Falk Gastro-Kolleg Pankreas

Falk
Gastro-Kolleg
Pankreas
Pankreaskarzinom
Zusammenfassung
Trotz umfangreicher Forschungsanstrengungen und Verbesserungen der Chemothera­
pie hat das Pankreaskarzinom immer noch eine schlechte Prognose. Ein entscheidendes
Problem stellt nach wie vor die fehlende Möglichkeit einer frühzeitigen Diagnose dar.
Nur eine kleine Gruppe von Patienten mit früh diagnostiziertem, lokal begrenztem
Tumor hat potenziell Aussicht auf eine Heilung durch eine R0­Resektion. Der Nutzen
einer adjuvanten Chemotherapie mit Gemcitabin oder 5­Fluorouracil (5­FU) als Mono­
therapie über 6 Monate gilt als gesichert. Der Mehrzahl der Erkrankten kann aufgrund
der späten Diagnose nur eine palliative Therapie angeboten werden mit dem Ziel,
die Lebensqualität zu verbessern und eine Lebensverlängerung von einigen Monaten
zu erreichen. Eine Verbesserung der Prognose in der Palliativsituation könnte durch
multimodale Therapieansätze und durch komplexere Chemotherapieprotokolle bei
entsprechend selektioniertem Patientengut erreicht werden.
Dr. J. Ringel
Prof. Dr. J. Mayerle
Prof. Dr. M.M. Lerch*
Universitätsmedizin Greifswald
Klinik und Poliklinik für
Innere Medizin A
Friedrich-Loeffler-Str.  a
 Greifswald
*korrespondierender Autor
Schlüsselwörter
Pankreaskarzinom | Diagnose | Therapie | adjuvante Chemotherapie |
palliative Therapie
Fragebeantwortung unter
www.falkfoundation.de
Falk Gastro-Kolleg
Titelbild: Hepatisch metastasiertes Pankreasschwanzkarzinom.
25
Pankreaskarzinom
Einführung
Entsprechend der funktionellen Differenzierung des Pankreas unterscheidet man exo­
krine und endokrine Tumoren. Mit einem Anteil von ca. 85% ist das duktale Adeno­
karzinom der weitaus häufigste maligne Pankreastumor.
Das Adenokarzinom des Pankreas gehört zu den häufigsten Krebstodesursachen in
westlichen Ländern und nimmt in der Krebstodesursachenstatistik der USA die fünfte
Stelle ein. Die durchschnittliche Inzidenz beträgt zwischen 9 und 12 Neuerkrankte auf
100.000 Einwohner pro Jahr sowohl in Deutschland als auch in anderen westeuropäi­
schen Ländern. Hierbei sind Männer etwas häufiger betroffen als Frauen (Ratio 1,3:1).
Autopsiestudien belegen, dass das Pankreaskarzinom darüber hinaus für zusätzliche
25–40% der CUP-Syndrome, der Karzinome mit unbekanntem Primärtumor, verant­
wortlich ist. In Deutschland versterben daran jedes Jahr mehr als 11.000 Menschen. Die
Inzidenz des Pankreaskarzinoms nimmt mit dem Lebensalter zu und so ist die Mehr­
zahl der Betroffenen älter als 60 Jahre.
Die Prognose des Pankreaskarzinoms ist mit einer 5-Jahres-Überlebensrate zwischen
0,4–2% sehr schlecht. Etwa 65% aller Patienten versterben innerhalb der ersten 6 Mo­
nate nach Diagnosestellung. Die niedrige Überlebenszeit ist hauptsächlich durch die
späte Diagnosestellung, aber auch durch die Tumorbiologie des Pankreaskarzinoms
bedingt. Über 80% der Patienten sind zum Zeitpunkt der Diagnose bereits durch Me­
tastasen oder durch Infiltration benachbarter Organe inoperabel.
Etwa 70% der Karzinome treten im Kopfbereich des Pankreas und im Processus unci­
natus auf. Im Korpusbereich findet sich etwa ein Fünftel der Tumoren. Karzinome im
Kaudabereich sind seltener, aber wegen der erst spät einsetzenden Symptome mit
einer besonders schlechten Prognose vergesellschaftet.
Risikofaktoren
Mehrere Risikofaktoren gelten als ursächlich beteiligt an der Entstehung des Pankre­
askarzinoms. Einerseits sind dies Umweltfaktoren und Lebensgewohnheiten, anderer­
seits Vor- und Begleiterkrankungen. Rauchen gilt als der am besten belegte und in
Studien reproduzierbare Risikofaktor [1]. Das Risiko steigt proportional zum Niko­
tinkonsum, wobei von einer durchschnittlichen Verdopplung des Risikos auszugehen
ist. Daneben gelten Pestizide und eine fettreiche Ernährung als Risikofaktoren. Wie bei
anderen malignen Neoplasien, z. B. dem kolorektalen Karzinom und dem Mamma­
karzinom, geht eine Adipositas mit einem erhöhten Pankreaskarzinomrisiko einher.
