ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER ERZEUGNISMERKMALE
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ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER ERZEUGNISMERKMALE 3 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS CEA-Scan 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Markierungsbesteck zur Herstellung von 99mTc-markiertem CEA-Scan. Jedes 3-ml-Fläschchen enthält 1,25 mg Arcitumomab (anti-CEA IMMU-4 Fab’ monoklonales Antikörperfragment Aus der Maus mit ≤ 5% des Gesamtproteins als F(ab')2 oder H' und L-Ketten Fragmenten) auf einen pH-Wert von 5-7 gepuffert, 0,29 mg Zinn(II)-chlorid, Natriumchlorid, Kaliumnatriumtartrat, Natriumacetat, Saccharose, Argon. 3. DARREICHUNGSFORM Trockensubstanz zur Injektion. 4. KLINISCHE DATEN 4.1 Anwendungsgebiete CEA-Scan ist nach der Rekonstituierung mit Natriumpertechnetat-Lösung [99mTc] zur szintigraphischen Verwendung nur bei Patienten mit histologisch nachgewiesenem Kolon- oder Rektumkarzinom zur Darstellung von Rezidiven bzw. Metastasen indiziert. CEA-Scan dient als Zusatzverfahren zu standardgemäßen nicht-invasive Bildgebungsverfahren bei den o.g. Patienten, wie z.B. Ultrasonographie oder Computertomographie in folgenden Situationen: • Patienten mit Anzeichen von rezidivierendem bzw. metastasierendem Kolon- oder Rektumkarzinom zur Beurteilung der Krankheitsprogredienz, wie z.B. vor einer operativen Resektion oder einer anderen Therapie. • Patienten mit Verdacht auf rezidivierende bzw. metastasierende Kolon- oder Rektumkarzinome verbunden mit einem Anstieg von karzinoembryonalem Antigen (CEA). 4.2 Dosierung und Verabreichung CEA-Scan wird vor der Verwendung mit Natriumpertechnetat-Lösung [99mTc] rekonstituiert und mit physiologischer Kochsalz-Injektionslösung auf ein Gesamtvolumen von 5-10 ml verdünnt. Für Erwachsene wird eine Einzelinjektion von 1 mg, mit 750-1 000 MBq 99mTc markiertem Fab’Fragment empfohlen. Die radioaktiv markierte Lösung (5-10 ml) sollte als intravenöse Injektion über einen Zeitraum von ca. 30 Sekunden erfolgen. Immunszintigraphie unter Verwendung der Planar- oder SPECT-Technik sollte nach Möglichkeit zwei bis fünf Stunden nach der Injektion durchgeführt werden. Wiederholte Anwendung wird im Abschnitt 4.4.10 erläutert. 4.3 Gegenanzeigen Patienten mit bekannten Allergien oder Überempfindlichkeit gegen Mausproteine. Schwangerschaft und Stillzeit. 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen zur Verwendung 4 4.4.1 Verwendung von Radiopharmaka • Radiopharmaka dürfen ausschließlich von qualifizierten Personen mit entsprechender behördlicher Genehmigung zur Anwendung und Handhabung von Radionukliden verwendet werden. • Dieses Radiopharmakon darf nur von autorisierten Personen in dafür bestimmten klinischen Einrichtungen erhalten, gehandhabt und verabreicht werden. Erhalt, Lagerung, Verwendung, Abgabe und Entsorgung unterliegen den Bestimmungen bzw. den entsprechenden Lizenzen zuständiger lokaler Behörden. • Die Aufbereitung von Radiopharmaka durch den Anwender muß sowohl den Erfordernissen für Strahlensicherheit sowie pharmazeutischen Qualitätsanforderungen entsprechen. Dabei sind entsprechende aseptische Vorsichtsmaßnahmen in Übereinstimmung mit den Good Manufacturing Practices (GMP) für Pharmaka zu treffen. 4.4.2 Rekonstitution Zur Zubereitung von CEA-Scan [99mTc] wird der Inhalt eines Fläschchens unmittelbar vor der Verwendung rekonstituiert. Der Inhalt vor Rekonstitution der Fläschchen darf nicht direkt an Patienten verabreicht werden. 4.4.3 Empfohlenes Bildgebungsprotokoll Zur Lokalisierung von Kolon-/Rektumkarzinomen kann 2-5 Stunden nach der Injektion eine planare Ganzkörper-Szintigraphie durchgeführt werden. Dabei sollten planare Aufnahmen von Becken, Abdomen, Thorax und Kopf 2-5 Stunden nach der Injektion bei 500 000 registrierten Ereignissen pro Aufnahme vorgenommen werden. Zur Bilderfassung wird die Verwendung eines Analog- bzw. Digitalmodus und einer 128 x 128 Matrix empfohlen. Weiterhin sollte eine Single-Photon-Emissionscomputertomographie (SPECT) des Beckens und des Abdomens 2-5 Stunden nach der Injektion durchgeführt werden. Empfohlene SPECTErfassungsparameter sind: 60 Projektionen um 360° im Schichtaufnahmeverfahren, 30 Sekunden pro Aufnahme in einer 64 x 64 Matrix. Datenverarbeitung anhand gefilterter Rückprojektion und Rekonstruktion in drei Ebenen (transaxial, koronal und sagittal) wird empfohlen. Dieses Protokoll kann abhängig vom klinischen Problem variiert werden (z.B. zusätzliche SPECT des Kopfes). Wenn Spätaufnahmen durchgeführt werden (nach 18-24 Stunden), kann die Tumordarstellung unter Umständen durch die Darm- und Gallenblasenaktivität beeinträchtigt werden. Solche späten Aufnahmen sollten daher mit früher durchgeführten Aufnahmen (nach 2-5 Stunden) verglichen werden. Aufgrund der Ausscheidung des markierten Fragments im Urin sollte der Patient vor der Aufnahme die Blase entleeren, um die Blasenaktivität zu reduzieren. 