2013_Pankreaskarzinom_Mayerle (1,5 MiB)

Neue Möglichkeiten beim
Pankreaskarzinom
550 Jahre Universität Greifswald
Greifswald, November 2013
Herbsttagung der NDGG
1456
Medizinische Klinik der königlichen
Universität Greifswald
1859
Julia Mayerle
Klink für Innere Medizin A
Ernst-Moritz-Arndt Universität Greifswald
Epidemiologische Bedeutung des
Pankreaskarzinoms = duktales Adenokarzinom
Überleben bei
Pankreaskarzinom
Heute:
4. häufigster Krebstod
2030:
2. häufigster Krebstod
NCI SEER Statistics review 1975-2008
Pankreaskarzinom – konservative Therapieoptionen
 adjuvante Therapie
 palliative Therapie
 ‘targeted therapy’
Adjuvante Therapie des duktalen Adenokarzinom
des Pankreas – ESPAC-1
[Monate] CTX BEO p
Überleben (%)
289 Patienten
DFS
n.d.
n.d.
OS
22.1 15.5
2 JÜL
30% 21% p<0.05
5JÜL
21% 8%
p=0.009
p<0.05
Beobachtungsarm
Chemotherapie
Monate
Neoptolemos et al. N Engl J Med. 2004; 350: 1200-10
Adjuvante Therapie des Pankreaskarzinom –
CONKO – 001
Oettle H, JAMA 2007; 297: 267-277.
368 Patienten
[Monate]
CTX
BEO
p
DFS
13.4
6.9
<0.05
OS
22.1
20.2
>0.05
3 JÜL
34%
22.5%
p>0.06
5JÜL
20.5%
11.5%
p>0.05
Adjuvante Therapie des Pankreaskarzinom –
ESPAC-3(v2)
Neoptolemos JP, JAMA 2010; 304: 1073-81.
[Monate]
GEM
5FU
p
OS
23.6
23.0
>0.05
1 JÜL
80.1%
78.5%
p>0.06
2 JÜL
49.1%
48.1%
p>0.05
Adjuvante Therapie des Pankreaskarzinom –
ESPAC-3(v2)
Neoptolemos JP, JAMA 2010; 304: 1073-81.
Adjuvante Therapie beim Pankreaskarzinom
Neoptolemos JP et al JCO in press
Adjuvante Therapie beim Pankreaskarzinom:
Komplettierung oder früher Beginn?
Prognostische Marker das Therapieansprechen
Greenhalf W et al JNCI in press
hENT1 wird in 50% der Pankreaskarzinom Patienten nicht exprimiert.
Cancer. 2011;117: 3126-34. Gastroenterology 2010;
138: 949-959; Gastroenterology 2012;143:664–674
Verminderte Expression führt zu verminderter Aufnahme von
Gemcitabine und korreliert mit einem verminderten Überleben.
Gemcitabine
Capecitabine
Aussen
Plasma
membran
Innen
hENT1 hENT2 hENT3 hENT4
Equilibrative
Channels
hENT1
hCTN1 hCTN2 hCTN3
Concentrative
Channel
hENT1
Prognostische Marker für das Therapieansprechen
Greenhalf W et al JNCI in press
Pankreaskarzinom – konservative Therapieoptionen
 neoadjuvante Therapie
 adjuvante Therapie
 palliative Therapie
 ‘targeted therapy’
Onkologische Therapie – palliativ
→ indiziert beim metastasierten
Empfehlungsgrad: A, Evidenzstärke 2b,
und beim lokal fortgeschrittenen,
inoperablen Pankreaskarzinom
Empfehlungsgrad: B, Evidenzstärke 2b,
→
Standarderstlinientherapie:
Gemcitabine
Empfehlungsgrad: A, Evidenzstärke 1,
Burris HA et al. J Clin Oncol 1997; 15: 2403-13
→ Dauertherapie bis zum Progress
Empfehlungsgrad: C, Evidenzstärke 5,
→
Burris HA J Clin Oncol 1997; 15: 2403
 Lebensverlängerung
 Verbesserung der Lebensqualität
 geringerer Schmerzmittelbedarf
 geringerer Gewichtsverlust
Palmer KR et al. Br J Surg 1994; 81: 882-5; Glimelius B et al. Ann Oncol 1996; 7:
593-600; Yip D et al. Chochrane Database Syst Rev 3 CD002093 2006
Pankreaskarzinom – palliative Chemotherapie
Ergebnisse des GEMCAP-Trial
Multizentrische, randomisierte Phase III Studie zur
Therapie des fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms mit Gemcitabine
(Gemzar®) allein oder in Kombination mit Capecitabine (Xeloda®).