Ein Body-Mass-Index (BMI) von ≥ 30 kg/m² ist mit einem signifikant erhöhten Pan­
kreaskarzinomrisiko assoziiert. Studien haben nachgewiesen, dass Diabetiker gegen­
über Nicht-Diabetikern ein etwa doppelt so hohes Risiko für ein Pankreasadenokarzi­
nom haben. Eine langjährige chronische Pankreatitis ist ebenfalls mit einem erhöhten
Risiko assoziiert [2]. Hier steigert sich das Risiko nach 20 Jahren auf 4%. Entsprechend
der Studienlage stellen bestimmte definierte Erbkrankheiten und Tumorsyndrome
wahrscheinlich die stärksten Risikofaktoren dar (Tab. 1) [3, 4].
Hereditäre Tumorsyndrome und ihr Pankreaskarzinomrisiko (nach [3, 4])
Syndrom/Erkrankung
Pankreaskarzinomrisiko
Hereditäres Brust-Ovarialkarzinom-Syndrom (HBOC)
3–4-fach
Hereditäre Pankreatitis
70–100-fach
Peutz-Jeghers-Syndrom
Über 100-fach
Familiäres atypisches multiples Muttermal- und
Melanom (FAMMM)-Syndrom
13–52-fach
Familiäres Pankreaskarzinom
Etwa 57-fach
P Wichtige Risikofaktoren sind
Rauchen, eine langjährige
chronische Pankreatitis, Adipositas
und erbliche Tumorsyndrome.
Tab. 1
26
Pathogenese
Die Gründe für das aggressive Wachstum und die frühe Metastasierung des Pankre­
asadenokarzinoms werden bis heute nur teilweise verstanden. Die derzeitigen Vor­
stellungen zur Ätiologie/Pathogenese des duktalen Adenokarzinoms basieren auf
­einem sequenziellen Progressionsmodell, ähnlich der von Vogelstein für das kolorek­
tale Karzinom postulierten Adenom-Karzinom-Sequenz. Über die Zeit akkumulieren
Mutationen in Protoonkogenen und Tumorsuppressorgenen, sodass sich aus mor­
phologisch definierten präneoplastischen Veränderungen über das Stadium der
­Hyper- und Dysplasie ein Pankreaskarzinom entwickeln kann. Noch nicht geklärt ist,
ob es sich dabei wirklich um eine lineare Sequenz handelt und wie die zeitliche Pro­
gression der einzelnen Stadien verläuft.
Als Ausgangspunkt für das duktale Adenokarzinom wurden hyperplastisch-papilläre
Läsionen des Gangepithels identifiziert. Davon ausgehend können pankreatische int­
raepitheliale Neoplasien (PanINs) der Grade 1–3 unterschieden werden, die durch eine
bestimmte Morphologie sowie assoziierte molekulare Veränderungen charakterisiert
sind. Es finden sich frühe Veränderungen wie die Überexpression von HER2/neu und
späte Ereignisse, z. B. Mutationen im p53-Gen oder der Verlust von DPC4/SMAD4.
Weitere Alterationen wurden im Bereich von HER2/neu und erbB (erbB2 und B3),
p15/INK4b und BRCA2 identifiziert [1, 2, 5]. Verschiedene molekularbiologische Studien
zeigen das gehäufte Auftreten von Mutationen des Ki-Ras-Onkogens und der Tumor­
suppressorgene p21 und p16. Neben den genetischen Veränderungen zeigen Pankre­
asadenokarzinome eine Deregulation von Wachstumsfaktoren und ihrer Rezeptoren.
So konnten aberrante Expressionsmuster von Wachstumsfaktoren wie Transforming
Growth Factor α (TGF-α), der TGF-β-Familie und des Epidermal Growth Factor (EGF)
und deren spezifische Rezeptoren sowie ihre Auswirkungen auf das Wachstum und
die Metastasierung demonstriert werden. Daneben sind Pankreaskarzinomzellen
durch ein erhöhtes proteolytisches Potenzial charakterisiert. Dies scheint ein entschei­
dender Schritt für die lokale Invasion der Pankreaskarzinomzellen zu sein.
P Studien geben Hinweise auf ein
sequenzielles Progressionsmodell mit
verschiedenen Vorstufen – den
sogenannten pankreatischen intra­
epithelialen Neoplasien (PanINs) –
mit verschiedenen genetischen und
epigenetischen Veränderungen.
Klinisches Bild
Die klinischen Symptome sind unspezifisch und äußern sich meist in abdominellen
(epigastrischen) Schmerzen und/oder Rückenschmerzen, Inappetenz, einem Ge­
wichtsverlust sowie einem Ikterus [5]. In manchen Fällen manifestiert sich im Vorfeld
ein Diabetes mellitus. Aufgrund der unspezifischen Symptomatik gestaltet sich die
Diagnostik, insbesondere die Differenzialdiagnostik zwischen chronischer Pankreatitis
und Pankreaskarzinom, schwierig.
