2. Abbreviations

Neurologische Klinik und Klinik für Radioonkologie
der Universität Tübingen
Phase I/II Study (UKT-03) of
CCNU/temozolomide chemotherapy and
radiotherapy as first-line therapy for
glioblastoma
Principal Investigators:
U.Herrlinger
(Principle investigator according to German AMG)
Neurologische Klinik
Eberhard-Karls-Universität Tübingen
Hoppe-Seyler-Straße 3
72076 Tübingen
Tel (UH): +49 7071 2980416
FAX (UH): +49 7071 295260
E-mail: [email protected]
R.D.Kortmann
Klinik für Radioonkologie
Secretary:
J. Rieger
Neurologische Klinik
Protokollversion vom 09.10.2002
Version 2.0
Protocol Committee: M. Bamberg, U. Herrlinger, R.D. Kortmann, M. Weller
UKT-03 Phase I/II Study of CCNU/Temozolomide-Chemotherapy and Radiotherapy for glioblastoma
Version 2.0 (09.10.2002)
Phase I/II Study (UKT-03) of CCNU/Temozolomide Chemotherapy and Radiotherapy as firstline therapy for glioblastoma
page
1. SYNOPSIS ..........................................................................................................................................................3
2. ABBREVIATIONS.............................................................................................................................................3
3. INTRODUCTION ..............................................................................................................................................4
4. OBJECTIVES .....................................................................................................................................................5
4.1. PRIMARY OBJECTIVE ......................................................................................................................................5
4.2. SECONDARY OBJECTIVES ................................................................................................................................5
5. INVESTIGATIONAL PLAN ............................................................................................................................6
5.1. SUMMARY OF STUDY DESIGN ..........................................................................................................................6
5.2. DISCUSSION OF DESIGN AND CONTROLS ..........................................................................................................6
5.3. INVESTIGATOR INFORMATION .........................................................................................................................6
5.4. STUDY POPULATION AND ENTRY CRITERIA .....................................................................................................7
5.5. PATIENT ASSIGNMENT ....................................................................................................................................8
5.6. DOSAGE AND ADMINISTRATION ......................................................................................................................8
5.7. BLINDING .....................................................................................................................................................10
5.8 CONCOMITANT THERAPY ............................................................................................................................... 10
5.9. EFFICACY AND SAFETY EVALUATION ............................................................................................................10
5.10. PATIENT DISPOSITION CRITERIA ..................................................................................................................13
5.11. COMPLIANCE ..............................................................................................................................................13
5.12. QUALITY ASSURANCE .................................................................................................................................14
6. DATA ANALYSIS METHODS ......................................................................................................................14
6.1. EFFICACY AND SAFETY ANALYSIS .................................................................................................................14
7. REGULATORY AFFAIRS .............................................................................................................................14
7.1 GENERAL CONSIDERATIONS ...........................................................................................................................14
7.2. HANDLING OF PATIENTS' DATA .....................................................................................................................15
7.3 INSURANCE....................................................................................................................................................15
8. SPONSORING..................................................................................................................................................15
9. REFERENCES .................................................................................................................................................15
10. ATTACHMENTS ...........................................................................................................................................17
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UKT-03 Phase I/II Study of CCNU/Temozolomide-Chemotherapy and Radiotherapy for glioblastoma
Version 2.0 (09.10.2002)
Phase I/II Study (UKT-03) of CCNU/temozolomide chemotheapy and
radiotherapy as first-line therapy for glioblastoma
1. Synopsis
Single agent nitrosourea-based chemotherapy has proven to increase survival in patients with
malignant gliomas. Recently, another alkylating drug, temozolomide, has demonstrated
efficacy in patients with malignant glioma. Previous studies in patients with recurrent gliomas
have shown that BCNU, a nitrosourea compound applied intravenously, and oral
temozolomide can be safely applied in combination chemotherapy. The UKT-03 trial now
investigates the toxicity and efficacy of combined oral CCNU and temozolomide in
combination with standard involved-field radiotherapy in patients with newly diagnosed
glioblastoma. Radiotherapy will be applied with a 2 cm safety margin, daily 2 Gy fractions (5
days a week) and a total dose of 60 Gy. Chemotherapy is applied with 6 courses of CCNU 100
mg/m2 on day 1 and temozolomide 100 mg/m2 daily on day 2 to 6. The duration of one course
is 6 weeks. While under radiotherapy the chemotherapy dose will not be escalated. In any
course starting after the completion of radiotherapy, the dose can be escalated: In case
leukocytes did not drop below 2500/mm3 or thrombocytes below <100000/mm3 during the
previous course, the temozolomide dose will be escalated to the next dose level. The dose
levels are: 120 mg/m2, 150 mg/m2, 200 mg/m2 daily. The dose of CCNU will not be escalated.
Acute toxicity, response rate, time to treatement failure (progressive disease on MRI, delay of
a new course by more than 6 weeks, discontinuation of one of the drugs due to toxicity or due
to patient's wish) and overall survival will be measured. Thirty consecutive patients will be
accrued for this trial.
2. Abbreviations
AMG
GCP
CCNU
CR
BCNU
ACNU
PCV
PR
SD
PD
MRI
MTD
PTT
WBC
WHO
Arzneimittelgesetz
good clinical practice
lomustine
complete response
carmustine
nimustine
chemotherapy with procarbacine, lomustine and vincristine
partial response
stable disease
progressive disease
magnetic resonance imaging
maximum tolerated dose
partial thromboplastin time
white bloode count
world health organization
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UKT-03 Phase I/II Study of CCNU/Temozolomide-Chemotherapy and Radiotherapy for glioblastoma
Version 2.0 (09.10.2002)
3. Introduction
The outcome for patients with malignant glioma, particularly glioblastoma, is poor. Median
survival is in the range of one year even with aggressive multimodality treatment, consisting
of cytoreductive surgery, radiotherapy and mostly nitrosourea-based chemotherapy.
Radiotherapy is commonly given over an interval of 4-6 weeks, and chemotherapy during and
after radiotherapy until tumor recurrence or tumor progression become evident. Of the three
treatment modalities mentioned above, radiotherapy is the single most effective treatment
which prolongs life with a median of around 6 months. Only 1 in 4 patients benefit from
current adjuvant chemotherapy, resulting in an overall median benefit of chemotherapy in the
range of 2 months in terms of survival and an increase of 2-year survival by 52 % (Fine et al.
1993).
Since surgery in the brain has its limits with a diffusely growing tumor and since radiotherapy
has reached its toxicity limit with around 60 Gy, one current area of active investigation is the
search for effective chemotherapeutic agents. The first group of agents that have shown
activity in malignant glioma were the nitrosoureas. Adjuvant therapy with intravenously
applied carmustine (BCNU) in addition to radiotherapy results in increased survival at 18
months after diagnosis (Walker et al. 1978, 1980; Green et al. 1983) and, particularly in the
group of glioblastoma patients, increases the number of long-term survivors (DeAngelis et al.
1998). Favourable results have been also reported from trials using other nitrosourea
compounds such as nimustine (ACNU) (NOA-01 trial, M. Weller, personal communication)
or lomustine (CCNU) which is part of the PCV (procarbacine, CCNU, vincristine) regimen
(Levin et al. 1990). Since BCNU is associated with a high rate of pulmonary fibrosis and since
the PCV protocol comprising two orally applicable drugs (CCNU and procarbazine) can be
easily administered to outpatients, nitrosourea-based PCV chemotherapy is probably the most
widely used adjuvant chemotherapy for malignant glioma including glioblastoma.
Temozolomide is the first new cytostatic drug that showed efficacy in the treatment of
malignant glioma since the introduction of the nitrosoureas in this field. After initial
promising results (O`Reilly et al. 1993, Newlands et al. 1996), temozolomide therapy for
recurrent malignant glioma induced a significantly improved 6-month progression-free and
overall survival and superior responses in quality of life measurements as compared with
procarbazine therapy in two phase II trials (Yung et al. 1999, 2000). Temozolomide was well
tolerated with high-grade toxicity occuring only in 18% of courses (Yung et al. 2000).
Temozolomide has also been evaluated in the first-line therapy of glioblastoma. With
temozolomide applied during and after radiotherapy, a promising 1-year survival rate of 67%
was reported (Stupp et al. 2000, 2001). A subsequent phase III trial has been performed but
has not yet been published.
Promising results with temozolomide prompted efforts to combine this compound with
nitrosourea chemotherapy (for review, see Prados, 2001). Preclinical studies had demonstrated
additive or synergistic effects of temozolomide and BCNU (Plowman et al. 1994, Mitchell et
al. 1993). In a clinical trial, intravenous BCNU given 2 h before a single dose of
temozolomide showed activity and low toxicity (Schold et al., 2000). Two phase I studies
with patients harbouring primary brain tumors or metastatic brain tumors determined the
maximum tolerated dose (MTD) levels for the combination therapy. If temozolomide was
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administered as a single dose after intravenous BCNU application, the MTDs were 150 mg/m2
for BCNU and 550 mg/m2 for temozolomide (Schold et al. 2000; NABTC trial). If
temozolomide was administered to patients with recurrent brain tumors as daily doses over 5
days starting on the day of intravenous BCNU application, the MTDs were BCNU 110 mg/m 2
and temozolomide 150 mg/m2 daily (Hammond et al. 2000; IDD-CTCR trial). With these
doses, non-hematological toxicities consisted primarily of mild and easily controlled nausea
and vomiting. Response was documented in one glioblastoma patient in the IDD-CTCR and 5
patients with recurrent glioblastoma in the NABTC trial. The latter trial was extended into a
phase II trial with patients with recurrent glioblastoma. Here, a 6 month progression-free
survival of 21% was observed. This is superior to historical controls. In this trial, 64% of
patients showed stabilization or response of their tumor to combination therapy (Prados et al.
2000). In another trial for patients with inoperable glioblastoma, 41 patients were treated with
BCNU 150 mg/m2 (day 1) and temozolomide 110 mg/m2 (day 1-5) with WHO grade 3/4
toxicity occurring in only 18 of 204 courses applied. With partial remission seen in 32.5% of
cases the response rate to this treatment regimen appeared to be favourable (Chinot et al.,
2002). Taken together, the combination of a nitrosourea compound and temozolomid appears
feasible and causes only moderately toxicity at the doses given above.
To exploit the advantages of CCNU instead of BCNU medication (oral application, probably
lower pulmonary toxicity), the present phase I/II trial investigates the toxicity and efficacy of
oral CCNU in combination with oral temozolomide. CCNU is applied at a dose (110 mg/m2)
which is comparable to the doses used for BCNU therapy and which is known to be safe in the
PCV polychemotherapy regime. Temozolomide is applied over 5 days since extended use of
temozolomide may enhance its efficacy by depletion of DNA repair mechanisms. The length
of temozolomide application will be adjusted in the following courses according to the
toxicity in the previous courses to achieve maximal dose intensity.
4. Objectives
4.1. Primary objective
The primary objective of this study is to characterize the toxicity of the CCNU/temozolomide
chemotherapy in combination with involved field radiotherapy in patients with newly
diagnosed glioblastoma.
4.2. Secondary objectives
The secondary objectives are to determine the response rate and the time to treatment failure
(progressive disease on MRI, delay of a new course by more than 6 weeks, discontinuation of
one of the drugs due to toxicity or due to patient's wish) upon combined CCNU/temozolomide
chemotherapy and radiotherapy. Another secondary endpoint is progression-free survival and
overall survival.
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5. Investigational plan
5.1. Summary of study design
This is a nonrandomized study of CCNU/temozolomide chemotherapy in combination with
involved-field radiotherapy for patients with newly diagnosed glioblastoma who have not
received prior radiotherapy or chemotherapy. After histological verification of glioblastoma,
the patients will receive 6 courses of chemotherapy. The length of one course is 6 weeks. On
day 1 of each course, the patients receive oral CCNU at 100 mg/m2; on day 2-6 patients
receive oral temozolomide at 100 mg/m2. Starting during course 1, all patients concomitantly
receive standard involved-field radiotherapy. In the chemotherapy courses that start after
completion of radiotherapy, the dosage of chemotherapy for each patient will be modified
according to the schedule given below (see 3.6). In total, patients were treated for 36 weeks
within the study and then followed until death. Follow-up examinations include neurological
examination and contrast-enhanced MRI every 3 months in the first and second year and every
4 months starting from the third year after completion of therapy.
5.2. Discussion of design and controls
A single-arm study without controls is appropriate for the first evaluation of a combination
therapy with CCNU and temozolomide plus radiotherapy for glioblastoma.
5.3. Investigator information
5.3.1. Principal Investigator according to AMG: PD Dr. U. Herrlinger, Neurologische Klinik
der Universität Tübingen, Hoppe-Seyler-Straße 3, 72076 Tübingen, Germany
Coinvestigators: PD Dr. R.D. Kortmann, Prof. Dr. M. Bamberg, Klinik für Radioonkologie
der Universität Tübingen, Hoppe-Seyler-Straße 3, 72076 Tübingen, Germany, Prof. Dr. M.
Weller, Neurologische Klinik der Universität Tübingen, Hoppe-Seyler-Straße 3, 72076
Tübingen, Germany
5.3.2. Research facility: This is a single center study.
5.3.3. Ethical review: This protocol will be reviewed by the local ethic committee.
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5.4. Study population and entry criteria
Thirty patients with newly diagnosed glioblastoma will be enrolled in the study. Written
informed consent will be obtained from each patient.
5.4.1. Entry criteria
5.4.1.1. Inclusion criteria