533 Patienten mit einem fortgeschrittenen Pankreaskarzinom
Therapiedauer bis zur Fortschreiten Erkrankung,
Primäres Studienziel: Überleben
Gruppe I
Gruppe II
(Gemcitabine 1000mg/m2)
(Gemzar 1000 mg/m2, Xeloda 1660
mg/m2 pro Tag für 21 Tage )
Medianes Überleben für GEMCAP 7.4 Monate versus 6 Monate (6 Wochen)
(HR 0.8, p=0,026), Überlebensrate nach einem Jahr 26 % versus 19 %.
Ansprechrate: 14 % versus 7 % (p=0.008), Toxizität nicht signifikant gesteigert.
Neoptolemos JP Pancreas 2005, 31: A469, Cunningham D JCO 2009; 27: 5513
Pankreaskarzinom – palliative Chemotherapie
Ergebnisse des GEMCAP-Trial Cunningham D JCO 2009; 27: 5513
[Monate]
GEM
GEMCAP
p
OS
6.2
7.1
>0.05
1 JÜL
22%
24.3%
p>0.08
Overall
Survival
p=0.02
Therapieintensivierung: nab-Paclitaxel
Von Hoff et al NEJM 2013; 369: 1691-1703
Phase III Studie mit 861 Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom.
Therapie: nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs. Gemcitabine.
Therapie bis Progress.
Month
GEM
Nabp
GEM
OS
6.7
8.5
<0.001
1 JÜL
22%
35%
<0.001
2 JÜL
4%
9%
<0.001
Toxizität:
35% vs 27% Neutropenie
3% vs 1% febrile Neutropenie
17% vs 1% Neuropathie
17 vs 7% Fatigue
Zulassung für 1. Quartal 2014 erwartet
Therapieintensivierung:
Dreifachchemotherapiekombination
Conroy et al. N Engl J Med. 2011 May 12;364(19):1817-25
Therapieintensivierung:
Dreifachchemotherapiekombination
• 42% G-CSF
• anspruchsvolles Protokoll
• Erstes intensiviertes
Chemotherapieprotokoll mit
signifikanter Vervesserung
in PFS und Überleben
• Der neue Standard
Best supportive care (BSC) versus oxaliplatin, 5-FU,
Leukovorin (OFF) for second-line advanced
pancreatic cancer; CONKO 003
46 patients randomized;
Median second-line survival
4.82 versus 2.30 months
Median overall survival for the
sequence GEM-OFF was
9.09 versus 7.90 months
for GEM-BSC
U. Pelzer et al. Eur. J. Cancer 2011; 47: 1676-81
Pankreaskarzinom – konservative Therapieoptionen
 neoadjuvante Therapie
 adjuvante Therapie
 palliative Therapie
 ‘targeted therapy’
Pancreatic cancer – EGFR-targeted therapy
Gem vers. Gem + Erlotinib, Moore MJ, J Clin Oncol 2007, 25: 1960-1966
1.0
569 patients
Median Survival
0.8
MOS: 6.24 vs. 5.91 month
1 year survival 23 % vs. 17%
HR = 0.82
95% CI (0.67, 0.97)
p= 0.038
0.6
0.4

0.2
0
0
6
12
time [Month]
18
24
Pankreaskarzinom – palliative Chemotherapie
Korrelation von RASH und Overall Survival
Grad 0 Grad 1 Grad2
(n=79) (n=108) (n=103)
Moore M, et al. J Clin Oncol 2005;23
Courtesy of Manuel Hidalgo, MD
Department of Medicine/Oncology
University of Texas Health Science Center, San Antonio
Medianes Überleben
1.0
Grad 0
Grad 1
Grad 2
0.8
Medianes
Überleben
(Monate)
1-JahresÜberleben (%)
0.6
5.29
5.75
10.51
16
11
43
HR (rash) 0.71, p<0.0001
0.4
0.2
NCIC-CTG Analyse
0 0
5
10
15
20 [Monate]
Studie: Gemzar Erlotinib vs Folifirinox (RASH)
Pancreatic cancer – Targeted therapy
Is it worth the cost?