P Die klinische Symptomatik ist
unspezifisch mit (Rücken)schmerzen
und Gewichtsverlust sowie oftmals
zum Diagnosezeitpunkt mit Ausbildung
eines Ikterus.
Labordiagnostik/Screening
Ein bevölkerungsweites Screening kommt für das Pankreaskarzinom aufgrund seiner
niedrigen Inzidenz und des Fehlens kosteneffektiver, klinisch erprobter Screeningme­
thoden nicht in Betracht. Auch für die Überwachung von Hochrisikogruppen gibt es
bisher keine standardisierten Protokolle.
P Es existiert derzeit kein serologischer
Tumormarker zur routinemäßigen
klinischen Diagnostik.
Bisher erlaubt kein laborchemischer Parameter eine sichere Differenzierung zwischen
chronischer Pankreatitis und Pankreaskarzinom. CA 19-9 ist derzeit der wichtigste
­k linisch untersuchte serologische Marker [6]. Für den Tumormarker CA 19-9 werden
studienabhängig stark variierende Werte hinsichtlich Spezifität und Sensitivität ange­
geben. Bei einem Grenzwert von 37 U/ml liegt die Sensitivität im Bereich von 69–93%
und die Spezifität im Bereich von 76–99%. Eine Schwierigkeit besteht darin, dass bei
Ausbildung eines Ikterus das CA 19-9 auch unspezifisch erhöht sein kann [6]. Andere
Marker wie CA 50, CA 72-4, CEA und DU-PAN-2 sind dem CA 19-9 bislang unterlegen
und differenzieren ebenfalls nicht zuverlässig zwischen benignen und malignen
­Pankreaserkrankungen. Somit können derzeit Serumtumormarker auch nicht routine­
mäßig zur Diagnostik oder zur Differenzierung des Pankreaskarzinoms empfohlen
werden [1].
27
TNM-Klassifikation und Stadieneinteilung
Für das therapeutische Vorgehen beim Pankreaskarzinom sind die TNM-Klassifikation
und die Stadieneinteilung nach UICC (Union of International Cancer Control) von aus­
schlaggebender Bedeutung. Dabei muss – wie auch bei anderen malignen Neopla­
sien – zwischen der klinischen/bildgebenden c-TNM-Klassifikation und der post­
operativen Klassifikation nach pathologischer Untersuchung (p-TNM) unterschieden
werden. In den Tabellen 2 und 3 sind die entsprechenden Kriterien zusammengefasst.
Anhand der TNM-Klassifikation kann dann die UICC-Stadieneinteilung erfolgen
(Tab. 3). Im Gegensatz zu anderen Neoplasien spielt das histologische Grading (G1–3)
beim Pankreasadenokarzinom hinsichtlich Prognose und Therapie eine untergeord­
nete Rolle.
TNM-Klassifikation des Pankreaskarzinoms
P Von prognostischer und thera­
peutischer Bedeutung sind die
TNM-Klassifikation und die
Stadieneinteilung nach UICC.
Tab. 2
T – Primärtumor
Tis Carcinoma in situ
T1
Tumor ≤ 2 cm, begrenzt auf das Pankreas
T2
Tumor > 2 cm, begrenzt auf das Pankreas
T3Tumor überschreitet Pankreas, invadiert aber nicht Truncus coeliacus oder
Arteria mesenterica
T4Tumor überschreitet Pankreas, invadiert aber Truncus coeliacus oder
Arteria mesenterica
N – regionäre Lymphknotenmetastasen
N0 keine regionären Lymphknotenmetastasen
N1
regionäre Lymphknotenmetastasen
M – Fernmetastasen
M0 keine Fernmetastasen
M1Fernmetastasen
UICC-Stadieneinteilung des Pankreaskarzinoms
Stadium
TNM
0
T0/Tis/PanIN
I
T1 N0 M0; T2 N0 M0
II
T1–T3, N0 M0
III
T1–T3, N1 M0
IV
jedes T, jedes N, M1
Tab. 3
Bildgebende Diagnostik
Mittels Bildgebung kann die klinische TNM-Klassifikation und somit eine Stadienein­
teilung erfolgen. Die einzelnen bildgebenden Verfahren lassen oftmals keine sichere
Differenzierung zu. Deshalb ist vielfach die Kombination von verschiedenen Bildge­
bungsverfahren im klinischen Alltag notwendig.
Die Abdomensonografie stellt als einfaches, leicht zugängliches und preiswertes Ver­
fahren die bildgebende Basisuntersuchung dar. Hierbei sind aber die Einschränkun­
gen wie Erfahrung des Untersuchers, Patientenkonstitution und Luftüberlagerung
­limitierend.
P Im Rahmen der Diagnostik müssen
oftmals mehrere bildgebende Verfahren
kombiniert werden. Die Basis bildet die
Multislice-Computertomografie (MSCT).
Der endoskopische Ultraschall (EUS) hat
eine hohe diagnostische Aussagekraft
für die lokale Ausbreitung.