histologic diagnosis of glioblastoma

surgery not longer ago than 21 days

no prior radiotherapy or chemotherapy

performance status of 70 or higher on the Karnofsky Scale (Attachment 2)

patient compliance and geographic proximity allow adequate follow-up

adequate bone marrow reserve:
white blood cell (WBC) count 3x109/L
granulocyte counts >1,5x109/L
platelets 100x109/L

written informed consent from patient

males or females at least 18 years of age.

if female: childbearing potential either terminated by surgery, radiation, or menopause,
or attenuated by use of an approved contraceptive method (intrauterine device, birth
control pills, or barrier device) during and for 3 months after the trial.
5.4.1.2. Exclusion criteria

active infection (at the discretion of the investigator)

inadequate liver function (bilirubin >3 times above upper normal range); alanine
transaminase (ALT/SGPT) and aspartate transaminase (AST/SGOT) >3 times
normal (ALT and AST may be elevated due to phenytoin therapy which will not be
considered a criterion of exclusion; inadequate renal function (creatinine >3 times
above upper normal limit).

pregnancy or breastfeeding, for all pre-menopausal female patients a pregnancy test is
obligatory

serious concomitant systemic disorders incompatible with the study (at the discretion
of the investigator)

use of any investigational agent in the month before enrollment into the study
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Adherence to the inclusion and exclusion criteria by investigators and patients is required and
expected.
5.4.2. Disease diagnostic criteria
Patients must have a histologic diagnosis of glioblastoma according to WHO criteria.
5.4.3. Sample size
Thirty consecutive patients will be enrolled in this study. In previous trials (Prados et al.,
2001), the rate of progression-free glioblastoma patients treated with radiotherapy alone was
35% at 6 months after diagnosis. The combined CCNU/temozolomide chemotherapy and
radiotherapy approach is considered to be safe and effective and worth being explored in a
larger phase III trial

if at 6 months after diagnosis, the rate of patients who did not show treatment failure
(progressive disease on MRI, delay of a new course by more than 6 weeks, discontinuation
of one of the drugs due to toxicity or due to patient's wish) is 56.6 % (17 of 30 patients) or
higher. With this percentage, the lower margin of the 95% confidence interval is higher
than the progression-free rate of 35% reported for radiotherapy alone in the literature.

if no more than 10% of patients have experienced non-hematological WHO grade IV
toxicity.
5.5. Patient assignment
All patients will receive CCNU/temozolomide chemotherapy and involved-field radiotherapy
in this single-arm trial.
5.6. Dosage and administration
5.6.1. Materials and supplies
Both CCNU and temozolomide are supplied by the manufacturer in a ready-to-use oral
application form which can be stored for several months at room temperature. CCNU is
supplied by the the manufacturer in capsules of 40 mg, temozolomide in capsules of 250 mg,
100 mg, 20 mg and 5 mg.
5.6.2. Dose selection and administration procedures
Chemotherapy is applied in six 42-day courses. One course of chemotherapy includes oral
application of 100 mg/m2 CCNU on day 1 (evening) and 100 mg/m2 temozolomide daily
(early morning) from day 2 to day 6. On days 1-6, oral tropisetron will be given as antiemetic
medication 1 h before chemotherapy is given. The beginning of the next cycle will be
postponed until WBC have recovered to 3000/mm3 and platelet counts to 100000/mm3. If the
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next course has been delayed for 6 weeks or more, chemotherapy will be discontinued, and
further treatment will be administered off study.
CCNU
If leukopenia <1500/mm3 or thrombocytopenia < 50000/mm3 occurred on day 25 or later the
CCNU dose will be reduced to 75% of the last dose. If this still leads to leukopenia or
throbocytopenia below these values, a further dose reduction to 50% of the original dose
ensues. The CCNU dosage will only be increased to the original dose (100 mg/m2) after dose
reduction during previous courses and if the last course did not result in leukopenia
<2000/mm3 or thrombocytopenia < 50000/mm3 occurring on day 25 or later.
Temozolomide
Temozolomide therapy starts with a dose of 100 mg/m2 per day. Depending on the extent of
hematological toxicity up to day 24 in the previous course, the temozolomid dose will be
decreased to a lower dose level of 75 mg/m2 or increased to the higher dose levels of 120
mg/m2, 150 mg/m2 and 200 mg/m2 as follows:
leukopenia <1500/mm3 or thrombocytopenia < 50 000/mm3
leukopenia <1000/mm3 or thrombocytopenia < 25 000/mm3
leukopenia >2500/mm3 and thrombocytopenia >100000/mm3
level
reduce by 1 dose level
reduce by 2 dose levels
increase by 1 dose
Dose intensifications will only be applied after completion of radiotherapy. If WHO grade 4
hematological toxicity persists with application of temozolomide at the lowest dose level (75
mg/m2), temozolomide will be discontinued in the next course.
In case of any non-hematological toxicity WHO grade 4, the substance causing the toxicity is
withheld in further courses. If temozolomide is discontinued, further courses of CCNU
monotherapy (130 mg/m2) are applied. Dose modifications for CCNU monotherapy follow
those outlined above for CCNU/temozolomide chemotherapy. If CCNU has to be
discontinued (e.g. due to hepatitis), temozolomide (150 mg/m2 daily for 5 days every 4 weeks,
a maximum of 6 courses, intensification to 200 mg/m2 in the following course) will be
applied.
5.6.2. Radiotherapy
The target volume for radiotherapy is defined by the contrast-enhancing tumor and a 2 cm
safety margin. Radiotherapy will be conventionally fractionated with 5 fractions per week, a
single dose of 2 Gy and a total dose of 60 Gy applied over a total of 6 weeks. If the radiation
field includes the brainstem or the optic nerve, the single fraction will be reduced to 1,8 Gy
with blocking of the above mentioned risk organs from total doses above 54 Gy. The total
tumor dose will be 59,4 Gy in this case. During radiotherapy steroids can be applied according
9
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to the discretion of the treating radiooncologist. Radiotherapy will be interrupted during
leukopenia <1000/mm3 or thrombocytopenia < 20000/mm3 and will be continued when
leukocyte and thrombocyte values have raised above the above mentioned levels.
5.7. Blinding
Because this is an open-label, non-randomized study, the identity of the treatment will be
known to investigators and patients.
5.8 Concomitant therapy
No other chemotherapy or experimental medications will be permitted while the patients are
on the study. Patients will receive full supportive care. Patients will not be treated with growth
factors unless there is evidence of prolonged myelosuppression.
5.9. Efficacy and safety evaluation
See the Schedule of events, Attachment 1.
5.9.1. Efficacy measures
No more than 3 weeks before enrolling in the study, the disease status of each patient will be
assessed with the following procedures:




medical history and physical examination
evaluation of performance status (Karnofsky)
postoperative (<72 h) contrast-enhanced MRI
chest X-ray
At the stated intervals during the study, efficacy will be examined in each patient by the
following evaluations:


before each course of CCNU and temozolomide: performance status evaluation,
medical history and physical examination
immediately before courses 3 and 5, and at 4 weeks after the end of course 6: MRI
scan, spirometry
5.9.2. Efficacy criteria
The criteria of MacDonald et al. (1990) will be used to assess response based on MRI scans:
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
Complete response (CR): disappearance of all enhancing tumor on consecutive MRI,
determined by two observations not less than 4 weeks apart, steroid-free and without
progression of neurological symptoms or signs.

Partial response (PR): At least a 50% decrease in tumor size on consecutive MRI,
determined by two observations not less than 4 weeks apart, steroid-free and without
progression of neurological symptoms or signs.

Stable disease (SD): A decrease in tumor size less than 50%, or increase in tumor size
less than 25%, on consecutive MRI, determined by two observations not less than 4
weeks apart, stable steroid doses.

Progressive disease (PD): A greater than 25% increase in tumor size or de novo
requirement for steroids as decided by the principal investigator.
The time to treatment failure is measured from the day of histological diagnosis until the time
of documented progressive disease or discontinuation of therapy (delay of a new course by
more than 6 weeks, discontinuation of one of the drugs due to toxicity or discontinaution of
therapy due to patient's wish). Progression-free survival and overall survival is measured from
the day of histological diagnosis.
5.9.2. Safety
5.9.2.1. Clinical adverse events
Patients will be questioned at follow-up visits regarding the occurrence and nature of any
adverse events. An event is defined as any change in the patient's physiological or
psychological state other than the primary condition that qualifies the patient for this study.
Serious events are those that:





result in death
are life-threatening
are permanently disabling
require or prolong hospitalization
are drug overdoses; an overdose of study drug is itself a reportable event. An
overdose is defined as 25% per dose or greater increase over the protocol specified
dose or more doses are given in a course.
5.9.2.2. Clinical laboratory tests and other safety measures
No more than 2 weeks before enrolling into the study, the disease status of each patient will be
assessed with the following tests:
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



full blood count (hemoglobin, hematocrit, red blood cells, white blood count, platelets)
and differential blood cell counts, partial thromboplastin time
blood chemistry: creatinine, blood urea nitrogen, bilirubin, alkaline phosphatase,
ALT/SGPT,
AST/SGOT,
glucose,
electrolytes
(sodium,
potassium,
chloride,bicarbonate), calcium, total protein, albumin, phosphorus, uric acid,
erythrocyte sedimentation rate
vital signs (blood pressure and pulse rate)
lung spirometry
During therapy, the patients will be assessed as follows:






full blood counts with differential and platelet counts on days of treatment
blood chemistry and urinalysis at the start of each new cycle
coagulation studies as appropriate
vital signs (blood pressure, pulse rate and temperature) on days of treatment
toxicity rating using the WHO scale at the end of each cycle (see Attachment 3)
lung spirometry immediately before courses 3, 5 and 4 weeks after the end of course 6
Laboratory results will be reviewed by the investigator. The principal investigators will assess
the clinical significance of all laboratories abnormalities. They will continue to obtain
appropriate laboratory tests until values return to prestudy levels or can otherwise be
explained.
5.9.2.3. Safety monitoring
The principle investigator will monitor safety data throughout the course of the study. Prof.
Dr. J. Dichgans (Director, Department of Neurology, University of Tuebingen) will be the
independent safety monitor of the study. The proportion of patients suffering from WHO
grade 4 toxicity will be formally evaluated after inclusion of 7, 14, 21 and 28 patients and the
trial will be prematurely closed if at these time points more than 50% of patients experienced
WHO grade 4 toxicity or more than 2 patients have died from causes which may have been
related to treatment with CCNU and temozolomide. All patients will be followed for toxicity
of chemotherapy and radiotherapy and formally assessed (see Attachment) at the beginning of
each course and after radiotherapy. Patients will be additionally followed at discretion of the
Department of Radiotherapy. Any serious adverse events will be immediately reported to the
Ethics Committee of the University of Tuebingen.
5.9.3. Appropriateness and consistency of measurements
All efficacy and safety assessments used in these studies are standard for an oncological study.
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5.10. Patient disposition criteria
5.10.1. Discontinuations
A patient will be discontinued from the therapy within the study but treated off-study and
followed further under the following circumstances:

There is MRI- defined progressive disease according to Macdonald et al. (1990)

The patient requests discontinuation.

The drugs exhibit unacceptable toxicity:
Delay of the next course for 6 weeks or more due to hematological toxicity
Any non-hematological WHO grade 4 toxicity attributable to CCNU or
temozolomide. Those patients will receive temozolomide or CCNU
monotherapy, respectively

The patient becomes pregnant
5.10.2 Permature termination of the study
The trial will be closed prematurely in the following cases:

none of the first 14 patients reaches a time to treatment failure of at least 6 months. In this
case, the chance of achieving a percentage of 35% of patients with a time to treatment
failure of 6 months or more by continuing the trial would be below 1%.

more than 50% of patients experienced WHO grade 4 toxicity (including hematological
toxicity) after inclusion of 7, 14, 21, 28 patients evaluable for toxicity.

2 patients died from causes which may be related to the treatment with CCNU and
temozolomide
5.11. Compliance
The chemotherapy applied in the trial will be orally administered and can be performed as outpatients. Patients will be treated as in-patients only if hospitalization is necessary for other
reasons.
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5.12. Quality assurance
Steps taken to assure that accurate, consistent, complete and reliable data are collected for the
study will include the following:

Written informed consent will be obtained before entering each patient into the study.

The trial will be carried out according to the "GCP-Worldwide Guidelines and
Regulations U.S. and E.C." publication and the Declaration of Helsinki.