4.4.4 Tumorspezifität CEA-Scan ist nicht spezifisch für Kolon-/Rektumkarzinom, da CEA-Expression ebenfalls bei anderen Karzinomen stattfindet. Dazu gehören verschiedene Karzinome des Gastrointestinaltraktes (z.B. Oesophagus-, Magen-, Pankreas- und Gallengangtumore), medulläres Karzinom der Schilddrüse und Karzinome der Lunge, der Mammae, der Ovarien, des Endometriums und der Zervix. 5 4.4.5 Falsch-positive Ergebnisse In einer Studie von Patienten mit mindestens einem bekannten rezidivierenden oder metastasierenden Kolon-/Rektumkarzinom wurde 1 von 122 Patienten (0,8%) als falsch-positiv eingestuft. In einer Studie von Patienten ohne andere radiologische Anzeichen von Kolon-/Rektumkarzinom, jedoch mit klinischen oder biochemischen Anzeichen eines Rezidivs bzw. einer Metastasierung, wurden 11 von 88 Patienten (12,5%) als falsch-positiv beurteilt. Regionen für potentiell falsch-positive Ergebnisse, insbesondere bei der planaren Szintigraphie, liegen im Bereich der großen Organe des Blutkreislaufes (Herz, größere Gefäße, etc.) bei sehr frühen Aufnahmen (1-3 Stunden nach der Injektion), im Bereich von AntikörperfragmentMetabolisierungszentren (Nieren und Blase) sowie im Intestinaltrakt bei späten Aufnahmen (18-24 Stunden nach der Injektion). Da bei späten Darm- und Gallenblasenaufnahmen (nach 18-24 Stunden) die Gefahr für falsch-positive Ergebnisse besteht, wird die Durchführung von Aufnahmen zu einem früheren Zeitpunkt, wie z.B. 2-5 Stunden nach der Injektion empfohlen. Falls spätere Aufnahmen jedoch zum Vergleich mit früheren Aufnahmen benötigt werden, ist normale Darmaktivität daran zu erkennen, daß die Bewegungen der aktiven Stelle im Darm bei frühen sowie bei späten Aufnahmen zu sehen sind, was auf unspezifische Lokalisierung hindeutet. Bezüglich Tumoraufnahmen im Bereich der Nieren oder der Blase sollte das Entleeren der Blase vor der Aufnahme die Blasenaktivität reduzieren, und die Durchführung sorgfältiger SPECT-Aufnahmen im Nieren- und Blasenbereich wird empfohlen. 4.4.6 Heiße und kalte Läsionen, sowie “rim signs” Ausschließlich heiße Läsionen oder solche mit heißem Randsaum (“rim signs”) sollten als positiv im Sinne des Vorliegens eines Tumors interpretiert werden, es sei denn es existiert weitergehende Evidenz für die Interpretation einer kalten Läsion als maligne. Üblicherweise füllen “rim signs” oder kalte Läsionen im Laufe der Zeit auf. Aufgrund deren Hypoperfusion erscheinen große Läsionen oft als kalt. Von den als maligne eingestuften kalten Läsionen wurden alle (18 Läsionen) als maligne bestätigt, was zeigt, daß in einem Kollektiv von Patienten mit hohem Verdacht oder dem Risiko auf ein Rezidiv oder Metastasierung kalte Läsionen mit hoher Wahrscheinlichkeit maligne sind. 4.4.7 Bildgebungsleistung von CEA-Scan • CEA-Scan bildet Kolon-/Rektumkarzinome ab, einschließlich Tumoren von weniger als 1 cm Durchmesser, und der positive prädiktive Wert für rezidivierende/metastasierende Kolon/Rektumkarzinome liegt bei 98%, wenn sowohl CT- als auch CEA-Scan-Aufnahmen auf Läsionen hindeuten, und einen negativen prädiktiven Wert von 75% wenn beide Tests negativ ausfallen für eine Region. • Leber: CEA-Scan liefert ergänzende Informationen zur CT-Aufnahme, wenn durch Kolon/Rektumkarzinome verursachte Lebermetastasen vorhanden sind. • Extrahepatisches Abdomen und Becken: CEA-Scan ist bedeutend sensitiver als CT-Aufnahmen bei der Lokalisierung von Metastasen von Kolon-/Rektumkarzinomen im extrahepatischen Abdomen und dem Becken. • Knochen und Gehirn: Zur Identifizierung potentieller Knochen- und Gehirnmetastasen von Kolon-/Rektumkarzinomen sollte nicht der CEA-Scan, sondern andere konventionelle Diagnoseverfahren eingesetzt werden. 6 4.4.8 Überempfindlichkeit Anaphylaktische oder andere Überempfindlichkeitsreaktionen können bei jeder Verabreichung von Mausproteinprodukten auftreten. Angemessene Einrichtungen zur kardiopulmonalen Wiederbelebung und ausgebildetes Personal sollten zur unmittelbaren Verwendung für die Therapie einer Reaktion bereitstehen. 4.4.9 Human-Antimaus-Antikörper (HAMA) HAMA wurden sowohl vor als auch nach einer einzelnen Gabe von CEA-Scan nachgewiesen (siehe Unerwünschte Nebenwirkungen). Gegen Fragment gerichtete HAMA wurden bei ≤ 1% der mit CEAScan behandelten Patienten beobachtet. Außerdem neigen Patienten, die bereits monoklonale MausAntikörperprodukte erhalten haben, eher zur Bildung von HAMA. Bei Patienten mit HAMA besteht eine größere Gefahr für allergische oder Überempfindlichkeitsreaktionen und geringere Effektivität bei der Tumordarstellung. 