28
Eine hohe lokale Auflösung lässt sich mit dem endoskopischen Ultraschall (EUS) erzie­
len. Die Sensitivität des EUS beim lokalen Staging von Pankreaskarzinomen liegt für
T1-Tumoren bei 88%, für T2-Tumoren bei 100% und für T3-Tumoren bei etwa 93% [7].
Die Anwendung einer kontrastmittelverstärkten Endosonografie kann die Differenzi­
aldiagnose verbessern. Zusätzlich besteht beim Einsatz von linearen Sonden eine
Punktionsmöglichkeit.
Die Multislice-Computertomografie (MSCT) und die Magnetresonanztomografie (MRT)
inklusive Magnetresonanz-Cholangiopankreatikografie (MRCP) sind sehr sensitive
Verfahren zur Diagnostik und zum Staging von Pankreastumoren [7].
Aufgrund der Verfügbarkeit stellt die MSCT ein kostengünstiges Standardverfahren in
vielen Zentren dar, da hiermit Pankreastumoren mit einer Sensitivität von etwas über
90% detektiert werden können. Im Gegensatz zur Endo­sonografie können mittels CT
Fernmetastasen zuverlässig nachgewiesen werden [7]. Dagegen scheint die Sensitivi­
tät der MSCT bei T1-Tumoren mit 80% etwas geringer als bei der Endosonografie zu
sein. MRT und CT sind im T-Staging und N-Staging etwa gleichwertig. Durch die diffu­
sionsgewichtete Analyse ist die MRT bei der Detektierung sehr kleiner Lebermetasta­
sen der CT überlegen. Derzeit kann noch keine eindeutige Bewertung hinsichtlich der
Überlegenheit der einzelnen Verfahren abgegeben werden. Deshalb müssen die
­Methoden auch ggf. komplementär eingesetzt werden. Ist es nicht möglich, mit den
genannten Verfahren eine sichere Diagnose zu stellen, muss ggf. eine explorative
Laparoskopie/-tomie mit der Möglichkeit eines intraoperativen Ultraschalls (IOUS)
und der direkten Gewebeentnahme durchgeführt werden.
Histologische/zytologische Diagnostik
Entsprechend der aktuellen Leitlinie sollte beim Vorliegen eines potenziell resektab­
len Pankreasprozesses primär operiert und auf eine zytologische/histologische Siche­
rung verzichtet werden [1]. Eine Ausnahme besteht aber, wenn differenzialdiagnos­
tisch andere Ursachen wie ein Lymphom oder Metastasen anderer Tumoren im
Pankreas vorliegen könnten, welche eine andere Therapie erforderlich machen. Zur
zytologischen/histologischen Sicherung bietet sich hierbei die endosonografische
Feinnadelpunktion an.
Im Gegensatz dazu ist bei lokal fortgeschrittenem inoperablem und auch bei metas­
tasiertem Tumorstadium vor Beginn einer Chemotherapie eine histologische/zytolo­
gische Sicherung obligat [1], um z. B. das Adenokarzinom von den völlig anders zu
behandelnden neuroendokrinen Tumoren des Pankreas zu differenzieren.
P Vor einer palliativen Chemotherapie
ist eine histologische/zytologische
Sicherung obligat.
Chirurgische Therapie
Die Therapie und die Prognose des Pankreasadenokarzinoms hängten vom Stadium
zum Zeitpunkt der Diagnose ab.
Da die R0-Resektion die einzige potenziell kurative Therapie darstellt, muss zunächst
anhand der Bildgebung die lokale Operabilität überprüft werden [1]. Hierbei ist in Ab­
hängigkeit von den örtlichen Möglichkeiten und Expertisen die Kombination von ver­
schiedenen bildgebenden Methoden oft vorteilhaft. Entsprechend der aktuellen Leit­
linien gelten Patienten mit Fernmetastasen oder mit einer Infiltration der arteriellen
Gefäße als inoperabel [1]. In einzelnen Zentren gibt es dabei insbesondere im Rahmen
von Studien abweichende Vorgehensweisen.
Die chirurgischen Standardverfahren für operable Pankreaskopfkarzinome sind die
partielle Duodenopankreatektomie (klassische Kausch-Whipple-Operation) und die
pyloruserhaltende partielle Duodenopankreatektomie (pp-Whipple) [8]. Dabei erfolgt
eine radikale Tumorentfernung mit einer Lymphknotendissektion peripankreatisch,
im Bereich des Ligamentum hepatoduodenale sowie entlang des Truncus coeliacus
und der Arteria und Vena mesenterica superior mit dem Ziel einer R0-Resektion [8].
Die Mortalität dieser Operationen liegt heute in erfahrenen Zentren unter 5%. Bei Pan­
kreaskorpus- und -kaudakarzinomen wird eine Pankreaslinksresektion erforderlich.
Die Komplikationsrate liegt hier zwischen 15–20% [8, 9]. Eine aktuelle Metaanalyse
P Die chirurgisch-onkologische
Resektion ist die einzige potenziell
kurative Therapie. Einen wichtigen
prognostischen Faktor stellt
neben der R0-Resektion der
Lymphknotenstatus dar.
