Neue Daten zum Pankreaskarzinom

Onkologie 2010;33(suppl 4):31–35
DOI: 10.1159/000308453
Published online: 23. April 2010
Neue Daten zum Pankreaskarzinom
Rainer Fietkaua Volker Heinemannb Helmut Oettlec Wolfram Trudo Knoefeld Andrea Tannapfele
a
Klinik für Strahlentherapie, Universitätsklinik Erlangen,
Klinikum Großhadern, Medizinische Klinik III, Universität München,
c
Charité Zentrum für Tumormedizin, Berlin & Onkologische Schwerpunktpraxis, Friedrichshafen,
d
Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Kinderchirurgie, Universitätsklinikum Düsseldorf,
e
Institut für Pathologie, Ruhr-Universität Bochum, Deutschland
b
Schlüsselwörter
Pankreaskarzinom · R-Klassifikation ·
Radiochemotherapie · Adjuvante Therapie · Gemcitabin ·
Erlotinib · «High-Volume»-Pankreaszentren
Key Words
Pancreatic cancer · R classification ·
Radiochemotherapy · Adjuvant therapy · Gemcitabine ·
Erlotinib · ‘High-volume’ pancreas centers
Zusammenfassung
Beim Pankreaskarzinom zeigt sich eine auffällige Diskrepanz zwischen der angegebenen R0-Resektionsrate und
dem klinischen Langzeitergebnis. Deshalb erscheint es
notwendig, hier zusätzliche Parameter zu finden, die besseren prognostischen Wert besitzen. Auffällig ist die innerhalb der Studien unterschiedliche Anwendung der
R-Klassifikation. Wichtig erscheint, die Standards der
histopathologischen Aufarbeitung zu überprüfen und zu
der klassischen R-Klassifikation zurückzukehren, gegebenenfalls entsprechend den Erfahrungen beim Rektumkarzinom einen «zirkumferentiellen Resektionsrand» einzuführen. Um ein optimales Langzeitüberleben zu erzielen, ist ein Abstand zwischen Tumor und Resektionsrand
von >1,0 oder gar >1,5 mm erforderlich. Zu wenige
­Patienten mit Gefäßinvasion werden operativ saniert,
obwohl die Infiltration der Pfortader und der Vena mesenterica superior nach den S3-Leitlinien kein Ausschlusskriterium ist. Mit «High-Volume»-Pankreaszentren könnte eine Qualitätsverbesserung erreicht werden.
Der Stellenwert der Radiochemotherapie (RCT) in der perioperativen Situation wird derzeit in mehreren großen
Studien überprüft. Die adjuvante Chemotherapie ist
Standard und im klinischen Alltag etabliert.
Summary
New Data on Pancreatic Cancer
In pancreatic cancer there is a marked discrepancy between the recorded R0 resection rates and the long-term
clinical outcome. Therefore, it seems to be necessary to
find additional parameters that will be of more prognostic value here. Differences in how the R classification is
applied within the studies are conspicuous. It would
seem important to examine standards in histopathological preparation and to return to the ‘classical’ R classi­
fication and, if appropriate, in line with experiences in
rectum cancer, to introduce a ‘circumferential resection
margin’. To obtain optimum long-term survival, a distance of >1.0 mm or even >1.5 mm between tumor and
resection margin is required. In too few patients with
vascular invasion is the tumor properly removed surgically, even though infiltration of the portal vein or the
superior mesenteric vein is not an exclusion criterion according to the S3 guideline. An improvement in the quality of treatment might be achieved by establishing ‘highvolume’ pancreas centers. The value of perioperative
­radiochemotherapy (RCT) is currently being examined in
several large studies. Adjuvant chemotherapy is standard and is well established in routine clinical practice.