Records of laboratory tests, clinical notes and patient medical records will be kept
as original source documents for the study for a period of 15 years.
6. Data analysis methods
6.1. Efficacy and safety analysis
Analyses will include the following:

tumor response rate, including a 95% confidence interval

Kaplan-Meier curves for progression-free and overall survival and time to treatment
failure, including quartiles for each variable

Kaplan-Meier curves and quartiles for duration of response, if a sufficient number of
responders are observed.

changes from baseline in performance status, weight and disease-related symptoms

summaries of adverse event rates and laboratory changes

summaries of WHO toxicity grades for laboratory and nonlaboratory parameters
All patients who are treated with CCNU and temozolomide will be evaluated for safety and
efficacy (Section 3.10.2). All patients enrolled in this study will be accounted for. The number
of patients who do not qualify for analysis, die or discontinue before treatment begins will be
specified according to the CONSORT statement (Begg et al., 1996).
7. Regulatory affairs
7.1 General considerations
Before the study starts, the investigator will provide documented evidence of:

protocol and informed consent approval by the Ethics Committee of the University of
Tuebingen. All changes in the protocol have to be approved by the Ethics Committee
Updates to the informed consent document:
14
UKT-03 Phase I/II Study of CCNU/Temozolomide-Chemotherapy and Radiotherapy for glioblastoma
Version 2.0 (09.10.2002)

The principal investigator will notify the patients should significant new findings
develop during the course of the research which may relate to the patient's willingness
to continue participation.
It is the investigator's responsibility to:

notify the local Ethics Committee of any severe adverse events

update the informed consent document

notify each patient accordingly

assure that each patient's record contains a signed copy of the updated document
The trial will be registered at the Regierungspräsidium Tübingen and the BfArM.
7.2. Handling of patients' data
Data relevant for analysis of primary and secondary endpoints of the trial were collected on
case report files (see attachment). Case report files are anonymized. Data were stored and
processed only in anonymous form on paper and electronic media. Data were stored apart
from the clinical patient record for at least 15 years. Anonymized data files can be inspected
by representatives of the governmental control agencies (Regierungspraesidium, BfArm). For
this procedure, the patient has to give his explicit informed consent.
7.3 Insurance
For all participatin patients an insurance is provided (INTER Allgemeine Versicherung AG,
Bachemstr. 4-6, 50676 Köln, Tel.: 0221-202090; Nr. 88960-14, max. coverage 500 000 €) .
Also, any travel of participants from and to the study center is covered by insurance (SAMPO
Industrial Insurance, Bachemstr. 4-6, 50676 Köln, Tel.: 0221-20209171; coverage 51 787 €
(death), 129 467 € (invalidity)).
8. Sponsoring
This trial is not sponsored by any institution or pharmaceutical company.
9. References
Begg C, Choe M, Eastwood S et al. Improving the quality of reporting of randomized controlled trials. The CONSORT
statement. JAMA 1996; 276:637-639
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15
UKT-03 Phase I/II Study of CCNU/Temozolomide-Chemotherapy and Radiotherapy for glioblastoma
Version 2.0 (09.10.2002)
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16
UKT-03 Phase I/II Study of CCNU/Temozolomide-Chemotherapy and Radiotherapy for glioblastoma
Version 2.0 (09.10.2002)
Yung WK, Albright RE, Olson J, Fredericks R, Fink K, Prados MD, Brada M, Spence A, Hohl RJ, Shapiro W, Glantz M,
Greenberg H, Selker RG, Vick NA, Rampling R, Friedman H, Phillips P, Bruner J, Yue N, Osoba D, Zaknoen S, Levin VA.
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trial of temozolomide in patients with anaplastic astrocytoma or anaplastic oligoastrocytoma at first relapse. J Clin Oncol
1999;17:2762-2771
10. Attachments
Schedule of events
Karnofsky performance status
WHO toxicity criteria
Aufklärungsbogen
Einverständniserklärung
Dokumentationsbogen
17
UKT-03 Phase I/II Study of CCNU/Temozolomide-Chemotherapy and Radiotherapy for glioblastoma
Version 2.0 (09.10.2002)
Attachment 1: Schedule of events.
Course (6 weeks)
Day
start
Informed consent signed
CCNU
Temozolomide
Physical examination
Neurological
X
Clinical history
Weight
Height
MRI
Performance status
Chest X-ray
ECG
Spirometry
Blood chemistry
Hematology
PTT
Urinalysis
WHO toxicity grading
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
#1
d1
d
2-6
weekly
+
#2
d1
d
2-6
weekly
+
+
#3
d1
week
+
+
X
X
d 2-6
ly
#4
d1
weekly
+
+
X
X
d 2-6
#5
d1
week
+
+
X
X
d 2-6
ly
#5
d1
d 2-6
ly
week
d 42
FU
year 1a
2b
FU
year
+
+
+
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
amination
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
-
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
a
follow-up every 3 months; b follow-up every 4 months
Abbreviations: FU follow-up, PTT partial thromboplastin time
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UKT-03 Phase I/II Study of CCNU/Temozolomide-Chemotherapy and Radiotherapy for glioblastoma
Version 2.0 (09.10.2002)
Attachment 2: Karnofsky performance status.
Activity status
Point
Description
Normal activity
100
Normal, with no complaints or evidence of disease
90
Able to carry on normal activity but with minor signs or
symptoms of disease present
80
Normal activity but requiring effort; signs and symptoms
of disease more prominent
70
Able to care for self, but unable to work or carry on other
normal activities
60
Able to care for most needs but requires occasional
assistance
50
Considerable assistance required, along with frequent
medical care; some self-care still possible
40
Disabled and requiring special care and assistance
30
Severely disabled, hospitalization required but death
from disease not imminent
20
Extremely ill, supportive treatment, hospitalized care
required
10
Imminent death
0
Dead
Self-care
Incapacitated
20
UKT-03 Phase I/II Study of CCNU/Temozolomide-Chemotherapy and Radiotherapy for glioblastoma
Version 2.0 (09.10.2002)
Attachment 3: WHO recommendations for grading of acute and subacute
toxicity.
Grad 0
Grad 1
Grad 2
Grad 3
Grad 4
Hämoglobin
g/L
mmol/L
>110
>6.8
95 - 109
5.8 - 6.7
80 - 94
4.95 - 5.8
65 – 79
4.0 - 4.9
<65
<4.0
Leukozyten
1000/µl
>4.0
3.0 - 3.9
2.0 - 2.9
1.0 - 1.9
<1.0
Granulozyten
1000/µl
>2.0
1.5 - 1.9
1.0 - 1.4
0.5 - 0.9
<0.5
Thromboyzten
1000/µl
>100
75 - 99
50 - 74
25 – 49
<25
keine
Petechien
leichter Blutverlust
stärkerer
Blutverlust
stärkster
Blutverlust
Bilirubin
>1.25xN
1.26-2.5xN
2.6-5xN
5.1-10xN
>10xN
Transaminasen
(AST/ALT)
>1.25xN
1.26-2.5xN
2.6-5xN
5.1-10xN
>10xN
Alkalische
Phosphatase
>1.25xN
1.26-2.5xN
2.6-5xN
5.1-10xN
>10xN
Oral
keine
wund/ gerötet
Rötung;
Ulzera; feste
Nahrung möglich
Ulzera; flüssige
Nahrung nötig
Nahrungsaufnahme
unmöglich
keine
Übelkeit
vorübergehendes
Erbrechen
therapiebedürftiges
Erbrechen
unstillbares
Erbrechen
keine
transient,
< 2 Tage
erträglich, aber > 2
Tage
unerträglich,
benötigt
Therapie
hämorrhagische
Dehydration
Blut: Harnstoff,
Kreatinin
>1.25xN
1.26-2.5xN
2.6-5xN
5-10xN
>10xN
Proteinurie
keine
1+
2-3+
4+
nephrotisches
Syndrom
Hämaturie
keine
< 3 g/L
mikroskopisch
3-10 g/L
deutlich
obstrukive
Uropathie
Lunge
keine
milde Symptome
Belastungsdyspnoe
>10 g/L
deutlich und
Gerinnsel
Ruhedyspnoe
Hämatologisch
Blutung
Magen/Darm
Übelkeit/
Erbrechen
Diarrhoe
Niere
vollständige
Bettruhe
notwendig
21
UKT-03 Phase I/II Study of CCNU/Temozolomide-Chemotherapy and Radiotherapy for glioblastoma
Version 2.0 (09.10.2002)
Medikamentös
induziertes
Fieber
keine
Fieber <38C
Fieber 38 - 40C
Fieber >40C
Fieber mit
Hypotension
Allergie
keine
Ödeme
Bronchospasmus;
keine parenterale
Therapie
notwendig
Anaphylaxie
Haut
keine
Erytheme
trockene
Schuppung,
Bläschen, Juckreiz
Bronchospasmus
parenterale
Therapie
erforderlich
feuchte
Schuppung,
Ulzera
Haare
keine
minimaler
Haarverlust
mäßige,
fleckförmige
Alopezie
komplette
reversible
Alopezie
Grad 0
Grad 1
Grad 2
Grad 3
Grad 4
keine
milde Infektion
mäßige Infektion
schwere Infektion
schwere Infektion,
Hypotension
Funktioneinschr.
keine
asymptomatisch,
aber pathologische Echokardiographie
vorübergehende,
symptomatische
Dysfunktion; keine
Therapie
erforderlich
symptomatische
Dysfunktion,
therapierbar
symptomatische
Dysfunktion, nicht
therapierbar
Perikarditis
keine
asymptomatischer
Erguß
symptomatisch;
keine Therapie
erforderlich
Herztamponade
Punktion
erforderlich
Herztamponade
Operation
erforderlich
BewußtseinsGrad
wach
Vorübergehend
lethargisch
Somnolenz <50%
des Tages
Somnolenz
>50% des
Tages
Koma
Peripheres
Nervensystem
keine
Parästhesien oder
abgeschwächte
Muskeleigenreflexe
schwere
Parästhesien
oder leichte
Parese
unerträgliche
Parästhesien
oder deutliche
Paresen
Plegie
Obstipationa
keine
leicht
mäßig
Blähung des
Abdomens
Blähung des
Abdomens
und Erbrechen
Schmerzenb
keine
leicht
mäßig
stark
nicht beherrschbar
Infektion
Dermatitis
exfoliativa,
Nekrosen,
chirurgischer
Eingriff
notwendig
irreversible
Alopezie
Herz
Nervensystem
N
a
= oberer Normbereich
= ohne Narkose bedingte Obstipation
22
UKT-03 Phase I/II Study of CCNU/Temozolomide-Chemotherapy and Radiotherapy for glioblastoma
Version 2.0 (09.10.2002)
Universitätsklinikum Tübingen
Neurologische Klinik
Ärztlicher Direktor:
Prof. Dr. J. Dichgans
Tel.: 0 70 71/29 8 20 49
FAX:0 70 71/29 52 60
Aufklärungsbogen
Phase I/II Studie (UKT-03) zur kombinierten
CCNU/Temozolomide-Chemotherapie und Strahlentherapie bei
Glioblastom
Liebe Patientin, lieber Patient,
bei Ihnen ist ein bösartiger Hirntumor, genannt Glioblastom, diagnostiziert worden, der aus
den Stützzellen des Gehirns enstanden ist und die Tendenz hat, nach erfolgter Operation
weiter oder erneut zu wachsen. Aus diesem Grund werden diese Tumoren in der Regel einer
Strahlentherapie zugeführt und an vielen Zentren auch medikamentös, d.h., mit einer
Chemotherapie behandelt. Auf die bisher gebräuchlichen Chemotherapien sprechen etwa 2030% der Patienten an. Eine optimale Chemotherapie für diesen Hirntumor wurde noch nicht
gefunden, so daß auch weiterhin in Studien versucht wird, durch den Einsatz neuer
Medikamente oder durch verbesserte Kombinationen von bekannten Medikamenten die
Wirkung der Chemotherapie beim Glioblastom zu verbessern.
Ziel der Studie
Die vorliegende Therapiestudie, in die insgesamt 30 Patienten eingeschlossen werden, setzt
sich zum Ziel, die Wirkung, aber auch die Nebenwirkungen einer Kombination von zwei
Medikamenten (Temozolomid und CCNU) zu untersuchen. Die Wirksamkeit beider
Medikamente beim Glioblastom wurde bereits nachgewiesen. CCNU ist für die Behandlung
von Patienten mit Hirntumoren (wie z.B. einem Glioblastom) zugelassen. Temozolomid ist
bisher für die Behandlung von Glioblastomen zugelassen, die nach einer ersten Therapie
wieder zu wachsen begonnen haben. Eine Zulassung für die Ersttherapie von Glioblastomen
liegt nicht vor. Durch die Kombination der beiden Medikamente versprechen wir uns eine
verbesserte wachstumshemmende Wirkung auf die Tumorzellen. Die Kombination ähnlicher
Substanzen hat in einer Studie in den USA schon günstige Wirkungen und gut tolerierbare
