2013_Pankreaskarzinom_Mayerle (1,5 MiB)
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Neue Möglichkeiten beim Pankreaskarzinom 550 Jahre Universität Greifswald Greifswald, November 2013 Herbsttagung der NDGG 1456 Medizinische Klinik der königlichen Universität Greifswald 1859 Julia Mayerle Klink für Innere Medizin A Ernst-Moritz-Arndt Universität Greifswald Epidemiologische Bedeutung des Pankreaskarzinoms = duktales Adenokarzinom Überleben bei Pankreaskarzinom Heute: 4. häufigster Krebstod 2030: 2. häufigster Krebstod NCI SEER Statistics review 1975-2008 Pankreaskarzinom – konservative Therapieoptionen adjuvante Therapie palliative Therapie ‘targeted therapy’ Adjuvante Therapie des duktalen Adenokarzinom des Pankreas – ESPAC-1 [Monate] CTX BEO p Überleben (%) 289 Patienten DFS n.d. n.d. OS 22.1 15.5 2 JÜL 30% 21% p<0.05 5JÜL 21% 8% p=0.009 p<0.05 Beobachtungsarm Chemotherapie Monate Neoptolemos et al. N Engl J Med. 2004; 350: 1200-10 Adjuvante Therapie des Pankreaskarzinom – CONKO – 001 Oettle H, JAMA 2007; 297: 267-277. 368 Patienten [Monate] CTX BEO p DFS 13.4 6.9 <0.05 OS 22.1 20.2 >0.05 3 JÜL 34% 22.5% p>0.06 5JÜL 20.5% 11.5% p>0.05 Adjuvante Therapie des Pankreaskarzinom – ESPAC-3(v2) Neoptolemos JP, JAMA 2010; 304: 1073-81. [Monate] GEM 5FU p OS 23.6 23.0 >0.05 1 JÜL 80.1% 78.5% p>0.06 2 JÜL 49.1% 48.1% p>0.05 Adjuvante Therapie des Pankreaskarzinom – ESPAC-3(v2) Neoptolemos JP, JAMA 2010; 304: 1073-81. Adjuvante Therapie beim Pankreaskarzinom Neoptolemos JP et al JCO in press Adjuvante Therapie beim Pankreaskarzinom: Komplettierung oder früher Beginn? Prognostische Marker das Therapieansprechen Greenhalf W et al JNCI in press hENT1 wird in 50% der Pankreaskarzinom Patienten nicht exprimiert. Cancer. 2011;117: 3126-34. Gastroenterology 2010; 138: 949-959; Gastroenterology 2012;143:664–674 Verminderte Expression führt zu verminderter Aufnahme von Gemcitabine und korreliert mit einem verminderten Überleben. Gemcitabine Capecitabine Aussen Plasma membran Innen hENT1 hENT2 hENT3 hENT4 Equilibrative Channels hENT1 hCTN1 hCTN2 hCTN3 Concentrative Channel hENT1 Prognostische Marker für das Therapieansprechen Greenhalf W et al JNCI in press Pankreaskarzinom – konservative Therapieoptionen neoadjuvante Therapie adjuvante Therapie palliative Therapie ‘targeted therapy’ Onkologische Therapie – palliativ → indiziert beim metastasierten Empfehlungsgrad: A, Evidenzstärke 2b, und beim lokal fortgeschrittenen, inoperablen Pankreaskarzinom Empfehlungsgrad: B, Evidenzstärke 2b, → Standarderstlinientherapie: Gemcitabine Empfehlungsgrad: A, Evidenzstärke 1, Burris HA et al. J Clin Oncol 1997; 15: 2403-13 → Dauertherapie bis zum Progress Empfehlungsgrad: C, Evidenzstärke 5, → Burris HA J Clin Oncol 1997; 15: 2403 Lebensverlängerung Verbesserung der Lebensqualität geringerer Schmerzmittelbedarf geringerer Gewichtsverlust Palmer KR et al. Br J Surg 1994; 81: 882-5; Glimelius B et al. Ann Oncol 1996; 7: 593-600; Yip D et al. Chochrane Database Syst Rev 3 CD002093 2006 Pankreaskarzinom – palliative Chemotherapie Ergebnisse des GEMCAP-Trial Multizentrische, randomisierte Phase III Studie zur Therapie des fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms mit Gemcitabine (Gemzar®) allein oder in Kombination mit Capecitabine (Xeloda®). 