anhang i zusammenfassung der merkmale des arzneimittels
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ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS CellCept 250 mg, Kapseln 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Jede Kapsel enthält 250 mg Mycophenolatmofetil. 3. DARREICHUNGSFORM CellCept Kapseln: blau/braune längliche Kapseln, die in schwarzer Farbe auf dem Kapseldeckel den Aufdruck "CellCept 250" und auf dem Kapselboden das Firmenzeichen tragen. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete CellCept ist in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden zur Prophylaxe von akuten Transplantatabstoßungsreaktionen bei Patienten mit allogener Nierenoder Herztransplantation angezeigt. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Die Behandlung mit CellCept soll von entsprechend Transplantationsspezialisten eingeleitet und fortgeführt werden. qualifizierten Anwendung bei Nierentransplantation: Die erste Dosis von CellCept sollte innerhalb von 72 Stunden nach der Transplantation oral verabreicht werden. Die empfohlene Dosis für Nierentransplantationspatienten beträgt zweimal täglich 1,0 g (Tagesdosis: 2 g). Obschon in klinischen Prüfungen sowohl Tagesdosen von 2 g als auch von 3 g untersucht wurden, ergab sich für die 3 g-Dosis in bezug auf die Wirksamkeit kein Vorteil für nierentransplantierte Patienten. Patienten, denen nach einer Nierentransplantation 2 g CellCept täglich verabreicht wurden, zeigten insgesamt ein besseres Verträglichkeitsprofil als Patienten, denen 3 g CellCept pro Tag verabreicht wurden. Anwendung bei Herztransplantation: Die erste Dosis von CellCept sollte innerhalb von 5 Tagen nach der Transplantation oral verabreicht werden. Die empfohlene Dosis für Herztransplantationspatienten beträgt zweimal täglich 1,5 g (Tagesdosis: 3 g). Anwendung bei Kindern: Die Verträglichkeit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten ist nicht ermittelt worden. In bezug auf Kinder, die einer Nierentransplantation unterzogen wurden, liegen nur sehr wenige pharmakokinetische Daten vor. In bezug auf Kinder, die einer Herztransplantation unterzogen wurden, liegen keine Daten vor. Anwendung bei älteren Menschen: Bei älteren Patienten erweist sich die empfohlene Dosis von zweimal täglich 1,0 g für Nierentransplantierte und von zweimal täglich 1,5 g für Herztransplantierte als geeignet. Diese Empfehlung basiert auf einer begrenzten Anzahl von älteren Patienten, die im Rahmen der klinischen 5 Studien für Nieren- (7 %, n=73) und Herztransplantation (7 %, n=20) mit CellCept behandelt wurden. Im allgemeinen kann für Patienten dieser Altersgruppe im Vergleich zu jüngeren ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen bestehen; dies gilt entsprechend auch für Patienten, die CellCept im Rahmen einer Kombinations-therapie mit Immunsuppressiva erhalten (siehe Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen). Anwendung bei Niereninsuffizienz: Bei Nierentransplantationspatienten mit schwerer chronischer Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate < 25 ml/min/1,73 m²) sind außerhalb der unmittelbaren postoperativen Periode Dosen von mehr als 1 g zweimal täglich zu vermeiden. Diese Patienten sollen zudem sorgfältig überwacht werden. Bei Patienten mit verzögertem Funktionseintritt des Nierentransplantats nach der Operation ist keine Anpassung der Dosis erforderlich (siehe Abschnitt 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften). Zu Herztransplantationspatienten mit schwerer chronischer Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor. Anwendung bei schwerer Leberinsuffizienz: Bei nierentransplantierten Patienten mit schweren Leberparenchymschäden sind Dosisanpassungen nicht erforderlich. Zu herztransplantierten Patienten mit schweren Leberparenchymschäden liegen keine Daten vor. Weitere Hinweise zur Anwendung Falls eine Neutropenie auftritt (absolute Neutrophilenzahl < 1,3 x 103/µl), soll der Arzt die entsprechenden diagnostischen Tests vornehmen, angemessene Behandlungsmaßnahmen ergreifen und in Betracht ziehen, die Anwendung von CellCept zu unterbrechen. MPA (Mycophenolsäure) ist der aktive Metabolit von Mycophenolatmofetil. Nahrungsaufnahme beeinflußt die AUC (Fläche unter der Kurve) von MPA nicht, jedoch ist gezeigt worden, daß sich die Cmax um 40 % erniedrigt. Es wird empfohlen, CellCept auf nüchternen Magen einzunehmen. Im Falle einer Nierentransplantatabstoßung ergeben sich keine pharmakokinetischen Veränderungen für MPA, die eine Dosisreduktion oder Unterbrechung der Anwendung von CellCept erforderlich machen würden. Ebenso gibt es keine Gründe für eine Korrektur der Dosierung nach einer Herztransplantatabstoßung. 4.3 Gegenanzeigen Allergische Reaktionen auf CellCept sind beobachtet worden. Daher ist CellCept bei Patienten, die gegen Mycophenolatmofetil oder Mycophenolsäure überempfindlich sind, kontraindiziert. Für Informationen zur Anwendung in der Schwangerschaft und zur erforderlichen Kontrazeption siehe Abschnitt 4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit. 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Wie bei Patienten, die unter einer Behandlung mit Immunsuppressiva stehen und hierzu eine Kombination von Präparaten erhalten, sind Patienten, die CellCept als Bestandteil einer immunsuppressiven Therapie bekommen, einem erhöhten Risiko von Lymphomen und anderen Malignomen, insbesondere der Haut, ausgesetzt (siehe Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen). Das Risiko scheint hierbei eher von der Intensität und der Dauer der Immunsuppression als von der Verwendung eines bestimmten Mittels abzuhängen. 