Klinisches Gutachten „Erythrozytenkonzentrate“
Werbung
Klinisches Gutachten “Erythrozytenkonzentrate” Erstellt von: Prof. Dr. A. Salama Leiter der Blutbank der Charité, CVK Inhaltsverzeichnis Allgemeines Produktprofil Von „Erythrozytenkonzentraten“ Chemisch-Pharmazeutische Eigenschaften Pharmakologische Eigenschaften Klinische Wirksamkeit Unerwünschte Wirkungen Literatur Lebenslauf Erklärung Vorbemerkung: Die allgemeinen Präpartebeschreibungen bzw. –benennungen und die zugehörigen Qualitätsdaten (Zellzahlen etc.) werden vom Pharmazeutischen Unternehmer durch die spezifischen zutreffenden Angaben für das jeweils beantragte Präparat ersetzt. 1. ALLGEMEINES PRODUKTPROFIL VON „ERYTHROZYTENKONZENTRATEN“ Erythrozytenkonzentrate (EK) werden aus frisch entnommenem Vollblut oder durch maschinelle Apherese entsprechend dem aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisstand gewonnen. Die Anforderungen an den jeweiligen Blutspender (Spendetauglichkeit) und die Produktqualität sind gesetzlich sowie in den Richtlinien zur Gewinnung von Blut und Blutbestandteilen und zur Anwendung von Blutprodukten (Hämotherapie) vorgegeben (19). Vor Freigabe des Arzneimittels müssen nach dem Stand der medizinischen Klinisches Gutachten “Erythrozytenkonzentrate” Seite 2 von 30 Wissenschaft und Technik mindestens HIV-, Hepatitis B-, Hepatitis-C und LuesInfektionsmarker untersucht und als negativ befundet werden (5,8,9). Bei der Vollblutspende werden nach Standardmethoden 450 oder 500 ml Blut eines geeigneten Blutspenders mit 63 bzw. 70 ml eines sterilen, pyrogenfreien Stabilisators in einem geschlossenen Doppel- oder Mehrfach-Blutbeutelsystem gemischt. Für die Herstellung werden Blutbeutelsysteme verwendet, deren Herstellungsunterlagen beim Paul-Ehrlich-Institut hinterlegt sind. Die gebräuchlichsten Stabilisatoren sind CPD (Citrat, Phosphat, Dextrose) und CPD mit Zusatz von Adenin (CPDA-1). Nach Zentrifugation des Vollblutes werden buffy coat und Plasma durch einfache physikalische Verfahren im geschlossenen System von den Erythrozyten getrennt (2,3,8,9,10). Die Leukozytendepletion kann am Vollblut vor der Zentrifugation oder am EK nach Abtrennung von buffy coat und Plasma erfolgen. Die maschinelle Entnahme von Erythrozytenkonzentraten ist sowohl im Rahmen einer Multikomponenten-Spende (Erythrozytenkonzentrat, Thrombozytenkonzentrat und/oder Frischplasma) als auch selektiv durch diskontinuierliche Apherese (1 oder 2 Konzentrate) von einem geeigneten Blutspender möglich (9-13). Alle hergestellten EK enthalten außer CPD- bzw. CPD-A1-Resten Additivlösung. Additivlösungen enthalten neben Natriumchlorid, auch Glukose, Adenin und Mannitol, ggf. auch zusätzlich Phosphat und Guanosin. Diese Konservierungslösungen verbessern die Fließeigenschaften, die Aufrechterhaltung des Energiehaushalts und der Membranstabilität von Erythrozyten während der Lagerung und ermöglichen eine längere Verwendbarkeit der EK (14-19). Die Blutgruppenmerkmale des ABO-Systems, das Rhesus-Merkmal D (pos./neg.), die Merkmale des Rhesus-Systems (Cc Dd Ee) sowie des Kell-Systems (pos./neg.) sind Bestandteil der Behältnisbeschriftung. Hinsichtlich ihrer Wirksamkeit unterscheiden sich die Erythrozytenkonzentrate durch die verschiedenen Blutgruppen nicht voneinander. Es werden Inprozeßkontrollen durchgeführt, um auf allen Herstellungsstufen die Produktqualität zu sichern. Die eingesetzten Materialien, Behältnisse, Filter, Stabilisatorund Additivlösung entsprechen in ihren Ausgangsstoffen und ihrer Zusammensetzung den Monografien der Ph. Eur. bzw. der USP 24 (1,20). Die verwendeten Apherese-Sets sowie die eingesetzten Filter sind CE-zertifiziert. Die Packungsgröße entspricht den medizinischen Erfordernissen. Das Fertigarzneimittel wird durch eine Konservennummer als Einzelprodukt identifiziert. Durch die Dokumentation von Spender, Spende und Empfänger sowie die Aufbewahrung Klinisches Gutachten “Erythrozytenkonzentrate” Seite 3 von 30 einer Rückstellprobe (Serum des Spenders) können “look-back-Verfahren” in beide Richtungen sowie Nachtestungen vorgenommen werden (5,9). Da es sich bei dem Arzneimittel um ein Einzelprodukt handelt, werden Prüfungen auf Sterilität, Gehalt und Reinheit stichprobenartig durchgeführt. Die Haltbarkeit der EK wird durch entsprechende Untersuchungen des Herstellers belegt (8,9). EK müssen bei +2C bis +6C in geeigneten Kühlschränken oder –räumen mit fortlaufender Temperaturregistrierung gelagert werden. Die Kühlkette soll auch während des Transports nicht unterbrochen werden, sofern das EK nicht unmittelbar danach verwendet wird. Bezüglich der Verwendbarkeitsdauer sind die Angaben des Herstellers auf den Etiketten der Präparate zu beachten (9). Als Grenzwert der Verwendbarkeit von Eythrozytenpräparaten ist international festgelegt, daß die Wiederfindungsrate (recovery) der übertragenen Erythrozyten 24 Stunden nach Transfusion im Kreislauf eines Patienten ohne gesteigerten Umsatz oder Verlust von Erythrozyten mindestens 75% (8,9) betragen muß. Da sich bei dem einzelnen Präparat diese Werte nicht prüfen lassen, müssen die Lagerungs- und Verwendungsvorschriften strikt eingehalten werden. Jedes EK muß unmittelbar vor der Transfusion auch vom transfundierenden Arzt einer optischen Qualitätsprüfung unterzogen werden. Hierbei ist vor allem auf die Unversehrtheit des Blutbeutels, Koagelbildung, Verfärbungen (als möglicher Ausdruck einer Verkeimung) und auf Hämolyse zu achten. Außerdem ist die einwandfreie Beschriftung, die korrekte Zuordnung zum Patienten, Gültigkeit der Verträglichkeit und das Verfallsdatum des Präparats zu kontrollieren. Auffällige EK dürfen nicht verwendet werden (9). 2. CHEMISCH-PHARMAZEUTISCHE EIGENSCHAFTEN Die verfügbaren EK unterscheiden sich im wesentlichen durch den Gehalt an noch verbliebenen Leukozyten, Thrombozyten, Plasma und additiver Lösung. Die Durchführung der Blutgruppenserologie, der Bestimmung der Infektionsmarker (HIV 1/2-Antikörper, HCV-Antikörper und Genom, HBs-Antigen, TPH und ALAT-Werte) erfolgt vor Freigabe an jeder Spende. Die anderen Qualitätsparameter werden monatlich bei mindestens 1% der hergestellten Packungseinheiten (mindestens jedoch 4 Einheiten) und die Sterilitätstestung bei 0,4 x n (n = Zahl der hergestellten Packungseinheiten pro Monat) bestimmt. Die Klinisches Gutachten “Erythrozytenkonzentrate” Seite 4 von 30 Sollwerte müssen je nach Parameter alle Einheiten bzw. beim Restleukozytengehalt mindestens 90% der geprüften Einheiten erfüllen (9). Abweichende Anforderungen sind bei den einzelnen Präparaten angeführt. 2.1. LEUKOZYTENDEPLETIERTE ERYTHROZYTENKONZENTRATE IN ADDITIVLÖSUNG Zur Zeit werden folgende Filtrationstechniken zur Leukozytendepletion in funktionell geschlossenen Systemen (inline-Filtration) verwendet (9): 1. Das Vollblut einer einzelnen Spende wird zentrifugiert, Plasma und buffy coat werden nach Standardmethoden entfernt und anschließend die Erythrozyten in Additivlösung resuspendiert und filtriert. 2. Das Vollblut einer einzelnen Spende wird vor Zentrifugation filtriert. Nach Plasmaabtrennung erfolgt die Resuspension der Erythrozyten in Additivlösung. 