Antibiotika wird bei Membran aufgefangen und unter Energieaufwand nach aussen befördert. 3. Abgabe von Antibiotika-inaktivierenden Enzymen 4. Aussenstruktur (Glykoproteine) wird verändert und so kann das Antibiotikum die Zelle nicht mehr erkennen. Zytostatika Zytostatikum=Substanz, die die Kern- und Zellteilung hemmt Betroffen sind v.a. Zellen, die auf Mitose zustreben. Sich rasch teilende, bösartige Zellen werden bevorzugt geschädigt. Die meisten Zytostatika beeinträchtigen den DNA-Stoffwechsel. 11. Nennen Sie Kennzeichen von Tumoren und beschrieben Sie Faktoren, die zu ihrer Entstehung beitragen: Ein Tumor besteht aus Zellen, die sich unabhängig vom „Bauplan des Körpers“ vermehren. Bei einer normalen überlebenden Zellpopulation liegt ein Gleichgewicht zwischen Zellreplikation und Zelltod vor. Der Zellzyklus wird durch negative und positive Regulatoren gesteuert. Tumor Surpressor Gene stoppen den Zyklus wenn ein Gendefekt vorliegt und unterdrücken unkontrolliertes Zellwachstum. Proto-Onkogene sind Genabschnitte, deren Proteine an der Zellteilung beteiligt sind. Durch Mutation werden sie in Onkogene umgewandelt. Dies verändert die Wachstumsfaktoren und führen zu einem Dauersignal zur Zellteilung, was dem Zelltod entgegenwirkt. Tumorbildung Unkontrolliertes Zellwachstum: infiltrierend (= in anderes Gewebe eindringend), destruierend und metastasierend. Alter (Reparationsmechanismen werden zunehmend schlechter), Veranlagung oder äussere Einflüsse (Sonnenbrand, Bestrahlung ganz allgemein) tragen zur Entstehung bei. Schrittweise Entstehung eines Kolonkarzinoms: Normales Epithel Hyperproliferierendes Gewebe Adenom Karzinom Metastasen verstärkte Gewebeteilung, tumor surpressor Gene fallen aus gutartiger Tumor des Drüsengewebes bösartiger epithelialer Tumor Zellen vom Krebs werden durch Blutkreislauf verteilt 12. Erstellen Sie eine Einteilung der Zytostatika in die wichtigsten Gruppen, geben Sie Beispiele an und beschreiben Sie ihre jeweilige Wirkungsweisen: - Mitosehemmstoffe (Colchicin, Taxol) Verlangsamen oder verunmöglichen Zellteilung - Alkylierende Zytostatika (Stickstofflost-Derivate, Platin-Komplexe) Schädigung des Erbguts - Antimetaboliten (Folsäureantagonisten, Antagonisten von DNA-Basen) gestörte Synthese lebensnot-wendiger Stoffe - Zytostatisch wirkende Antibiotika (Actinomycine, Mitomycin) von Mikroorganismen hergestellte Stoffe, die dieselbe Wirkungsweise wie Zytostatika aufweisen (Kern- und Zellteilung wird gehemmt) - Hormone und Hormonantagonisten (Hypothalamushormone, Anti-Androgene) Krebsarten, die durch Hormonzufuhr gefördert werden (Prostata, Hoden, Gebärmutter), können so unterdrückt werden - Radioaktive Isotope (32P, 131I) Ansammlung der Isotope im Tumor, der sich dadurch selber verstrahlt und abstirbt 13. Wie wirken Mitosehemmstoffe in der Zelle und welche Verbindungen aus dem pflanzlichen Arzneischatz finden in der Tumorbehandlung Verwendung? Hemmung des Aufbaus der Kernspindeln Zelle kann Chromosomen nicht trennen (Liliengewächse) Hemmung des Abbaus der Kernspindeln Zelle kann sich nicht „einschnüren“ (Eibe) Hemmung der Mitose bzw. der S- und G2-Phase Zelle kann die Chromosomen nicht verdoppeln und somit auch kein Erbgut in die Tochterzelle weitergeben! (Sauerdorngewächse) 14.Welche Nebenwirkungen sind bei der Chemotherapie bekannt und wie werden sie erklärt? - Gewebe mit hoher Zellteilungsrate sind vor allem betroffen, da die Therapie generell Organe angreift, die