6 Wie bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Hautkrebs üblich, soll die Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV-Strahlung durch schützende Kleidung sowie Verwendung von Sonnenschutzmitteln mit einem hohen Lichtschutzfaktor minimiert werden. Eine übermäßige Unterdrückung des Immunsystems kann ebenfalls die Infektionsanfälligkeit erhöhen. Dies schließt opportunistische Infektionen, tödliche Infektionen und Sepsis ein. In drei kontrollierten Studien über die Prophylaxe der Abstoßungsreaktion nach Nierentransplantation ergab sich für diejenigen Patienten, die 2 g CellCept pro Tag erhielten, ein insgesamt besseres Verträglichkeitsprofil als für Patienten, denen 3 g CellCept täglich verabreicht wurde. Bei herztransplantierten Patienten war die Gesamtinzidenz opportunistischer Infektionen unter CellCept etwa 10 % höher als unter Azathioprintherapie, jedoch führte dies nicht zu einer erhöhten Sterblichkeit. Bei CellCept-behandelten herztransplantierten Patienten traten mehr Herpesvirus- und Cytomegalovirus-Infektionen auf als bei Azathioprin-behandelten Patienten. Patienten, die mit CellCept behandelt werden, sind bezüglich des Auftretens einer Neutropenie zu überwachen. Die Entwicklung einer Neutropenie könnte auf CellCept selbst, auf die Begleitmedikation, virale Infektionen oder eine Kombination dieser Ursachen zurückzuführen sein. Bei Patienten, die mit CellCept behandelt werden, soll ein komplettes Blutbild während des ersten Monats der Behandlung wöchentlich, während des zweiten und dritten Monats der Behandlung zweimal pro Monat und dann monatlich für die restlichen 9 Monate des ersten Behandlungsjahres erhoben werden (siehe auch Abschnitt 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung). Patienten, die mit CellCept behandelt werden, sollen angewiesen werden, sofort über jedes Anzeichen einer Infektion, unerwartete Blutergüsse, Blutungen oder andere Manifestationen einer Suppression des Knochenmarks zu berichten. Da CellCept mit einer erhöhten Inzidenz von Nebenwirkungen im Verdauungstrakt einschließlich seltenen Fällen von gastrointestinalen Ulcera, Blutungen und Perforationen - in Zusammenhang gebracht worden ist, soll CellCept bei Patienten mit aktiven, schweren Erkrankungen des Verdauungstraktes nur zurückhaltend verabreicht werden. Nierentransplantierten Patienten mit schwerer chronischer Niereninsuffizienz soll CellCept nicht in Dosen über 1 g zweimal täglich verabreicht werden, und sie sind sorgfältig zu überwachen. Bei Patienten mit verzögertem Einsetzen der Nierenfunktion nach einer Nierentransplantation wird eine Dosisanpassung nicht empfohlen, sie sollen jedoch sorgfältig überwacht werden (siehe auch Abschnitt 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung sowie Abschnitt 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften). Zu herztransplantierten Patienten mit schwerer chronischer Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor. Es wird empfohlen, CellCept nicht zusammen mit Azathioprin zu verabreichen, da die gleichzeitige Behandlung mit diesen Präparaten nicht untersucht worden ist. Angesichts der beträchtlichen Verringerung der MPA-AUC durch Colestyramin ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von CellCept mit Medikamenten, welche den enterohepatischen Kreislauf beeinflussen, Vorsicht geboten, da hierdurch die Wirksamkeit von CellCept verringert werden könnte. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Aciclovir: Höhere Plasmakonzentrationen von MPAG (MPA-Glucuronid) und von Aciclovir wurden beobachtet, wenn Mycophenolatmofetil und Aciclovir zusammen und nicht getrennt verabreicht wurden. Da die Plasmakonzentrationen von MPAG und von Aciclovir bei Niereninsuffizienz erhöht sind, besteht die Möglichkeit, daß die beiden Präparate um die tubuläre Sekretion konkurrieren, wodurch es eventuell zu einem weiteren Konzentrationsanstieg der beiden Präparate kommt. 7 Magnesium- und Aluminiumhydroxid enthaltende Antazida: Die Absorption von Mycophenolatmofetil ging bei gleichzeitiger Verabreichung mit Antazida zurück. Colestyramin: Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 1,5 g Mycophenolatmofetil an gesunde Probanden, die vier Tage lang mit dreimal täglich 4 g Colestyramin vorbehandelt worden waren, ging die AUC von MPA um 40 % zurück. Ciclosporin A: Die Pharmakokinetik von Ciclosporin A wurde durch Mycophenolatmofetil nicht beeinflußt. Ganciclovir: Basierend auf den Resultaten einer Einzeldosisstudie mit der empfohlenen Dosis von oral verabreichtem Mycophenolatmofetil und intravenös verabreichtem Ganciclovir sowie den bekannten Effekten einer Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Mycophenolatmofetil (s. 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung) und Ganciclovir, wird erwartet, daß die gleichzeitige Verabreichung dieser Wirkstoffe (die um die renale tubuläre Sekretion konkurrieren) in erhöhten Konzentrationen von MPAG und Ganciclovir resultieren werden. Es wird keine wesentliche Veränderung der MPA-Pharmakokinetik erwartet, demzufolge ist eine Dosisanpassung von Mycophenolatmofetil nicht erforderlich. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz, denen Mycophenolatmofetil und Ganciclovir gleichzeitig verabreicht wird, sind die Dosierungsempfehlungen für Ganciclovir zu beachten und die Patienten sorgfältig zu überwachen. Orale Kontrazeptiva: Es wurde keine pharmakokinetische Interaktion zwischen Mycophenolatmofetil und 1 mg Norethisteron/35 µg Ethinylestradiol beobachtet. Diese Einzeldosisstudie liefert zwar den Nachweis dafür, daß keine schweren pharmakokinetischen Interaktionen auftreten, doch kann nicht ausgeschlossen werden, daß sich die Pharmakokinetik des oralen Kontrazeptivums bei einer Langzeittherapie mit CellCept verändert und die Wirkung des Kontrazeptivums dadurch beeinträchtigt werden könnte. Trimethoprim/Sulfamethoxazol: Es wurde keine Auswirkung auf die Bioverfügbarkeit von MPA beobachtet. Weitere Interaktionen: Die gleichzeitige Verabreichung von Probenecid und Mycophenolatmofetil an Affen bewirkt einen dreifachen Anstieg der AUC von MPAG. Daher können andere Präparate, die bekanntermaßen in den Nierentubuli sezerniert werden, mit MPAG in Konkurrenz treten, wodurch es zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration von MPAG oder des anderen Präparats, das der tubulären Sekretion unterworfen ist, kommen kann. In Einzeldosisstudien, in denen CellCept mit Trimethoprim/Sulfamethoxazol verabreicht wurde, zeigte keine der beiden Substanzen mit CellCept eine pharmakokinetische Wechselwirkung. All diese Substanzklassen wirken durch Hemmung der Nukleosidsynthese, und eine klinische Wechselwirkung zwischen ihnen kann daher nicht ausgeschlossen werden. 4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit Unerwünschte Wirkungen auf die Entwicklung des Feten (einschließlich Mißbildungen) traten auf, wenn das Präparat trächtigen Ratten und Kaninchen während der Organogenese verabreicht wurde (siehe Abschnitt 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit). Da keine geeigneten und vollständig kontrollierten Studien an schwangeren Frauen vorliegen, sollte CellCept schwangeren Frauen nur dann verabreicht werden, wenn der zu erwartende Nutzen das potentielle Risiko für den Feten überwiegt. 8 Es wird empfohlen, die Behandlung mit CellCept erst dann zu beginnen, wenn ein Schwangerschaftstest negativ ausgefallen ist. Die Patientinnen sind darauf hinzuweisen, daß sie ihren Arzt sofort benachrichtigen müssen, falls sie schwanger geworden sind. Eine wirksame Kontrazeption muß vor Beginn der Behandlung mit CellCept, während der Behandlung, sowie während sechs Wochen nach Beendigung der Behandlung angewandt werden. Zwar deuten die Ergebnisse einer Arzneimittel-Interaktionsstudie mit Einzeldosen eines oralen Kontrazeptivums darauf hin, daß keine schweren pharmakokinetischen Interaktionen auftreten, doch kann aufgrund der Resultate nicht ausgeschlossen werden, daß sich die Pharmakokinetik des oralen Kontrazeptivums bei einer Langzeittherapie mit CellCept verändert und die Wirkung des Kontrazeptivums dadurch beeinträchtigt werden könnte (siehe Abschnitt 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen). Studien mit Ratten haben ergeben, daß Mycophenolatmofetil in die Muttermilch übertritt. Es ist nicht bekannt, ob der Wirkstoff auch beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Da zahlreiche Medikamente in die Muttermilch gelangen, und aufgrund des Risikos schwerer unerwünschter Wirkungen von Mycophenolatmofetil beim gestillten Kind, sollte entschieden werden, ob abgestillt oder das Medikament abgesetzt werden soll, hierbei ist die Bedeutung des Präparats für die Mutter zu berücksichtigen. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Spezielle Untersuchungen hierzu wurden nicht durchgeführt. Aufgrund der pharmakodynamischen Eigenschaften und der beobachteten Nebenwirkungen ist ein Einfluß auf die Verkehrstüchtigkeit unwahrscheinlich. 4.8 Nebenwirkungen Die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Verabreichung von CellCept in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden sind Diarrhöe, Leukopenie, Sepsis und Erbrechen, und es ist erwiesen, daß bestimmte Infektionsarten häufiger auftreten (siehe Abschnitt 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Wie bei Patienten, die unter einer Behandlung mit Immunsuppressiva stehen und hierzu eine Kombination von Arzneimitteln erhalten, sind Patienten, die CellCept als Bestandteil einer immunsuppressiven Therapie bekommen, einem erhöhten Risiko von Lymphomen und anderen Malignomen, insbesondere der Haut, ausgesetzt (siehe Abschnitt 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Innerhalb von 3 Jahren nach der Transplantation entwickelten sich unter einer Behandlung mit CellCept in immunsuppressiven Kombinationstherapien in den kontrollierten Studien über die Prophylaxe einer Abstoßungsreaktion im Vergleich zu den Placebo (0 %)- und Azathioprin (0,6 %)-Gruppen lymphoproliferative Erkrankungen oder Lymphome bei 1,6 % der nierentransplantierten Patienten, die täglich 3 g erhielten, und bei 0,6 % der nierentransplantierten Patienten, die täglich 2 g erhielten. Bei herztransplantierten Patienten betrug die Inzidenz von lymphoproliferativen Erkrankungen 0,7 % bei Patienten, die täglich 3 g CellCept erhielten im Vergleich zu 2,1 % bei Patienten, die Azathioprin erhielten. Die Inzidenz von Nicht-Melanom-Hauttumoren