4.4.10 Wiederholte Anwendung Klinische Daten zur Sicherheit wiederholter Injektionen wurden nur in 22 Patienten erhoben. Bei Patienten, deren Seren in einem geeigneten Assay keine Human-Antimaus-Antikörper (HAMA) aufweisen, darf wiederholte Anwendung in Abständen von nicht weniger als 3 Monaten stattfinden. Die vom Patienten erhaltene kumulative Strahlendosis muß dabei ebenfalls in Betracht gezogen werden. 4.4.11 Patienten unter 21 Jahren Bisher wurden keine Studien mit Kindern und Jugendlichen durchgeführt. 4.4.12 Nieren- oder Lebererkrankungen Formelle Studien bei Patienten mit Nieren- oder Leberstörungen wurden nicht durchgeführt. Aufgrund der geringen Dosis des verabreichten Proteins und der kurzen Halbwertzeit von 99mTc dürfte eine Anpassung der Dosis nicht erforderlich sein. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und andere Wechselwirkungen Formelle Studien zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln wurden nicht durchgeführt, jedoch wurden bisher keine Arzneimittelinteraktionen berichtet. 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit 4.6.1 Frauen in gebärfähigem Alter Falls die Verabreichung radioaktiver Arzneimittel an Frauen in gebärfähigem Alter erforderlich ist, sind stets Informationen über eine potentielle Schwangerschaft einzuholen. Jede Frau mit ausgebliebener Menstruation sollte bis zum negativen Nachweis als schwanger betrachtet werden. In Zweifelsfällen muß die Strahlenexposition auf der geringstmöglichen, zur Einholung der klinischen Informationen erforderlichen Dosis gehalten werden. Alternative Methoden, die keine ionisierende Strahlung beinhalten, sollten in Erwägung gezogen werden. 4.6.2 Schwangerschaft Untersuchungen mit Radionukliden an Schwangeren führen zwangsläufig zu einer Strahlenexposition des Fötus. CEA-Scan darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Die Gabe von 740 MBq CEA-Scan setzt den Embryo oder Fötus im Frühstadium einer Strahlendosis von 4,1 mGy aus. 7 4.6.3 Stillzeit Bevor ein radioaktives Medikament während der Stillzeit verabreicht wird, sollte in Erwägung gezogen werden, ob die Verzögerung der Untersuchung bis zum Ende der Stillzeit vertretbar ist und ob unter Berücksichtigung des Aktivitätsübertritts in die Muttermilch das richtige Radiopharmakon gewählt wurde. Wird die Gabe als notwendig betrachtet, sollte die Stillzeit unterbrochen und die abgegebene Muttermilch verworfen werden. In der Regel kann die Ernährung mit Muttermilch wieder aufgenommen werden, wenn der Säugling durch den Gehalt in der Milch keiner Strahlendosis über 1 mSv ausgesetzt wird. Aufgrund der kurzen, sechsstündigen Halbwertzeit von 99mTc kann eine Dosis unter 1 mSv 24 Stunden nach der Applikation von CEA-Scan [99mTc] erwartet werden. 4.7 Auswirkungen auf die Fähigkeit zur Teilnahme am Straßenverkehr und zum Bedienen von Maschinen Keine bekannt. 4.8 Unerwünschte Nebenwirkungen 1. Folgende leichte, vorübergehende Nebenwirkungen wurden berichtet: 1) vorübergehende Eosinophilie; 2) Übelkeit; 3) Bursitis; 4) Urtikaria; 5) generalisierter Juckreiz; 6) Kopfschmerzen; 7) Magenbeschwerden und 8) Fieber. 2. Unter einer Gesamtzahl von über 500 Patienten, die das Produkt bis heute erhalten haben, wurde ein einziger Fall eines epileptischen Grand mal-Anfalls berichtet, für den der Zusammenhang als möglich eingestuft wurde. 3. HAMA: Die Gegenwart von HAMA und Human-Antimaus-Fragment wurde vor und nach der Verabreichung von CEA-Scan berichtet (≤ 1% der Patienten entwickeln HAMA zum Antikörperfragment). Obwohl bisher über keine Überempfindlichkeitsreaktionen nach CEA-Scan Gabe berichtet wurde, besteht die Möglichkeit, daß solche Reaktionen auftreten und Überempfindlichkeitsreaktionen, anaphylaktischen Schock, Serumkrankheit oder Tod verursachen. Bei jedem Patienten muß die Exposition gegenüber ionisierender Strahlung durch den erwarteten Nutzen gerechtfertigt sein. Die verabreichte Aktivitätsdosis muß dabei so gewählt werden, daß die resultierende Strahlendosis so gering wie möglich ist und dennoch das angestrebte diagnostische Ergebnis liefert. Exposition gegenüber ionisierender Strahlung wird mit der Induktion von Krebs und der potentiellen Entwicklung von Schädigungen im Erbgut in Verbindung gebracht. Bei diagnostischen nuklearmedizinischen Untersuchungen deuten gegenwärtige Erkenntnisse darauf hin, daß die Nebenwirkungen aufgrund der schwachen Strahlendosis bei niedrigen Frequenzen auftreten. Bei den meisten diagnostischen Untersuchungen mit Hilfe nuklearmedizinischer Verfahren ist die abgegebene Strahlendosis (Effektivdosis/EDE) kleiner als 20 mSv. In bestimmten klinischen Umständen sind ggf. höhere Dosen gerechtfertigt. 4.9 Überdosierung Die intravenöse Verabreichung therapeutischer Dosen von intaktem IgG und IMMU-4 F(ab’)2 von bis zu 25 mg verursachte bisher keine schwerwiegenden Nebenwirkungen. Fab’-Fragment ist nachweislich weniger immunogen als intaktes IgG oder F(ab’)2-Fragment. Sollte der Fall eintreten, bei dem mit CEA-Scan eine Strahlenüberdosis verabreicht wird, kann die vom Patienten aufgenommene Dosis durch erhöhte orale oder intravenöse Flüssigkeitsgabe zur Förderung der Ausscheidung des radioaktiven Markers reduziert werden. 