Nebenwirkungen beim Glioblastom gezeigt. Da bisher die Bestrahlung des Tumors die
23
UKT-03 Phase I/II Study of CCNU/Temozolomide-Chemotherapy and Radiotherapy for glioblastoma
Version 2.0 (09.10.2002)
wirksamste Therapie beim Glioblastom ist, wird der Tumor zusätzlich auch bestrahlt. Die
Gesamtdosis der Bestrahlung und die Verteilung der einzelnen Bestrahlungsdosen in der
Studie unterscheidet sich nicht von der bei Glioblastom üblichen Gesamtdosis und
Dosisverteilung.
Ablauf der Behandlung
Bevor Sie in die Studie aufgenommen werden, werden eine allgemein-körperliche
Untersuchung,
eine
neurologische
Untersuchung,
Blutuntersuchungen,
eine
Lungenfunktionsprüfung und eine Computertomographie oder Kernspintomographie des
Gehirns mit Kontrastmittel durchgeführt. Die Chemotherapie wird innerhalb der ersten 3
Wochen nach der Operation begonnen. Am 1. Tag des Zyklus erhalten Sie das Medikament
CCNU (100 mg/m2 Körperoberfläche) in Kapselform, an den Tagen 2 bis 6 erhalten Sie
täglich das Medikament Temozolomid in Kapselform (100 mg/m2 Körperoberfläche täglich).
Danach wird Zeit gegeben, damit sich das Blutbild wieder erholen kann, bevor nach
frühestens 6 Wochen der nächste Zyklus begonnen wird. Insgesamt werden bis zu 6 Zyklen zu
6 Wochen im Rahmen der Studie gegeben; die gesamte Therapie dauert also etwa 9-12
Monate. Sollte während eines gesamten Zyklus die Zahl der weißen Blutkörperchen nicht
unter 2500/µl oder die Zahl der Blutplättchen nicht unter 100000/µl abfallen und die
Strahlentherapie bei Ihnen abgeschlossen sein, wird im nächsten Zyklus die
Temozolomiddosis auf 120 mg/m2 Körperoberfläche) erhöht. Weitere Erhöhungen auf 150
mg/m2 und 200 mg/m2 werden dann vorgenommen, wenn auch in den folgenden Zyklen die
Zahl der weißen Blutkörperchen nicht unter 2500/µl oder die Zahl der Blutplättchen nicht
unter 100000/µl abfallen. Vor oder nach der Einnahme von CCNU und Temozolomid wird
eine Kapsel Tropisteron, ein wirksames Medikament zur Vermeidung von durch
Chemotherapie ausgelöster Übelkeit, eingenommen. Die Einnahme von Temozolomid sollte
nüchtern am Morgen erfolgen. Die Behandlung wird in der Regel bis auf den Tag 1 des 1.
Zyklus ambulant durchgeführt. Die Strahlentherapie mit einer täglichen Einzeldosis von 2 Gy
und einer Gesamtdosis von 60 Gy berechnet auf ein Zielgebiet, das den
kontrastmittelaufnehmenden Tumoranteil und einen 2 cm breiten Sicherheitssaum umfaßt
wird während des 1. Zyklus begonnen, dauert etwa 5-6 Wochen und wird in der Regel auf
ambulanter Basis an 4-5 Tagen der Woche durchgeführt, d.h., eine stationäre Behandlung ist
nicht erforderlich.
Während der Chemotherapie erfolgen wöchentliche Blutbildkontrollen und Kontrollen der
Leber- und Nierenwerte durch Ihren Hausarzt. Wegen der möglichen unerwünschten
Wirkungen der Therapie auf die Lungenfunktion werden vor Beginn der Behandlung und vor
dem 3. und 5. Behandlungszyklus Kontrollen der Lungenfunktion durchgeführt. Nach
Beendigung der Therapie erfolgen Kontrolluntersuchungen mit Computertomographie oder
Kernspintomographie zunächst alle 3 Monate, ab dem zweiten Jahr alle 4 Monate und ab dem
dritten Jahr nach Beendigung der Chemotherapie halbjährlich. Die Häufigkeit dieser
Untersuchungen unterscheidet sich nicht von der Häufigkeit der Kontrolluntersuchungen,
wenn Sie außerhalb der Studie behandelt werden.
24
UKT-03 Phase I/II Study of CCNU/Temozolomide-Chemotherapy and Radiotherapy for glioblastoma
Version 2.0 (09.10.2002)
Der Ablauf der Studie kann schematisch folgendermaßen zusammengefaßt werden:
Vor Beginn der Studie: Operation, Überprüfung der Lungenfunktion, Blutuntersuchung zur
Überprüfung des Blutbildes und der Leber- und Nierenfunktion
Zyklus 1:
Tag 1
CCNU (CecenuR) 100 mg/m2 Körperoberfläche (in der
Regel 4 oder 5 Kapseln) und 1 h zuvor eine Kapsel
Tropisetron (NavobanR) 5 mg
Tag 2-6
Temozolomid (TemodalR) täglich 100 mg/m2
Körperoberfläche und jeweils 1 h zuvor eine Kapsel
Tropisetron (NavobanR)
Wöchentliche Kontrolle der Blutwerte durch den Hausarzt
Während Zyklus 1 beginnt die Strahlentherapie (Gesamtdosis 60 Gy, 2 Gy pro Behandlung,
4-5 Tage Behandlungen pro Woche), die über 5-6 Wochen, auch parallel zur Chemotherapie,
durchgeführt wird.
Zyklus 2 beginnt 6 Wochen nach Beginn von Zyklus 1 und verläuft wie Zyklus 1.
Die Zyklen 3-6 werden wie die Zyklen 1 und 2 durchgeführt. Falls in einem Zyklus die
weißen Blutkörperchen nicht unter 2500/µl und die Blutplättchen nicht unter 100000/µl
gefallen sind, wird im folgenden Zyklus die Temozolomiddosis auf 120 mg/m2 erhöht. Vor
den Zyklen 3 und 5 wird zusätzlich noch die Lungenfunktion geprüft und eine
Kernspintomographie oder Computertomographie zur Beurteilung des Tumorwachstums
durchgeführt.
Nach sechs 6-wöchigen Zyklen ist die Behandlung innerhalb der Studie abgeschlossen.
Nachuntersuchungen incl. Kernspintomographie oder Computertomographie werden in
dreimonatigem Abstand durchgeführt.
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UKT-03 Phase I/II Study of CCNU/Temozolomide-Chemotherapy and Radiotherapy for glioblastoma
Version 2.0 (09.10.2002)
Risiken und Unannehmlichkeiten
1. Strahlentherapie des Gehirns
Kopfschmerz, Müdigkeit und leichte Übelkeit (sogenannter „Strahlenkater“) als unmittelbare
Folgen der Strahlentherapie sind heute deutlich seltener geworden und schwächer
ausgeprägter als früher. Im Bereich der bestrahlten Kopfhaut (und auch an den
gegenüberliegenden Hautpartien) werden die Haare ausfallen. Sie wachsen jedoch meist
innerhalb der ersten Monate nach Abschluß der Strahlentherapie wieder nach. An der Haut
selbst werden sich Trockenheit und eine leichte Rötung zeigen. Eine Beeinträchtigung der
mitbestrahlten gesunden Hirnzellen mit Gewebsuntergang (sog. Hirnnekrose), die sich in einer
Beeinträchtigung der Hirnleistungsfähigkeit (Merkfähigkeitsstörung, Konzentrationsstörung,
geistige Verlangsamung) äußert, läßt sich nicht ausschließen. Infolge von Wasseransammlung
(Ödem) im Gehirn können sich während der Behandlung krankheitsbedingte Beschwerden (z.
B. Lähmungen, Krampfanfälle, Kopfschmerzen) verstärken bzw. - wenn sie durch eine
Operation beseitigt waren - vorübergehend wieder einstellen. Auch ein Nachlassen der
Konzentrations- und Merkfähigkeit ist möglich.
2. Chemotherapie mit CCNU und Temozolomid
CCNU kann Übelkeit und Erbrechen verursachen, obwohl vor der Tabletteneinnahme
regelmäßig Medikamente gegeben werden, die diesen Effekt verhindern sollen. CCNU kann
die Zahl der weißen Blutkörperchen (Leukozyten), der roten Blutkörperchen (Erythrozyten)
und der Blutplättchen (Thrombozyten) im Blut vermindern. In der Regel ist die Verminderung
der Blutzellen vorübergehend, aber es kann mehrere Wochen dauern, bis wieder normale
Werte erreicht werden. Eine starke Verminderung der weißen Blutkörperchen kann die
Infektanfälligkeit erhöhen. Falls eine Infektion schwer verläuft, kann sie lebensbedrohlich sein
und Krankenhausbehandlung erfordern. Eine Verminderung der Blutplättchen kann das Risiko
für Blutungen erhöhen (Nasenbluten, Blut im Urin oder Stuhl, Neigung zu blauen Flecken).
Falls die Zahl der Blutplättchen sehr stark absinkt, kann eine Blutplättchen-Transfusion
erforderlich werden. Eine Verminderung der roten Blutkörperchen kann zu allgemeiner
Müdigkeit und vermindertem körperlichen Leistungsvermögen, bei ausgeprägter
Verminderung auch zu Zeichen einer Duchblutungsstörung des Herzens (Angina pectorisAnfälle) führen. Bei ausgeprägter Verminderung der roten Blutkörperchen können
Bluttransfusionen notwendig werden. CCNU kann zu Haarausfall und verschiedenen
Organstörungen (v.a. Leberschädigung und Lungenfunktionsstörungen) führen sowie die
Entwicklung der Spermien und den Eisprung auch anhaltend stören. Die Dosis der einzelnen
Substanzen wird in Abhängigkeit vom Ausmaß der Nebenwirkungen reduziert. Selten kommt
es zu allergischen Reaktionen, die bis hin zum anaphylaktischen Schock mit
lebensbedrohlichen Folgen führen können.
26
UKT-03 Phase I/II Study of CCNU/Temozolomide-Chemotherapy and Radiotherapy for glioblastoma
Version 2.0 (09.10.2002)
Temozolomid kann Übelkeit und Erbrechen verursachen. Zur Vorbeugung werden Sie
Medikamente erhalten, die dies verhindern sollen. Temozolomid kann die Zahl der weißen
Blutkörperchen (Leukozyten), der roten Blutkörperchen (Erythrozyten) und der Blutplättchen
(Thrombozyten) im Blut vermindern. In der Regel ist die Verminderung der Blutzellen
vorübergehend. Es kann aber mehrere Wochen dauern, bis wieder normale Werte erreicht
werden. Eine starke Verminderung der weißen Blutkörperchen kann die Infektanfälligkeit
erhöhen. Falls eine Infektion schwer verläuft, kann sie lebensbedrohlich sein und
Krankenhausbehandlung erfordern. Eine Verminderung der Blutplättchen kann das Risiko für
Blutungen erhöhen (Nasenbluten, Blut im Urin oder Stuhl, Neigung zu blauen Flecken). Falls
die Zahl der Blutplättchen sehr stark absinkt, kann eine Blutplättchen-Transfusion erforderlich
werden. Neben den bekannten Nebenwirkungen der hier verwendeten Medikamente könnten
durch die hier verwendete neue Kombination der Medikamente und der Bestrahlung auch
bisher unbekannte Nebenwirkungen auftreten.
Tropisetron, das als Mittel gegen Übelkeit und Erbrechen gegeben wird kann zu
Kopfschmerzen, Schwindel, Müdigkeit, Bauchschmerzen und Durchfall führen. Selten treten
allergische Überemfindlichkeitsreaktionen auf; einzelne Fälle von Herzkreislaufstillstand in
Zusammenhang mit Tropisetron-Einnahme wurden berichtet.