betrug bei herztransplantierten Patienten, die täglich 3 g CellCept erhielten, 5,5 % im Vergleich zu 6,9 % bei Azathioprin-behandelten Patienten. Die herztransplantierten Patienten sind maximal 3 Jahre nachverfolgt worden, 26 % der Patienten wurden weniger als ein Jahr, 34 % der Patienten wurden mehr als zwei Jahre nachverfolgt. Alle Patienten sind einem erhöhten Risiko für opportunistische 9 Infektionen ausgesetzt, das Risiko steigt mit höheren Dosen 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). (siehe Abschnitt Für ältere Patienten kann, insbesondere wenn sie CellCept im Rahmen einer immunsuppressiven Kombinationstherapie erhalten, im Vergleich zu jüngeren Patienten ein erhöhtes Risiko für bestimmte Infektionen (einschließlich eines invasiven Gewebebefalls durch das Zytomegalie-Virus (CMV)) und möglicherweise für gastrointestinale Blutungen und Lungenödeme bestehen (siehe auch Abschnitt 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung). Die Nebenwirkungen, die bei ≥ 10 % der mit CellCept behandelten Patienten in den drei kontrollierten Phase-III-Studien zur Prophylaxe einer Abstoßungsreaktion nach einer Nierentransplantation sowie in der kontrollierten Phase-III-Studie zur Prophylaxe einer Abstoßungsreaktion nach einer Herztransplantation gemeldet wurden, sind in der nachfolgenden Tabelle (Tabelle 1) aufgelistet: 10 Tabelle 1: Nebenwirkungen, über die bei ≥ 10 % der Patienten berichtet wurde, die mit CellCept in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden behandelt wurden Körpersystem Nebenwirkungen, über die sowohl in den Nieren- als auch in der Herztransplantationsstudie(n) berichtet wurde Körper allgemein Asthenie, Fieber, Kopfschmerzen, Infektion, Schmerzen (einschließlich Bauch-, Rücken- und Thoraxschmerzen), Ödeme Anämie (einschließlich hypochrome Anämie), Leukozytose, Leukopenie, Thrombozytopenie Harnwegsinfektionen Blut- und Lymphsystem Urogenitaltrakt Herz-KreislaufSystem Hypertonie Stoffwechsel und Ernährung Hypercholesterinämie, Hyperglykämie, Hyperkaliämie, Hypokaliämie Nebenwirkungen, über die nur in den Nierentransplantations studien berichtet wurde 991 mit CellCept behandelte Patienten* Nebenwirkungen, über die nur in der Herztransplantationsstudie MYCS 1864 berichtet wurde 289 mit CellCept behandelte Patienten** -- -- -- Hämaturie, Tubulusnekrose -- Hypophosphatämie 11 Ekchymose anomale Nierenfunktion, Oligurie Arrhythmie, Bradykardie, Hypotonie, Herzversagen, Perikarderguß Azidose, Bilirubinämie, erhöhte Harnstoff-Stickstoff- (BUN-) Werte, erhöhtes Kreatinin, erhöhte Enzymwerte (Laktat-Dehydrogenase, SGOT und SGPT), Hyperlipidämie, Hyperurikämie, Hypervolämie, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie, Gewichtszunahme Tabelle 1 (Fortsetzung): Nebenwirkungen, über die bei ≥ 10 % der Patienten berichtet wurde, die mit CellCept in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden behandelt wurden Körpersystem Nebenwirkungen, über die sowohl in den Nieren- als auch in der Herztransplantationsstudie(n) berichtet wurde Verdauungstrakt Obstipation, Diarrhöe, Dyspepsie, Mundsoor, Übelkeit, Erbrechen Verstärkung von Husten, Dyspnoe, Pharyngitis, Lungenentzündung Akne, Herpes simplex Atemwege Haut- und Hautanhangsgebilde Nervensystem Nebenwirkungen, über die nur in den Nierentransplantations studien berichtet wurde 991 mit CellCept behandelte Patienten* Nebenwirkungen, über die nur in der Herztransplantationsstudie MYCS 1864 berichtet wurde 289 mit CellCept behandelte Patienten** Blähungen -Bronchitis Asthma, Rhinitis, Pleura-erguß, Sinusitis -Schwindel, Schlafstörungen, Tremor -- Bewegungsappara t -- -- Sinnesorgane -- -- Herpes zoster, Hautausschlag Angst, Agitation, Verwirrung, Depression, Hypertension, Parästhesien, Somnolenz Beinkrämpfe, Muskelschmerzen, Myasthenie Amblyopie * (Gesamtzahl n=1483) ** (Gesamtzahl n=578) Die folgenden - oben nicht erwähnten - Nebenwirkungen wurden mit einer Inzidenz von ≥ 3 % und < 10 % bei nieren- und/oder herztransplantierten Patienten unter CellCept beobachtet (Tabelle 2). 12 Tabelle 2: Nebenwirkungen, über die bei ≥ 3 % und < 10 % der Patienten berichtet wurde, die mit CellCept in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden behandelt wurden Körpersystem Nebenwirkungen, über die sowohl in den Nieren- als auch in der Herztransplantationsstudie(n) berichtet wurde Körper allgemein Blähungen, Zysten (einschließlich Lymphozele und Hydrozele), Fieber, grippeartige Symptome, Gesichtsödem, Blutungen, Unwohlsein, Beckenschmerzen, Hernien Blut- und Lymphsystem Urogenitaltrakt Nebenwirkungen, über die nur in den Nierentransplantationsstudien berichtet wurde 991 mit CellCept behandelte Patienten* Nebenwirkungen, über die nur in der Herztransplantation sstudie MYCS 1864 berichtet wurde 289 mit CellCept behandelte Patienten** Zellulitis, Nackenschmerzen, Blässe -- -- Ekchymose, Polyzythämie Dysurie, Impotenz, Albuminurie, Pollakisurie Harnstauungsniere, Pyelonephritis 13 Petechien, erhöhte Prothrombinwerte, verlängerte Thromboplastinzeit Hämaturie, nächtliches Wasserlassen, Nierenversagen, Harninkontinenz, Harnretention Tabelle 2 (Fortsetzung): Nebenwirkungen, über die bei ≥ 3 % und < 10 % der Patienten berichtet wurde, die mit CellCept in Kombination mit Ciclosporin und Corticosteroiden behandelt wurden Körpersystem Nebenwirkungen, über die sowohl in den