Abstract - GI-Oncology 2017

Neue Substanzen in der medikamentösen Therapie des metastasierten
Pankreaskarzinoms - was ist Standard nach Leitlinie für wen, welche
Therapiesequenz, was bringt die Zukunft?
Prof. Dr. med. Thomas Seufferlein
Universitätsklinikum Ulm, Klinik für Innere Medizin I
Über viele Jahre war die Therapie des metastasierten Pankreaskarzinoms (mPDAC)
von einem Chemotherapeutikum dominiert, Gemcitabin. Die Substanz wurde eigentlich
wegen einer Verbesserung eines neu entwickelten Lebensqualitätsscores, Clinical
Benefit Response genannt, der u.a. den Gewichtsverlauf und den Schmerzmittelbedarf
unter der Chemotherapie erfasste, zugelassen. Mit Gemcitabin werden mediane
Überlebenszeiten von etwa 6 Monaten erzielt. Auf Grund seiner im Allgemeinen guten
Verträglichkeit ist Gemcitabin nach wie vor ein Standard in der Therapie des
metastasierten Pankreaskarzinoms. Dies ist auch im Update der S3 Leitlinie so
festgehalten.
Es dauerte Jahre bis erstmals durch eine Kombination von Gemcitabin mit einer
weiteren Substanz, dem Tyrosinkinaseinhibitor Erlotinib, ein Überlebensvorteil im
Vergleich zur Monotherapie erzielt werden konnte. In der Gesamtpopulation lag der
Vorteil im Überleben nur bei wenigen
Tagen. Eine -nicht vorab geplante-
Subgruppenanalyse zeigte, dass Patienten, die mit einer Hautreaktion auf die Gabe von
Erlotinib reagieren, von der Therapie profitieren, dann sogar mit medianen
Überlebenszeiten von über 10 Monaten. Patienten, die keine Hautreaktion innerhalb von
8 Wochen nach Beginn einer Erlotinibtherapie zeigen, sollten daher die Erlotinibtherapie
nicht weiter erhalten (Moore et al., 2007). Diese Empfehlung ist im Update der S3
Leitlinie Pankreaskarzinom enthalten.
Furore machte vor 2 Jahren die Mitteilung, dass durch eine Gemcitabin-freie
Chemotherapie bestehend aus 5-FU, Oxaliplatin und Irinotecan („FOLFIRINOX“), das
Überleben der Patienten mit mPDAC im Vergleich zu Gemcitabin signifikant verbessert
werden kann (HR 0,57, CI 0,45-0,73). Erstmals wurde ein medianes Überleben von 11,1
Monaten mit einer Chemotherapiekombination beim mPDAC erreicht (Conroy et al.,
2011). Damit konnte ein neuer Standard für die Therapie des mPDAC etabliert und das
Dogma, dass PDACs grundsätzlich Chemotherapie-refraktär sind, widerlegt werden.
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Allerdings ist diese Therapie deutlich toxischer als Gemcitabin. Insbesondere Grad III/IV
Hämatotoxizität, Diarrhoe und Neurotoxizität dieses Protokolls sind höher, es traten bei
5,4% der mit FOLFIRINOX behandelten Patienten febrile Neutropenien auf. 42% der
Patienten in der Studie erhielten G-CSF (Conroy et al., 2011). Eingeschlossen wurden
nur Patienten < 75 Jahre mit einem ECOG von 0-1 und einem Bilirubin ≤ 1,5 ULN. Diese
„Conroy“-Kriterien (nach dem Erstautor der Studie) gelten dann auch für die Auswahl
der Patienten für eine derartige Therapie. Allerdings verbessert trotz der Toxizität
FOLFIRINOX im Vergleich zu Gemcitabin die Lebensqualität von Patienten mit mPDAC
(Gourgou-Bourgade et al., 2013).