3. Apheresepräparate werden während der Blutgewinnung filtriert. EK werden vor Lagerung leukozytendepletiert. Es ist belegt, daß die Leukozytendepletion zur Verbesserung der Qualität des Präparates, zur Reduktion der Immunisierung gegen Leukozytenantigene (HLA-Antigene) und der leukozytenvermittelten Fieberreaktionen sowie der Vermeidung der Übertragung von zellständigen Viren führt (21-33). Die Haltbarkeit beträgt je nach verwendeter Additivlösung bis 49 Tage bei 4 2 C (9). Anhand von Stichproben sollen folgende Qualitätskriterien (Spezifikation) erfüllt werden (Tabelle 1.). Tabelle 1: Relevante Qualitätskriterien (Spezifikation) leukozytendepletierter EK in Additivlösung Prüfparameter Prüfkriterien (Spezifikation) Prüfzeitpunkt Volumen nach Festlegung, abhängig vom nach Herstellung Entnahmevolumen Hämatokrit 0,50 bis 0,70 l/l nach Herstellung und am Ende der ermittelten Haltbarkeit Gesamt-Hb >40 g/Einheit nach Herstellung und am Ende der ermittelten Haltbarkeit Klinisches Gutachten “Erythrozytenkonzentrate” % Hämolyse Seite 5 von 30 <0,8% der Erythrozytenmasse am Ende der ermittelten Haltbarkeit Restleukozyten <1 x 106 / Einheit* Visuelle Kontrolle Beutel unversehrt, keine sicht- nach Herstellung und am nach Herstellung bare Hämolyse Ende der ermittelten Haltbarkeit Sterilität Steril am Ende der ermittelten Haltbarkeit *Diese Anforderung sollen 90% der geprüften Einheiten erfüllen. 2.2. Zur GEWASCHENE ERYTHROZYTENKONZENTRATE Entfernung der freien Restproteine in leukozytendepletierten Erythrozytenkonzentraten werden die Erythrozyten mit isotonischer Lösung im funktionell geschlossenen System oder unter Anwendung antiseptischer Bedingungen mehrmals gewaschen und anschließend in isotonischer Kochsalzlösung oder Additivlösung resuspendiert. Gewaschene EK werden innerhalb von 6 Stunden transfundiert und ggf. bis dahin bei 4 2 C gelagert (8,9,18). Anhand von Stichproben sollen folgende Qualitätskriterien (Spezifikation) erfüllt werden (Tabelle 2). Tabelle 2: Relevante Qualitätskriterien (Spezifikation) gewaschener EK Prüfparameter Prüfkriterien (Spezifikation) Prüfzeitpunkt Volumen nach Festlegung, abhängig vom Nach Rekonditionierung Entnahmevolumen Hämatokrit 0,50 bis 0,75 l/l Gesamt-Hb >43 g/Einheit bei Ausgangspro- Nach Rekonditionierung dukt EK buffycoat-frei Nach Rekonditionierung in Additivlösung >40 g/Einheit bei Ausgangsprodukt leukozytendepletiertes EK % Hämolyse <0,8% der Erythrozytenmasse Nach Rekonditionierung Proteingehalt <1,5 g/l Nach Rekonditionierung Visuelle Kontrolle Beutel unversehrt, keine sicht- Nach Rekonditionierung Klinisches Gutachten “Erythrozytenkonzentrate” Seite 6 von 30 bare Hämolyse Sterilität Steril Nach Rekonditionierung Die jährliche Prüffrequenz der Qualitätskkriterien beträgt bis auf die Sterilitätstestung 1% der hergestellten Packungseinheiten, mindestens aber 4 Einheiten. Alle hergestellten Einheiten werden auf Sterilität geprüft. Die Bestimmung von freiem Hb, Proteingehalt und Sterilität kann aus dem letzten Waschüberstand erfolgen (9). 2.3. KRYOKONSERVIERTE ERYTHROZYTENKONZENTRATE Zur Herstellung dieser EK werden leukozytendepletierte EK verwendet. Die Erythrozyten werden innerhalb von 7 Tagen nach der Spende unter Zugabe eines geeigneten Kryokonservierungsmittels (bisher meistens Glycerin) tiefgefroren und können bei Temperaturen unter –80 C mehr als 10 Jahre gelagert werden. Vor Anwendung werden die Erythrozyten aufgetaut, in einem funktionell geschlossenen System mit einer geeigneten Lösung gewaschen, resuspendiert und innerhalb von 6 Stunden transfundiert (8,9,34,35,36). Ausgewählte kryokonservierte EK mit seltenen Blutgruppen werden international in wenigen Blutbanken in begrenzter Menge für den Notfall bevorratet. Anhand von Stichproben sollen folgende Qualitätskriterien (Spezifikation) erfüllt werden (Tabelle 3). Tabelle 3: Relevante Qualitätskriterien (Spezifikation) kryokonservierter EK Prüfparameter Prüfkriterien (Spezifikation) Prüfzeitpunkt Volumen nach Festlegung, abhängig vom nach Rekonditionierung Entnahmevolumen Hämatokrit 0,50 bis 0,75 l/l nach Rekonditionierung Gesamt-Hb >36 g/Einheit nach Rekonditionierung Freies Hb (Überstand) <0,2 g/Einheit nach Rekonditionierung Osmolarität <340 mOsm/l nach Rekonditionierung Visuelle Kontrolle Beutel unversehrt, keine sicht- nach Herstellung und nach Sterilität bare Hämolyse Rekonditionierung Steril nach Rekonditionierung Klinisches Gutachten “Erythrozytenkonzentrate” Seite 7 von 30 Alle hergestellten Einheiten werden auf Sterilität geprüft. Die Bestimmung von freiem Hb, Osmolarität und Sterilität kann aus dem letzten Waschüberstand erfolgen (9). Die in Tabelle 3 aufgeführten Untersuchungen werden an 1% der Präparate durchgeführt. 2.4. BESTRAHLTE ERYTHROZYTENKONZENTRATE Die verwendeten EK sind auch leukozytendepletiert sein. Die mittlere Dosis der Bestrahlung liegt bei ca. 30 Gy und darf an keiner Stelle des Inhaltes des Präparates unter 25 Gy liegen. Die Bestrahlung der EK darf bis zum 14. Tag nach der Herstellung erfolgen. Die Lagerung bestrahlter EK soll entsprechend der ermittelten Haltbarkeit 28 Tage nach der Blutentnahme nicht überschreiten (8,9,37,38). 3. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN Erythrozyten sind die Träger des Hämoglobins, das für die Aufnahme, den Transport und die Abgabe der Atemgase in der Lunge und im Gewebe verantwortlich ist. Als Folge der Lagerung von roten Blutzellen außerhalb des Organismus kommt es auch unter optimalen Bedingungen zu komplexen Veränderungen, die in ihrer Gesamtheit als “Lagerungsschaden” bezeichnet werden (39-46). Diese Veränderungen geben sich unter anderem durch einen morphologischen Formwandel (z.B. Auftreten von Kugelzellen und Stechapfelformen), funktionelle Beeinträchtigungen (z.B. Abnahme des 2,3-Diphosphoglycerat (2,3-DPG)Gehalts mit Linksverschiebung der Sauerstoffdissoziationskurve, Verringerung der osmotischen Resistenz) und Freisetzung von Inhaltsstoffen (z.B. von Kalium, Laktatdehydrogenase, Hämoglobin) zu erkennen. Die lagerungsbedingten Veränderungen der Erythrozyten sind in vivo innerhalb von 48-72 Stunden reversibel (19,47-56). Die Überlebenszeit der Erythrozyten ist relativ konstant und beträgt 110 bis 120 Tage. Dies bedeutet, daß die Eliminationsrate solcher Zellen unter 1% pro Tag liegt. EK enthalten Erythrozyten aller Altersstufen und dementsprechend liegt die mittlere Überlebenszeit transfundierter, kompatibler Erythrozyten bei 57,7 Tagen (18). Rechnerisch werden bei einem gesunden Erwachsenen ca. 12 ml/Tag Erythrozyten produziert, um eine Hämoglobinkonzentration konstant bei 10 g/dl zu halten. Beim kompletten Ausfall der Erythrozytenproduktion, wie bei einer ausgeprägten aplastischen Anämie, wird ca. 1 EK Klinisches Gutachten “Erythrozytenkonzentrate” Seite 8 von 30 (200-250 ml) pro Woche bzw. 2 x 12 ml/Tag transfundiert, um eine konstante Hämoglobinkonzentration bei 10 g/dl zu gewährleisten. Der Erythrozytenverbrauch wird bei Fieber, Splenomegalie, Blutungsanämie und anderen Erkrankungen verstärkt (18). 3.1. ARZNEILICH WIRKSAME BESTANDTEILE Die arzneilich wirksamen Bestandteile von EK sind morphologisch und funktionell intakte Erythrozyten, die im menschlichen Körper ununterbrochen zirkulieren und für den Transport bzw. die Abgabe der Blutgase im gesamten Organismus verantwortlich sind (57,58). 