Nieren- als auch in der Herztransplantatio nsstudie(n) berichtet wurde Nebenwirkungen, über die nur in den Nierentransplantationsstudien berichtet wurde 991 mit CellCept behandelte Patienten* Herz-KreislaufSystem Angina pectoris, Vorhofflimmern, orthostatische Hypotonie Hypotonie, Tachykardie, Thrombosen, Gefäßerweiterung Stoffwechsel und Ernährung Erhöhung der alkalischen Phosphatase, Dehydratation, Hypervolämie, Hypokalziämie, Hypoglykämie, Hypoproteinämie Verdauungstrakt Appetitverlust, Gingivitis, Zahnfleischhyperplasie, Gastroenteritis, abnorm veränderte Leberfunktion, Ösophagitis, Stomatitis Azidose, erhöhte Enzymwerte (Gamma-Glutamyltranspeptidase, Laktat-Dehydrogenase, SGOT und SGPT), Erhöhung des Kreatinins, Hyperkalzämie, Hyperlipidämie, Hyperurikämie, Gewichtszunahme Blähungen, Magen-DarmBlutungen, gastrointestinale Candidiasis, Hepatitis, Ileus, 14 Nebenwirkungen, über die nur in der Herztransplantatio nsstudie MYCS 1864 berichtet wurde 289 mit CellCept behandelte Patienten** Arrhythmien (einschließlich supraventrikulären und ventrikulären Extrasystolen, Vorhofflattern, supraventrikuläre und ventrikuläre Tachykardien), Herzstillstand, dekompensierte Herzinsuffizienz, pulmonale Hypertonie, Synkopen, Vasospasmus, erhöhter venöser Blutdruck Wundheilungsstörun gen, Alkalose, Gicht, Hypochlorämie, Hypophosphatämie, Hypoxie, respiratorische Azidose, Durst, Gewichtsverlust Schluckstörungen, Gelbsucht, Melaena Atemwege Lungenödem Asthma, Pleuraerguß, Rhinitis, Sinusitis Haut- und Hautanhangsgebilde benigne kutane Neoplasmen, Hautkarzinome, pilzbedingte Dermatitis, kutane Hypertrophie, Juckreiz, Schwitzen, Hautgeschwüre Alopezie, Herpes zoster, Hirsutismus, Hautausschlag Nervensystem -- Bewegungsapparat Gelenkschmerzen Sinnesorgane Konjunktivitis Endokrines System Diabetes mellitus Apnoe, Atelektase, Bronchitis, Nasenbluten, Bluthusten, Schluckauf, Neoplasie, Pneumothorax, vermehrtes Sputum, Veränderungen der Stimme Blutungen Angst, Depression, Hyper- Konvulsionen, tonie, Parästhesien, emotionale Labilität, Somnolenz Halluzinationen, Neuropathie, abnorme Gedanken, Schwindel Beinkrämpfe, -Muskelschmerzen, Myasthenie Amblyopie, Katarakt Sehstörungen, Taubheit, Ohrenschmerzen, Augenblutungen, Tinnitus Störungen der Cushing’s Syndrom, Nebenschilddrüse Hypothyreoidismus * (Gesamtzahl n=1483) ** (Gesamtzahl n=578) Die Erfahrungen mit CellCept nach der Markteinführung sind ähnlich zu denen, die während der Nieren- und Herztransplantationsstudien beobachtet wurden. Erfahrungen nach der Markteinführung: Verdauungstrakt: Kolitis (in einigen Fällen durch das Zytomegalie-Virus verursacht), Pankreatitis. Erkrankungen, die durch die Immunsuppression verursacht wurden: Schwere, lebensbedrohende Infektionen wie Meningitis und infektiöse Endokarditis wurden gelegentlich berichtet; weiterhin gibt es Anzeichen einer erhöhten Häufigkeit von bestimmten schweren Infektionen wie Tuberkulose und atypische Mykobakterieninfektion. 4.9 Überdosierung 15 Es sind bislang keine Meldungen bezüglich Überdosierung von Mycophenolatmofetil beim Menschen eingegangen. In Konzentrationen im klinisch-therapeutischen Bereich werden MPA und MPAG durch Hämodialyse nicht eliminiert. Bei hohen Plasmakonzentrationen von MPAG (> 100 µg/ml) lassen sich jedoch geringe Mengen MPAG entfernen. Gallensäurebindende Substanzen wie Colestyramin verringern durch einen Eingriff in den enterohepatischen Kreislauf der Substanz die AUC von MPA. 16 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressivum, ATC-Code: L04A A06 Mycophenolatmofetil ist der 2-Morpholinoethylester von MPA. MPA ist ein hochwirksamer, selektiver, nicht-kompetitiver und reversibler Hemmer der InosinmonophosphatDehydrogenase und hemmt daher den de novo-Weg der Guanosin-Nucleotidsynthese, ohne in die DNA eingebaut zu werden. Da für die Proliferation von T- und B-Lymphozyten die de novo-Synthese von Purinen unerläßlich ist, während andere Zellarten den Wiederverwertungsstoffwechsel benützen können, wirkt MPA stärker zytostatisch auf Lymphozyten als auf andere Zellen. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Bei klinisch relevanten Konzentrationen sind 97 % der Mycophenolsäure an Plasmaalbumin gebunden. Nach oraler Verabreichung wird Mycophenolatmofetil rasch und zu einem großen Teil absorbiert und in einer vollständigen präsystemischen Metabolisierung in MPA, den aktiven Metaboliten, umgewandelt. Wie durch die Suppression der akuten Abstoßungsreaktion nach Nierentransplantation gezeigt werden konnte, korreliert die immunsuppressive Wirkung von CellCept mit der MPA-Konzentration. Mycophenolatmofetil ist nach oraler Verabreichung im Plasma nicht meßbar. MPA wird hauptsächlich durch Glucuronyltransferase in phenolisches MPA-Glucuronid (MPAG) umgewandelt, welches keine pharmakologische Wirkung besitzt. Aufgrund des enterohepatischen Kreislaufs beobachtet man im allgemeinen 6 - 12 Stunden nach der Verabreichung einen sekundären Anstieg der Plasmakonzentration von MPA. Die AUC von MPA geht um zirka 40 % zurück, wenn Mycophenolatmofetil gleichzeitig mit Colestyramin (4 g, dreimal täglich) verabreicht wird, was auf einen ausgeprägten enterohepatischen Kreislauf hinweist. Vernachlässigbare Mengen des Präparats werden als MPA (< 1 % der Dosis) mit dem Urin ausgeschieden. Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Mycophenolatmofetil wurde die verabreichte Dosis vollständig ausgeschieden, wobei 93 % der verabreichten Dosis mit dem Urin und 6 % mit den Fäzes eliminiert wurden. Der größte Teil (ca. 87 %) der verabreichten Dosis wird als MPAG mit dem Urin ausgeschieden. Die durchschnittliche Bioverfügbarkeit von Mycophenolatmofetil nach oraler Gabe beträgt, gemäß der AUC von MPA, 94 % der biologischen Verfügbarkeit von intravenös verabreichtem Mycophenolatmofetil. Der Absorptionsgrad (MPA-AUC) von Mycophenolatmofetil wurde durch Nahrung nicht beeinflußt, wenn das Präparat in Dosen von zweimal täglich 1,5 g an Nierentransplantationspatienten verabreicht wurde. Hingegen nahm die Cmax von MPA in Gegenwart von Nahrung um 40 % ab. Unmittelbar nach der Transplantation (< 40 Tage) liegen die Durchschnittswerte der MPAAUC und von Cmax bei Nieren- und Herztransplantationspatienten um zirka 50 % unter den entsprechenden Werten bei gesunden Probanden oder stabilen Nierentransplantationspatienten. 17 In einer Einzeldosisstudie (6 Probanden pro Gruppe) waren die mittleren AUC von MPA im Plasma bei Patienten mit schwerer chronischer Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate < 25 ml/min/1,73 m²) um 28-75 % höher als die mittleren AUC gesunder Personen oder von Patienten mit Niereninsuffizienz geringeren Schweregrades. Jedoch war die mittlere MPAG-AUC nach Einzeldosen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz 3 - 6mal größer als bei solchen mit leichter Nierenfunktionsstörung oder gesunden Probanden, was mit der bekannten renalen Elimina-tion von MPAG in Einklang steht. Die Verabreichung von Mycophenolatmofetil in Mehrfachdosen an Patienten mit schweren chronischen Nierenfunktionsstörungen ist nicht untersucht worden. Für herztransplantierte Patienten mit schwerer chronischer Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor. Bei Patienten mit verzögerter Transplantatfunktion nach der Verpflanzung war die mittlere MPA-AUC0-12 vergleichbar mit derjenigen von Patienten nach der Transplantation, bei denen die Organfunktion nicht verzögert einsetzte. Die durchschnittliche Plasma MPAG-AUC0-12 war 2 - 3mal größer als bei Patienten nach der Transplantation, bei denen die Organfunktion nicht verzögert war. Bei Probanden mit Alkoholzirrhose waren die Glukuronidierungsprozesse von MPA in der Leber durch die Erkrankung des Leberparenchyms relativ wenig beeinträchtigt. Der Einfluß der Lebererkrankung auf diesen Prozeß hängt wahrscheinlich von der jeweiligen Krankheit ab. Lebererkrankungen mit vorwiegender Schädigung der Galle, wie zum Beispiel die primäre biliäre Zirrhose, können sich jedoch anders auswirken. Bei älteren Menschen ist die Pharmakokinetik von CellCept nicht entsprechend untersucht worden. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit In experimentellen Modellen war Mycophenolatmofetil nicht tumorerzeugend und ließ keine mutagene Wirkung erkennen. Die höchste Dosis, die in den Tierstudien zur Kanzerogenität geprüft wurde, ergab ungefähr die 2- bis 3fache systemische Verfügbarkeit (AUC oder Cmax) dessen, was bei Nierentransplantationspatienten nach Gabe der empfohlenen klinischen Dosis von täglich 2 g bzw. die 1,3- bis 2fache systemische Verfügbarkeit (AUC oder Cmax) dessen, was bei Herztransplantationspatienten nach Gabe der empfohlenen klinischen Dosis von täglich 3 g gefunden wurde. Mycophenolatmofetil beeinflußte in oralen Dosen von bis zu 20 mg/kg/Tag die Fertilität von Rattenmännchen nicht. Die systemische Verfügbarkeit dieser Dosis entspricht dem 2- bis 3fachen der empfohlenen klinischen Dosis von täglich 2 g für Nierentransplantationspatienten bzw. der 1,3- bis 2fachen empfohlenen klinischen Dosis von täglich 3 g für Herztransplantationspatienten. In einer Studie über die weibliche Fertilität und Fortpflanzung bei Ratten traten nach Verabreichung oraler Dosen von 4,5 mg/kg/Tag in der ersten Generation Mißbildungen (wie Anophthalmie, Agnathie und Hydrozephalus) auf, ohne daß beim Muttertier toxische Symptome beobachtet wurden. Die systemische Verfügbarkeit dieser Dosis entsprach ungefähr dem 0,5 fachen der empfohlenen klinischen Dosis von täglich 2 g für Nierentransplantationspatienten und ungefähr dem 0,3 fachen der empfohlenen klinischen Dosis von täglich 3 g für Herztransplantationspatienten. Bei den behandelten Weibchen sowie bei den Nachkommen wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität und die Fortpflanzungsparameter festgestellt. In teratologischen Studien bei Ratten und Kaninchen kam es mit 6 mg/kg/Tag bei Ratten beziehungsweise 90 mg/kg/Tag bei Kaninchen zu einer fetalen Fruchtresorption und zu Mißbildungen (wie Anophthalmie, Agnathie und Hydrozephalus (bei Ratten) bzw. kardiovaskulären und renalen Anomalien, wie z.B. Ektopie des Herzens und der Nieren, Hernia diaphragmatica und Hernia umbilicalis (bei Kaninchen), ohne daß beim Muttertier toxische Symptome auftraten. Die systemische Verfügbarkeit dieser Dosen entsprach ungefähr dem 0,5 fachen oder weniger der empfohlenen klinischen Dosis von täglich 2 g für Nierentransplantationspatienten und ungefähr dem 0,3 fachen der empfohlenen klinischen Dosis von täglich 3 g für Herztransplantationspatienten. 