29
zeigt, dass perioperative Morbidität und Mortalität signifikant mit der Anzahl der
durchgeführten Eingriffe im jeweiligen Zentrum korrelieren [9].
Studien haben gezeigt, dass das Ausmaß der Lymphknotenbeteiligung ein wichtiger
prognostischer Faktor für das Überleben nach Resektion eines Pankreaskopfkarzinoms
ist. So liegt die 5-Jahres-Überlebensrate bei Lymphknoten-negativen Patienten zwi­
schen 25 und 30%, wohingegen diese bei Patienten mit Lymphknotenmetastasen nur
10% beträgt.
Insgesamt kommt es aber bei bis zu 90% der Patienten selbst nach R0-Resektion zu
einem Rezidiv.
Heutzutage ist allein das Alter kein Ausschlusskriterium für eine operative Therapie. Im
Einzelfall müssen aber Komorbiditäten und natürlich der individuelle Patienten­
wunsch mit berücksichtigt werden.
Vielfältig diskutiert wird das präoperative Vorgehen bei Ikterus. Liegt zum Diagnose­
zeitpunkt ein cholestatischer Ikterus vor, sollte entsprechend den Empfehlungen der
Leitlinie nur bei Zeichen einer Cholangitis oder einer zeitlichen Verzögerung der Ope­
ration eine Galleableitung mittels Stent- oder Drainageeinlage erfolgen [1].
Neoadjuvante und adjuvante Chemotherapie
Eine potenzielle Prognoseverbesserung könnte durch eine neoadjuvante Chemo­
therapie erfolgen. Verschiedene kleinere Studien belegen die Durchführbarkeit und
eine Tendenz zu einer verbesserten Überlebenszeit. So konnte bei einer prospektiven
­Phase-II-Studie unter einer Kombinationschemotherapie mit Gemcitabin und Oxali­
platin bei zuvor nicht resektablem Pankreaskarzinom eine Resektabilität von 39% er­
zielt werden [10]. Eine retrospektive Studie erbrachte eine verbesserte Überlebensrate
bei einer neoadjuvanten Chemotherapie im Vergleich zur adjuvanten Chemotherapie
bei resektablen Pankreaskarzinomen [11]. Insgesamt sind aber zur Einschätzung der
Rolle einer neoadjuvanten Chemotherapie beim Pankreaskarzinom valide Phase-IIIStudien erforderlich.
Im Gegensatz zum neoadjuvanten Ansatz ist die adjuvante Chemotherapie heute ein
Standardverfahren. Auf Grundlage der CONKO-001-Studie hat sich die 6-monatige
Gemcitabin-Gabe als adjuvante Standardchemotherapie etabliert [12]. In der 2010 ver­
öffentlichten ESPAC-3-Studie wurde die adjuvante Gabe von 5-FU mit der GemcitabinGabe verglichen [13]. Bei ähnlichen Überlebensraten zeigte Gemcitabin ein besseres
Nebenwirkungsprofil. Gleichzeitig zeichnete sich ein Trend zu einem verbesserten
Überleben bei Patienten mit nodal-positivem Pankreaskarzinom bzw. bei Patienten
mit positivem Resektionsrand im Gemcitabin-Arm ab [13].
Die Bestrahlung bzw. die kombinierte Radiochemotherapie ist Bestandteil intensiver
Forschung. Während in Nordamerika die postoperative kombinierte Radiochemothe­
rapie als Standard gilt, wird die Radiotherapie in Europa aufgrund der Ergebnisse der
ESPAC-Studie sehr kritisch beurteilt.
P Eine adjuvante Chemotherapie mit
Gemcitabin über 6 Monate gilt heute
als Standard. Neoadjuvante Chemo­
therapien sollten nur im Rahmen von
Studien durchgeführt werden.
Palliative Therapie
Beim lokal fortgeschrittenen inoperablen oder metastasierten Pankreaskarzinom
steht eine patientenzentrierte und symptomorientierte Behandlung mit optimaler
Schmerz- und Ernährungstherapie im Mittelpunkt [1]. Nach histologischer bzw. zyto­
logischer Diagnosesicherung und bei entsprechendem körperlichem Allgemeinzu­
stand sollte eine palliative Chemotherapie erfolgen. Diese besteht standardmäßig aus
einer Gemcitabin-Monotherapie (1000 mg/m² i.v., 1x wöchentlich) bis zum Progress
des Tumorleidens [1]. Studien haben für diese Therapie eine Lebensverlängerung, eine
verbesserte Lebensqualität, einen verringerten Schmerzmittelbedarf und einen gerin­
geren Gewichtsverlust im Vergleich zur „best supportive care“ erbracht. So konnte
durch die Behandlung mit Gemcitabin das krankheitsfreie Überleben bei guter Ver­
träglichkeit signifikant verlängert werden.