3.2. SONSTIGE BESTANDTEILE Die je nach Herstellungsverfahren vorhandenen Restmengen an Plasma, Leukozyten und Thrombozyten sind Bestandteil des menschlichen Körpers und haben selbst keinen therapeutischen Effekt und sind für die klinische Wirksamkeit der Erythrozyten ohne Bedeutung (19). Die Bestandteile der Stabilisatoren und Additivlösungen sind in den für die Herstellung verwendeten Konzentrationen der EK klinisch unwirksam. Die Möglichkeit einer Nephrotoxizität durch die Entstehung des schlecht löslichen 2,8dioxyadenin (Adeninmetabolit) ist nur gegeben bei extremer Massivtransfusion. Mehrfache Austauschtransfusionen mit CPD-A Blut und Adeninkonzentrationen bis zu 0,25 mmol bzw. 34 mg/l verursachen bei Neugeborenen offensichtlich keine unerwünschte Nebenwirkung (18,19,59). Der meist verwendete Plastikweichmacher Di-2-ethylhexylphatalat (DEHP) ist nicht wasserlöslich und wird in Abhängigkeit von Lipidgehalt und Lagerzeit zum geringen Teil freigesetzt und in den Erythrozyten abgelagert. Hierdurch werden Lagerung und Membranstabilität der Erythrozyten verbessert. Toxische und karzinogene Nebenwirkungen ließen sich bisher nur in Tierversuchen nach Gabe sehr hoher Dosen feststellen (18,59-65). 4. KLINISCHE WIRKSAMKEIT 4.1. ALLGEMEINE GRUNDSÄTZE Bei jedem Patienten mit einer akuten oder chronischen Anämie muß der Versuch unternommen werden, die Ursache der Anämie zu klären und, falls möglich, eine kausale Klinisches Gutachten “Erythrozytenkonzentrate” Seite 9 von 30 Therapie einzuleiten. Die Gabe von EK ist nur angezeigt, wenn solche Patienten ohne Transfusion einen gesundheitlichen Schaden erleiden würden und eine andere, gleichwertige Therapie nicht möglich ist. Studien zu Indikationen und/oder zur Ermittlung einer optimalen EK-Dosierung wurden bisher nicht durchgeführt. Alle Angaben diesbezüglich beruhen bisher weitgehend auf sehr langer klinischer Erfahrung und bedürfen der kritischen Reflexion im Einzelfall. Für die Indikation zur Erythrozytentransfusion lassen sich keine absoluten und allgemeingültigen kritischen Grenzwerte für Hämoglobin oder Hämatokrit festlegen (66-72). Bei einer Entscheidung für eine Transfusion müssen außer Laborwerten stets - die Dauer, Schwere und Ursache der Anämie, - der klinische Zustand, - das Alter und Geschlecht des Patienten berücksichtigt werden. 4.2. INDIKATIONEN 4.2.1. AKUTER BLUTVERLUST Bei akutem Blutverlust, z.B. während Operationen, hat die Aufrechterhaltung des Sollblutvolumens erste Priorität. Die Indikation zur Transfusion von EK unter Berücksichtigung der unter 1.4.1 genannten Kriterien, kann bei älteren und bei intensivpflichtigen Patienten mit Herz- und/oder Atemwegserkrankungen bei einer kritischen Schwelle des Hämoglobinwerts bereits von ca. 100 - 120 g/l liegen. Patienten ohne Einschränkung vitaler Funktionen können einen akuten Blutverlust von 20% des Blutvolumens in der Regel durch alleinige Volumengabe voll kompensieren (69,71,73). Bei weiterem Blutverlust mit einem Absinken des Hämatokrits unter 25-30% ist die Entscheidung zur Transfusion von EK individuell anhand des klinischen Gesamtzustands zu treffen. Ältere Patienten, vor allem solche mit Vorerkrankungen des HerzKreislaufsystems, wird man frühzeitig mit EK substituieren (HKT 28 – 30%). Jüngere Patienten dagegen mit normaler Herz-Kreislauffunktion tolerieren oft einen isovolämischen Abfall des Hämatokrit unter 30% (Hämoglobinwert 70-60 g/l) ohne Zeichen einer hypoxischen Organschädigung. Ein Abfall des Hämatokrits auf 15% bzw. des Hämoglobinwerts auf 50-45 g/l gilt allgemein als kritisch; in diesem Fall läßt sich eine Substitution mit EK kaum vermeiden (66,67,69,71,73,74). Die Schätzung des Sollblutvolumens gilt als die wichtigste Dosierungsrichtlinie für eine Blutsubstitution bei akutem Blutverlust. Das Blutvolumen des Patienten läßt sich wie folgt abschätzen: Beim Klinisches Gutachten “Erythrozytenkonzentrate” Seite 10 von 30 Erwachsenen beträgt das Blutvolumen pro kg/KG ca. 70 ml. Eine genauere Ermittlung erfolgt mit dem Standardnomogramm unter Berücksichtigung der Körpergröße, Körperoberfläche und des Gewichtes. Ein EK mit ca. 65 g Hämoglobin enthält etwa 8 bis 10% des Erythrozytenvolumens eines 70 kg schweren Menschen. Auf der Basis des HKT gilt folgender Umrechnungsfaktor: 3% HKT = 1g Hb/dl. Bei der Annahme, daß die Wiederfindungsrate transfundierter Zellen über 70% liegt, ist ein Anstieg der Hämoglobinkonzentration um 1 bis 1,5 g/dl bzw. des HKT um 3 bis 4% nach der Transfusion eines EK in Additivlösung zu erwarten. 4.2.2. CHRONISCHE ANÄMIEN Patienten mit chronischen Anämien sind meistens ausreichend an den langdauernden Hämoglobinmangel adaptiert. Falls eine kausale Therapie möglich ist, z.B. bei erythrozytären Bildungsstörungen durch Eisen-, Vitamin B12-, Folsäure- oder Erythropoetinmangel, ist entsprechend zu behandeln. Die Indikation zur Gabe von EK ergibt sich aus der Beurteilung des klinischen Gesamtbildes und weniger aufgrund von Laborwerten. Bei Herz-Kreislauf-gesunden Patienten mit chronischen Anämien ist auch bei niedrigen Hämoglobinwerten bis zu 70-80 g/l eine Transfusion so lange nicht indiziert, wie keine auf die Anämie zurückzuführenden Symptome bestehen und ein rascher weiterer Hämoglobinabfall nicht zu erwarten ist (66,67,72,74). Patienten mit einer Anämie infolge primärer oder sekundärer Knochenmarkinsuffizienz, bei denen eine spätere Knochenmarktransplantation nicht sicher ausgeschlossen werden kann, sollten grundsätzlich so wenig wie möglich transfundiert werden. Für die Behandlung von Patienten mit nicht immunologisch bedingten, hämolytischen Anämien gelten dieselben Grundsätze wie bei Anämien infolge von Bildungsstörungen. Für die Substitutionsbehandlung bei Patienten mit autoimmunhämolytischen Anämien (AIHA) vom Wärmetyp sind einige Besonderheiten zu beachten. Die oft auffällige “Kreuzprobe” infolge freier erythrozytärer Autoantikörper im Serum der Patienten darf nicht dazu führen, daß ihnen wegen dieser serologischen Inkompatibilität eine notwendige Transfusion vorenthalten wird. Bei lebensbedrohlichen, hämolytischen Krisen mit sehr tiefen Hämoglobinwerten kann die Gabe von EK unter entsprechender medikamentöser Therapie lebensrettend sein (75,76). Begleitende Alloantikörper, deren Diagnostik häufig zeitaufwendig ist, müssen berücksichtigt werden. Klinisches Gutachten “Erythrozytenkonzentrate” 4.3. Seite 11 von 30 INDIKATIONEN FÜR SPEZIELLE ERYTHROZYTENKONZENTRATE 4.3.1. BESTRAHLTE ERYTHROZYTENKONZENTRATE Die Übertragung vermehrungsfähiger, immunkompetenter Lymphozyten mit Blutprodukten kann bei immunkompromittierten Patienten zu einer Graft-versus-HostReaktion (GVHR) führen (Tabelle 4). Auch bei kompatibler HLA-Konstellation, vor allem bei Blutsverwandten, kann in seltenen Fällen eine GVHR auch ohne Immunsuppression auftreten. Zellhaltige Blutprodukte, die an solche Patienten verabreicht werden, müssen deshalb mit 30 Gy bestrahlt werden, um eine GVHR zuverlässig zu verhindern (9,37,38,78,79). Bestrahlte Blutprodukte müssen für den jeweiligen Patienten gesondert angefordert werden. Tabelle 4: Indikationen für bestrahlte EK - Stammzell- / Knochenmarktransplantation - vor autologer Blutstammzellentnahme - schweres Immundefektsyndrom - Hochdosis-Chemotherapie mit oder ohne Ganzkörperbestrahlung bei Leukämien, malignen Lymphomen und soliden Tumoren * - Transfusionen bei M. Hodgkin * - intrauterine Transfusion - Frühgeborene (< 37 Schwangerschaftswoche) - alle gerichteten Blutspenden aus der engen Familie - Transfusionen bei Neugeborenen bei Verdacht auf Immundefizienz - Austauschtransfusion bei Neugeborenen * *nicht gesicherte Indikationen 4.3.2. GEWASCHENE ERYTHROZYTENKONZENTRATE Gewaschene EK sind nur in Fällen indiziert, bei denen Unverträglichkeitserscheinungen gegen Plasmaproteine (siehe 1.6.) aufgetreten sind oder auftreten bzw. klinisch relevante Antikörper gegen IgA oder andere Plasmaproteine nachgewiesen wurden (8,9,18). Klinisches Gutachten “Erythrozytenkonzentrate” 4.3.3. Seite 12 von 30 KRYOKONSERVIERTE ERYTHROZYTENKONZENTRATE Wegen der beschränkten Verfügbarkeit, der hohen Kosten und des großen logistischen Aufwands sollten kryokonservierte EK lediglich Anwendung finden bei Patienten mit komplexen Antikörpergemischen oder mit Antikörpern gegen ubiquitäre Antigene, die anders nicht versorgt werden können (8,9,18). 