8 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Radiopharmakon zum Tumornachweis, ATC V09I A01. Bei den für diagnostische Verfahren eingesetzten Konzentrationen und Aktivitäten scheint CEA-Scan [99mTc] keine pharmakodynamischen Wirkungen auszuüben. CEA-Scan [99mTc] ist nicht spezifisch für Kolon-/Rektumkarzinom, da CEA-Expression ebenfalls bei anderen Karzinomen stattfindet (siehe Abschnitt 4.4.4). 5.2 Pharmakokinetik Eigenschaften Pharmakokinetische Studien wurden nach der intravenösen Verabreichung des Präparats durchgeführt. Eine Stunde nach der Infusion war der Blutspiegel 63% der Basisparameter, 23% nach fünf Stunden und 7% nach 24 Stunden. Die Verteilungshalbwertzeit betrug etwa eine Stunde, die Eliminationshalbwertzeit betrug 13 ± 4 Stunden, wobei 28% des radioaktiven Markers innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Applikation im Urin ausgeschieden wurden. 5.3 Präklinische Sicherheitsstudien Mit dem markierten sowie dem unmarkierten Präparat wurden nur sehr begrenzte präklinische Studien durchgeführt, die keine auffälligen Resultate ergaben. Es sollte dabei jedoch erwähnt werden, daß diese Studien keine Beurteilung von Mutagenität, Karzinogenität oder potentiellen Auswirkungen auf die Reproduktionsfähigkeit beinhalteten. 5.4 Strahlendosimetrie Bei diesem Präparat beträgt die aus einer verabreichten Aktivität von 750 MBq resultierende Effektiväquivalentdosis normalerweise 9,8 mSv für einen 70 kg schweren Patienten. 99m Tc zerfällt unter der Emission von g-Strahlung einer Energie von 140 keV und einer Halbwertzeit von 6 Stunden zu Tc, das als nahezu stabil betrachtet werden kann. Strahlendosimetrie für individuelle Organe ergaben einen generell niedrigen Aktivitätsspiegel. Wie von einem Antikörperfragment von kleiner Molekulargröße erwartet werden kann, fand sich die größte Konzentration in der Niere. Die unten aufgeführten Werte wurden in Übereinstimmung mit der Medical Internal Radiation Dosimetry (MIRD) berechnet. Die Daten repräsentieren den Mittelwert aus zehn Patienten mit Ausnahme der Werte für die Nieren (neun Patienten), der Ovarien (acht Patienten) und der Hoden (zwei Patienten). 9 Zusammenfassung der normalen Organdosismessung (µGy/MBq) CEA-Scan [99mTc] Organ Mittel Blase Niere Milz Leber Rotes Knochenmark Lunge Ovarium Ganzkörper Hoden 16.6 100.3 15.9 10.4 9.9 7.7 7.7 4.6 4.5 ± SD 3.6 31.7 4.5 2.9 2.0 1.9 1.5 0.8 0.6 Effektive Äquivalentdosis: 13,1 µSv/MBq Effektivdosis: 9,1 µSv/MBq 6. PHARMAZEUTISCHE DATEN 6.1 Liste der Hilfsstoffe Zinn(II)-chlorid, Dihydrat Natriumchlorid Eisessig Salzsäure Kaliumnatriumtartrat, Tetrahydrat Natriumacetat, Trihydrat Saccharose Argon 6.2 Unverträglichkeiten Keine bekannt. 6.3 Haltbarkeit Die Haltbarkeit dieses Präparatesatzes beträgt bei Lagerung bei 2-8 °C 24 Monate ab Herstellungsdatum. Nach der Rekonstituierung und radioaktiven Markierung kann das Material bei Raumtemperatur (1525°C) aufbewahrt werden und muß innerhalb von 4 Stunden nach der Rekonstituierung verwendet werden. 6.4 Besondere Lagerungsbedingungen Den Kit bei 2-8 °C lagern. 6.5 Packungsgröße 1 Packung enthält: 1 Fläschchen mit je 1,25 mg lyophilisiertem CEA-Scan. 10 Die Fläschchen entsprechen den Anforderungen für Glas vom Typ I. Die Fläschchen sind mit einem Stöpsel aus Brombutylkautschuk mit einem blauen flip-off Verschluß verschlossen. 6.6 Anwendungshinweise/Beseitigung Lesen Sie vor Beginn des Aufbereitungsverfahrens die gesamte Anleitung sorgfältig durch. Sämtliche Verfahren sind unter Einhaltung aseptischer Arbeitsweise und den üblichen Sicherheitsvorkehrungen im Umgang mit Radionukliden durchzuführen. 6.6.1 Zubereitung und Qualitätskontrolle 6.6.1.1 Zubereitung 1. Stellen Sie 925-1110 MBq/ml Natriumpertechnetat [99mTc] (handelsüblich) in physiologischer Kochsalz-Injektionslösung bereit. 2. Resuspendieren Sie das Lyophilisat, indem Sie das 925-1 110 MBq [99mTc] Natriumpertechnetat in ein abgeschirmtes Fläschchen mit CEA-Scan injizieren. 3. Schwenken und schütteln Sie das Fläschchen etwa 30 Sekunden lang, bis das Natriumpertechnetat [99mTc] gut mit dem Antikörper durchgemischt ist. Lassen Sie die Markierungsreaktion mindestens 5 Minuten lang ablaufen. Geben Sie zur leichteren Entnahme 1 ml physiologische Kochsalz-Injektionslösung hinzu. Messen Sie die Aktivität des Präparates in einem geeigneten Dosiskalibrator. 4. Entnehmen Sie auf der Basis der gemessenen Aktivität eine für die gewünschte Aktivität angemessene Menge des Präparats (750-1 000 MBq 99mTc, siehe Dosierung und Verabreichung). CEA-Scan [99mTc] ist nach fünf Minuten gebrauchsbereit. CEA-Scan [99mTc] kann nach der Zubereitung bei Raumtemperatur aufbewahrt werden und sollte innerhalb von vier Stunden nach der Zubereitung verwendet werden. 