533 Patienten mit einem fortgeschrittenen Pankreaskarzinom Therapiedauer bis zur Fortschreiten Erkrankung, Primäres Studienziel: Überleben Gruppe I Gruppe II (Gemcitabine 1000mg/m2) (Gemzar 1000 mg/m2, Xeloda 1660 mg/m2 pro Tag für 21 Tage ) Medianes Überleben für GEMCAP 7.4 Monate versus 6 Monate (6 Wochen) (HR 0.8, p=0,026), Überlebensrate nach einem Jahr 26 % versus 19 %. Ansprechrate: 14 % versus 7 % (p=0.008), Toxizität nicht signifikant gesteigert. Neoptolemos JP Pancreas 2005, 31: A469, Cunningham D JCO 2009; 27: 5513 Pankreaskarzinom – palliative Chemotherapie Ergebnisse des GEMCAP-Trial Cunningham D JCO 2009; 27: 5513 [Monate] GEM GEMCAP p OS 6.2 7.1 >0.05 1 JÜL 22% 24.3% p>0.08 Overall Survival p=0.02 Therapieintensivierung: nab-Paclitaxel Von Hoff et al NEJM 2013; 369: 1691-1703 Phase III Studie mit 861 Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom. Therapie: nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs. Gemcitabine. Therapie bis Progress. Month GEM Nabp GEM OS 6.7 8.5 <0.001 1 JÜL 22% 35% <0.001 2 JÜL 4% 9% <0.001 Toxizität: 35% vs 27% Neutropenie 3% vs 1% febrile Neutropenie 17% vs 1% Neuropathie 17 vs 7% Fatigue Zulassung für 1. Quartal 2014 erwartet Therapieintensivierung: Dreifachchemotherapiekombination Conroy et al. N Engl J Med. 2011 May 12;364(19):1817-25 Therapieintensivierung: Dreifachchemotherapiekombination • 42% G-CSF • anspruchsvolles Protokoll • Erstes intensiviertes Chemotherapieprotokoll mit signifikanter Vervesserung in PFS und Überleben • Der neue Standard Best supportive care (BSC) versus oxaliplatin, 5-FU, Leukovorin (OFF) for second-line advanced pancreatic cancer; CONKO 003 46 patients randomized; Median second-line survival 4.82 versus 2.30 months Median overall survival for the sequence GEM-OFF was 9.09 versus 7.90 months for GEM-BSC U. Pelzer et al. Eur. J. Cancer 2011; 47: 1676-81 Pankreaskarzinom – konservative Therapieoptionen neoadjuvante Therapie adjuvante Therapie palliative Therapie ‘targeted therapy’ Pancreatic cancer – EGFR-targeted therapy Gem vers. Gem + Erlotinib, Moore MJ, J Clin Oncol 2007, 25: 1960-1966 1.0 569 patients Median Survival 0.8 MOS: 6.24 vs. 5.91 month 1 year survival 23 % vs. 17% HR = 0.82 95% CI (0.67, 0.97) p= 0.038 0.6 0.4 0.2 0 0 6 12 time [Month] 18 24 Pankreaskarzinom – palliative Chemotherapie Korrelation von RASH und Overall Survival Grad 0 Grad 1 Grad2 (n=79) (n=108) (n=103) Moore M, et al. J Clin Oncol 2005;23 Courtesy of Manuel Hidalgo, MD Department of Medicine/Oncology University of Texas Health Science Center, San Antonio Medianes Überleben 1.0 Grad 0 Grad 1 Grad 2 0.8 Medianes Überleben (Monate) 1-JahresÜberleben (%) 0.6 5.29 5.75 10.51 16 11 43 HR (rash) 0.71, p<0.0001 0.4 0.2 NCIC-CTG Analyse 0 0 5 10 15 20 [Monate] Studie: Gemzar Erlotinib vs Folifirinox (RASH) Pancreatic cancer – Targeted therapy Is it worth the cost? Metastaiertes Pankreaskarzinom, nur