4.4. AUSWAHL UND DOSIERUNG VON EYTHROZYTENKONZENTRATEN Eine Voraussetzung für eine risikoarme Übertragung von EK ist deren Auswahl unter Berücksichtigung der blutgruppenserologischen Befunde. Diese umfassen die Bestimmung der ABO-Eigenschaften, des Rhesusfaktors D, den Antikörpersuchtest sowie die serologische Verträglichkeitsprobe (Kreuzprobe). Gegebenenfalls müssen weitere Blutgruppenmerkmale und Antikörper bestimmt werden (9). Unmittelbar vor der Transfusion ist vom transfundierenden Arzt oder unter seiner direkten Aufsicht der ABOIdentitätstest (Bedside-Test) am Empfänger vorzunehmen und das Ergebnis schriftlich zu dokumentieren. Der ABO-Identitätstest kann auch zusätzlich bei dem zu transfundierenden EK durchgeführt werden. Nach Möglichkeit sollte ABO-gleich transfundiert werden. Da nur EK mit einem geringen Plasmaanteil (leukozytendepletierte EK in additiver Lösung, die <20 ml Plasma pro EK enthalten) verwendet werden, können gemäß Tabelle 5 unter Berücksichtigung der MajorKompatibilität bei der serologischen Verträglichkeitsprobe im ABO-System ebenso unbedenklich nicht ABO-gleiche EK übertragen werden (siehe Tabelle 5). Bei Austauschtransfusionen an Neugeborenen infolge ABO-Inkompatibilität muß das für den Austausch herangezogene EK mit der ABO-Blutgruppe der Mutter und des Kindes kompatibel sein. Patienten mit Hämolyse durch Isoagglutinine nach ABO-inkompatibler Knochenmarktransplantation sind mit EK der Blutgruppe 0 zu transfundieren. Tabelle 5: Blutgruppenkompatible Transfusion Patient Kompatible EK A A oder 0 B B oder 0 AB AB, A, B oder 0 0 0 Klinisches Gutachten “Erythrozytenkonzentrate” Seite 13 von 30 Das Rhesus-Merkmal D ist wegen seiner starken Immunogenität stets zu berücksichtigen. Aus diesem Grund sollen Rhesus(D)-negative Empfänger kein Rhesus(D)-positives Blut erhalten. Patienten mit einer schwachen D-Form (früher als Du bezeichnet) gelten heute als Rhesus-positiv und können mit Rhesus-positiven EK transfundiert werden. Individuen mit der D-Kategorie VI (DVI), die gegen -D- Antikörper bilden können, sollten Rhesus (D)-negative EK erhalten. Wegen des Mangels an Rhesus(D)-negativem Blut läßt sich die Übertragung von Rhesus(D)-positivem Blut auf Rhesus(D)-negative, nicht immunisierte Patienten jedoch nicht immer vermeiden. Eine solche Übertragung sollte jedoch nur in Betracht gezogen werden, wenn die Transfusion lebenswichtig ist (z.B. bei Massivtransfusionen) und Rhesus(D)-negatives Blut nicht sofort beschafft werden kann, oder wenn es sich um Männer oder um Frauen im nicht gebärfähigen Alter handelt. Bei Rhesus(D)-negativen Kindern sowie Frauen im gebärfähigen Alter ist die Transfusion von Rhesus(D)-positivem EK (mit Ausnahme von lebensbedrohlichen Situationen) unbedingt zu vermeiden. Die Dringlichkeit der Indikation, für die der transfundierende Arzt die Verantwortung trägt, ist stets genau zu dokumentieren. Mädchen sowie Frauen im gebärfähigen Alter sollten darüber hinaus Rhesusformel- und Kell-verträglich transfundiert werden. Bei Rhesus(D)ungleicher Transfusion ist eine serologische Nachuntersuchung 2-4 Monate nach Transfusion zur Feststellung eventuell gebildeter Antikörper zu empfehlen. Patienten, bei denen vor Transfusion ein relevanter Antikörper (z.B. Anti-D, Anti-Kell u.a.) nachgewiesen wurde, dürfen nur mit EK versorgt weden, deren Erythrozyten das korrespondierende Antigen nicht tragen, auch dann, wenn der Antikörpertiter im weiteren Verlauf abfällt und eventuell nicht mehr nachzuweisen ist. Deshalb ist es besonders wichtig, daß blutgruppenserologische Befunde dokumentiert und mitgeteilt werden (9). Die Dosierung von EK richtet sich nach dem angestrebten Zweck und muß dem Grundsatz folgen “so viel wie nötig, so wenig wie möglich”. Bei einem normalgewichtigen Erwachsenen ohne gesteigerten Erythrozytenumsatz ist nach Übertragung eines EK mit einem Anstieg des Hämoglobinwertes um etwa 10-15 g/l bzw. des Hämatokritwerts um etwa 34% zu rechnen (18). Klinisches Gutachten “Erythrozytenkonzentrate” 4.5. Seite 14 von 30 ART DER ANWENDUNG Bei der Gabe von EK sind die Geschwindigkeit der Zufuhr und die Temperatur der EK zu beachten. Die Zufuhr erfolgt über periphere Venen, möglichst des Armes. Hierfür ist ein Transfusionsbesteck mit Standardfilter (Porengröße 170-230 m; EN ISO 11354 / DIN 58360) zu verwenden, um größere Zellaggregate oder Gerinnsel zurückzuhalten. Das Transfusiongerät darf maximal 6 Stunden auch für mehrere EK verwendet werden (8,9). Die Transfusionsgeschwindigkeit muß dem klinischen Zustand des Patienten angepaßt werden. Eine Hypervolämie ist zu vermeiden. Bei kreislaufstabilen Patienten mit einer hochgradigen Anämie können bei Bedarf bis zu vier EK (entsprechend etwa 1000 ml) in 34 Stunden übertragen werden. Bei Patienten mit einer Herz- und/oder Niereninsuffizienz ohne Blutung ist das Transfusionsvolumen pro Zeiteinheit zu begrenzen, um eine Dekompensation zu vermeiden (18,73). Die Zugabe von physiologischer Kochsalzlösung zu EK zur Verbesserung der Fließeigenschaften ist zu unterlassen. Dies in durch die additive Lösung gegeben. Eine Erwärmung gekühlter EK ist in der Regel nicht erforderlich. Ausnahmen sind Massivtransfusionen mit Zufuhr von mehr als 50 ml EK pro Minute, bereits vor der Transfusion unterkühlte Patienten, Patienten mit einer chronischen Kälteagglutininkrankheit und hochtitrigen Kälteantikörpern und Patienten, die auf den Kältereiz durch gekühltes Blut mit einem Vasospasmus reagieren (18,80). Zur Bluterwärmung dürfen nur für diesen Zweck zugelassene Geräte eingesetzt werden. Die Entnahme von Blutproben aus verschlossenen EK ist nicht erlaubt und geöffnete EK sind innerhalb von 6 Stunden zu transfundieren. Die Einleitung der Transfusion erfolgt nach Aufklärung und Einwilligungserklärung der Patienten durch den transfundierenden Arzt (5,9). Während und nach der Transfusion ist für eine geeignete Überwachung des Patienten zu sorgen. Nach der Transfusion ist das Behältnis mit dem Restblut und dem Transfusionsbesteck steril abzuklemmen und 24 Stunden bei 5 3 C aufzubewahren. Der Empfänger ist über mögliche Spätreaktionen aufzuklären (9). 