5. Vor der Applikation sollte die Lösung visuell auf partikuläre Bestandteile und Färbung untersucht und bei deren Vorhandensein verworfen werden. 6.6.1.2 Qualitätskontrolle Verdünnen Sie nach der radioaktiven Markierung des Antikörperfragments eine 10-µl -Probe mit 1,5 ml Kochsalzlösung. Bestimmen Sie die radiochemische Reinheit durch SofortDünnschichtchromatographie auf kieselgelimprägnierten 1 x 9 cm Glasfaserstreifen unter Verwendung von Aceton als Laufmittel. Sobald sich die Laufmittelfront innerhalb 1 cm vom Streifenende befindet, entfernen Sie den Streifen, schneiden Sie ihn in die Hälfte und legen Sie die Hälften in getrennte Glasröhrchen. Analysieren Sie jedes Röhrchen in einem Gammazähler, einem Dosiskalibrator oder einem Radiochromatogramm-Analysator. Berechnen Sie den prozentualen Anteil an freiem Technetium wie folgt: % freies = Aktivität in der oberen Hälfte des Streifens x 100 Technetium Gesamtaktivität Das radioaktiv markierte Präparat sollte nicht mehr als 10% freies Technetium enthalten. 11 6.6.2 Beseitigung Der Behälter muß nach Gebrauch als radioaktiven Abfall entsorgt werden. 7. VERTRIEBSBERECHTIGTER Immunomedics, B.V. Westerduinweg 3, 1755 ZG Petten, The Netherlands 8. VERTRIEBSBERECHTIGUNGSNUMMER 9. DATUM DER ERSTEN ZULASSUNG/ERNEUERUNG DER ZULASSUNG 10. DATUM DER REVISIONEN DES TEXTS 12 ANHANG II HERSTELLUNGSERLAUBNIS UND ZULASSUNGSBEDINGUNGEN 13 A. INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS Hersteller des Wirkstoffs: Immunomedics, Inc. 5 Bruce Street Newark, New Yersey 07103 USA. Hersteller des Fertigerzeugnisses: Pharmacia, Inc. Oncology Division 4272 Balloon Park Road, N.E. Albuquerque, New Mexico 87109-5801 USA Hersteller, der fŸr die Einfuhr und die Chargenfreigabe im EuropŠischen Wirtschaftsraum zustŠndig ist: Mallinckrodt Medical B.V. Westerduinweg 3 1755 Petten Niederlande Die Herstellungserlaubnis wurde am 12. November 1991 vom Ministerie van Welzijn, Volksgezondheitd en Cultuur, Postfach 5406, 2280 HK Rijswijk, Niederlande, erteilt. B. BEDINGUNGEN VERWENDUNG ODER EINSCHR€NKUNGEN F†R DIE LIEFERUNG UND Arzneimittel auf nicht erneuerbare rezeptpflichtige Verschreibung. C. SPEZIFISCHE VERPFLICHTUNGEN DES ZULASSUNGSINHABERS C.1 Verpflichtungen nach Erteilung der Zulassung Der Antragsteller erklŠrte sich nach RŸcksprache bereit (Schreiben vom 21. Mai 1996), der EMEA die vom CPMP geforderten Angaben gemŠ§ dem vereinbarten Zeitplan vorzulegen. Chemische, pharmazeutische und biologische Aspekte: • Die vorgeschlagenen Grenzwerte in den Spezifikationen fŸr die Zwischenprodukte und das Fertigerzeugnis sowie die vorgeschlagenen Grenzwerte fŸr die Kontrolle der relativen IntensitŠt von Peak 4 entsprechend Fab' und der relativen IntensitŠt von H- und L-Ketten (45Ê%) nach quantitativer Messung gemŠ§ SDS-PAGE mŸssen alle sechs Monate oder nach drei vollstŠndigen Produktionschargen oder -losen (je nachdem, ob die Charge oder das Los grš§er ist) im Hinblick auf eine Herabsetzung der Grenzwerte geprŸft und revidiert werden. Ein Fortschrittsbericht ist der EMEA am 22. November 1996 vorzulegen. 14 Klinische Aspekte: Die Ergebnisse der unten aufgefŸhrten zusŠtzlichen klinischen PrŸfungen zur Bewertung von Unbedenklichkeit und Wirksamkeit nach mehrfacher Verabreichung von CEA-SCAN sind der EMEA bis zum 31. Dezember 1998 vorzulegen: • Bewertung von CEA-SCAN zur Einstufung von Patienten mit primŠrem operablen Kolorektalkrebs - mit anschlie§ender Vorhersage des Wiederauftretens bei Patienten im Stadium Dukes B2, C und/oder D. Diese Patienten werden vor der Operation untersucht. Die Patienten mit vollstŠndiger Resektion erhalten CEA-SCAN anschlie§end an die Operation alle vier bis sechs Monate oder bei jeder CT. Die Patienten erhalten CEA-SCAN solange, wie das Ergebnis des "HAMA Fragment Assay" < 250 ng/ml (50 Patienten) betrŠgt. • Nachbeobachtungen von Patienten mit vollstŠndiger Resektion von metastatischem Kolorektalkrebs, der durch CEA-SCAN diagnostiziert wurde. Diese Patienten erhalten CEA-SCAN alle vier bis sechs Monate oder bei jeder CT, solange wie das Ergebnis des "HAMA Fragment Assay" <Ê250Êng/ml (50 Patienten) betrŠgt. • Nachbeobachtungen von Patienten, die unbestŠtigte, durch CEA-SCAN diagnostizierte positive SchŠden aufweisen, die aufgrund anderer Diagnoseverfahren negativ sind. Mit dieser Untersuchung soll festgestellt werden, ob sich diese SchŠden mit der Zeit als positiv bestŠtigen lassen. Die Patienten erhalten CEA-SCAN alle sechs Monate, solange das Ergebnis des "HAMA Fragment Assay" <Ê250Êng/ml betrŠgt und der Patient klinisch von dieser Krankheit frei bleibt (50 Patienten). C.2 PrŸfprotokoll fŸr die Chargenfreigabe Nach Artikel 4 der Richtlinie 89/342/EWG des Rates