Bei unerwünschten Ereignissen während der Druchführung der Studie sollten Sie sich sofort
an den diensthabenden Neurologen der Neurologischen Universitätsklinik wenden (Tel.:
07071-2982141).
Wegen der möglichen Gefahren der Chemotherapie für das ungeborene Kind können
schwangere Frauen nicht an der Studie teilnehmen. Bei Frauen in gebärfähigem Alter muss
ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen, bevor die Behandlung begonnen wird. Frauen
im gebärfähigem Alter, die an der Studie teilnehmen wollen, müssen sich verpflichten, eine
medizinisch akzeptierte Form der Schwangerschaftverhütung anzuwenden. Im Rahmen des
Auklärungsgesprächs erfolgt in diesem Fall auch eine Aufklärung und Beratung über die im
Rahmen der Studie akzeptierten Verhütungsmethoden. Das Risiko genetischer Schädigungen
für Spermien ist unbekannt. Es wird dringend empfohlen, daß auch Männer, die an der Studie
teilnehmen, eine wirksame Methode der Geburtenkontrolle anwenden. Bei nicht
abgeschlossener Familienplanung können vor Beginn der Chemotherapie Spermien gewonnen
und tiefgefroren werden.
Blutabnahmen
Zur Kontrolle sind während der Therapie regelmäßige, wöchentliche Blutabnahmen (pro
Abnahme 8 ml) erforderlich. Diese Blutabnahmen im Rahmen der Therapie erforderlich und
dienen nicht wissenschaftlichen Zwecken. Zu den Risiken der Blutabnahme und der
intravenösen Kanüle gehören blaue Flecken an der Stelle, an der die Nadel bzw. Kanüle in die
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UKT-03 Phase I/II Study of CCNU/Temozolomide-Chemotherapy and Radiotherapy for glioblastoma
Version 2.0 (09.10.2002)
Vene eingeführt wird. Manchmal kommt es zu einer geringen, wenige Minuten anhaltenden
Blutung, wenn die Nadel herausgezogen wird. Gelegentlich entsteht eine lokale Entzündung
der Haut oder eine Entzündung und Verschluß der Vene. Es werden Standardvorkehrungen
getroffen, um diese Komplikationen zu vermeiden.
Bildgebende Untersuchungen
Eine Computertomographie oder Kernspintomographie des Gehirns mit Gadolinium als
Kontrastmittel wird vor und in regelmäßigen Abständen (s.o.) nach der Therapie durchgeführt.
Falls Sie Metalle im Körper haben (Herzschrittmacher, metallische Herzklappen- oder GefäßClips), darf keine Kernspintomographie durchgeführt werden. Röntgenuntersuchungen der
Lunge werden einmalig vor und während der Therapie je nach Bedarf durchgeführt.
Nachuntersuchungen
Allgemein-körperliche und neurologische Untersuchung erfolgen regelmäßig vor jedem
Zyklus. Nach Abschluß der Therapie werden Kontrolluntersuchungen während des ersten
Jahres in Abständen von 3 Monaten, später in größeren Abständen (s.o.), durchgeführt.
Bildgebende Kontrollen des Tumors erfolgen ebenfalls im Rahmen dieser
Nachuntersuchungen. Je nach Verlauf der Erkrankung können sich diese Intervalle im Lauf
der Zeit individuell verlängern.
Vorteile einer Teilnahme an der Studie, Nutzen/Risiko-Abwägung
Es ist möglich, daß es durch die Therapie zu einer Verbesserung der Kontrolle Ihres
Hirntumors und/oder von Krankheitssymptomen kommt. Es ist aber auch möglich, daß Sie
keinen Vorteil von der Teilnahme an dieser Studie haben. Sowohl CCNU (in der PCVChemotherapie) als auch Temozolomid haben in früheren Studien Wirksamkeit bei
Glioblastomen gezeigt, sind jedoch bisher noch nicht kombiniert eingesetzt worden. Ein
Vorteil der im Rahmen der Studie gegebenen Kombination könnte sein, daß sie besser
wirksam ist als die bisher verwendeten Einzelsubstanzen. Ein Nachteil der hier angebotenen
Kombination könnte sein, daß die Nebenwirkungen zunehmen. Falls Sie nicht an dieser
Studie teilnehmen wollen, kann in Tübingen eine alleinige Strahlentherapie oder eine
Kombination aus Strahlentherapie und konventioneller Chemotherapie mit Temozolomid
alleine oder mit Procarbacin, CCNU und Vincristin (PCV-Chemotherapie) erfolgen.
Verlassen der Studie
Die Teilnahme an der Studie ist freiwillig. Sie können auch ohne Angaben von Gründen Ihre
Teilnahme an der Studie jederzeit beenden. Falls Sie die Studie verlassen, werden Ihnen keine
Nachteile entstehen, weder im Verhältnis zum behandelnden Arzt noch zu anderen Personen.
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Version 2.0 (09.10.2002)
Versicherungsschutz
Alle in der Studie eingesetzten Medikamente sind für die Behandlung von Hirntumoren
zugelassen. Für alle Patienten, die an der Studie teilnehmen, ist eine Versicherung über den
Gruppenversicherungsvertrag des Universitätsklinikums Tübingen abgeschlossen (INTER
Allgemeine Versicherung AG, Bachemstr. 4-6, 50676 Köln, Tel.: 0221-202090;
Versicherungsnummer 88960-14, Schadensersatzhöhe 500 000 €) . Außerdem wurde eine
Wegeunfallversicherung für alle Studienteilnehmer abgeschlossen (SAMPO Industrial
Insurance, Bachemstr. 4-6, 50676 Köln, Tel.: 0221-20209171; Versicherungssumme 51 787 €
(Todesfall), 129 467 € (Invalidität). Um den Versicherungsschutz nicht zu gefährden sind
ihrerseits einige Bedingungen einzuhalten. Sie dürfen sich während der Studie - außer im
Notfall – einer anderen medizinischen Behandlung nur nach Absprache mit dem Studienleiter
unterziehen. Jede Verschlechterung Ihres Gesundheitszustandes, die als Folge der
Studienbehandlung eingetreten sein könnte, muß unverzüglich dem Studienleiter angezeigt
werden (PD Dr. Herrlinger 07071-2982141), damit er diesen der Versicherung melden kann.
Sie müssen alle zweckmäßigen Maßnahmen treffen, die der Aufklärung der Ursache oder des
Umfangs eines Schadens sowie dessen Minderung dienen. Im Falle eines Todesfalles muß die
Versicherung unverzüglich benachrichtigt werden. Während der Dauer der Studie, dürfen Sie
an keiner anderen Studie teilnehmen.
Weitergehende Informationen
Sollten Sie noch weitere Fragen oder während der Studie Probleme auftauchen, sollten Sie
sich an den Studienleiter PD Dr. Herrlinger, Neurologische Universitätsklinik Tübingen,
Hoppe-Seyler-Str. 3, 72076 Tübingen, Tel.: 07071-2982141 wenden.
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UKT-03 Phase I/II Study of CCNU/Temozolomide-Chemotherapy and Radiotherapy for glioblastoma
Version 2.0 (09.10.2002)
Universitätsklinikum Tübingen
Neurologische Klinik
Ärztlicher Direktor:
Prof. Dr. J. Dichgans
Tel.: 0 70 71/29 8 20 49
FAX:0 70 71/29 52 60
PD Dr. Herrlinger
07071/2982141
Einverständnis zur Teilnahme an nachfolgender Therapiestudie:
Phase I/II Studie (UKT-03) zur kombinierten CCNU/TemozolomidChemotherapie und Strahlentherapie bei Glioblastom
Ich habe das Informationsblatt zur Studie gelesen. Ich hatte ausreichend Zeit und Gelegenheit, meine
Fragen zu erörtern und meine Entscheidung zu treffen. Ich bin über Ziele, Dauer, Ablauf, Nutzen
Risiken und Nebenwirkungen der Studienteilnahme informiert. Ich bin darüber informiert, daß die
Teilnahme an der Studie vollkommen freiwillig ist und daß das Einverständnis jederzeit ohne Angabe
von Gründen und ohne Nachteile widerrufen werden kann. Ich bin über den Umgang mit meinen
personenbezogenen Daten informiert worden. Ich bin über den Abschluß einer
Probandenversicherung informiert. Ich wurde darüber aufgeklärt, daß zur Aufrechterhaltung des
Versicherungsschutzes die Teilnahme an den regelmäßigen Kontrolluntersuchungen, die im
Aufklärungsbogen genannt sind, notwendig ist und daß ich an keiner weiteren Therapiestudie
teilnehmen kann. Mir ist bekannt, daß ich jede Verschlechterung meines Gesundheitszustandes dem
Arzt, der die Studienbehandlung durchführt, melden muß. Kopien des Aufklärungsblattes und dieser
Einverständniserklärung wurden mir ausgehändigt. Durch meine Unterschirft erkläre ich meine
Zustimmung zur Teilnahme an der Studie.
.......................................................................................................................................................................
Ort, Datum
............................................................................................................................................
Name
Unterschrift
.............................................................................................................................................
Prüfarzt
Unterschrift
30
UKT-03 Phase I/II Study of CCNU/Temozolomide-Chemotherapy and Radiotherapy for glioblastoma
Version 2.0 (09.10.2002)
Universitätsklinikum Tübingen
Neurologische Klinik
Ärztlicher Direktor:
Prof. Dr. J. Dichgans
Tel.: 0 70 71/29 8 20 49
FAX:0 70 71/29 52 60
PD Dr. Herrlinger
07071/2982141
Information und Einwilligungserklärung zum Datenschutz
Phase I/II Studie (UKT-03) zur kombinierten CCNU/TemozolomidChemotherapie und Strahlentherapie bei Glioblastom
Bei dieser wissenschaftlichen Studie werden persönliche Daten und medizinische Befunde
über Sie erhoben.
Die Weitergabe, Speicherung und Auswertung dieser studienbezogenen Daten erfolgt nach
gesetzlichen Bestimmungen und setzt vor Teilnahme an der Studie folgende Einwilligung
voraus:
1. Ich erkläre mich damit einverstanden, daß im Rahmen dieser Stude erhobene Daten auf
Datenerhebungsbögen, Fragebögen und elektronischen Datenträgern ohne Namensnennung
aufgezeichnet und weitergegeben werden an die zuständige Überwachungsbehörde
(Regierungspräsidium Tübingen) und die Bundesoberbehörde (Bundesinstitut für
Arzneimittel und Medizinprodukte – BfArm) zur Überprüfung des ordnungsgemäßen
Durchführung der Studie.
2. Außerdem erkläre ich mich damit einverstanden, daß ein autorisierter und zur
Verschwiegenheit verpflichteter Beauftragter der zuständigen Überwachungsbehörde und der
zuständigen Bundesoberbehörde in meine beim Prüfarzt vorhandenen personenbezogenen