Metastaiertes Pankreaskarzinom, nur Phase III Studien
50.000
Gemcitabine
Kosten [€]
40.000 GEM Cetuximab
GEMCAP
GEM Erlotinib RASH
30.000
GEM Erlotinib
GEM Bevacizumab
20.000 GEM Erlotinib
GEMCAP
GEM Bevacizumab
10.000
GEM Erlotinib RASH
Gemcitabine
GEM Cetuximab
0
0
50
100
150
200
250
300
Medianes Überleben [Tage]
350
Lebenserwartung nach Diagnose Pankreas-CA
5 Jahres Gesamtüberleben alle Patienten
0.4%
5 Jahres Gesamtüberleben nach Resektion und adj. Chemotherapie
26%
Medianes Überleben
alle Patienten ‚best supportive care‘
5 Monate
Chemotherapie mit Gemcitabine
6 Monate
Chemotherapie mit Gemcitabine plus Capecitabine
7 Monate
Chemotherapie mit Nab-Paclitaxel plus Gemcitbaine
8.5 Monate
Chemotherapie mit Gemcitabine plus Erlotinib (falls rash)
10 Monate
Chemotherapie mit FOLFIRINOX
11 Monate
Resektion ohne adjuvante Chemotherapie
16 Monate
Resektion mit adj. Chemotherapie (Gemcitabine oder 5 Fluoruracil)
23 Monate
Gudjonsson B. Cancer. 1987;60:2284-303.
Neoptolemos JP et al. JAMA. 2010;304:1073-81.
Neoptolemos JP et al. N Engl J Med. 2004;350:1200-10. Burris HA et al J Clin Oncol. 1997;15:2403-13.
Moore MJ et al J Clin Oncol. 2007;25:1960-6.
Cunningham D et al J Clin Oncol. 2009;27:5513-8.
Conroy T et al. N Engl J Med. 2011;364:1817-25.
Van Hoff NEJM 2013; 369: 1691-1703
Chronic Panreatitis and Pancreatic Cancer
„It may not be out of the place to record my belief that carcinoma
of the pancreas is in many instances brought into existance by
previous pancreatitis.“ James B. Deaver. Pancreatic lymphangitis and
chronic pancreatitis. JAMA 1913; 60:1-4
1913
Cohort study recruiting 2015 patients suffering from chronic pancreatitis:
Incidence of pancreatic cancer 10 years after diagnosis:
1.8 %,
Incidence of pancreatic cancer 20 years after diagnosis:
4%
Two cohort study recruiting 618 patients with hereditary pancreatitis
Cumulated risk of pancreatic cancer at 50 years :
11%
Cumulated risk of pancreatic cancer at 75 years :
49%
Smoking and diabetes mellitus were the main associated risk factors.
Howes N, Lerch MM et al Clinical Gastroenterology and Hepatology 2004; 2: 252-261;
Lowenfels AB, JAMA 2001; 286: 169-170, Rebours AJG 2009; 104: 2312, Lowenfels AB et al. N Engl J Med
1993; 328: 1433, Lowenfels AB et al Jpn J Clin Oncology 2004; 34: 238
Metabolite Panel discriminating between PDAC and CP
CA19-9
1.0
AUC = 0.958
Ceramide
0.8
Sphingomyelin 1
Phosphatidylcholine
0.6
Sphingomyelin 2
Amino Acid Related Metabolite 1
Sensitivity
Sphinganine-1-phosphate
0.4
0.2
Purine Metabolite
Amino Acid Related Metabolite 2
0.0
0.0
Amino Acid Related Metabolite 3
0.2.
0.4
0.6
0.8
1.0
1-Specificity
A metabolite panel discriminates between pancreatic cancer and chronic
pancreatitis with an accuracy of 90% and can rule out pancreatic cancer
with a negative predictive value of 99.99%.
Diagnostic performance of the metabolite panel
Mayerle et al unpublished
Resectable
tumors
stages IA III
All tumor stages
Comparison
AUC
(CA 19-9
included)
Sen
sitivi
ty
Spe
cific
ity
Positive1
predictive
value
(PPV)
Negative1
predictive
value
(NPV)
Accuracy
Accuracy
PDAC vs. CP
(Plasma)
0.959
0.96
0.84
0.105
0.999
0.900
0.911
PDAC vs.
Healthy
(Serum)
0.986
0.96
0.94
0.228
0.998
0.949
0.948
Ein Assay aus 10 Metaboliten erlaubt erstmals den Ausschluss eines
Pankreaskarzinom im Plasma mit einem NPV von über 99%.