Phase III Studien 50.000 Gemcitabine Kosten [€] 40.000 GEM Cetuximab GEMCAP GEM Erlotinib RASH 30.000 GEM Erlotinib GEM Bevacizumab 20.000 GEM Erlotinib GEMCAP GEM Bevacizumab 10.000 GEM Erlotinib RASH Gemcitabine GEM Cetuximab 0 0 50 100 150 200 250 300 Medianes Überleben [Tage] 350 Lebenserwartung nach Diagnose Pankreas-CA 5 Jahres Gesamtüberleben alle Patienten 0.4% 5 Jahres Gesamtüberleben nach Resektion und adj. Chemotherapie 26% Medianes Überleben alle Patienten ‚best supportive care‘ 5 Monate Chemotherapie mit Gemcitabine 6 Monate Chemotherapie mit Gemcitabine plus Capecitabine 7 Monate Chemotherapie mit Nab-Paclitaxel plus Gemcitbaine 8.5 Monate Chemotherapie mit Gemcitabine plus Erlotinib (falls rash) 10 Monate Chemotherapie mit FOLFIRINOX 11 Monate Resektion ohne adjuvante Chemotherapie 16 Monate Resektion mit adj. Chemotherapie (Gemcitabine oder 5 Fluoruracil) 23 Monate Gudjonsson B. Cancer. 1987;60:2284-303. Neoptolemos JP et al. JAMA. 2010;304:1073-81. Neoptolemos JP et al. N Engl J Med. 2004;350:1200-10. Burris HA et al J Clin Oncol. 1997;15:2403-13. Moore MJ et al J Clin Oncol. 2007;25:1960-6. Cunningham D et al J Clin Oncol. 2009;27:5513-8. Conroy T et al. N Engl J Med. 2011;364:1817-25. Van Hoff NEJM 2013; 369: 1691-1703 Chronic Panreatitis and Pancreatic Cancer „It may not be out of the place to record my belief that carcinoma of the pancreas is in many instances brought into existance by previous pancreatitis.“ James B. Deaver. Pancreatic lymphangitis and chronic pancreatitis. JAMA 1913; 60:1-4 1913 Cohort study recruiting 2015 patients suffering from chronic pancreatitis: Incidence of pancreatic cancer 10 years after diagnosis: 1.8 %, Incidence of pancreatic cancer 20 years after diagnosis: 4% Two cohort study recruiting 618 patients with hereditary pancreatitis Cumulated risk of pancreatic cancer at 50 years : 11% Cumulated risk of pancreatic cancer at 75 years : 49% Smoking and diabetes mellitus were the main associated risk factors. Howes N, Lerch MM et al Clinical Gastroenterology and Hepatology 2004; 2: 252-261; Lowenfels AB, JAMA 2001; 286: 169-170, Rebours AJG 2009; 104: 2312, Lowenfels AB et al. N Engl J Med 1993; 328: 1433, Lowenfels AB et al Jpn J Clin Oncology 2004; 34: 238 Metabolite Panel discriminating between PDAC and CP CA19-9 1.0 AUC = 0.958 Ceramide 0.8 Sphingomyelin 1 Phosphatidylcholine 0.6 Sphingomyelin 2 Amino Acid Related Metabolite 1 Sensitivity Sphinganine-1-phosphate 0.4 0.2 Purine Metabolite Amino Acid Related Metabolite 2 0.0 0.0 Amino Acid Related Metabolite 3 0.2. 0.4 0.6 0.8 1.0 1-Specificity A metabolite panel discriminates between pancreatic cancer and chronic pancreatitis with an accuracy of 90% and can rule out pancreatic cancer with a negative predictive value of 99.99%. Diagnostic performance of the metabolite panel Mayerle et al unpublished Resectable tumors stages IA III All tumor stages Comparison AUC (CA 19-9 included) Sen sitivi ty Spe cific ity Positive1 predictive value (PPV) Negative1 predictive value (NPV) Accuracy Accuracy PDAC vs. CP (Plasma) 0.959 0.96 0.84 0.105 0.999 