sich schnell teilen, wie bspw. Blutkörperchen oder Haarwurzelzellen. Resistenzentwicklung der Tumorzellen, da sich die Tumorzellen schneller entwickeln als das Medikament schaden kann ( selektiv toxisch). Induktion von Sekundärtumoren: Die DNA wurde auch bei gesundem Gewebe geschädigt und hat sich also zu einem Tumor entwickeln können. Detaillierte Schemen im Skript empfehlenswert! Halluzinogene / Opium – Morphin – Opiate 1. Beschreiben Sie die Rauschdrogen, die aus Hanf gewonnen werden, nennen Sie die verwendeten Pflanzenteile und geben Sie an, ob sie geraucht, getrunken oder gespritzt werden. Welcher Inhaltsstoff ist für Halluzinationen verantwortlich? Verantwortlicher Inhaltsstoff für Halluzinationen: Hanf Haschisch Pflanzenteile Einnahme Blütenharz aus den Harzdrüsen Rauchen der weiblichen Pflanzen Marihuana getrocknete Blüten und Blätter Rauchen Haschischöl Harz (THC in Öl gelöst) Inhaltsstoff THC (10%) THC THC (50%) Anm.: Alle drei können als Beigabe zu Lebensmittel verwendet werden, Marihuana und Haschisch können zusätzlich geraucht werden. 1g Marihuana entspricht der Wirksamkeit von ca. 200mg Haschisch! Tetrahydrocannabinol (THC) ist Inhaltsstoff von Halluzinationen. Wirkung von Halluzinogenen beruht auf der Ähnlichkeit der Wirkstoffe zu Überträgerstoffen des Nervensystems. (Neurotransmitter) 2. Welche Wirkung hat Cocain und warum wurde/wird es von den Indianern Südamerikas genutzt? Erklären Sie die Begriffe „Cocaismus und Cocainismus“: führt zu starker psychischer Abhängigkeit; u. U. Schizophrenie-ähnliche Zustände Wirkung: -wachheitssteigernd, stimulierend -Schizophrenie-ähnlicher Zustand Da die Indios in Bergwerken arbeiten, bleiben sie durch das Kauen der Blätter wach (Aufputschmittel) und ertragen ihre schwere Arbeit besser. Wegen Hungergefühl und Höhe Erweiterung der Blutgefässe mehr Blut, mehr Sauerstoff Cocaismus: Gebrauch: Kauen der Blätter Cocainismus: Missbrauch: reine Substanz als Suchtgift verwendet (Crack) 3. Welche Pflanzen werden von Claviceps purpurea befallene und welche Witterungs-Bedingungen begünstigen das Wachstum? Beschreiben Sie die Auswirkungen von Mutterkorn-Vergiftungen. Was ist LSD und gehört es zu den stark wirksamen Halluzinogenen? Getreide wird vom Mutterkorn befallen, wobei schlechtes (nasses, kaltes) Wetter begünstigend wirkt (Frühjahr und Sommer) Mutterkorn ersetzt die infizierten Körner durch ein hartes Myzelgeflecht. Das Solerotium enthält Lysergsäurederivate, aus denen LSD synthetisiert werden kann. Auswirkungen: - Aufhebung des Zeitgefühls, - optische und akustische Halluzinationen - Euphorie; Ergotismus = Kribbelkrankheit (schwere Nerven- und Gehirnstörungen, jedoch nicht letal) Antoniusfeuer (Durchblutungsstörungen, absterbendes Gewebe, Spasmen (krampfartige Zustände, nervöse Zuckungen), Tod) LSD: allerstärkstes Halluzinogen, chemisches Rauschmittel, höchst wirkungsvoll, da es den Substanzen für die Funktion des Gehirns stark ähnelt. Kleine Mengen haben einen grossen Einfluss! 4. Umschreiben Sie den Begriff „Opium“ und die Gewinnung dessen: Opium = an der Luft getrockneter Milchsaft vom Schlafmohn (Papaver somniferum); aus verschiedenen Alkaloiden zusammengesetzt (mind. 10% Morphin, mind. 2% Codein) Gewinnung: Kapsel von P. somniferum wird bei unreifen Früchten eingeritzt, ausgetretener Milchsaft wird getrocknet, abgekratzt und bei 100°C nochmals getrocknet. 