vom 3. Mai 1989 Ÿber immunologische Arzneimittel ist fŸr dieses Erzeugnis eine Chargenfreigabe erforderlich, die von der zustŠndigen nationalen Kontrollbehšrde durchzufŸhren ist. Das PrŸfprotokoll fŸr die Chargenfreigabe wurde vom Ausschu§ wie folgt angenommen: • Beteiligte nationale Kontrollbehšrde: National Institute for Biological Standards and Control (NIBSC) im Vereinigten Kšnigreich. • Zu prŸfendes Produkt: CEA-SCAN. • Verzeichnis der durchzufŸhrenden PrŸfungen: - StŠrke (durch Bestimmung der Immunreaktion) (85 % + 10Ê%) - Bestimmung der radioaktiven Kennzeichnung (> 75 % als Fab'-SH) - IEF - SDS-PAGE • Vorgeschlagene Dauer des Chargenfreigabeverfahrens: Die nŠchsten zwei Jahre oder zumindest zehn vollstŠndige Produktionschargen oder -lose des Zwischen- und Fertigprodukts mit Jahresberichten. 15 Je nach †bereinstimmung der erzielten Ergebnisse kann eine Erweiterung dieses Verfahrens nach Diskussion im Rahmen der Arbeitsgruppe Biotechnologie in Betracht gezogen werden. Das Inverkehrbringen in den nŠchsten zwei Jahren oder von wenigstens zehn vollstŠndigen Produktionschargen oder -losen (je nach dem, ob die Charge oder das Los grš§er ist) ist von einer positiven Chargenfreigabe-Bescheinigung abhŠngig. Die Chargenfreigabe-Bescheinigungen sowie die Jahresberichte sind der EMEA, der EuropŠischen Kommission und dem Unternehmen vorzulegen. 16 ANHANG III KENNZEICHNUNG UND PACKUNGSBEILAGE 17 A. KENNZEICHNUNG 18 Verpackungsetikett CEA-Scan Arcitumomab Markierungsbesteck zur Herstellung von 99mTc-markierter Arcitumomab (aus der Maus)Lösung. Zur intravenösen Applikation PACKUNGSINHALT 1 Fläschchen Arcitumomab-Trockensubstanz zur Injektion. Jedes Fläschchen enthält 1,25 mg Arcitumomab, auf einen pH-Wert von 5-7 gepuffert, 0,29 mg Zinn(II)-chlorid, Natriumchlorid, Kaliumnatriumtartrat, Natriumacetat, Saccharose und Argon. Siehe Packungsbeilage. Bei 2-8 °C lagern Nicht einfrieren Ch.-B.: xxxx Verwendbar bis: 00.00.00 Zulassungsnummer: xxxx Verschreibungspflichtiges Arzneimittel. • Produkt für Kinder unzugänglich aufbewahren. • Produkt nach der Verwendung als radioaktiven Abfall in Übereinstimmung mit behördlichen Vorschriften entsorgen. IMMUNOMEDICS, B.V. Westerduinweg 3 1755 ZG Petten Niederlande xxxxxx 19 Fläschchenetikett CEA-Scan Arcitumomab Enthält 1,25 mg Arcitumomab-Lyophilisat, 0,29 mg Zinn(II)-chlorid und Stabilisatoren. Ausschließlich zum intravenösen Gebrauch. Rekonstitution mit sterilem, pyrogenfreien 99mTc-Natriumpertechnetat. Bei 2-8 °C lagern Nicht einfrieren Ch.-B.: xxxx Verwendbar bis: 00.00.00 Zulassungs-Nr.: xxxx IMMUNOMEDICS, B.V. Westerduinweg 3 1755 ZG Petten Niederlande 20 B. PACKUNGSBEILAGE 21 GEBRAUCHSINFORMATION Lesen Sie bitte diese Informationen sorgfältig durch. Diese Beilage enthält nicht alle Informationen, die Sie unter Umständen über Ihr Arzneimittel benötigen. Wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Krankenpfleger, falls Sie weitere Fragen haben. Die folgenden Informationen gelten nur für CEAScan. BEZEICHNUNG IHRES ARZNEIMITTELS Der Handelsname Ihres Arzneimittels ist CEA-Scan. Es wird ebenfalls als Arcitumomab bezeichnet. Arcitumomab ist ein Anti-CEA IMMU-4 Fab’ monoklonales Antikörper-Fragment aus der Maus. ZUSAMMENSETZUNG: INHALTSSTOFFE IHRES ARZNEIMITTELS Arzneilich wirksamer Bestandteil Jedes 3-ml-Fläschchen (Glasbehälter) enthält 1,25 mg Arcitumomab, auf einen pH-Wert von 5-7 gepuffert. Sonstige Bestandteile 0,29 mg Zinn(II)-chlorid, Natriumchlorid, Kaliumnatriumtartrat, Natriumacetat, Saccharose und Argon. Ein Antikörper ist eine vom Körper produzierte natürliche Substanz, die sich an Fremdsubstanzen bindet, um diese aus Ihrem Körper zu entfernen. Der Körper produziert eine Vielzahl von Antikörpern. CEA-Scan Arcitumomab ist eine spezifische Art von Antikörper, der sich an die Oberfläche bestimmter Tumorzellen bindet. Der Antikörper wird in Mäusen produziert und gereinigt, so daß er beim Menschen eingesetzt werden kann. Wenn dieser Antikörper mit dem radioaktiven Isotop Technetium gemischt und injiziert wird, sucht er bestimmte Tumoren auf, bindet sich daran und macht ihn sichtbar. Dieser Vorgang hilft Ihrem Arzt bei der Erstellung einer Diagnose und der Beurteilung des Krankheitsausmaßes. Ihr Arzt verwendet dazu eine spezielle Kamera, die radioaktive Bereiche darstellt. DARREICHUNGSFORM: WORAUS CEA-SCAN BESTEHT Pulver zur Injektion. THERAPIE: WIE CEA-SCAN WIRKT CEA-Scan dient zur Darstellung von Tumoren im Körper, die im Dickdarm oder Enddarm entstehen. Kurz nachdem CEA-Scan mit dem radioaktiven Isotop Technetium gemischt wurde, injiziert Ihr Arzt diese Mischung in Ihre Vene. Zwei bis fünf Stunden später werden Sie auf einen speziellen Tisch gelegt, und mit einer normalen Nuklearkamera werden Bilder zur Darstellung des Tumors aufgenommen. Vor der Durchführung der Aufnahmen sollten Sie Ihre