Tumorprogressionsmodell des Pankreaskarzinoms

Tumorprogressionsmodell des Pankreaskarzinoms
Der Prozess der malignen Transformation einer normalen in eine maligne Zelle umfasst einen schrittweisen Vorgang, in
dem es zur progressiven Akkumulation genetischer Veränderungen und Störungen in fundamentalen zellulären
Prozessen wie Zellzyklus und Apoptose kommt.
Ähnlich der Dysplasie-Karzinom-Sequenz des Kolonkarzinoms wurde in den letzten Jahren auch für das
duktale Pankreaskarzinom ein Progressionsmodell beschrieben.
Das normale Pankreas-EP entwickelt sich hierbei über eine
 flache EP-Hyperplasie
 papilläre Hyperplasie
- ohne Atypie
- mit Atypien
 CIS

PanIN-1A



PanIN-1B
PanIN-2
PanIN-3
in ein invasives Pankreaskarzinom.
Diese morphologische Progression korreliert mit genetischen und epigenetischen Veränderungen, die in ihrer Summe
zum Pankreaskarzinom führen.
Genetische Basis des Pankreaskarzinoms
Aktivierende Punktmutationen im KRAS-Gen gehören zu den frühesten genet. Veränderungen.
Sie sind in bis zu 30% in den frühen PanIN-Läsionen nachweisbar, und ihre Prävalenz nimmt auf über 90% im
duktalen Karzinom zu].
K-Ras gehört zur Gruppe der kleinen G-Proteine. Aktivierende Mutationen in den RAS-Onkogenen bewirken durch die
Aktivierung multipler Signalwege pleiotrope Effekte wie Proliferation, Überleben und Invasion.
Die Mutationen im K-RAS-Gen, die hauptsächlich das Kodon 12 betreffen, stellen eine „gain of function“-Mutation dar.
TP53-Mutationen treten in späteren Läsionen des Tumorprogressionsmodells (PanIN2 und PanIN3) auf.
Schädigungen der DNA oder die Aktivierung von Onkogenen führen zur Aktivierung von p53 und damit zum
Zellzyklusarrest oder zur Apoptose.
Der Verlust der p53-Funktion ist mit genomischer Instabilität assoziiert, einem Charakteristikum des Pankreaskarzinoms.
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