5. Nennen Sie die Hauptalkaloide des Opiums und erläutern Sie, welche medizinische Anwendung diese finden: Alkaloide = Stickstoffhaltige, basisch reagierende Naturstoffe, gebunden an Stickstoffatome. Sie besitzen meist eine sehr spezifische Wirkung auf den menschlichen und tierischen Organismus, besonders auf das NS. Morphin: schmerzlindernd Analgetikum Codein: hustenreizstillend Antitussivum Papaverin: krampflösend Spasmolytikum Noscapin (Narcotin): hustendämpfend, krampflösend Thebain: Antitussivum und Spasmolytikum zur Synthese von Morphin-Derivaten 6. Erläutern Sie am Beispiel Morphin und Opium die unterschiedliche Wirkung/Anwendung von isolierten Reinsubstanzen und Vielstoffgemischen aus Pflanzen: Morphin isolierte Reinsubstanz gezielt einsetzbar, da nur 1 Wirkung Opium Vielstoffgemisch auf einer Pflanze (siehe Alkaloide aus Frage 5) u. U. viele weitere Nebenwirkungen Gegen Schmerzen und Schlafstörungen Behandlung von schweren Durchfällen 7. Beschreiben Sie die strukturellen Voraussetzungen für die schmerzstillende Wirkung von Morphin und der Opiate und erklären Sie den Mechanismus, auf welchem das Zustandekommen dieser Wirkung beruht: Skript S. 4 (Analgetische Grundstruktur): -ein flaches aromatisches System an einem quartären Atom (meist C-Atom) -ein basisches N-Atom -eine Kette mit zwei Kohlenstoffatomen zwischen dem quartären Atom und dem N-Atom -das quartäre C-Atom (im Morphin C-13) muss die R-Konfiguration aufweisen Bspw. Morphin bindet anstelle des beta-Endorphins (körpereigener schmerzstillender Botenstoffe, der an Rezeptor im ZNS bindet) und kann so seine Wirkung entfalten. 8. Erläutern Sie die Begriffe der „physischen“ und „psychischen“ Abhängigkeit der Opiate: Psychisch: auf Einbildung beruhend Physisch: Körperliche Abhängigkeit Nervosität oder Schlafstörungen wie Entzugserscheinungen, Konzentrationsschwierigkeiten, Opiate machen sowohl psychisch als auch physisch abhängig mit der Tendenz zur Dosissteigerung! Wissenschaftstheorie 1. Kriterien einer Wissenschaft und Schwierigkeit bei der Definition: Jede Wissenschaft besteht aus einem Gegenstand und einer Methode. Problem: Standpunkt, denn jeder fasst die Kriterien anders auf 2. Sinn und Aufgabe der Wissenschaftstheorie: Reflexiv durchdenken: Immer wieder eine neue Standortbestimmung machen und herausgefundenes überdenken. Prüfen von Begriffen und Begründungen: Sind die Methoden und Gegenstände der Wissenschaften relevant? 3. Definition von „Paradigma“: Meinungen und Wertungen der Wissenschaft werden als allgemein gültig anerkannt. Meinungen, Wertungen und Methoden, die einer wissenschaftlichen Gemeinschaft gemein sind (gemeinsame Spielregeln). 4. Realismus und Empirismus: Realismus Empirismus ontologisch epistemologisch Realität im Zentrum Sinneserfahrung im Zentrum mit wissenschaftlichen Methoden unser Wissen beruht messbar Sinneserfahrung auf 5. Induktionsproblem: Vom einzelnen Fall kann man nicht auf die Allgemeinheit schliessen: Die Wissenschaft ist an allgemeinen Aussagen interessiert. Wie können also allgemeine Aussagen wie „alle Schwäne sind weiss“ aus einer endlichen Menge von Einzelaussagen wie „dieser Schwan ist weiss“ hergeleitet werden? Jeder weisse Schwan, der beobachtet wird, bestätigt zwar die Hypothese, aber eine endgültige Verifikation gelingt nie. Auswege? Popper: Falsifikationsprinzip. 