4.6. KONTRAINDIKATIONEN Absolute Kontraindikationen sind nicht bekannt. Auch relative Kontraindikationen bestehen nicht, wenn die Indikationen für spezielle Erythrozytenpräparate beachtet werden. Hinweis: Bei potentiellen Empfängern eines Knochenmarktransplantats ist die Gabe Klinisches Gutachten “Erythrozytenkonzentrate” Seite 15 von 30 von Erythrozytenkonzentraten des Transplantatspenders und seiner Blutsverwandten unbedingt zu vermeiden. 5. UNERWÜNSCHTE WIRKUNGEN 5.1. AKUTE UNERWÜNSCHTE WIRKUNGEN 5.1.1. FEBRILE, NICHTHÄMOLYTISCHE TRANSFUSIONSREAKTIONEN Sie treten in unmittelbarem zeitlichen Zusammenhang mit der Transfusion auf. Häufige Ursachen sind die Übertragung von freigesetzten leukozytären und/oder thrombozytären Inhaltsstoffen (z.B. Zytokine) und präformierte Antikörper des Patienten gegen Leukozyten, Thrombozyten oder Plasmaeiweiße, die mit den übertragenen Blutbestandteilen reagieren. Bakterielle Verkeimungen der Erythrozytenpräparate kommen vor, sind aber sehr selten. In den meisten Fällen bleibt die Ursache der meistens nur kurzdauernden Fieberreaktionen unbekannt (18,81). 5.1.2. URTIKARIELLE HAUTREAKTIONEN Solange die unerwünschten Wirkungen auf urtikarielle Hauterscheinungen beschränkt bleiben, sind sie harmlos. Die Fortführung der Transfusion hängt von der klinischen Situation ab (18,81). 5.1.3. HYPERVOLÄMIE Die Volumenüberlastung infolge Transfusion von EK führt bei Patienten mit Herz- und Niereninsuffizienz relativ häufig zur Dekompensation, wenn nicht genügend Flüssigkeit ausgeschieden werden kann (18,73). 5.1.4. HÄMOLYTISCHE TRANSFUSIONSREAKTIONEN Sie können in zwei klinisch unterscheidbaren Formen auftreten: als hämolytische Sofortreaktion oder als verzögerte hämolytische Reaktion. Die hämolytische Sofortreaktion tritt während oder kurz nach der Transfusion von Erythrozyten auf. Sie äußert sich beim wachen Patienten in Frösteln, Fieber, Schweißausbruch, Kopfschmerzen, Tachykardie, Blutdruckabfall, Brust-, Bauch- oder Flankenschmerzen. In schweren Fällen kann es zur Ausbildung eines Schocks, einer dissemi-nierten intravasalen Gerinnung und eines Nierenversagens kommen, die zum Tode Klinisches Gutachten “Erythrozytenkonzentrate” Seite 16 von 30 führen können. Bei narkotisierten Patienten können Blutdruckabfall, Hämoglobinurie oder eine Blutungsneigung infolge einer Gerinnungsstörung Zeichen einer hämolytischen Sofortreaktion sein (18,82,83). Die häufigste Ursache einer akuten hämolytischen Sofortreaktion ist eine ABOInkompatibilität infolge von Verwechselungen. Seltener sind andere, bereits vor der Transfusion vorhandene, hämolytisch wirksame starke Alloantikörper die Ursache. In jedem Fall handelt es sich um eine Fehltransfusion, die unter Beibehaltung des venösen Zugangs beendet werden muß. Um die Ursache einer Sofortreaktion feststellen zu können, müssen nach Möglichkeit Blutproben des Patienten vor und nach der Transfusion und das Restblut des EK sichergestellt und einer bakteriologischen und immunhämatologischen Untersuchung zugeführt werden. Zur Behandlung der akuten hämolytischen Sofortreaktion wird auf die einschlägige Literatur hingewiesen (18). Verzögerte hämolytische Reaktionen treten im Laufe von Tagen nach der zunächst unauffälligen Übertragung von Erythrozyten auf. Sie geben sich meistens durch einen unerklärten Hämoglobinabfall mit mehr oder weniger ausgeprägten hämolytischen Symptomen zu erkennen. Die Ursache sind entweder erythrozytäre Alloantikörper, die zum Zeitpunkt der Transfusion nur in geringer Konzentration vorlagen und deshalb serologisch nicht erfaßt wurden (negative Kreuzprobe) oder neu gebildete Alloantikörper. Derartige Reaktionen lassen sich somit nicht vermeiden. Nach Übertragung der antigentragenden Erythrozyten kommt es innerhalb weniger Tage zu einer verstärkten Antikörperbildung, die die Hämolyse verursacht (18,84,85). 5.1.5. POSTTRANSFUSIONELLE PURPURA Sie ist sehr selten und äußert sich in einer akuten, isolierten Thrombozytopenie mit oder ohne Blutungsneigung bei einem Patienten mit bis dahin normalen Thrombozytenzahlen, die etwa eine Woche nach der Übertragung von Erythrozytenkonzentraten auftritt. Sie wird durch plättchenspezifische Alloantikörper verursacht (82,83). 5.1.6. DIE TRANSFUSIONSINDUZIERTE AKUTE LUNGENINSUFFIZIENZ (TRALI-SYNDROM) Das TRALI-Syndrom ist eine seltene, aber klinisch sehr bedeutsame Transfusionskomplikation, die fast ausschließlich nach der Übertragung größerer Mengen von Plasma, das granulozytenspezifische Antikörper enthält, beobachtet wird (82,83,86). Klinisches Gutachten “Erythrozytenkonzentrate” 5.1.7. Seite 17 von 30 GRAFT-VERSUS-HOST-REAKTIONEN Sie werden bei immunsupprimierten Patienten und bei Blutsverwandten nach Übertragung von proliferationsfähigen Lymphozyten beobachtet und lassen sich durch Bestrahlung der Blutprodukte mit 30 Gy verhindern. Sie sind insgesamt sehr selten (37,38,78,87). 5.1.8. ANAPHYLAKTISCHE REAKTIONEN Sie kommen fast ausschließlich bei Patienten mit einem angeborenen IgA-Mangel und einer Immunisierung gegen IgA-Immunglobuline vor. Sie sind extrem selten und wurden seit der Einführung plasmaarmer EK kaum mehr festgestellt (18,82,83). 5.1.9. WEITERE UNERWÜNSCHTE WIRKUNGEN Zitratintoxikationen spielen nur eine Rolle bei Früh- und Neugeborenen, bei Patienten mit ausgeprägter Leberfunktionsstörung und bei Massivtransfusionen mit Übertragung von 100ml EK pro Minute (18). Therapeutisch wird Calciumglukonat verabreicht. Eine transfusionsbedingte Hyperkaliämie ist nur bei Frühgeborenen, anurischen Patienten und nach Massivtransfusionen von Bedeutung (18,88). Auf eine Hypothermie ist bei Massivtransfusionen mit kalten EK zu achten. Sie läßt sich durch vorherige Erwärmung der EK auf maximal 37C verhindern (18,80). 5.2. CHRONISCHE UNERWÜNSCHTE WIRKUNGEN 5.2.1. SEKUNDÄRE HÄMOSIDEROSE Eine Hämosiderose durch Blutübertragungen wird meistens erst nach Gabe von mehr als 100 EK beobachtet. Therapeutisch sind Chelatbildner indiziert (18,89). 5.2.2. INFEKTIONEN Mit nicht inaktivierbaren Blutprodukten können Erreger von Infektionskrankheiten, z.B. Viren (HBV, HCV, CMV, HIV) oder andere Mikroorganismen (z.B. Yersinien, Treponemen), übertragen werden. Die Indikationsstellung zur Gabe von EK muß daher stets das Restrisiko einer Infektion durch unterschiedliche Erreger berücksichtigen (82,83,90-101). Klinisches Gutachten “Erythrozytenkonzentrate” 5.2.3. Seite 18 von 30 IMMUNMODULATION Die Frage, ob Bluttransfusionen zur klinisch relevanten Immunsuppression führen können, ist bisher nicht eindeutig geklärt (102-105). A. Salama Klinisches Gutachten “Erythrozytenkonzentrate” 6. 1. Seite 19 von 30 LITERATUR Deutsches Arzneibuch (DAB), Europäisches Arzneibuch (Ph.Eur.). Amtliche Ausgabe in der jeweils geltenden Fassung, Dt. Apotheker Verl. Stuttgart, GoviVerlag GmbH, Eschborn 2. Bekanntmachung der Neufassung der Allgemeinen Verwaltungsvorschrift zur Anwendung der Arzneimittelprüfrichtlinien. BAnz. Nr. 96a vom 5. Mai 1995 3. Bekanntmachung der Empfehlungen des Europarates und der Weltgesundheitsorganisation zu Blut und Blutzubereitungen vom 01.12.1995, BAnz. 48,70. 