Markus Lerch
Peter Simon
Ali A. Aghdassi
Tilman Pickartz
Claudia Nitsche
www.pancreas.de
Pankreaskarzinom – palliative Chemotherapie
Cetuximab – SWOG S0205 Philip PA ASCO 2007; 25: LBA 4509
Beispiel - “Mo
Der gleiche Wirkmechanismus wie für Erlotinib gilt für Cetuximab,
einem monoklonalen Antikörper gegen den EGF-Rezeptor.
Phase III Studie an 766 Patienten mit fortgeschrittenem
Pankreaskarzinom, die entweder mit Gemcitabine oder Gemcitabine +
Cetuximab behandelt wurden.
Courtesy of Manuel Hidalgo, MD
Department of Medicine/Oncology
University of Texas Health Science Center, San Antonio
Anspre- Gem +
Gemcitabine MÜL 5.9 M0
chen
Cetux
Gem. + Cetuximab MÜL 6.4
n=316
Überleben
100%
80%
p=0.14 (HR 1.09, CI 0.93-1.27) CR
Gem
N=326
0
1
60%
PR
12
13
40%
SD
38
30
20%
CR+PR
+SD
50
44
PD
40
47
0%
0
12
24
t [Monate]
36
Pankreaskarzinom – palliative Chemotherapie
Bevacizumab – CALGB 80303 Kindler HL ASCO 2007; 25: LBA 4508
Phase III Studie an 766 Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom,
die entweder mit Gemcitabine oder Gemcitabine + Bevacizumab behandelt
wurden.
Überleben
100%
Gemcitabine MÜL 5.8 M0
80%
Gem + Bevazizumab
MÜL 6.1
60%
p=0.78 (HR 1.03)
40%
20%
0%
0
10
20
t [Monate]
Ansprechen
Gem +
Bevazi
n=302
Gem
CR
3.0
1.9
PR
11.2
8.3
SD
40.7
35.7
CR+PR+
SD
54
47
N=300
Pankreaskarzinom – palliative Chemotherapie
Gem + Erlotinib ± Bevacizumab Van Cutsem JCO 2009; 27:2231-2237
Phase III Studie an 607
Patienten mit fortgeschrittenem
Pankreaskarzinom, die
entweder mit Gemcitabine
+Erlotinib oder zusätzlich mit
Bevacizumab behandelt wurden.
Ansprechen
Gem +
Erlotinib
n=301
Gem+Erlo
+ Beva
N=306
OS [month]
6.0
7.1
PFS
3.6
4.6
ORS
8.6%
13.5%
Disease
control rate
58.5%
62.1%
Pankreaskarzinom – palliative Chemotherapie
TNFerade – PaCT Trial Posner M JCO 2007; 25: 4518,
Hecht JR Gastrointest Endosc. 2012; 75: 332-8.
TNFerade: Replikations-defizienter Adenovektor, der transgenes
humanes TNFa exprimiert.
TNFerade
SOC
1.0
Phase II/III Studie an 330 Patienten
Interims Analyse nach 92 events
(Tod). Rekrutierung 185 Patienten
0.8
SOC: c.i.v. 5FU + 50.4 Gy
0.6
TNFerade: wöchentliche Injektionen
von 4x1011pu CT-gesteuert von
TNFerade über 5 Wochen.
0.4
Medianes Überleben
TNFerade + SOC= 19.3 mo.
SOC= 11.1 mo
Analyse nach 51 Patienten
0.2
0.0
0
100 200
300 400 500 600
T [Tage]
Ansprechen
SOC
SOC +
TNFerade
75% Perz.
12 MOS
11.8
19.4
MOS
8.7
11.1
Solide pankreatische Läsion: Azinuszellkarzinom
Geschlecht
2 : 1 (♂ : ♀)
Alter
50-70 Jahre
Median 65
Lokalisation
Keine Prädominanz, 5.3 cm,
Bildgebung
Lobulierter Tumor,
Histologie
Gelblicher Tumor, nekrotische
Areale
Prognose
Resezierte Fälle:
Medianes ÜL 61 Mon.
Metastasiert: 14 Mon
Klinik
Subkutane Fettnekrosen,
Athralgien, Eosinophilie
Matos JM, J Gastrointest Surg. 2009; 13: 1495-502
Solide Läsionen des Pankreas
Type of Lesion
Incidence (%)
Inflammatory tumor
11.5%
Autoimmune pancreatitis
~3-5%
Lymphoma
0.3%
Metastasis
0.2%
NET
3-4%
RCC
0.5%
Acinar cell cancer
1-2%
Pancreatic Adenocarcinoma
80%
Therapy
Symtomatic
Steroids
CTX
?