P Neben einer palliativen symptom­
orientierten Therapie sollte jedem
Patienten mit inoperablem lokal
fortgeschrittenem oder metastasiertem
Pankreaskarzinom eine Chemotherapie
angeboten werden. Bei einem ent­
sprechenden Performance-Status kann
auch eine intensivierte Chemotherapie
erwogen werden.
30
Verschiedene Studien untersuchten unterschiedliche Chemotherapiekombinationen
mit Gemcitabin, wobei aber kein signifikanter Vorteil nachgewiesen werden konnte.
Die Studie von Moore et al. erbrachte einen Überlebensvorteil für die Kombination
von Gemcitabin mit dem Tyrosinkinaseinhibitor Erlotinib (Gemcitabin 1000 mg/m² i.v.
Tag 1, 8, 15 und Erlotinib 100 mg p. o. tgl.; Wdh. Tag 29) bei Patienten mit metastasier­
tem Pankreaskarzinom [14]. Dabei korreliert das Ansprechen eng mit dem Ausbil­
dungsgrad eines Exanthems (Rash) als typische Nebenwirkung. So verlängerte sich
die 1-Jahres-Überlebensrate von 17% bei Gemcitabin-Monotherapie auf 23% bei der
Kombination mit Erlotinib [14]. In der klinischen Praxis hat es sich als praktikabel erwie­
sen auf eine Erlotinib-Gabe zu verzichten, wenn nach etwa 6 Wochen kein Exanthem
(Rash) aufgetreten ist. Die Therapie muss dann als wirkungslos angesehen werden. Bei
diesen Patienten könnte bei gutem Performance-Status alternativ eine intensivierte
Kombinationschemotherapie nach dem FOLFIRINOX-Schema durchgeführt werden.
In der kürzlich veröffentlichten Studie von Conroy et al. wurde die intensivierte Kom­
binationschemotherapie FOLFIRINOX (Oxaliplatin 85 mg/m², Irinotecan 180 mg/m²
und Leucovorin 400 mg/m² an Tag 1 eines 2-Wochenzyklus, gefolgt von einem 5-FUBolus von 400 mg/m² und einer 46-stündigen kontinuierlichen 5-FU-Infusion von
2400 mg/m²) mit der Gemcitabin-Standardtherapie bei Patienten mit metastasiertem
Pankreaskarzinom verglichen [15]. Es zeigte sich ein deutlicher Vorteil hinsichtlich
des Gesamtüberlebens von 11,1 Monaten beim FOLFIRINOX-Schema im Vergleich zu
6,8 Monaten im Gemcitabin-Arm [15]. Somit steht mit dem FOLFIRINOX-Schema trotz
einer erhöhten Toxizität (Neutropenierate 46%; 42,5% benötigten G-CSF im Vergleich
zu 5,3% im Gemcitabin-Arm) eine vertretbare Alternativtherapie bei Patienten mit me­
tastasiertem Pankreaskarzinom in gutem Allgemeinzustand zur Verfügung [15]. Dabei
sollte aber beachtet werden, dass die Kombinationstherapie von Gemcitabin mit Erlo­
tinib bei Ansprechen mit einem Rash Grad 2 mit erheblich weniger vital bedrohlichen
Nebenwirkungen ein ähnlich langes Überleben (10,5 Monate versus 5,3 Monate ohne
Rash) erbracht hat.
Mit der CONKO-03-Studie konnte erstmals gezeigt werden, dass eine Zweitlinien-­
Chemotherapie nach dem OFF (Oxaliplatin plus Folinsäure/Fluorouracil)-Schema bei
Patienten in gutem Allgemeinzustand zu einem verlängerten Überleben nach Ver­
sagen der Gemcitabin-Therapie führt [16]. Auch diese Option sollte im Einzelfall erwo­
gen werden. Es ist aber anzumerken, dass derzeit nur Gemcitabin und die Kombina­
tion von Gemcitabin mit Erlotinib als palliative Chemotherapien zugelassen sind.
Oftmals kommt es bei Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom zur Steno­
sierung des Gallenwegssystems mit Ausbildung eines Ikterus und konsekutivem Pru­
ritus. Hierbei stellt heutzutage die endoskopische Stentversorgung das Standardver­
fahren dar. Wenn dies technisch nicht möglich ist, steht die perkutane transhepatische
Cholangiodrainage (PTCD) zur Verfügung. Dadurch kann in den meisten Fällen die
chirurgische Anlage einer biliodigestiven Anastomose vermieden werden.
Ein Teil der Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom entwickelt eine Ob­
struktion der gastroduodenalen Passage. Neben der operativ angelegten Gastroje­
junostomie stellt die endoskopische Stenteinlage eine gängige palliative Maßnahme
dar. Dadurch kann die orale Nahrungsaufnahme in 80–90% der Fälle wieder erreicht
werden.