Als man auf Grund der FOLFIRINOX-Daten schon zu glauben begann, dass man in den
vergangenen Jahren die falschen (Gemcitabin-haltigen) Chemotherapiekombinationen
untersucht hatte, wurden die Daten der MPACT Studie vorgestellt. Hier wurde
Paclitaxel, das als Lösungsvermittler an Albumin-Nanopartikel einer mittleren Größe von
ungefähr 130 Nanometer gebunden ist, mit Gemcitabin kombiniert. Diese Kombination
verbesserte in einer multinationalen Phase III Studie das mediane Überleben der
Patienten im Vergleich zu Gemcitabin von 6,7 auf 8,5 Monate (HR 0,72; CI 0,617-0,835;
Von Hoff et al., 2013). Die Toxizität war höher als bei Gemcitabin, es traten mehr Grad
3/4 Hämatotoxizität (38% vs. 27%), Fatigue (17% vs. 7%) und Neuropathie (17% vs.
<1%) auf. Bei 3% der Patienten im Kombinationsarm wurde eine febrile Neutropenie
beobachtet und 26% der Patienten im Kombinationsarm erhielten Wachstumsfaktoren.
Einschlusskriterium für die Studie war ein Bilirubinwert ≤ ULN, ein Kriterium das sicher
nur für einige Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom zutrifft. Bemerkenswert
ist, dass etwa 40% der Patienten in beiden Studienarmen einen Karnofsky
Performance-Status von nur 70-80% hatten, was prognostisch eher ungünstig ist. Erste
Subgruppenanalysen zeigen, dass offenbar gerade diese Patienten von der
Kombinationstherapie profitieren. Auf Grund dieser Daten erscheint die Kombination
aus nab-Paclitaxel und Gemcitabin als interessante neue Therapieoption für das
metastasierte Pankreaskarzinom.
Modifikationen von Gemcitabin zeigen bisher keine besseren Ergebnisse. Elaidinsäuremodifiziertes Gemcitabin (CO-101) sollte den ansonsten erforderlichen Transport von
Gemcitabin über Nukleosidtransporter überflüssig machen und damit eine bessere
Wirkung bei Tumoren erzielen, die einen bestimmten Transporter, hENT1, nur gering
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exprimieren. In einer randomisierten Phase II Studie war CO-101 aber konventionellem
Gemcitabin nicht überlegen. Auch bei Patienten mit niedriger hENT1 Expression im
Tumor zeigte die Substanz keine bessere Wirkung (Poplin et al., 2013).
Etliche Patienten mit mPDAC sind bei Progress unter einer Erstlinientherapie noch in
einem so guten Allgemeinzustand, dass eine Zweitlinientherapie möglich und auch von
diesen Patienten oft gewünscht ist. In der Zweitlinientherapie nach Gemcitabin hat sich
5-FU/Oxaliplatin
etabliert.
Nach
FOLFIRINOX-Gabe
zeigt
Gemcitabin
als
Zweitlinientherapie gute Ergebnisse mit einem medianen Überleben von 4,4 Monaten ab
Beginn der Zweitlinientherapie. In der MPACT Studie erhielten etwa 40% eine
Zweitlinientherapie, davon wiederum etwa 40% eine Fluoropyrimidin-basierte Therapie.
Zusammenfassend wird die Therapie des mPDACs besser, aber auch intensiver. Die
intensiveren Therapien erfordern Therapieanpassungen und neue Strategien, die nicht
mehr nur „Therapie bis zum Progress“ lauten. Auf Grund seines günstigeren
Toxizitätsprofils ist nab-Pacitaxel/Gemcitabin ein interessanter Partner für weitere
Kombinationen, z.B. mit Targeted Therapies, die bislang beim mPDAC die in sie
gesetzten hohen Erwartungen nicht erfüllt haben.
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Literatur:
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Moore MJ, Goldstein D, Hamm J, Figer A, Hecht JR, Gallinger S, Au HJ, Murawa P,
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Von Hoff D. et al., Results of a randomized phase III trial (MPACT) of weekly nabpaclitaxel plus gemcitabine versus gemcitabine alone for patients with metastatic
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31, (suppl; abstr 4005^)
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