4. Feiden, K.: Betriebsverordnung Rechtsvorschriften mit spezieller für pharmazeutische Begründung, Unternehmer: ergänzenden internationalen Richtlinien und einer Einführung. Dt. Apotheker Verl. Stuttgart, 4. Aufl., 1995 5. Gesetz zur Regelung des Transfusionswesens vom 1. Juli 1998. Bundesgesetzblatt, Teil I Nr. 42, 1998 6. Arzneimittelgesetz: Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln; in der Fassung der Bekanntmachung vom 11. Dezember 1998, zuletzt geändert durch Gesetz vom 4. Juli 2000. Bundesfachverband der Arzneimittelhersteller Bonn, 2000 7. Oeser, W.H., Sander A.: Pharma-Betriebsverordnung. Grundregeln für die Herstellung von Arzneimitteln (GMP). Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 3. Aufl., 1999 8. Guide to the preparation, use and quality assurance of blood components. 6th edition, Council of Europe Publishing Strasbourg, 1999, ISBN 92-871-3805-2 9. Richtlinien zur Gewinnung von Blut und Blutbestandteilen und zur Anwendung von Blutprodukten (Hämotherapie), aufgestellt vom Wissenschaftlichen Beirat der Bundesärztekammer und vom Paul-Ehrlich-Institut, neu bearbeitete Fassung 2000. Dt. Ärzte-Verl. Köln, 2000 10. Empfehlungen zur Multikomponentenspende Erythrozytenkon-zentraten Gesellschaft für – (Multikomponentenspende/2 Transfusiosmedizin und Gewinnung EK) der Immunhämatologie von zwei Deutschen (DGTI) in: Infusionsther Transfusionsmed 24, 438-439, 1997 11. Heaton, Wm.A.L., Rebulla, P., Pappalettera, M., Dzik, W.H.: A Comparative Analysis of Different Methods for Routine Blood Component Preparation. Transfusion Medicine Reviews 11/2, 116-129, 1997 Klinisches Gutachten “Erythrozytenkonzentrate” 12. Seite 20 von 30 Shi, P.A., Ness, P.M.: Two-unit red cell apheresis and its potential advantages over traditional whole-blood donation. Transfusion 39, 218-225, 1999 13. Knutson, F., Rider, J., Franck, V., Joie, M., Högman, C.F., Pamphilon, D.: A new apheresis procedure for the preparation of high-quality red cells and plasma. Transfusion 39, 565-571, 1999 14. Beutler, E., West, C.: Storage of Hard-Packed Red Blood Cells in Citrate-PhosphateDextrose (CPD) and CPD-Adenine (CPDA-1). Blood 54/1, 280-284, 1979 15. Moore, G.L., Peck, C.C., Sohmer, P.R., Zuck, T.F.: Some Properties of Blood Stored in Anticoagulant CPDA-1 Solution. A Brief Summary. Transfusion 21/2, 135-137, 1981 16. Heaton, A., Miripol, J., Aster, R., Hartman, P., Dehart, D., Rzad, L., Grapka, B., Davisson, W., Buchholz, D.H.: Use of Adsol preservation solution for prolonged storage of low viscosity AS-1 red blood cells. British Journal of Haematology 57, 467-478, 1984 17. Greenwalt, T.J., McGuinness, C.G., Dumaswala, U.J., Carter, H.W.: Studies in Red Blood Cell Preservation. 3. A Phosphate-Ammonium-Adenine Additive Solution. Vox Sang 58, 94-99, 1990 18. Mollison, P.L., Engelfriet, C.A., Contreras, M.: Blood transfusion in clinical medicine. Blackwell, Oxford 1997 19. Högman, C.F., Meryman, H.T.: Storage Parameters Affecting Red Blood Cell Survival and Function After Transfusion. In: Transfusion Medicine Reviews. 13/4, 275-296, 1999 20. The United States Pharmacopeia USP 24 / The National Formulary NF19. Hrsg. United States Pharmacopeial Convention Rockville / MD., 1999 21. Brecher, M.E., Pineda, A.A., Torloni, A.S., Harbaugh, C.A., Emery, R.L., Moore, S.B., Carmen, R., Nelson, E.: Prestorage Leukocyte Depletion: Effect on Leukocyte and Platelet Metabolites, Erythrocyte Lysis, Metabolism, and In Vivo Survival. Seminars in Hematology 28/3 Suppl 5, 3-9, 1991 22. Riggert, J., Simson, G., Dittmann, J., Kohler, M.: Prestorage leukocyte depletion with in-line filtration of whole blood in comparison with blood component leukocyte depletion. Vox Sang 69/3, 201-205, 1995 23. Sprogoe-Jakobsen, U., Saetre, A.M., Georgsen, J.: Preparation of white cell-reduced red cells by filtration: comparison of a bedside filter and two blood bank filter systems. Transfusion 35, 421-426, 1995. Klinisches Gutachten “Erythrozytenkonzentrate” 24. Seite 21 von 30 Rider, J.R., Moore, G., Payrat, J.-M., Chan, D., Morse, C., Standen, G.R., Pamphilon, D.H.: Evaluation of a new, integral, whole blood filter (RS2000) system for prestorage leucodepletion of SAG-M red cells. British Journal of Haematology 94, 184-190, 1996 25. Sirchia, G., Rebulla, P., Sabbioneda, L., Garcea, F., Greppi, N.: Optimal conditions for white cell reduction in red cells by filtration at the patient's bedside. Transfusion 36, 322-327, 1996 26. Popovsky, M.A.: Quality of blood components filtered before storage and at the bedside: implications for transfusion practice. Transfusion 36, 470-474, 1996 27. Rapaille, A., Moore, G., Siquet, J., Flament, J., Sondag-Thull, D.: Prestorage Leukocyte Reduction with In-Line Filtration of Whole Blood: Evaluation of Red Cells and Plasma Storage. Vox Sang 73, 28-35, 1997 28. Williamson, L.M., Rider, J.R., Swann, I.D., Winter, M.A., Ali, F., Pamphilon, D.H.: Evaluation of plasma and red cells obtained after leucocyte depletion of whole blood. Transfus Med. 9/1, 51-61, 1999 29. Heddle, N.M., Blajchman, M.A.: The Leukodepletion of Cellular Blood Products in the Prevention of HLA-Alloimmunization and Refractoriness to Allogeneic Platelet Transfusions. Blood 85/3, 603-606, 1995 30. Bowden, R.A., Slichter, S.J., Sayers, M., Weisdorf, D., Cays, M., Schoch, G., Banaji, M., Haake, R., Welk, K., Fisher, L., McCullough, J., Miller, W.: A Comparison of Filtered Leukocyte-Reduced and Cytomegalovirus (CMV). Seronegative Blood Products for the Prevention of Transfusion-Associated CMV Infection After Marrow Transplant. Blood 86/9, 3598-3603, 1995 31. Goldman M, Delage, G.: The Role of Leukodepletion in the Control of TransfusionTransmitted Disease. Transfusion Medicine Reviews IX/1, 9-19, 1995 32. Dzik, S.: Leukoreduction: Current State of the Art. In: Infusionsther Transfusionsmed 25, 282-287, 1998 33. Bekanntmachung des Paul-Ehrlich-Instituts vom 18.08.2000 über die Ergebnisse des Stufenplanverfahrens zur Einführung der Leukozytendepletion von zellulären Blutprodukten zur Transfusion. Bundesanzeiger Nr. 174 vom 14.09.2000 34. Akerblom, O., Högman, C.F.: Frozen Blood: A Method for Low-Glycerol, Liquid Nitrogen Freezing Allowing Different Postthaw Deglycerolization Procedures. Transfusion 14/1, 16-26, 1974 Klinisches Gutachten “Erythrozytenkonzentrate” 35. Seite 22 von 30 Valeri, C.R., Pivacek, L.E., Gray, A.D., Cassidy, G.P., Leavy, M.E., Dennis, R.C., Melaragno, A.J., Niehoff, J., Yeston, N., Emerson, C.P., Altschule, M.D.: The safety and therapeutic effectiveness of human red cells stored at -80C for as long as 21 years. Transfusion 29, 429-437, 1989 36. Valeri, C.R.: Frozen Red Blood Cells. In: Rossi, E.C., Simon, T.L., Moss,G.S., Gould, S.A., Principles of Transfusion Medicine, 2nd ed., Williams & Wilkins Baltimore, 61-66, 1996 37. Moroff, G., Holme, S., AuBuchon, J.P., Heaton, W.A., Sweeney, J.D., Friedman, L.I.: Viability and in vitro properties of AS-1 red cells after gamma irradiation. Transfusion 39, 128-134, 1999 38. Bäumler, H., Radtke, H., Haas, T., Latza, R., Kiesewetter, H.: Gamma Irradiation and Quality of Red Blood Cell Concentrates. Infusionsther Transfusionsmed 26, 212221, 1999 39. Haradin, A.R., Weed, R.I., Reed, C.F.: Changes in Physical Properties of Stored Erythrocytes. Relationship to Survival in Vivo. Transfusion 9, 229-237, 1969 40. Longster, G.H., Buckley, T., Sikorski, J., Derrick Tovey L.A.: Scanning Electron Microscope Studies of Red Cell Morphology. Changes of occurring in red cell shape during storage and post transfusion. Vox Sang 22, 161-170, 1972 41. Feo, C., Mohandas, N.: Clarification of role of ATP in red-cell morphology and function. Nature 265, 166-169, 1977 42. Sasakawa, S., Honda, K., Miyamoto, M., Tokunaga E.: Change of Oxygen Affinity of Hemoglobin in Different Conditions of Blood Preservation. Vox Sang 34, 164170, 1978 43. Laczko, J., Feo, C.J., Phillips, W.: Discocyte-Echinocyte Reversibility in Blood Stored in CPD over a Period of 56 Days. Transfusion 19/4, 379-388, 1979 44. Card, R.T., Mohandas, N., Perkins, H.A., Shohet, S.B.: Deformability of stored red blood cells. Relationship to degree of packing. Transfusion 22, 96-101, 1982 45. Högman, C.F., de Verdier, C.