Da eine Vielzahl der Patienten eine ausgeprägte Kachexie entwickelt, ist eine dem
Stadium der Erkrankung angepasste Ernährungstherapie wichtig. Hierbei ist auch auf
die Entwicklung einer exokrinen Pankreasinsuffizienz zu achten und ggf. eine Enzym­
substitution durchzuführen. In Tabelle 4 ist die immer noch bedrückend niedrige Le­
benserwartung nach Diagnosestellung in Abhängigkeit von dem jeweils gewählten
Therapieverfahren zusammengefasst. Daraus geht hervor, dass auch die chirurgische
Tumorentfernung für die meisten Patienten nur ein palliatives Verfahren darstellt und
lediglich für einen sehr kleinen Teil der Betroffenen Heilung bedeutet.
31
Ungefähre Lebenserwartung nach der Diagnose eines Pankreaskarzinoms
in Abhängigkeit von der angewandten Therapieoption
5-Jahres-Gesamtüberleben aller Patienten
0,4%
5-Jahres-Gesamtüberleben nach Resektion und adjuvanter Chemotherapie
20%
Tab. 4
Medianes Überleben
alle Patienten‚ „best supportive care“
5 Monate
Chemotherapie mit Gemcitabin
6 Monate
Chemotherapie mit Gemcitabin plus Capecitabin
7 Monate
Chemotherapie mit Gemcitabin plus Erlotinib (falls Rash)
10 Monate
Chemotherapie mit FOLFIRINOX
11 Monate
Resektion ohne adjuvante Chemotherapie
16 Monate
Resektion mit adjuvanter Chemotherapie (Gemcitabin oder
5-Fluorouracil)
23 Monate
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10 Sahora K, Kuehrer I, Eisenhut A, Akan B, Koellblinger C, Goetzinger P, Teleky B,
Jakesz R, Peck-Radosavljevic M, Ba’ssalamah A, Zielinski C, Gnant M.
NeoGemOx: Gemcitabine and oxaliplatin as neoadjuvant treatment for locally
advanced, nonmetastasized pancreatic cancer.
Surgery 2011; 149: 311–320.
11 Artinyan A, Anaya DA, McKenzie S, Ellenhorn JD, Kim J.
Neoadjuvant therapy is associated with improved survival in resectable pancreatic
adenocarcinoma.
Cancer 2011; 117: 2044–2049.
12 Oettle H, Post S, Neuhaus P, Gellert K, Langrehr J, Ridwelski K, Schramm H,
Fahlke J, Zuelke C, Burkart C, Gutberlet K, Kettner E, Schmalenberg H,
Weigang-Koehler K, Bechstein WO, Niedergethmann M, Schmidt-Wolf I, Roll L,
Doerken B, Riess H.
Adjuvant chemotherapy with gemcitabine vs observation in patients undergoing
curative-intent resection of pancreatic cancer: a randomized controlled trial.
JAMA 2007; 297: 267–277.
13 Neoptolemos JP, Stocken DD, Bassi C, Ghaneh P, Cunningham D, Goldstein D,
Padbury R, Moore MJ, Gallinger S, Mariette C, Wente MN, Izbicki JR, Friess H,
Lerch MM, Dervenis C, Oláh A, Butturini G, Doi R, Lind PA, Smith D, Valle JW,
Palmer DH, Buckels JA, Thompson J, McKay CJ, Rawcliffe CL, Büchler MW;
European Study Group for Pancreatic Cancer.
Adjuvant chemotherapy with fluorouracil plus folinic acid vs gemcitabine
­following pancreatic cancer resection: a randomized controlled trial.
JAMA 2010; 304: 1073–1081.
14 Moore MJ, Goldstein D, Hamm J, Figer A, Hecht JR, Gallinger S, Au HJ, Murawa P,
Walde D, Wolff RA, Campos D, Lim R, Ding K, Clark G, Voskoglou-Nomikos T,
Ptasynski M, Parulekar W; National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group.
Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with
advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of
Canada Clinical Trials Group.
J Clin Oncol 2007; 25: 1960–1966.
15 Conroy T, Desseigne F, Ychou M, Bouché O, Guimbaud R, Bécouarn Y, Adenis A,
Raoul JL, Gourgou-Bourgade S, de la Fouchardière C, Bennouna J, Bachet JB,
Khemissa-Akouz F, Péré-Vergé D, Delbaldo C, Assenat E, Chauffert B, Michel P,
Montoto-Grillot C, Ducreux M; Groupe Tumeurs Digestives of Unicancer;
PRODIGE Intergroup.
FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer.
N Engl J Med 2011; 364: 1817–1825.
16 Pelzer U, Schwaner I, Stieler J, Adler M, Seraphin J, Dörken B, Riess H, Oettle H.
Best supportive care (BSC) versus oxaliplatin, folinic acid and 5-fluorouracil (OFF)
plus BSC in patients for second-line advanced pancreatic cancer: a phase III-study
from the German CONKO-study group.
Eur J Cancer 2011; 47: 1676–1681.