0.900 0.911 PDAC vs. Healthy (Serum) 0.986 0.96 0.94 0.228 0.998 0.949 0.948 Ein Assay aus 10 Metaboliten erlaubt erstmals den Ausschluss eines Pankreaskarzinom im Plasma mit einem NPV von über 99%. Markus Lerch Peter Simon Ali A. Aghdassi Tilman Pickartz Claudia Nitsche www.pancreas.de Pankreaskarzinom – palliative Chemotherapie Cetuximab – SWOG S0205 Philip PA ASCO 2007; 25: LBA 4509 Beispiel - “Mo Der gleiche Wirkmechanismus wie für Erlotinib gilt für Cetuximab, einem monoklonalen Antikörper gegen den EGF-Rezeptor. Phase III Studie an 766 Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom, die entweder mit Gemcitabine oder Gemcitabine + Cetuximab behandelt wurden. Courtesy of Manuel Hidalgo, MD Department of Medicine/Oncology University of Texas Health Science Center, San Antonio Anspre- Gem + Gemcitabine MÜL 5.9 M0 chen Cetux Gem. + Cetuximab MÜL 6.4 n=316 Überleben 100% 80% p=0.14 (HR 1.09, CI 0.93-1.27) CR Gem N=326 0 1 60% PR 12 13 40% SD 38 30 20% CR+PR +SD 50 44 PD 40 47 0% 0 12 24 t [Monate] 36 Pankreaskarzinom – palliative Chemotherapie Bevacizumab – CALGB 80303 Kindler HL ASCO 2007; 25: LBA 4508 Phase III Studie an 766 Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom, die entweder mit Gemcitabine oder Gemcitabine + Bevacizumab behandelt wurden. Überleben 100% Gemcitabine MÜL 5.8 M0 80% Gem + Bevazizumab MÜL 6.1 60% p=0.78 (HR 1.03) 40% 20% 0% 0 10 20 t [Monate] Ansprechen Gem + Bevazi n=302 Gem CR 3.0 1.9 PR 11.2 8.3 SD 40.7 35.7 CR+PR+ SD 54 47 N=300 Pankreaskarzinom – palliative Chemotherapie Gem + Erlotinib ± Bevacizumab Van Cutsem JCO 2009; 27:2231-2237 Phase III Studie an 607 Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom, die entweder mit Gemcitabine +Erlotinib oder zusätzlich mit Bevacizumab behandelt wurden. Ansprechen Gem + Erlotinib n=301 Gem+Erlo + Beva N=306 OS [month] 6.0 7.1 PFS 3.6 4.6 ORS 8.6% 13.5% Disease control rate 58.5% 62.1% Pankreaskarzinom – palliative Chemotherapie TNFerade – PaCT Trial Posner M JCO 2007; 25: 4518, Hecht JR Gastrointest Endosc. 2012; 75: 332-8. TNFerade: Replikations-defizienter Adenovektor, der transgenes humanes TNFa exprimiert. TNFerade SOC 1.0 Phase II/III Studie an 330 Patienten Interims Analyse nach 92 events (Tod). Rekrutierung 185 Patienten 0.8 SOC: c.i.v. 5FU + 50.4 Gy 0.6 TNFerade: wöchentliche Injektionen von 4x1011pu CT-gesteuert von TNFerade über 5 Wochen. 0.4 Medianes Überleben TNFerade + SOC= 19.3 mo. SOC= 11.1 mo Analyse nach 51 Patienten 0.2 0.0 0 100 200 300 400 500 600 T [Tage] Ansprechen SOC SOC + TNFerade 75% Perz. 12 MOS 11.8 19.4 MOS 8.7 11.1 Solide pankreatische Läsion: Azinuszellkarzinom Geschlecht 2 : 1 (♂ : ♀) Alter 50-70 Jahre Median 65 Lokalisation Keine Prädominanz, 5.3 cm, Bildgebung Lobulierter Tumor, Histologie Gelblicher Tumor, nekrotische Areale Prognose Resezierte Fälle: Medianes ÜL 61 Mon. Metastasiert: 14 Mon Klinik Subkutane Fettnekrosen, Athralgien, Eosinophilie Matos JM, J Gastrointest Surg. 2009; 13: 1495-502 Solide Läsionen des Pankreas Type of Lesion Incidence (%) Inflammatory tumor 11.5% Autoimmune pancreatitis ~3-5% Lymphoma 