-H., Ericson, A., Hedlund, K., Sandhagen, B.: Studies on the Mechanism of Human Red Cell Loss of Viability during Storage at +4C in vitro. Vox Sang 48, 257-268, 1985 46. Wolfe, L.C.: The membrane and the lesions of storage in preserved red cells. Transfusion 25/3, 185-203, 1985 47. Beutler, E., Wood, L.: The in vivo regeneration of red cell 2,3 diphosphoglyceric acid (DPG) after transfusion of stored blood. J Lab Clin Med 74, 300-304, 1969 Klinisches Gutachten “Erythrozytenkonzentrate” 48. Seite 23 von 30 Valeri, C.R., Hirsch, N.M.: Restoration in vivo of erythrocyte adenosine triphosphate, 2,3-diphosphoglycerate, potassium ion, and sodium ion concentrations following the transfusion of acid-citrate-dextrose-stored human red blood cells. J Lab Clin Med. 73, 722-733, 1969 49. Valeri, C.R., Szymanski, I.O., Zaroulis, C.G.: 24-Hour Survival of ACD- and CPDStored Red Cells. 1. Evaluation of Nonwashed and Washed Stored Red Cells. Vox Sang 22, 289-308, 1972 50. Bakker, J.C.: What is the Clinical Importance of Alterations of the Hemoglobin Oxygen Affinity in Preserved Blood – Especially as Produced by Variations of Red Cell 2,3 DPG Content? Vox Sang 34, 111-127, 1978 51. Mishler, J.M., Darley, J.H., Haworth, C., Mollison, P.L.: Viability of Red Cells Stored in Diminished Concentration of Citrate. British Journal of Haematology 43, 63-67, 1979 52. Valeri, C.R., Valeri, D.A., Gray, A., Melaragno, A., Dennis, R.C., Emerson, C.P.: Viability and function of red blood cell concentrates stored at 4C for 35 days in CPDA-1, CPDA-2, or CPDA-3. Transfusion 22, 210-216, 1982 53. Högman, C.F., Akerblom, O., Hedlund, K., Rosen, I., Wiklund, L.: Red Cell Suspensions in SAGM Medium. Further Experience of in vivo Survival of Red Cells, Clinical Usefulness and Plasma-Saving Effects. Vox Sang 45, 217-223, 1983 54. Card, R.T., Mohandas, N., Mollison, P.L.: Relationship of post-transfusion viability to deformability of stored red cells. British Journal of Haematology 53, 237-240, 1983 55. Greenwalt, T.J., Dumaswala, U.J., Dhingra, N., Allen, C.M., Silberstein, E.B.: Studies in Red Blood Cell Preservation. 7. In vivo and in vitro Studies with a Modified Phosphate-Ammonium Additive Solution. Vox Sang 65, 87-94, 1993 56. Greenwalt, T.J., Dumaswala, U.J., Rugg, N.: Studies in Red Blood Cell Preservation 10. 51 Cr Recovery of Red Cells after Liquid Storage in a Glycerol-Containing Additive Solution. Vox Sang 70, 6-10, 1996 57. Bunn, H.F., Jandl, J.H.: Control of Hemoglobin Function within the Red Cell. N Engl J Med 282, 1414-1420, 1970 58. Woodson, R.D.: Hemoglobin Synthesis, Structure and Oxygen Transport. In: Rossi, E.C., Simon, T.L., Moss,G.S., Gould, S.A., . Principles of Transfusion Medicine, 2nd ed., Williams & Wilkins Baltimore, 23-35, 1996 Klinisches Gutachten “Erythrozytenkonzentrate” 59. Seite 24 von 30 Moore, G.L., Ledford, M.E., Brummell, M.R., Brooks, D.F.: The Potential Use of Dihydroxyacetone for Improved 2,3-DPG Maintenance in Red Blood Cell Storage: Solution Stability and Use in Packed Cell Storage. Transfusion 20/1, 24-31, 1980 60. Rock, G., Tocchi, M., Ganz, P.R., Tackaberry, E.S.: Incorporation of Plasticizer into red cells during storage. Transfusion 24, 493-498, 1984 61. Labow, R.S., Card, R.T., Rock, G.: The Effect of the Plasticizer Di(2ethylhexyl)phthalate on Red Cell Deformability. Blood 70/1, 319-323, 1987 62. Rubin, R.J., Ness, P.M.: What price progress? An update on vinyl plastic blood bags. Transfusion 29, 358-361, 1989 63. Högman, C.F., Eriksson, L., Ericson, A., Reppucci, A.J.: Storage of saline-adenineglucose-mannitol-suspended red cells in a new plastic container: polyvinylchloride plasticized with butyryl-n-trihexyl-citrate. Transfusion 31, 26-29, 1991 64. Seidl, S., Gosda, W., Reppucci, A.J.: The in vitro and in vivo Evaluation of Whole Blood and Red Cell Concentrates Drawn on CPDA-1 and Stored in a Non-DEHP Plasticized PVC Container. Vox Sang 61, 8-13, 1991 65. Plonait, S.L., Nau, H., Maier, R.F., Wittfoht, W., Obladen, M.: Exposure of newborn infants to di-(2-ethylhexyl)-phthalate and 2-ethylhexanoic acid following exchange transfusion with polyvinylchloride catheters. Transfusion 33, 598-605, 1993 66. American College of Physicians: Practice strategies for elective red cell transfusion. Ann Intern Med 116, 403-406, 1992 67. Welch, H.G., Meehan, K.R., Goodnough, L.T.: Prudent strategies for elective red blood cell transfusion. Ann Intern Med 116, 393-402, 1992 68. Consensus statement on red cell transfusion. Transfusion Medicine 4, 177-178, 1994 69. Spahn, D.R., Pasch,T.: Erythrozytensubstitution: Was ist bekannt über den kritischen Hämatokrit? Infusionsther Transfusionsmed 23, 100-105, 1996 70. Sandham, J.D.: Complications of acute anaemia: caused by low packed-cell volume or by transfusion? The Lancet 354, 883-884, 1999 71. Zander, R.: Optimaler Hämatokrit 30%: Abschied von einer Illusion. Infusionsther Transfusionsmed 26, 186-190, 1999 72. Hébert, P.C., Wells, G., Blajchman, M.A., Marshall, J., Martin, C., Pagliarello, G., Tweeddale M., Schweitzer, I., Yetisir, E.,: A multicenter, randomized, controlled clinical trial of transfusion requirements in critical care. N Engl J Med 340/6, 409417, 1999 Klinisches Gutachten “Erythrozytenkonzentrate” 73. Kretschmer, V., Weippert-Kretschmer, Seite 25 von 30 M., Karger, R.: Notfall- und Massivtransfusion. Infusionsther Transfusionsmed 24, 106-113, 1997 74. Discussion Document and Syllabus on Blood Safety in the European Community: An Initiative for Optimal Use. Federal Ministry of Health with support from the Commission of the European Communities, Wildbad Kreuth, Germany, 20-22 May 1999. 75. Salama, A., Berghöfer, H., Mueller-Eckhardt, C.: Red blood cell transfusion in warm-type autoimmune haemolytic anemia. Lancet 340, 1515-1517, 1992 76. Salama, A., Mueller-Eckhardt, C.: Immunhämolytische Anämien. In: Begemann, H., Rastetter, J., Klinische Hämatologie, Georg Thieme Verlag, 4. Aufl., 313-335, 1993 77. Moroff, G., Luban, N.L.C.: The Irradiation of Blood and Blood Components to Prevent Graft-Versus-Host Disease: Technical Issues and Guidelines. Transfusion Medicine Reviews 11/1, 15-26, 1997 78. Anderson, K.C., Goodnough, L.T., Sayers, M., Pisciotto, P.T., Kurtz, S.R., Lane, T.A., Anderson, C.S., Silberstein, L.E.: Variation in Blood Component Irradiation Practice: Implications for Prevention of Transfusion-Associated Graft-Versus-Host Disease. Blood 77/10, 2096-2102, 1991 79. Williamson, L.M.: U.K. Guidelines for the Irradiation of Blood Components. Transfus. Sci. 16/2, 135-137, 1995 80. Iserson, K.V., Huestis, D.W.: Blood warming; current applications and techniques. Transfusion 31, 558-571, 1991 81. Davenport, R.D., Kunkel, S.L.: Cytokine roles in hemolytic and nonhemolytic transfusion reactions. Transfusion Medicine Reviews. 