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Prof. Dr. med. Rainer Fietkau
Klinik für Strahlentherapie
Universitätsklinik Erlangen
Krankenhausstraße 27, 91054 Erlangen, Deutschland
[email protected]
Bedeutung der R-Klassifikation
Stellenwert der Radio(chemo)therapie …
Die Prognose von Patienten mit Pankreaskarzinom ist nach
wie vor unbefriedigend, selbst dann, wenn eine Resektion des
Tumors unter kurativer Absicht möglich ist. Und obwohl in
den meisten Studien eine vollständige Resektion (R0-Resektion) bei der Mehrzahl der Patienten angegeben wird, ist die
Prognose ungünstig. Diese Diskrepanz zwischen dem Urteil
des Pathologen und dem klinischen Langzeitergebnis weist darauf hin, dass sicherlich Tumor in situ belassen wurde, obwohl
der Resektionsrand tumorfrei befundet wurde [1]. Eine mögliche Ursache hierfür sind – neben der Biologie des Pankreaskarzinoms – fehlende Standards bei der Aufarbeitung des Resektats und eine fehlerhafte Anwendung der R-Klassifikation.
Inzwischen wurden Studien publiziert, die zeigen, dass die
R-Klassifikation bedeutungslos ist [2]. Daraus ergeben sich
Diskussionen in Tumorboards, ob z.B. eine radikale Operation des Pankreaskarzinoms nach Whipple noch zeitgemäß
ist. Vor diesem Hintergrund ist es notwendig, die Standards
der histopathologischen Aufarbeitung zu überprüfen und die
R-Klassifikation korrekt anzuwenden. R0 (kurative Resektion) bedeutet, dass der Resektionsrand definitiv frei von Tumorzellen ist. Reicht der Tumor bis auf eine Entfernung von
≤1 mm an einen Resektionsrand heran, handelt es sich trotzdem um eine R0-Resektion [3]. Prinzipiell kann überlegt werden, hier den Abstand der Tumorzellen zum Resektionsrand
im Befund anzugeben. Darüber hinaus kann – in Analogie
zum Rektumkarzinom – das Konzept des «zirkumferentiellen
Resektionsrandes (CRM)» angewendet werden. Hier kann,
bei R0 und einem Abstand der Tumorzellen von weniger als 1
mm vom Resektionsrand, der CRM positiv diagnostiziert
werden. Wichtig ist aber, dass der CRM (retropankreatisch,
Gefäßebene) komplett histologisch aufgearbeitet wird, da
hier erfahrungsgemäß die R1-Wahrscheinlichkeit am höchsten ist.
Die Frage, wie groß der Abstand der Tumorzellen vom
Resektionsrand sein muss, um prognostisch diskriminierend
zu sein, wird in der Literatur unterschiedlich beantwortet. In
einer Studie mit 365 Patienten konnte gezeigt werden, dass
sogar ein Abstand von >1,5 mm notwendig ist, um ein optimales Langzeitüberleben zu erzielen [4]. Bei konsequenter Anwendung des standardisierten «Leeds Protokolls» der histopathologischen Aufarbeitung (LEEPP) lag die R1-Resektionsrate beim Pankreaskarzinom bei 82%, und der R-Status
korrelierte in hochsignifikanter Weise mit dem Überleben der
Patienten (p = 0,006) [5].
Eine Nachresektion bei zunächst vorliegendem R1-Status
im intraoperativen Schnellschnitt verbessert die Prognose
nicht, auch wenn durch die Nachresektion ein R0-Status erzielt wird [6]. Als Ursache hierfür werden tumorspezifische
Faktoren angegeben, wie die biologische Aggressivität. Diese
Daten unterstreichen die Forderung nach einer möglichst
vollständigen Resektion und nach einer intensiven perioperativen Therapie zur Verbesserung der Langzeitprognose.