6. Falsifikationsprinzip: Suche nach dem Fehler, da dieser im Gegensatz zur Bestätigung gefunden werden kann. Hypothese gilt solange, bis das Gegenteil bewiesen ist. 7. Kausalität bei allgemeinen und bei Einzelfällen: Im Allgemeinen (d.h. wiederholte Beobachtungen): notwendige und hinreichende Bedingung: notwendig: Es muss etwas gemacht werden, wobei der Erfolg nicht zwingend ist. hinreichend: Es ist etwas gemacht worden und der Erfolg wird immer erzielt. Im Einzelfall: redundanter und nicht redundanter Faktor: redundant: überflüssig nicht redundant: notwendig Bsp: 1. Lotto spielen heisst nicht gewinnen, aber ohne je zu spielen, kann man auch nie gewinnen! 2. Hirnhautentzündung: Drei kausale Faktoren, die in den einzelnen Fällen nicht hinreichend (aber notwendig) sind für eine Hirnhautentzündung. Wenn jedoch alle drei gemeinsam auftreten, sind sie hinreichend. 8. Konzept der Wahrscheinlichkeit: Die Häufigkeit, die mit statistischen Methoden untersucht wird. Die ideale Wahrscheinlichkeit wird bei höherer Versuchszahl immer mehr angenähert. 9. Phänomenologie und Hermeneutik als geisteswissenschaftliche Methoden: Phänomenologie Private Erfahrungen werden miteinbezogen (nicht nur äusseres, beobachtbares Verhalten) ~ Empirismus Hermeneutik Kulturwissenschaftliche Methoden analysieren und interpretieren, sich zur Information vorarbeiten (= beobachten), anschliessend interpretieren (hermeneutischer Zirkel) ~ Realismus 10. Ethische Fragestellungen und Wissenschaft im Zusammenhang: Wissenschaft: Ist eine Handlung, die die Welt verändert. Ethik: Diskussion, ob dieser Wandel gut oder schlecht ist im moralischen Sinn. Zusammenhang: Grenzen der Wissenschaft setzen und ihre Mittel und Zwecke definieren, da damit auch die gesamte Welt verändert werden kann. Bsp: Atomkernspaltung, Gentechnologie, Stammzellenforschung Aber: Der wissenschaftliche Fortschritt darf nicht durch Ethik verhindert werden! 11. Pharmazeutische Wissenschaften sind keine reinen Naturwissenschaften: Arzneimittelforschung naturwissenschaftlich Natur im weitesten Sinn Arzneimittelanwendung kulturwissenschaftlich Produkte des menschlichen Geistes oder der Gesellschaft Ein Pharmazeut muss versuchen, den Mensch neben der Funktion des Medikaments zu verstehen. Zudem kann die Gesellschaft stark von Medikamenten beeinflusst werden. Die Funktion der Medikamente wird beeinflusst von kulturwissenschaftlichen Aspekten (Einstellung der Patienten zum Medikament). Ethik in Wissenschaft und Gesundheitswesen 1. Welches Organ (ausser Knochenmark) wird in der Schweiz am häufigsten transplantiert? Die Niere, denn man kann mit einer einzigen gut weiterleben, ist also gut spendbar. Zudem ist die Operation nicht ganz so kompliziert, wie wenn man ein Herz eingepflanzt bekäme, denn die Niere kann ohne den Körper wesentlich länger leben. Zudem hat man nicht eine Embolie und dann muss innerhalb kürzester Zeit reagiert werden, sie stirbt also sozusagen langsam und kontinuierlich ab. Somit kann man planen und auch warten, bis ein geeignetes Organ vorhanden ist. 2. Definieren Sie die „Xenotransplantation“: Ersatz von insuffizienten Organen, Geweben, Zellen einer Spezies durch ein lebendes Transplantat einer anderen Spezies. konkordant: beide Spezies phylogenetisch nahe verwandt: Affe – Mensch diskordant: beide Spezies entfernt verwandt: Schwein – Mensch Übertragung von lebenden Zellen, Geweben oder Organen auf ein Individuum einer anderen Spezies zu therapeutischen Zwecken, wobei die Implantation von inaktivierten Geweben (z.B. Herzklappen vom Schwein) und die Verabreichung von Molekülen (z.B. Schweineinsulin) aus einem Körper einer anderen Spezies nicht zu xenogenen Transplantationen zählen. 