Resection
Resection
Resection
Resection
Pankreas „Pseudozysten“ –
Ein neu erkanntes klinisches Problem
Zufallsbefunden in populationsbasierte Untersuchungen mit einer
hochsensitiven Bildgebung (MRT):
in 86 von 1181 (7.3%) Untersuchungen findet sich ein pathologischer
Pankreasbefund in einer GESUNDEN Populationskohorte (SHIP Studie
Greifswald).
3/86 Probanden:
chronische Pankreatitis
(3.5%)
39/86 Probanden:
Zystische Läsion (45%)
35/86: isolierte Zyste
5/86: multiple Zysten (>5)
11/39: Mit Ganganschluss
RATIONELLE DIAGNOSTIK NOTWENDIG
Radiotherapie vs. Radiochemotherapie mit 5-FU
Randomisierte Studien
1969
1981
1985
Pankreaskarzinom nur mässig strahlensensibel
S3 LL: RCT überlegen, med. Überleben 8,2-11,4 Monate
EBM: B; ES: 2b; Konsens
Kim et al., JOP 2007
Verbesserung der RCT durch andere Chemotherapie
Nein, aber:
- Zunahme der Toxizität: Blutungen, Ulzerationen
- es gibt kein Standardregime
- evtl. Zunahme pulmonaler Toxizität bei Gemcitabine
Phase III: Gemcitabin vs. Gemcitabin + RT bei LF
Pankreaskarzinom ECOG 4201, Loehrer et al., JCO 2009 #4506
Gem 1000 mg/m2/w
R
Vorzeitig abgebrochen nach
75/316 Patienten (Rekrutierung)
50.4 Gy + Gem 600 mg/m2/w -> Gem x5 Zyklen
Gem
Gem + RT p
Fazit:
-mPFS
Deutlich
Toxizität
[Mo] höhere
6.1
6.3
0.34
- Keine Verbesserung RR, PFS
mOS
9.2Verbesserung
11
0.034
- Nur[Mo]
geringe
OS
(7.8-11.4) (8.4-15.5)
- Keine Verbesserung Rezidivrate
RR [%]
5
6
-
G4 Tox [%]
5.7
41.2
<0.0001
Pankreaskarzinom – palliative Chemotherapie
Metaanalyse 3.682 Patienten aus 14 Studien
Vergleich von Gemcitabine-Therapie vs Gemcitabine-Therapie
+ eine anderes Agens (Platin 768 Pt, 5FU 1620 Pt)
Keine signifikanten Unterschiede für das primäre Studienziel mittleres
Überleben!
Patienten (n) Absoluter Nutzen
NNT
Progressionsfreies Überleben
5FU+G vs. G
3149 (11)
4%
25
Plt+G vs. G
768 (5)
11 %
9
Objektives Ansprechen
5FU+G vs. G
3808 (14)
5.2 %
19
Plt+G vs. G
802 (6)
8.3 %
12
Milella M,J Clin Oncol 2006; 24: A 4118
Zusammenfassung und Schlussfolgerung
•
Es gibt bislang keine generell akzeptierten Standards für die
Diagnostik zystischer Pankreas-Läsionen.
•
Abhängig von Symptomatik und Bildgebung entscheidet sich das
weitere Vorgehen hinsichtlich Resektion, interventionelle Drainage
oder diagnostische Punktion.
•
Die Differentialdiagnose kann auch bei Ausschöpfung aller
diagnostischen Möglichkeiten schwierig sein.
•
Letzen Endes gilt: If in doubt cut it out.
Warshaw AL Ann Surg 1987; 205: 393-398
Was kommt beim Pankreaskarzinom? Das ABC
der Targeted Therapies
A: Anti-IGF-RI, Axitinib, ARQ,
AZD 0530
B: Bevacizumab
C: Curcumin
D: Dasatinib
E: Enzastaurin, Entracept
F: Flavopiridol
G: GVAX
H: HDAC Inhibitor
I: Ixabepilon, Imatinib
J:
K:
L: Lapatinib
M: M200,Muc-1 AG
N: Nimotuzunab
O: Opioid growth
factor
P: PX-12, PTK, PD-L1
(failed, NEJM 2012)
S: Sunitinib
T: TNFerade (failed
ASCO 2012)
U:
V: Volociximab
W:
X:
Y: Yttrium 90DOTA
MoAbHuPAM4
Q: QS21
Z: Z360, Zactima
R: Ras peptide cancer
vaccine
T. Seufferlein, Halle