33
Fragen zum Pankreaskarzinom
Frage 1:
Welche Aussage ist richtig? Untersuchungen zeigen, dass das
Pankreaskarzinom meist
EE
EE
EE
EE
EE
das Crigler­Najjar­Syndrom
die hereditäre Pankreatitis
das Peutz­Jeghers­Syndrom
ein Body­Mass­Index (BMI) > 25 kg/m²
ein Nikotinabusus
Frage 3:
Was trifft für die endosonografische Ultraschalluntersuchung
nicht zu?
EE
EE
EE
EE
EE
Pankreas
im Pankreaskorpus­ und ­kaudabereich lokalisiert ist
bei Männern ab dem 40. Lebensjahr auftritt
Frauen ab dem 5. Lebensjahrzehnt betrifft
ab dem 6. Lebensjahrzehnt auftritt und etwas häufiger Männer betrifft
ab dem 7. Lebensjahrzehnt auftritt und etwas häufiger Frauen betrifft
Frage 2:
Welche Aussage ist richtig? Als Risikofaktoren für ein Pankreas­
karzinom gelten nicht
EE
EE
EE
EE
EE
Falk
Gastro-Kolleg
Hat eine hohe lokale Auflösung
Hilft bei der Unterscheidung zystischer und solider Pankreastumoren
Gibt die Möglichkeit einer Feinnadelpunktion
Ist die Methode der Wahl zur Metastasendiagnostik
Kann die Lagebeziehung des Tumors zu benachbarten Gefäßen beurteilen
Bitte beachten Sie:
Bei der Beantwortung der Fragen
ist immer nur 1 Antwort möglich.
Die Beantwortung der Fragen und
Erlangung des Fortbildungszertifikats
ist nur online möglich.
Bitte gehen Sie dazu auf unsere Homepage
www.falkfoundation.de.
Unter dem Menüpunkt Falk Gastro­Kolleg
können Sie sich anmelden und die Fragen
beantworten.
Bitte diesen Fragebogen nicht
per Post oder Fax schicken!
Frage 4:
Welche Aussage ist richtig? Eine histologische/zytologische
Sicherung ist obligat
EE
EE
EE
EE
EE
vor einer Whipple­Operation
vor einer palliativen Chemotherapie
vor einer palliativmedizinischen Betreuung
bei der endosonografischen Untersuchung
vor einer pyloruserhaltenden partiellen Duodenopankreatektomie
Frage 5:
Was ist die einzige potenziell kurative Therapie des Pankreas­
karzinoms?
EE
EE
EE
EE
EE
Kombinationschemotherapie mit FOLFIRINOX
Eine onkologische Resektion entsprechend der Lage des Pankreastumors
Lokal­ablative Verfahren
Kombinierte Radiochemotherapie
Sequenzielle Radiochemotherapie
Wichtig:
Fragebeantwortung unter
www.falkfoundation.de
Falk Gastro-Kolleg
34
Frage 6:
Welche Aussage ist richtig? Postoperativ gehört folgende
­Maßnahme zum heutigen Therapiestandard:
EE
EE
EE
EE
EE
Eine monatliche Abdomensonografie
Eine chirurgische Vorstellung alle 3 Monate
Eine adjuvante Chemotherapie mit Gemcitabin über 6 Monate
Eine adjuvante Chemotherapie mit Gemcitabin und Erlotinib
Eine monatliche Blutbildbestimmung
Falk
Gastro-Kolleg
Pankreas
Frage 7:
Welche adjuvante Chemotherapie stellt derzeit den Standard dar?
EE
EE
EE
EE
EE
Eine Chemotherapie mit Gemcitabin bis zur Progression
Eine Chemotherapie mit Gemcitabin über 6 Monate
Eine Chemotherapie mit Gemcitabin und Oxaliplatin
Eine Chemotherapie nach FOLFIRINOX-Schema
Gemcitabin kombiniert mit Irinotecan
Frage 8:
In der Palliativsituation sind derzeit welche Chemotherapien für
das Pankreaskarzinom zugelassen?
EE
EE
EE
EE
EE
Gemcitabin-Monotherapie und Gemcitabin/Erlotinib
Gemcitabin/Irinotecan
5-FU/Oxaliplatin
Oxaliplatin/Avastin
Gemcitabin/5-FU
Frage 9:
Welche Antwort ist richtig? Das 1-Jahres-Überleben bei der
­Kombinationschemotherapie von Gemcitabin und Erlotinib
korreliert mit
EE
EE
EE
EE
EE
dem Grad der sich entwickelnden Neutropenie
dem Auftreten von Diarrhöen
dem Auftreten einer relevanten Anämie
dem Ausprägungsgrad einer akneähnlichen Hauttoxizität (Rash)
dem Thrombopeniegrad
Frage 10:
Was ist das Mittel der ersten Wahl bei der Therapie von Gallen­
wegsstenosen?
EE
EE
EE
EE
EE
Endoskopische Stenteinlage
Perkutane transhepatische Cholangiodrainage (PTCD)
Anlage einer biliodigestiven Anastomose
Chirurgisches Tumordebulking
Ursodeoxycholsäuretherapie
35