3. Welche Arten von xenogener Transplantation kennen Sie? - Xenotransplantation von Organen: Genetisch verändertes Organ eines tierischen Spenders wird auf einen Empfänger einer anderen Spezies verpflanzt. - Xenotransplantation von Geweben: Lebendes Gewebe (z.B. Haut, Kornea oder Knochen) wird von einer Spezies auf eine andere transplantiert. - Xenotransplantation von Zellen: a) Spenderzellen – modifiziert oder nicht modifiziert – (z.B. Knochenmarkzellen, Pankreaszellen, foetale Hirnzellen) werden in den Organismus einer anderen Spezies injiziert. b) Spenderzellen – meist modifiziert – in semipermeable Membran eingehüllt und in andere Spezies implantiert. - Extrakorporale Perfusion: Plasma oder Blut eines Patienten wird durch ein natürliches Organ einer anderen Spezies oder durch ein bioartifizielles Organ perfundiert, das in einer permeablen Kapsel lebende tierische Zellen enthält. Verfahren zur Überbrückung einer reversiblen Insuffizienz eines Organs oder einer Wartezeit für eine allogene Transplantation. 4. Nennen Sie zwei ethische Probleme im Zusammenhang mit der Xenotransplantation: - Ist ein Mensch mit einem Schweineherz noch immer ein Mensch? Abhängig von Religion, Betrachtungsweisen der jeweiligen Kultur oder des einzelnen. - Organfarmen mit Tieren, die speziell für die Transplantation gezüchtet werden – sind sie ethisch anerkannt? Patentanforderungen auf Lebendes: Die Industrie will Varianten einer Spezies kreieren, deren Zellen für die Transplantation auf den Menschen geeignet sind und dafür Patente beantragen. „Das Tier als Ersatzteillager für den Menschen.“ Die Xenotransplantation ist ein Unrecht gegenüber dem Tier. Hat der Mensch das Recht dazu? 5. Nennen Sie zwei unbestrittene Vorteile der Xenotransplantation: - Organbeschaffungsproblematik ist gesunken und somit die Anzahl der Organe gestiegen, was die Überlebenschancen erhöht hat, da die Wartezeiten kürzer sind. - Der Organhandel der Menschen konnte eingedämmt werden und somit auch der Schwarzmarkt, der vor allem in der 3. Welt zu Problemen hätte führen können – denn damit kann man Geld machen... 6. Zählen Sie zwei Möglichkeiten der Gewinnung von embryonalen Stammzellen auf: - Gewinnung von embryonalem/foetalem Gewebe aus induzierten Schwangerschaftsabbrüchen (Abtreibungen) aus dem entfernten Embryo/Foetus (im ersten Trimester der Schwangerschaft). Gewinnung aus Blastozysten (Zellen mit Höhle), Stammzellen sind nachher pluri-potent (können alles werden ausser ganzer Embryo). Die Gewinnung von frisch befruchteter Eizelle im Stadium der Blastomeren (Zellhaufen). Die Stammzellen sind dann toti-potent (könnte sogar ein Embryo daraus entstehen). Aus der Nabelschnur können Blutstammzellen gewonnen werden. Wobei überhaupt auch bei Erwachsenen „spezifische“ Stammzellen gewonnen werden können, so z.B. Blut, Haut- oder neurale Stammzellen. 7. Nennen Sie ein ethisches Problem im Zusammenhang mit der Transplantation von embryonalen oder foetalen Zellen: - Veränderung der Akzeptanz des Schwangerschaftsabbruches oder gar der Förderung der Abtreibung. Man spendet ja etwas, dies würde ein Schwangerschaftsabbruch gerechtfertigen. Konsequenz: gezielte Spenden - Wann beginnt das eigentliche menschliche Leben? Töten eines möglichen Lebens? Eingriff ins Leben und ins Werk Gottes? - Was geschieht mit dem Foetus (künstl. Befruchtung), wenn man ihm schon Stammzellen entwendet hat? Tötet man ihn?