… in der adjuvanten Situation
Nach erfolgter Resektion des Pankreaskarzinoms ist eine adjuvante Chemotherapie inzwischen Standard, denn der hierdurch erzielte Überlebensvorteil ist erwiesen [7]. Ob eine adjuvante Radiochemotherapie (RCT) Vorteile bietet, wird derzeit untersucht. Bisher vorliegende Studien konnten keinen
signifikanten Nutzen der zusätzlichen postoperativen Radiatio belegen [7]. Allerdings weist die Subgruppenanalyse einer
Metaanalyse aus dem Jahr 2005 darauf hin, dass die adjuvante
RCT für R1-resezierte Patienten durchaus sinnvoll sein
könnte, um die lokale Tumorkontrolle zu verbessern [8]. Eine
amerikanische retrospektive Studie kam dagegen zu dem
Schluss, dass auch Lymphknoten-positive Patienten von einer
postoperativen RCT profitieren, wobei hier nicht mit einer
adjuvanten Chemotherapie verglichen wurde, sondern die
Vergleichsgruppe erhielt postoperativ keine weitere Behandlung [9]. Eine prospektive Studie, in der die Patienten postoperativ entweder nur Gemcitabin oder Gemcitabin gefolgt
von einer RCT erhalten, wird derzeit durchgeführt.
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… in der Neoadjuvanz
Der Vergleich von präoperativer versus postoperativer versus
keiner Radio(chemo)therapie anhand der Daten von mehr als
13 000 Patienten (Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER)-Datenbank) zeigte einen klaren Überlebensvorteil für die neoadjuvant behandelten Patienten. Patienten
ohne jegliche Radiotherapie wiesen das schlechteste Ergebnis
auf [10].
In einer Pilotstudie der Universität Erlangen [11] führte
die präoperative RCT dazu, dass Patienten reseziert werden
konnten, deren Tumoren ohne RCT vermutlich irresektabel
gewesen wären. Das mediane Gesamtüberleben dieser
­vorbehandelten, zunächst irresektablen Patienten betrug
54 Monate, das der sofort resezierten Patienten nur 21 Monate. Wenngleich der Unterschied aufgrund der kleinen
Fallzahl nicht statistisch signifikant war, führte das Ergebnis
doch zu der Konzeption einer randomisierten Studie. Diese
prospektive, randomisierte Multicenterstudie wird von der
Chirurgischen Arbeitsgemeinschaft Onkologie (CAO), der
Arbeitsgemeinschaft Radioonkologie (ARO) und der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie der Deutschen
Krebsgesellschaft (AIO) gemeinsam getragen und untersucht die multimodale Therapie beim primär resektablen
Pankreaskarzinom.
… beim primär inoperablen Pankreaskarzinom
Die Daten zum lokal fortgeschrittenen, primär inoperablen
Pankreaskarzinom sind widersprüchlich. Eine große PhaseIII-Studie wurde vorzeitig beendet, weil im experimentellen
Arm (RCT) schlechtere Gesamtüberlebenszeiten erreicht
wurden als mit der Gemcitabin-Monotherapie [12]. Eine retrospektive gepoolte Analyse mehrerer französischer Studien
Fietkau/Heinemann/Oettle/Knoefel/Tannapfel
Abb. 1. Design der
PankreaskarzinomStudie GERCOR
LAP 07 (nach Triano
et al. [21]).
kam dagegen zu dem Ergebnis, dass die RCT nach einer Induktionschemotherapie zu einem signifikant besseren Langzeitüberleben führt als die Fortführung der alleinigen Chemotherapie [13]. Eine randomisierte US-amerikanische PhaseIII-Studie untersuchte das umgekehrte Vorgehen: zuerst eine
RCT gefolgt von 5 Zyklen Gemcitabin. Im Vergleichsarm
wurden insgesamt 7 Zyklen Gemcitabin verabreicht. Die Studie musste wegen zu langsamer Rekrutierung vorzeitig geschlossen werden. Dennoch war das Langzeitüberleben im
RCT-Arm signifikant besser als unter der alleinigen Chemotherapie [14].