3, 157-168, 1994 82. Williamson, L.M., Love, E.M.: Reporting Serious Hazards of Transfusion: The SHOT Program. Transfusion Medicine Reviews 12/1, 28-35, 1998 83. Goodnough, L.T., Brecher, M.E., Kanter, M.H., AuBuchon, J.P.: Transfusion Medicine. First of Two Parts. Blood Transfusion. N Eng J Med 340, 438-447, 1999 84. Salama, A., Mueller-Eckhardt, C.: Delayed hemolytic transfusion reactions. Transfusion. 24, 188-190, 1984 85. Ness, P.M., Shirey, R.S., Thoman, S.K., Buck, S.A.: The differentiation of delayed serologic and delayed hemolytic transfusion reactions: incidence, long-term serologic findings, and clinical significance. Transfusion 30, 688-693, 1990 86. Silliman, C.C.: Transfusion-Related Acute Lung Injury. Transfusion Medicine Reviews 13/3, 177-186, 1999 Klinisches Gutachten “Erythrozytenkonzentrate” 87. Seite 26 von 30 Wagner, F.F., Flegel, W.A.: Transfusion-associated graft-versus-host disease: risk due to homozygous HLA haplotypes. Transfusion 35, 284-291, 1995 88. Hall, T.L., Barnes, A., Miller, J.R., Bethencourt, D.M., Nestor, L.: Neonatal mortality following transfusion of red cells with high plasma potassium levels. Transfusion 33, 606-609, 1993 89. Brittenham, G.M., Griffith, P.M., Nienhuis, A.W. et al. Efficacy of deferoxamine in preventing complications of iron overload in patients with thalassemia major. New Engl J Med 331, 567-573, 1994 90. Neumeister, B., Koerner, K., Schwalbe, B., Kubanek, B.: Fatal Yersinia enterocolitica Septicemia after Transfusion of Red Cells – Case Report and Review of the Literature. Infusionsther Transfusionsmed 24, 14-19, 1997 91. Högman, C.F., Engstrand, L.: Factors Affecting Growth of Yersinia enterocolitica in Cellular Blood Products. Transfusion Medicine Reviews X/4, 259-275, 1996 92. Montag, T., Lange, H., Schmidt, U., Strobel, J., Exner, M.: Bakterielle Kontamination von Blutkomponenten. Bundesgesundheitsbl.-GesundheitsforschGesundheitsschutz 42, 132-142, 1999 93. Glück, D., Maurer, C., Kubanek, B.: Infektionsmarker bei Blutspenden. Aus der Studie zur Epidemiologie von HIV- und Hepatitisinfektionen bei Blutspendern. Infusionsther Transfusionsmed 24, 167-170, 1997 94. Schreiber, G.B., Busch, M.P., Kleinman, S.H., Korelitz, J.J.: The Risk of Transfusion-Transmitted Viral Infections. N Eng J Med 334/26, 1685-1690, 1996 95. Yoto, Y., Kudoh, T., Haseyama, K., Suzuki, N., Oda, T., Katoh, T., Takahashi, T., Sekiguchi, S., Chiba, S.: Incidence of human parvovirus B19 DNA detection in blood donors. British Journal of Haematology 91, 1017-1018, 1995 96. Jordan, J., Tiangco, B., Kiss, J., Koch, W.: Human Parvovirus B19: Prevalence of Viral DNA in Volunteer Blood Donors and Clinical Outcomes of Transfusion Recipients. Vox Sang 75, 97-102, 1998 97. Azzi, A., Morfini, M., Mannucci, P.M.: The Transfusion-Associated Transmission of Parvovirus B19. Transfusion Medicine Reviews 13/3, 194-204, 1999 98. Will, R.G., Kimberlin, R.H.: Creutzfeldt-Jakob Disease and the Risk from Blood or Blood Products. Vox Sang 75, 178-180, 1998 99. Johnson, R.T., Gibbs, C.J.: Creutzfeldt-Jakob Disease and Related Transmissible Spongiform Encephalopathies. N Eng J Med 339, 1994-2004, 1998 Klinisches Gutachten “Erythrozytenkonzentrate” Seite 27 von 30 100. Turner, M.L.: The Impact of New-Variant Creutzfeldt-Jakob Disease on Blood Transfusion Practice. British Journal of Haematology 106, 842-850, 1999 101. Munoz, S.J., Alter, H.J., Nakatsuji, Y., Shih, J.W.-K., Reddy, R.K., Jeffers, L., Schiff, E.R., Reid, A.E., Marrone, A., Rothstein, K., Manzarbeitia, C., Liang, T.J.: The Significance of Hepatitis G Virus in Serum of Patients With Sporadic Fulminant and Subfulminant Hepatitis of Unknown Etiology. Blood, 94/4, 1460-1464, 1999 102. Brunson, M.E., Alexander, J.W.: Mechanisms of transfusion-induced immunosuppression. Transfusion 30, 651-658, 1990 103. Mincheff, M.S., Meryman, H.T., Kapoor, V., Alsop, P., Wötzel, M.: Blood Transfusion and Immunomodulation: A Possible Mechanism. Vox Sang 65, 18-24, 1993 104. Blajchmann, M.A.: Allogeneic blood transfusions, immunomodulation, and postoperative bacterial infection: Do we have the answers yet? Transfusion 37, 121125, 1997 105. Grzelak, I., Zaleska, M., Olszewski, W.L.: Blood transfusions downregulate hematopoiesis and subsequently downregulate the immune response. Transfusion 38, 1104-1114, 1998 Klinisches Gutachten “Erythrozytenkonzentrate” Seite 28 von 30 LEBENSLAUF Name: Professor Dr. med. Abdulgabar S a l a m a Geburtsdatum: 19. Juli 1950 Geburtsort: Kalansuwa/Israel Eltern: Chamel Salama und Miriam Salama, geb. Taha Familienstand: verheiratet, 3 Kinder 1956-1964 Grundschule in Kalansuwa/Israel 1964-1965 Gymnasium in Taiba/Israel 1965-1966 Unterbrechung der Schulausbildung durch den Tod meines Vaters 1967-1970 Gymnasium in Taiba mit Abschluß Abitur 1970-1973 Privatlehrer für Mathematik Okt. 1973 Beginn des Studiums der Medizin an der Justus-Liebig-Universität Gießen Okt. 1979 Approbation Dez. 1979 Promotion (Thema: "Untersuchungen zur Prothrombinbestimmung mit einem chromogenen Substrat") Jan. 1980 bis wissenschaftlicher Assistent am Institut für Klinische Immunologie und Jan. 1987 Transfusionsmedizin und Betreuung der "Immunpathologischen Spezialambulanz" (1981 bis 1986) am Zentrum für Innere Medizin der Justus-Liebig-Universität Gießen Juni 1985 Erlangung der Zusatzbezeichnung "Transfusionsmedizin" Okt. 1985 Ernennung zum Hochschulassistenten Juni 1986 Habilitation (Thema: "Aktuelle Aspekte zur Pathogenese, Diagnose und Therapie von Immunhämolysen") Sept. 1986 Verleihung des Fritz-Schiff-Preises der Deutschen Gesellschaft für Transfusionsmedizin und Immunhämatologie Febr. 1987 Hochschulassistent am Zentrum für Innere Medizin der Justus-Liebig-Universität Gießen Nov. 1988 Verleihung des Preises der Justus-Liebig-Universität 1988 Juni 1991 Hochschuldozent am Zentrum für Innere Medizin der JustusLiebig-Universität Gießen Klinisches Gutachten “Erythrozytenkonzentrate” Seite 29 von 30 Okt. 1992 Erlangung der Bezeichnung "Facharzt für Innere Medizin" April 1993 Oberarzt am Zentrum für Innere Medizin der Justus-LiebigUniversität Gießen Mai 1993 Berufung auf die C3 Professur für das Fachgebiet Transfusionsmedizin und Immunhämatologie im Fachbereich des Rudolf Virchow Universitätsklinikums Berlin. Juni 1993 Ernennung zum apl Professor am Zentrum für Innere Medizin der Justus-Liebig-Universität Gießen Jan. 1994 Abteilungsleiter der Blutbank am Virchow-Klinikum Abteilung für Innere Medizin und Poliklinik m.s. Hämatologie und Onkologie in Berlin Klinisches Gutachten “Erythrozytenkonzentrate” Seite 30 von 30 ERKLÄRUNG Hiermit erkläre ich, daß ich im Auftrag des Berufsverbandes der Deutschen Transfusionsmediziner (BDT) das klinische Gutachten „Erythrozytenkonzentrate“ für den BDT erstellt habe, und ich mich in unabhängiger Position zum Vorstand des BDT befinde. Prof. Dr. A. Salama (Leiter der Blutbank der Charité, CVK)