Blase entleeren. Sie werden unter Umständen gebeten, am darauffolgenden Tag für weitere Aufnahmen zurückzukommen. NAME UND ADRESSE DES PHARMAZEUTISCHEN UNTEMEHMERS UND DES HERSTELLERS Pharmazeutischen Untemehmers Immunomedics, B.V. Westerduinweg 3 1755 ZG Petten Niederlande Hersteller, der das Fertigarzneimittel für das inverkehrbringen frei gibt Mallinckrodt Medical, B.V. Westerduinweg 3 1755 ZG Petten Niederlande 22 ANWENDUNGSGEBIETE: WANN CEA-SCAN VERWENDET WIRD CEA-Scan ist ein Antikörperfragment, das an die radioaktive Substanz Technetium gekoppelt wird und wird bei Patienten mit Tumoren im Kolon oder Rektum angewendet, welche nach mikroskopischer Untersuchung diagnostiziert wurden. Der Antikörper bindet an die Oberfläche bestimmter Tumoren, die einen Tumormarker, das karzinoembryonale Antigen (CEA) produzieren. Wenn sich die radioaktiv markierten Antikörper an den Tumor binden, sieht Ihr Arzt mit Hilfe einer speziellen Kamera zur Erfassung radioaktiver Bereiche wo sich dieser Tumor befindet. Ihr Arzt kann außerdem das Ausmaß der Erkrankung und die Ausbreitung in andere Körperteile ermitteln. Dieses Verfahren erleichtert Ihrem Arzt die Entscheidung, ob eine operative oder andere Behandlung angezeigt ist. GEGENANZEIGEN: WANN SIE CEA-SCAN NICHT ERHALTEN SOLLTEN Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie bereits Proteine, die in der Maus hergestellt wurden, erhalten haben oder wenn Sie gegen ein Protein, das von Mäusen stammt, allergisch sind. In diesem Fall sollten Sie nicht mit CEA-Scan behandelt werden, es sei denn Ihr Arzt trifft bestimmte Sicherheitsvorkehrungen und ist der Meinung, daß der mögliche Nutzen die damit verbundenen Risiken übertrifft. Wenn Sie schwanger sind, sollten Sie CEA-Scan nicht erhalten. WECHSELWIRKUNGEN INTERAKTIONEN MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN UND ANDERE Bisher wurden keine Wechselwirkungen berichtet. SPEZIELLE WARNHINWEISE: INFORMATIONEN, DIE SIE VOR DER GABE VON CEASCAN WISSEN SOLLTEN CEA-Scan kann unter Umständen eine schwerwiegende allergische Reaktion hervorrufen. Sie sollten daher für kurze Zeit nach der Verabreichung des Arzneimittels unter strenger ärztlicher Überwachung stehen. Falls Sie jemals CEA-Scan oder ein anderes Präparat aus Maus-Antikörpern erhalten haben, sollte Ihr Arzt eine Blutprobe entnehmen, um sicherzustellen, daß Sie keine Allergie dagegen entwickelt haben. Falls Sie stillen, sollten Sie Ihren Säugling nach der Verabreichung von CEA-Scan mindestens 24 Stunden lang nicht stillen. Wenn die fertig zubereitete CEA-Scan-Lösung verfärbt ist oder Partikel enhält, sollte sie nicht verwendet werden. DOSIERUNG: DIE MENGE DES VERABREICHTEN MEDIKAMENTS Sie erhalten eine Einzeldosis von 1 mg CEA-Scan. Die Lösung enthält das radioaktive Isotop Technetium in einer Menge, die als 750-1000 MBq bezeichnet wird. VERABREICHUNGSMETHODE: WIE DIE INJEKTION VERABREICHT WIRD Ihr Arzt bereitet die CEA-Scan-Lösung und das radioaktive Isotop Technetium in einer Menge von 510 ml zu. Ein Milligramm CEA-Scan wird mit 750-1000 MBq Technetium markiert. Diese Mischung wird dann in Ihre Vene injiziert. Die Dosis der verabreichten Radioaktivität ist ungefährlich und ist nach 24 Stunden aus dem Körper ausgeschieden. HÄUFIGKEIT DER VERABREICHUNG: WIE OFT SIE CEA-SCAN ERHALTEN CEA-Scan wird für eine einzige Injektion zubereitet. Falls Ihr Arzt eine erneute Gabe nach mehreren 23 Wochen oder Monaten vorsieht, sollte zunächst ein Bluttest durchgeführt werden, um festzustellen, ob Sie eine Allergie gegen CEA-Scan entwickelt haben. UNERWÜNSCHTE NEBENWIRKUNGEN In seltenen Fällen wurde über Nebenwirkungen berichtet, wie z.B. Übelkeit, Magenbeschwerden, Kopfschmerzen, Juckreiz, Fieber, einer rauhen Stelle auf der Haut und einem geringen Anstieg der Zahl bestimmter weißer Blutkörperchen, den sogenannten Eosinophilen (ohne offensichtliche Symptome). Informieren Sie Ihren Arzt, falls diese oder andere unerwünschte Nebenwirkungen nach der Verabreichung des Arzneimittels auftreten. ÜBERDOSIERUNG Die intravenöse Verabreichung therapeutischer Dosen von intaktem IgG und IMMU-4 F(ab’)2 von bis zu 25 mg verursachte bisher keine schwerwiegenden Nebenwirkungen. Fab’-Fragment ist nachweislich weniger immunogen als intaktes IgG oder F(ab’)2-Fragment. Sollte der Fall eintreten, bei dem mit CEA-Scan eine Strahlenüberdosis verabreicht wird, kann die vom Patienten aufgenommene Dosis durch erhöhte orale oder intravenöse Flüssigkeitsgabe zur Förderung der Ausscheidung des radioaktiven Markers reduziert werden. HALTBARKEIT: WIE LANGE CEA-SCAN AUFBEWAHRT WERDEN KANN UND WIE ES GELAGERT WIRD CEA-Scan wird im Krankenhaus in einem Kühlschrank aufbewahrt und bei Bedarf an Ihren Arzt ausgegeben. Das Präparat kann bis zu 2 Jahre bei 2-8 °C ab Herstellungsdatum aufbewahrt werden. Das Verfallsdatum ist auf dem