Derzeit werden 2 große Studien beim lokal fortgeschrittenen, primär inoperablen Pankreaskarzinom durchgeführt
bzw. geplant. In der multinationalen GERCOR LAP 07 Studie, deren Design aus den erwähnten GERCOR-Studien [13]
hervorging, erhalten die Patienten randomisiert entweder
Gemcitabin oder Gemcitabin plus den Tyrosinkinase-Hemmer Erlotinib. Ist der Tumor nach dieser Induktionstherapie
nicht progredient, wird nach einer zweiten Randomisierung
entweder die Chemotherapie fortgesetzt oder eine RCT
durchgeführt. Danach werden die Gruppen nochmals aufgesplittet und ein Teil der Patienten erhält eine Erlotinib-Erhaltungstherapie (Abb. 1).
In der geplanten deutschen Studie Charité Onkologie
(CONKO)-007 erhalten Patienten mit nicht sicher resektablem Pankreaskarzinom (ohne Fernmetastasen) zunächst 2 Zyklen Gemcitabin plus Erlotinib. Danach erfolgt ein Restaging.
Im Anschluss daran wird randomisiert und entweder eine
In einer randomisierten Phase-III-Studie wurde nach der
­Resektion eines Adenokarzinoms des Pankreas generell eine
5-Fluorouracil (5-FU)-basierte RCT verabreicht. Die Patienten erhielten zusätzlich entweder 5-FU oder Gemcitabin vor
und nach der RCT. Im Gemcitabin-Arm konnte gegenüber
dem 5-FU-Arm eine deutliche Verbesserung des Gesamtüberlebens erreicht werden, die im Gesamtkollektiv grenzwertig, bei den Patienten mit Pankreaskopfkarzinom aber
klar signifikant war [15]. In der deutsch-österreichischen
Phase-III-Studie CONKO-001 wurde bei R0- oder R1-resezierten Patienten adjuvant Gemcitabin verabreicht oder nur
nachbeobachtet. Sowohl das krankheitsfreie als auch das Gesamtüberleben konnten durch die adjuvante Therapie signifikant verbessert werden [16]. Nach 5 Jahren lebten noch 21%
der mit Gemcitabin behandelten, aber nur noch 9% der allein
nachbeobachteten Patienten. Eine aktuelle britische PhaseIII-Studie verglich bei R0- oder R1-resezierten Patienten in
der Adjuvanz Gemcitabin mit 5-FU. Progressionsfreies und
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RCT verabreicht oder die Gemcitabin/Erlotinib-Therapie
fortgesetzt. Ist danach eine Resektion möglich, wird operiert.
Postoperativ wird nach den aktuell gültigen Empfehlungen
der Deutschen Krebsgesellschaft weiterbehandelt. Falls nicht
reseziert werden kann, erfolgt eine Gemcitabin/ErlotinibTherapie bis zum Progress (Abb. 2).
Adjuvante Chemotherapie des Pankreaskarzinoms
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Abb. 2. Design der
PankreaskarzinomStudie CONKO-007.
Gesamtüberleben waren in den beiden Studienarmen nahezu
identisch (Hazard Ratio (HR) = 0,95 bzw. 0,94).
Neue Studien in der Adjuvanz prüfen die Integration zielgerichteter Substanzen. So wird in einer Studie bei Patienten mit
R0-reseziertem Adenokarzinom des Pankreas postoperativ
randomisiert entweder Gemcitabin oder Gemcitabin plus Erlotinib verabreicht. Eine andere Studie prüft bei R1-resezierten
Patienten Gemcitabin versus Gemcitabin plus Sorafenib.
S3-Leitlinie versus Behandlungsrealität
Die S3-Leitlinie Pankreaskarzinom aus dem Jahr 2007 sagt
klar, dass nach der R0-Resektion im UICC (Union internationale contre le cancer)-Stadium I–III eine Indikation zur adjuvanten Chemotherapie besteht. Für die Entscheidung zur adjuvanten Therapie spielen Risikofaktoren keine Rolle, und es
gibt auch keine generelle Altersbeschränkung [17]. Wie eine
nationale Umfrage von CAO und AIO unter ihren Mitgliedern
deutlich macht (allerdings wurden nur 16% der Fragebögen zurückgesandt), wird nach der R0-Resektion in etwa 80% der
Fälle tatsächlich eine adjuvante Therapie durchgeführt. In der
Regel wird Gemcitabin verabreicht [18]. Nach einer R1-Resektion erhalten fast alle Patienten eine adjuvante Therapie. In
etwa 50–70% der Fälle wird Gemcitabin gegeben. Die anderen
Patienten erhalten ein anderes Regime oder eine RCT.