Daten Einsicht nimmt, soweit dies für die Überprüfung der Studie notwendig ist. Für diese
Maßnahme entbinde ich den Prüfarzt von der ärztlichen Schweigepflicht.
_________________________________________________________________________
Datum
Name
U
31
UKT-03 Phase I/II Study of CCNU/Temozolomide-Chemotherapy and Radiotherapy for glioblastoma
Version 2.0 (09.10.2002)
Attachment 5: Dokumentation der CCNU/Temozolomid-Chemotherapie
Initialen:
Geb. Datum:
Zyklus Nr.:
Dosisanpassung:
Zyklus- Datum Therapie KÖ
tag
[m2]
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
15
22
29
36
Dosis
Gesamt- Leukos
[mg/m2] dosis
[mg]
Thrombos Hb
GOT AP
CCNU
Temodal
Temodal
Temodal
Temodal
Temodal
Nebenwirkungen
Art der NW
Übelkeit/Erbrechen
Obstipation
Durchfall
Oral/Mukositis
Pulmonologisch
Blutung
Drug Fever
Allergie
Infektion
Haare
Haut
Andere:
Tag des Maximums
WHO Grad
32
UKT-03 Phase I/II Study of CCNU/Temozolomide-Chemotherapy and Radiotherapy for glioblastoma
Version 2.0 (09.10.2002)
- ERHEBUNGSBOGEN STRAHLENTHERAPIE Seite 1-
I) P A T I E N T E N D A T E N | R T / A B S C H L U S S
Initialen (Vorname/Nachname): _________
Studiennummer:________
Geb.-Datum: ___________
Geschlecht: ___ (männl.=1, weibl.=2)
Behandelnde Klinik (Strahlentherapie):____________________________________________
Beginn der Therapie: ____________
Ende der Therapie: ____________
Dosis:
Gesamtdosis
Einzeldosis
Anzahl/Tag
Tumor
_______Gy
________Gy
________
Unterbrechung / Abbruch der RT: ___ (ja=1, nein=2)
Datum der Unterbrechung: von __________ bis __________
= ______ Tage
Grund: _____________________________________________________________
KNOCHENMARKTOXIZITÄT
Datum
Wert
Leukocyten - Nadir
_________
________
______/mm³
Thrombocyten - Nadir
_________
________
______/mm³
Erythrocytentransfusion
_________
Thrombocytentransfusion
_________
Blutbild bei RT-Beginn,
Leukozyten
_____________/mm³
Thrombozyten _____________/mm³
Blutbild bei Abschluß der RT,
Leukozyten
_____________/mm³
Thrombozyten _____________/mm³
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UKT-03 Phase I/II Study of CCNU/Temozolomide-Chemotherapy and Radiotherapy for glioblastoma
Version 2.0 (09.10.2002)
- ERHEBUNGSBOGEN STRAHLENTHERAPIE Seite 2NEBENWIRKUNGSSCORE / MAXIMALE AKUT-REAKTIONEN
(MODIF. NACH WHO)
Initialen (Vorname/ Nachname):__________
Studiennummer:_________
Geb.-Datum: __________
1. NEUROTOXIZITÄT
Kopfschmerzen : ___
(0 Keine, 1 gering, 2 mäßig, 3 schwer)
Übelkeit / Erbrechen : ___
(0 Keine, 1 gelegentlich, 2 dauernd)
Krampfanfälle : ___
kaum beherrschbar)
(0 Keine, 1 unter Medikation kontrolliert, 2 unter Medikation
2. INFEKTIONEN : ___
(0 keine, 1 bakteriell, 2 viral, 3 Pilz, 4 Kombination, 5 andere, 6 nicht isoliert)
3. HAUT : ___
( 0 Keine Reaktion,
1 geringes Erythem, Epilation, trockene Schuppung,
2 deutliches Erythem, mäßiges Ödem,
3 feuchte Epitheliolysen, massives Ödem,
4 Ulzeration, Nekrose)
4. KNOCHENMARKTOXIZITÄT
Blutbild bei RT-Beginn
Leukozyten _____________/mm³
Thrombozyten _____________/mm³
Blutbild bei Abschluß der RT
Leukozyten _____________/mm³
Thrombozyten _____________/mm³
Datum
Leukozyten - Nadir
_________
Thrombozyten - Nadir
_________
Erythrozytentransfusion (Anzahl)
Thrombozytentransfusion (Anzahl)
Wert
________/mm³
________/mm³
_________
_________
5. Sonstige Toxizität (evtl. Zusatzseite verwenden): ________________________
Unterschrift:
Datum:
34
UKT-03 Phase I/II Study of CCNU/Temozolomide-Chemotherapy and Radiotherapy for glioblastoma
Version 2.0 (09.10.2002)
Amendment 1
09.10.2002
So far, no patient has been treated in the UKT-03 trial. However, due to hematotoxicity
observed in single patients treated off-study ("Medizinisch indizierte Einzelfallbehandlung")
during the review process of the study, the dosage of the drugs applied in the study will be
reduced. Also, new stopping rules have been implemented and a safety monitor has been
nominated.
The following changes have been implemented into the protocol:
1. Synopsis
Starting from line 5, the previous drug doses are replaced by the new drug doses and the new
escalation scheme :
"...The UKT-03 trial now investigates the toxicity and efficacy of combined oral CCNU and
temozolomide in combination with standard involved-field radiotherapy in patients with
newly diagnosed glioblastoma. Radiotherapy will be applied with a 2 cm safety margin, daily
2 Gy fractions (5 days a week) and a total dose of 60 Gy. Chemotherapy is applied with 6
courses of CCNU 100 mg/m2 on day 1 and temozolomide 100 mg/m2 daily on day 2 to 6. The
duration of one course is 6 weeks. While under radiotherapy the chemotherapy dose will not
be escalated. In any course starting after the completion of radiotherapy, the dose can be
escalated: In case leukocytes did not drop below 2500/mm3 or thrombocytes below
<100000/mm3 during the willprevious course, the temozolomide dose will be escalated to the
next dose level. The dose levels are: 120 mg/m2, 150 mg/m2, 200 mg/m2 daily. The dose of
CCNU will not be escalated. Acute toxicity..."
5.1 Summary of study design
Starting from line 4 the passage about dosage of CCNU und temozolomide is be replaced by
the following:
"... On day 1 of each course, the patients receive oral CCNU at 100 mg/m2; on day 2-6
patients receive oral temozolomide at 100 mg/m2. Starting during course 1, all patients
concomitantly receive standard involved-field radiotherapy. In the chemotherapy courses that
start after completion of radiotherapy, the dosage of chemotherapy for each patient will be
modified according to the schedule given below (see 3.6). In total..."
35
UKT-03 Phase I/II Study of CCNU/Temozolomide-Chemotherapy and Radiotherapy for glioblastoma
Version 2.0 (09.10.2002)
5.6.2 Dose selection and administration procedures
In this paragraph specifying the dosage of CCNU and temozolomide, the dose of CCNU has
been reduced to 100 mg/m2 and the lower limit for a reescalation of CCNU after reduction has
been increased from 1500/mm3 to 2000/mm3 (page 9, paragraph 2, line 6). The paragraph
about dosage and dose adaptation rules for temozolomide (page 9, paragraph 3) has been
completely replaced by the following paragraph:
"Temozolomide therapy starts with a dose of 100 mg/m2 per day. Depending on the extent of
hematological toxicity up to day 24 in the previous course, the temozolomid dose will be
decreased to a lower dose level of 75 mg/m2 or increased to the higher dose levels of 120
mg/m2, 150 mg/m2 and 200 mg/m2 as follows:
leukopenia <1500/mm3 or thrombocytopenia < 50 000/mm3
leukopenia <1000/mm3 or thrombocytopenia < 25 000/mm3
leukopenia >2500/mm3 and thrombocytopenia >100000/mm3
level
reduce by 1 dose level
reduce by 2 dose levels
increase by 1 dose
Dose intensifications will only be applied after completion of radiotherapy. If WHO grade 4
hematological toxicity persists with application of temozolomide at the lowest dose level (75
mg/m2), temozolomide will be discontinued in the next course.. In case of any nonhematological toxicity WHO grade 4, the substance causing the toxicity is withheld in further
courses. If temozolomide is discontinued, further courses of CCNU monotherapy (130 mg/m2)
are applied. Dose modifications for CCNU monotherapy follow those outlined above for
CCNU/temozolomide chemotherapy. If CCNU has to be discontinued (e.g. due to hepatitis),
temozolomide (150 mg/m2 daily for 5 days every 4 weeks, a maximum of 6 courses,
intensification to 200 mg/m2 in the following course) will be applied."
5.9.2.3 Safety monitoring
An independent safety monitor has been nominated and criteria for premature termination of
the study due to toxicity have been developed. The paragraph has been expanded by the
following passage to be inserted into line 1:
"....will monitor safety data throughout the course of the study. Prof. Dr. J. Dichgans
(Director, Department of Neurology, University of Tuebingen) is nominated as independent
safety monitor of the study. The proportion of patients suffering from WHO grade 4 toxicity
will be formally evaluated after inclusion of 7, 14, 21 and 28 patients and the trial will be
prematurely closed if at these time points more than 50% of patients experienced WHO grade
4 toxicity or more than 2 patients have died from causes which may have been related to
treatment with CCNU and temozolomide. All patients will be followed for toxicity .... "
5.10.2 Premature termination of the study
36
UKT-03 Phase I/II Study of CCNU/Temozolomide-Chemotherapy and Radiotherapy for glioblastoma
Version 2.0 (09.10.2002)
The previous paragraph has been replaced by the following:
The trial will be closed prematurely in the following cases:
 none of the first 14 patients reaches a time to treatment failure of at least 6 months. In this
case, the chance of achieving a percentage of 35% of patients with a time to treatment
failure of 6 months or more by continuing the trial would be below 1%.
 more than 50% of patients experienced WHO grade 4 toxicity (including hematological
toxicity) after inclusion of 7, 14, 21, 28 patients evaluable for toxicity.
 2 patients died from causes which may be related to the treatment with CCNU and
temozolomide
Aufklärungsbogen
Ablauf der Behandlung
The passages on dosage and dose adaptation (page 24, paragraph 2) and the schedule of events
(page 25) has been changed according to the amendments described above. The changes have
already been implemented into the patient's information; changes are highlighted in italics.
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