Fläschchen aufgedruckt. Das Produkt sollte nach Ablauf dieses Datums nicht mehr verwendet werden. Nach der Rekonstituierung und radioaktiven Markierung kann das Material bei Raumtemperatur (1525°C) aufbewahrt werden und muß innerhalb von 4 Stunden nach der Rekonstituierung verwendet werden. ANWENDUNGSHINWEISE Lesen Sie vor Beginn des Aufbereitungsverfahrens die gesamte Anleitung sorgfältig durch. Sämtliche Verfahren sind unter Einhaltung aseptischer Arbeitsweise und den üblichen Sicherheitsvorkehrungen im Umgang mit Radionukliden durchzuführen. Verwendung von Radiopharmaka • Radiopharmaka dürfen ausschließlich von qualifizierten Personen mit entsprechender behördlicher Genehmigung zur Anwendung und Handhabung von Radionukliden verwendet werden. • Dieses Radiopharmakon darf nur von autorisierten Personen in dafür bestimmten klinischen Einrichtungen erhalten, gehandhabt und verabreicht werden. Erhalt, Lagerung, Verwendung, Abgabe und Entsorgung unterliegen den Bestimmungen bzw. den entsprechenden Lizenzen zuständiger lokaler Behörden. • Die Aufbereitung von Radiopharmaka durch den Anwender muß sowohl den Erfordernissen für Strahlensicherheit sowie pharmazeutischen Qualitätsanforderungen entsprechen. Dabei sind entsprechende aseptische Vorsichtsmaßnahmen in Übereinstimmung mit den Good Manufacturing Practices (GMP) für Pharmaka zu treffen. 24 • Der Behälter muß nach Gebrauch als radioaktiven Abfall entsorgt werden. ZUBEREITUNG UND QUALITÄTSKONTROLLE Zubereitung 1. Stellen Sie 925-1110 MBq/ml Natriumpertechnetat [99mTc] (handelsüblich) in physiologischer Kochsalz-Injektionslösung bereit. 2. Resuspendieren Sie das Lyophilisat, indem Sie das 925-1 110 MBq [99mTc] Natriumpertechnetat in ein abgeschirmtes Fläschchen mit CEA-Scan injizieren. 3. Schwenken und schütteln Sie das Fläschchen etwa 30 Sekunden lang, bis das Natriumpertechnetat [99mTc] gut mit dem Antikörper durchgemischt ist. Lassen Sie die Markierungsreaktion mindestens 5 Minuten lang ablaufen. Geben Sie zur leichteren Entnahme 1 ml physiologische Kochsalz-Injektionslösung hinzu. Messen Sie die Aktivität des Präparates in einem geeigneten Dosiskalibrator. 4. Entnehmen Sie auf der Basis der gemessenen Aktivität eine für die gewünschte Aktivität angemessene Menge des Präparats (750-1000 MBq 99mTc, siehe Dosierung und Verabreichung). CEA-Scan [99mTc] ist nach fünf Minuten gebrauchsbereit. CEA-Scan [99mTc] kann nach der Zubereitung bei Raumtemperatur aufbewahrt werden und sollte innerhalb von vier Stunden nach der Zubereitung verwendet werden. 5. Vor der Applikation sollte die Lösung visuell auf partikuläre Bestandteile und Färbung untersucht und bei deren Vorhandensein verworfen werden. Qualitätskontrolle Verdünnen Sie nach der radioaktiven Markierung des Antikörperfragments eine 10-µl -Probe mit 1,5 ml Kochsalzlösung. Bestimmen Sie die radiochemische Reinheit durch SofortDünnschichtchromatographie auf kieselgelimprägnierten 1 x 9 cm Glasfaserstreifen unter Verwendung von Aceton als Laufmittel. Sobald sich die Laufmittelfront innerhalb 1 cm vom Streifenende befindet, entfernen Sie den Streifen, schneiden Sie ihn in die Hälfte und legen Sie die Hälften in getrennte Glasröhrchen. Analysieren Sie jedes Röhrchen in einem Gammazähler, einem Dosiskalibrator oder einem Radiochromatogramm-Analysator. Berechnen Sie den prozentualen Anteil an freiem Technetium wie folgt: % freies = Aktivität in der oberen Hälfte des Streifens x 100 Technetium Gesamtaktivität Das radioaktiv markierte Präparat sollte nicht mehr als 10% freies Technetium enthalten. DATUM DER LETZTEN REVISION DIESER PACKUNGSBROSCHÜRE: 25 WEITERE ANGABEN Für alle Informationen dieses Arzneimittel betreffend, steht Ihnen der aufgeführte deutsche Repräsentant des Zulassungsinhabers zur Verfügung: ÖSTERREICH Alser Straße 25 1080 Vienna Tel. 43.1.43.95.65 ITALIA : Casella Postale 10370 20110 Milan Tel 39.2.66.32.11 BELGIQUE / BELGIE / LUXEMBOURG : Rue de la Pépinière 1, boîte 3 Boomwekerijstraat 1. bus 3 1000 Brussels Tel. 32.2.511.8086 NEDERLAND : Westerdiunweg 3 1755 ZG Petten Tel. 31.224.567890 DANMARK : Arhusgade 108E DL2100- Copenhagen-O Tel. : 45.35.433077 PORTUGAL : Avda. de San Pablo, 28 28820 Coslada (Madrid) Tel. 34.1.669.72.78 SUOMI : Rajatorpantie 41 B 01640 Vantaa Tel. 358.0852.01785 ESPAÑA: Avda. de San Pablo, 28 28820 Coslada (Madrid) Tel. 34.1.669.72.78 FRANCE : 26, rue Gustave-Madiot B.P.3 91923 Bondoufle Cedex Tel. 33.1.69.11.83.60 SVERIGE: P.O. Box 397 58104 Linkoping DEUTSCHLAND : Josef-Dietzgen-Straße 1 D-53771 HENNEF/SIEG 1 UNITED KINGDOM / IRELAND : 11, North Portway Close Round Spinney Northampton NN3 4RQ tel. 44.1.604.646132 UNITED KINGDOM / IRELAND : 3, Granitefield Rochestown Avenue Dun Laoghaire, County Dublin Dublin Tel 353.1.285.3659 119 Kifissias Ave. 15124 Athens Tel. 30.1.61.27.100 Tel. 30.1.61.27.101 26