Eine neoadjuvante Therapie sollte, so die Leitlinie, derzeit
nur im Rahmen klinischer Studien erfolgen. In der Praxis
wird in 75% der Fälle auch so vorgegangen. Nur in 3% der
Antwortbögen wurde die neoadjuvante Therapie bereits als
Standard bezeichnet, in weiteren 18% der Fälle wurde ein individuelles Vorgehen angegeben. Wird neoadjuvant behandelt, dann in zwei Drittel der Fälle mit RCT.
Die RCT beim lokal fortgeschrittenen, primär inoperablen
Pankreaskarzinom ist derzeit nicht Standard. Ihr möglicher
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Nutzen, so die Leitlinie, ist aber für solche Patienten gegeben,
bei denen ein fraglich resektables Pankreaskarzinom vorliegt.
In der Praxis setzen 52% der Befragten beim lokal fort­
geschrittenen, primär inoperablen Pankreaskarzinom eine
Chemotherapie ein, 17% entscheiden sich für die RCT, weitere 5% für ein sequenzielles Vorgehen aus Chemotherapie
plus RCT. Wird palliativ chemotherapiert, dann erfolgt in
zwei Drittel der Fälle eine Kombinationschemotherapie,
wenn der Allgemeinzustand der Patienten es zulässt. Die am
häufigsten verwendeten Kombinationsregime sind die in der
S3-Leitlinie mit dem Evidenzgrad A und der Evidenzstärke 1
bewerteten Kombinationen Gemcitabin/Erlotinib sowie
Gemcitabin/Oxaliplatin. Dieses Vorgehen ist damit weitgehend leitlinienkonform.
Auch aus chirurgischer Sicht sind wesentliche Punkte der
S3-Leitlinie fest im klinischen Alltag etabliert. Zu den strittigen Punkten gehören die Diskussion um die Aggressivität der
R0-Resektion und die Frage der Beurteilung der retroperitonealen Absetzung. Auffällig ist, dass zu wenige Patienten mit
Gefäßinvasion operativ saniert werden. Nach den Leitlinien
ist die Infiltration der Pfortader und der Vena mesenterica superior kein Ausschlusskriterium; der Tumor wird dadurch
nicht irresektabel. An den meisten Kliniken ist die Operationsfrequenz beim Pankreaskarzinom aber sehr niedrig, so
dass oft die Erfahrung fehlt, solche Eingriffe regelhaft durchzuführen. Aus diesem Grund wird empfohlen, «HighVolume»-Pankreaszentren zu gründen, um auf diese Weise
eine Qualitätsverbesserung zu erreichen [19, 20].
Disclosure Statement
The authors were speakers at the meeting and contributors to the pub­
lication ‘X. Interdisziplinärer Expertenworkshop “Gastrointestinale
­Tumore”, Schlossgut Oberambach, Münsing’, sponsored by Roche
Pharma AG.
Fietkau/Heinemann/Oettle/Knoefel/Tannapfel
Literatur
  1 Verbeke CS, et al.: Resection margins and R1 rates
in pancreatic cancer – are we there yet? Histopathology 2008;52:787–796.
  2 Raut CP, et al.: Impact of resection status on pattern of failure and survival after pancreaticoduodenectomy for pancreatic adenocarcinoma. Ann
Surg 2007;246:52–60.
  3 Campbell F, et al.: Classification of R1 resections
for pancreatic cancer: the prognostic relevance of
tumour involvement within 1 mm of a resection
margin. Histopathology 2009;55:277–283.