0.3% Metastasis 0.2% NET 3-4% RCC 0.5% Acinar cell cancer 1-2% Pancreatic Adenocarcinoma 80% Therapy Symtomatic Steroids CTX ? Resection Resection Resection Resection Pankreas „Pseudozysten“ – Ein neu erkanntes klinisches Problem Zufallsbefunden in populationsbasierte Untersuchungen mit einer hochsensitiven Bildgebung (MRT): in 86 von 1181 (7.3%) Untersuchungen findet sich ein pathologischer Pankreasbefund in einer GESUNDEN Populationskohorte (SHIP Studie Greifswald). 3/86 Probanden: chronische Pankreatitis (3.5%) 39/86 Probanden: Zystische Läsion (45%) 35/86: isolierte Zyste 5/86: multiple Zysten (>5) 11/39: Mit Ganganschluss RATIONELLE DIAGNOSTIK NOTWENDIG Radiotherapie vs. Radiochemotherapie mit 5-FU Randomisierte Studien 1969 1981 1985 Pankreaskarzinom nur mässig strahlensensibel S3 LL: RCT überlegen, med. Überleben 8,2-11,4 Monate EBM: B; ES: 2b; Konsens Kim et al., JOP 2007 Verbesserung der RCT durch andere Chemotherapie Nein, aber: - Zunahme der Toxizität: Blutungen, Ulzerationen - es gibt kein Standardregime - evtl. Zunahme pulmonaler Toxizität bei Gemcitabine Phase III: Gemcitabin vs. Gemcitabin + RT bei LF Pankreaskarzinom ECOG 4201, Loehrer et al., JCO 2009 #4506 Gem 1000 mg/m2/w R Vorzeitig abgebrochen nach 75/316 Patienten (Rekrutierung) 50.4 Gy + Gem 600 mg/m2/w -> Gem x5 Zyklen Gem Gem + RT p Fazit: -mPFS Deutlich Toxizität [Mo] höhere 6.1 6.3 0.34 - Keine Verbesserung RR, PFS mOS 9.2Verbesserung 11 0.034 - Nur[Mo] geringe OS (7.8-11.4) (8.4-15.5) - Keine Verbesserung Rezidivrate RR [%] 5 6 - G4 Tox [%] 5.7 41.2 <0.0001 Pankreaskarzinom – palliative Chemotherapie Metaanalyse 3.682 Patienten aus 14 Studien Vergleich von Gemcitabine-Therapie vs Gemcitabine-Therapie + eine anderes Agens (Platin 768 Pt, 5FU 1620 Pt) Keine signifikanten Unterschiede für das primäre Studienziel mittleres Überleben! Patienten (n) Absoluter Nutzen NNT Progressionsfreies Überleben 5FU+G vs. G 3149 (11) 4% 25 Plt+G vs. G 768 (5) 11 % 9 Objektives Ansprechen 5FU+G vs. G 3808 (14) 5.2 % 19 Plt+G vs. G 802 (6) 8.3 % 12 Milella M,J Clin Oncol 2006; 24: A 4118 Zusammenfassung und Schlussfolgerung • Es gibt bislang keine generell akzeptierten Standards für die Diagnostik zystischer Pankreas-Läsionen. • Abhängig von Symptomatik und Bildgebung entscheidet sich das weitere Vorgehen hinsichtlich Resektion, interventionelle Drainage oder diagnostische Punktion. • Die Differentialdiagnose kann auch bei Ausschöpfung aller diagnostischen Möglichkeiten schwierig sein. • Letzen Endes gilt: If in doubt cut it out. Warshaw AL Ann Surg 1987; 205: 393-398 Was kommt beim Pankreaskarzinom? Das ABC der Targeted Therapies A: Anti-IGF-RI, Axitinib, ARQ, AZD 0530 B: Bevacizumab C: Curcumin D: Dasatinib E: Enzastaurin, Entracept F: Flavopiridol G: GVAX H: HDAC Inhibitor I: Ixabepilon, Imatinib J: K: L: Lapatinib M: M200,Muc-1 AG N: Nimotuzunab O: Opioid growth factor P: PX-12, PTK, PD-L1 (failed, NEJM 2012) S: Sunitinib T: TNFerade (failed ASCO 2012) U: V: Volociximab W: X: Y: Yttrium 90DOTA MoAbHuPAM4 Q: QS21 Z: Z360, Zactima R: Ras peptide cancer vaccine T. Seufferlein, Halle