  4 Chang DK, et al.: Margin clearance and outcome in
resected pancreatic cancer. J Clin Oncol 2009;27:
2855–2862.
  5 Menon KV, et al.: Impact of margin status on survival following pancreatoduodenectomy for cancer:
the Leeds Pathology Protocol (LEEPP). HPB (Oxford) 2009;11:18–24.
  6 Hernandez J, et al.: Survival after pancreaticoduodenectomy is not improved by extending resections
to achieve negative margins. Ann Surg 2009;250:
76–80.
  7 Ghaneh P, et al.: Neoadjuvant and adjuvant strategies for pancreatic cancer. Eur J Surg Oncol 2008;
34:297–305.
  8 Stocken DD, et al.: Meta-analysis of randomised
adjuvant therapy trials for pancreatic cancer. Br J
Cancer 2005;92:1372–1381.
  9 Merchant NB, et al.: Adjuvant chemoradiation
therapy for pancreatic adenocarcinoma: who really
benefits? J Am Coll Surg 2009;208:829–838; discussion 838–841.
Neue Daten zum Pankreaskarzinom
10 Stessin AM, et al.: Neoadjuvant radiation is asso­
ciated with improved survival in patients with resectable pancreatic cancer: an analysis of data from
the Surveillance, Epidemiology, and End Results
(SEER) registry. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2008;72:1128–1133.
11 Golcher H, et al.: Preoperative chemoradiation in
adenocarcinoma of the pancreas. A single centre
experience advocating a new treatment strategy.
Eur J Surg Oncol 2008;34:756–764.
12 Chauffert B, et al.: Phase III trial comparing initial
chemoradiotherapy (intermittent cisplatin and infusional 5-FU) followed by gemcitabine vs. gemci­
tabine alone in patients with locally advanced non
metastatic pancreatic cancer: A FFCD-SFRO
study. J Clin Oncol 2006 ASCO Ann Meeting Proc
I 2006;24(suppl):18s, abstr 4008.
13 Huguet F, et al.: Impact of chemoradiotherapy
after disease control with chemotherapy in locally
advanced pancreatic adenocarcinoma in GERCOR
phase II and III studies. J Clin Oncol 2007;25:326–
331.
14 Loehrer PJ, et al.: A randomized phase III study of
gemcitabine in combination with radiation therapy
versus gemcitabine alone in patients with localized,
unresectable pancreatic cancer: E4201. J Clin
Oncol 2008;26(suppl):abstr 4506.
15 Regine WF, et al.: Fluorouracil vs gemcitabine
chemotherapy before and after fluorouracil-based
chemoradiation following resection of pancreatic
adenocarcinoma: a randomized controlled trial.
JAMA 2008;299:1019–1026.
16 Neuhaus P, et al.: CONKO-001: Final results of the
randomized, prospective, multicenter phase III
trial of adjuvant chemotherapy with gemcitabine
versus observation in patients with resected pancreatic cancer (PC). J Clin Oncol 2008;26(suppl):
abstr LBA4504.
17 Adler G, et al.: S3-Leitlinie «Exokrines Pankreaskarzinom» 2007. Z Gastroenterol 2007;45:487–523.
18 Boeck S, et al.: Current oncological treatment of
patients with pancreatic cancer in Germany: results
from a national survey on behalf of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie and the Chirurgische Arbeitsgemeinschaft Onkologie of the
Germany Cancer Society. Oncology 2009;77:40–48.
19 Birkmeyer JD, et al.: Hospital volume and late survival after cancer surgery. Ann Surg 2007;245:777–
783.
20 Birkmeyer JD, et al.: Hospital volume and surgical
mortality in the United States. N Engl J Med 2002;
346:1128–1137.
21 Triano LR, et al.: New developments in the treatment of locally advanced pancreatic cancer. JOP
2009;10:366–372.
Onkologie 2010;33(suppl 4):31–35
35