18 Siehe Abschnitt 4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit. Das blutbildende System und das Lymphsystem waren die Organe, die in den toxikologischen Studien mit Mycophenolatmofetil bei Ratten, Mäusen, Hunden und Affen in erster Linie betroffen waren. Diese Erscheinungen traten bei einer systemischen Verfügbarkeit auf, die der empfohlenen klinischen Dosis von täglich 2 g für Nierentransplantationspatienten entsprach oder niedriger war. Gastrointestinale Nebenwirkungen wurden bei Hunden bei einer systemischen Verfügbarkeit beobachtet, die der empfohlenen klinischen Dosis entsprach bzw. niedriger war. Gastrointestinale und renale Nebenwirkungen in Verbindung mit Dehydratation wurden auch bei Affen bei der höchsten Dosis beobachtet (die systemische Verfügbarkeit entsprach der nach Gabe der klinischen Dosis bzw. war größer). Das präklinische Toxizitätsprofil von Mycophenolatmofetil scheint mit den Nebenwirkungen übereinzustimmen, die bei klinischen Studien beim Menschen beobachtet wurden. Dadurch liegen nun für die Patienten maßgebliche Ergebnisse zur Verträglichkeit vor (siehe Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen). 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Hilfsstoffe CellCept Kapseln enthalten folgende Hilfsstoffe: Maisquellstärke, Croscarmellose-Natrium, Povidon (K-90) sowie Magnesiumstearat. Die Kapselhülle enthält Gelatine, Indigocarmin (FP, E132), Eisenoxidhydrat (FP, E172), Eisen(III)-oxid (FP, E172), Titandioxid (EP, E171), Eisen(II, III)-oxid (FP, E172), Kaliumhydroxid, Schellack. 6.2 Inkompatibilitäten Keine. 6.3 Dauer der Haltbarkeit CellCept Kapseln sind drei Jahre lang haltbar, wenn sie in den lichtundurchlässigen Polyvinyl-chlorid-Durchdrückpackungen bei Temperaturen von nicht mehr als 30 °C gelagert werden. 6.4 Besondere Lagerungshinweise Bei Temperaturen von höchstens 30 °C lagern. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses CellCept Kapseln zu 250 mg: 1 Packung enthält 100 Kapseln (in Durchdrückpackungen zu 10 Stück). 1 Packung enthält 300 Kapseln (in Durchdrückpackungen zu 10 Stück). 6.6 Hinweise für die Handhabung und Entsorgung (wenn erforderlich) Da Mycophenolatmofetil bei Ratten und Kaninchen eine teratogene Wirkung hatte, sollten die Kapseln von CellCept nicht geöffnet oder zerdrückt werden. Die Inhalation des in den Kapseln enthaltenen Pulvers oder ein direkter Kontakt mit Haut oder Schleimhäuten ist zu vermeiden. Falls es zu einem solchen Kontakt kommt, gründlich mit Seife und Wasser waschen; Augen mit klarem Wasser spülen. 19 7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER Roche Registration Limited 40, Broadwater Road Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 3AY Großbritannien 8. NUMMERN IM GEMEINSCHAFT ARZNEIMITTELREGISTER DER EU/1/96/005/001 (100 Kapseln) EU/1/96/005/003 (300 Kapseln) 9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG 14. Februar 1996 (EU/1/96/005/001) 13. Mai 1997 (EU/1/96/005/003) 10. STAND DER INFORMATION 20 EUROPÄISCHEN ANHANG III ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE 21 B. PACKUNGSBEILAGE 22 Gebrauchsinformation CellCept Mycophenolatmofetil Bezeichnung CellCept (Mycophenolatmofetil) 250 mg, Kapseln Zusammensetzung Jede Kapsel enthält 250 mg Mycophenolatmofetil. Die Kapseln enthalten außerdem Maisquellstärke, Croscarmellose-Natrium, Povidon, Magnesiumstearat, Gelatine, Indigocarmin (E132), Eisenoxidhydrat, Eisen(III)-oxid und Eisen(II, III)-oxid (E172), Titandioxid (E171), Kaliumhydroxid, Schellack. Darreichungsform Die blau/braunen Kapseln tragen auf einer Seite den Aufdruck "CellCept 250". Die Kapseln für die orale Anwendung sind in Packungen mit jeweils 100 oder 300 Kapseln in Durchdrückpackungen mit jeweils 10 Kapseln erhältlich. Eigenschaften Mycophenolatmofetil gehört zu einer Gruppe von Medikamenten, welche helfen, die natürliche Abwehrreaktion des Körpers gegen verpflanzte Organe zu unterbinden. Stoff- oder Indikationsgruppe: Immunsuppressivum Zulassungsinhaber und Hersteller Der Zulassungsinhaber ist Roche Registration Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7 3AY, Großbritannien. Die Hersteller sind Hoffmann-La Roche AG, 79630 Grenzach-Wyhlen, Deutschland und Roche Products Limited, 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7 3AY, Großbritannien. Anwendungsgebiete CellCept Kapseln werden verwendet, um zu verhindern, daß Ihr Körper nach einer Nierenoder Herztransplantation das verpflanzte Organ abstößt. CellCept wird in Verbindung mit anderen Medikamenten, die als Ciclosporin und Corticosteroide bekannt sind, verwendet. Kontraindikationen Sie dürfen CellCept nicht einnehmen, wenn Sie eine Allergie gegen Mycophenolatmofetil, Mycophenolsäure oder gegen einen der oben genannten anderen Bestandteile haben. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Falls Sie eine der folgenden Fragen mit ”ja” beantworten können, sprechen Sie zuerst mit Ihrem Arzt, bevor Sie mit der Einnahme von CellCept beginnen. Vorsichtsmaßnahmen: 23 • Haben Sie gegenwärtig oder hatten Sie früher Probleme mit dem Magen-Darm-Trakt, zum Beispiel Magengeschwüre? CellCept schränkt Ihre körpereigene Abwehrkraft ein. Aus diesem Grunde besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Hautkrebs. Sie sollten sich daher vor Sonnenlicht und UVStrahlung schützen, indem Sie entsprechend schützende Kleidung tragen und Sonnenschutzmittel mit einem hohen Lichtschutzfaktor verwenden. Bei jeglichen Anzeichen von Infektionen (z.B. Fieber oder Halsschmerzen), unerwarteten Blutergüssen und/oder Blutungen sollten Sie Ihren Arzt sofort informieren. Wechselwirkungen • Nehmen Sie Medikamente ein, die Azathioprin oder andere immunsupprimierende Substanzen enthalten (die manchmal Patienten nach einer Organverpflanzung verabreicht werden), Colestyramin, Antazida oder andere Medikamente (auch solche, die Sie ohne Rezept erhalten), über die Ihr Arzt nicht informiert ist? Schwangerschaft und Stillzeit • Sind Sie schwanger, stillen Sie oder möchten Sie in naher Zukunft eine Familie gründen? Ihr Arzt sollte Ihnen anraten, empfängnisverhütende Maßnahmen zu treffen, bevor Sie CellCept einnehmen, während Sie CellCept einnehmen und während der sechs Wochen, die auf die Beendigung der Behandlung mit CellCept folgen. Das geschieht, weil CellCept Ihr ungeborenes Kind schädigen könnte. Benachrichtigen Sie Ihren Arzt sofort, wenn Sie schwanger werden. Wie müssen Sie CellCept einnehmen Sie müssen die Kapseln genau nach Vorschrift des Arztes einnehmen. Im allgemeinen wird CellCept wie folgt eingenommen: Dosierung Nierentransplantation Die erste Dosis wird Ihnen innerhalb von 72 Stunden nach der Transplantation verabreicht werden. Die empfohlene Tagesdosis beträgt 8 Kapseln (2 g Mycophenolatmofetil), die auf zwei Verabreichungen verteilt eingenommen werden, so daß morgens 4 Kapseln und abends 4 Kapseln einzunehmen sind. Herztransplantation Die erste Dosis wird Ihnen innerhalb von 5 Tagen nach der Transplantation verabreicht werden. Die empfohlene Tagesdosis beträgt 12 Kapseln (3 g Mycophenolatmofetil), die auf zwei Verabreichungen verteilt eingenommen werden, so daß morgens 6 Kapseln und abends 6 Kapseln einzunehmen sind. Art und Dauer der Anwendung Nehmen Sie die Kapseln unzerkaut mit einem Glas Wasser auf nüchternen Magen ein. Brechen oder zerstoßen Sie sie nicht, und nehmen Sie keine Kapseln ein, die zerbrochen oder beschädigt sind. Vermeiden Sie den Kontakt mit jeglichem Pulver, das aus einer beschädigten Kapsel austritt. 24 Falls eine Kapsel versehentlich geöffnet wird, waschen Sie jegliches Pulver von Ihrer Haut mit Wasser und Seife ab. Gelangt Pulver in Ihre Augen oder in den Mund, spülen Sie gründlich mit viel frischem Leitungswasser. Falls Sie einmal vergessen, das Medikament einzunehmen, nehmen Sie es ein, sobald Sie sich daran erinnern. Nehmen Sie es anschließend wieder zu den gewohnten Zeiten ein. Hören Sie nicht auf, das Medikament einzunehmen, bis der Arzt Sie dazu auffordert. Während der Behandlung mit CellCept wird Ihr Arzt regelmäßig Blutuntersuchungen vornehmen. Überdosierung Falls Sie mehr Kapseln eingenommen haben, als Sie hätten einnehmen sollen, oder wenn ein anderer versehentlich Ihr Medikament eingenommen hat, suchen Sie bitte unverzüglich einen Arzt oder ein Krankenhaus auf. Nebenwirkungen Zusätzlich zu den erwünschten Wirkungen von CellCept können selbst bei bestimmungsgemäßem Gebrauch bei einigen Patienten unerwünschte Wirkungen auftreten. Zu den häufigeren Problemen gehören Durchfall, Verminderung der weißen und/oder roten Blutkörperchen, Infektionen und Erbrechen. CellCept schränkt die körpereigenen Abwehrmechanismen ein und verhindert dadurch, daß der Organismus die verpflanzte Niere oder das verpflanzte Herz abstößt. Infolgedessen ist Ihr Körper aber auch nicht mehr in der Lage, Infektionen so wirksam wie sonst abzuwehren. Es ist daher möglich, daß Personen während der Behandlung mit CellCept mehr Infektionen bekommen als gewöhnlich, wie Infektionen der Haut, des Mundes, des Darms, der Lungen, des Harntraktes. Wie es bei Patienten, die mit dieser Art von Medikamenten behandelt werden, vorkommen kann, ist eine kleine Anzahl der CellCept Patienten an Krebs des Lymphgewebes oder der Haut erkrankt. Ihr Arzt wird regelmäßige Blutuntersuchungen durchführen, um Veränderungen in der Zahl der Blutzellen oder Veränderungen anderer Bestandteile, die in Ihrem Blut transportiert werden, wie z. B. Zucker, Fett und Cholesterin, zu überwachen. Nebenwirkungen, die den Körper allgemein betreffen, wenn Sie ein Nieren- oder Herztransplantat erhalten haben, könnten Fieber, Lethargie, Schlafstörungen, Schmerzen (wie Bauch-, Rücken-, Brust-, Gelenk/Muskelschmerzen oder Schmerzen beim Wasserlassen), Kopfschmerzen, Hernien, Zysten, grippeartige Symptome, Schwellungen und Impotenz sein. Des weiteren können folgende Nebenwirkungen auftreten: Störungen der Haut wie Akne, Fieberbläschen, Hautgeschwüre, Gürtelrose, Hautwachstum, Schwitzen, Haarverlust oder -wachstum, Hautausschlag, Juckreiz. Störungen des Harntrakts wie Nierenprobleme und Blut im Urin oder Harndrang. Störungen des Verdauungstrakts und des Mundes wie Verstopfung, Übelkeit, Verdauungsstörungen, Entzündung der Bauchspeicheldrüse, intestinale Störungen einschließlich Blutungen, Entzündungen des Magens, Schwellung der Luftröhre, Leberprobleme, Probleme mit dem Enddarm, Entzündung des Dickdarms, Appetitverlust, Blähungen, Probleme mit Ihrem Zahnfleisch und Geschwüre im Mund. 25 Störungen der Nerven und Sinnesorgane wie Zittern, Schwindel, Depression, Schläfrigkeit, Taubheitsgefühl, Muskelkrämpfe, Angst, Grauer Star, Entzündung der Augenlider, Sehstörungen, Veränderungen im Denken und Gemütsschwankungen. Stoffwechsel-, Blut- und Gefäßstörungen wie Dehydratation, Gewichtszunahme, Diabetes, Probleme mit dem Herz oder der Schilddrüse, Blutungen, Blutgerinnsel und blaue Flecken, Blutdruckveränderungen, anormaler Herzschlag und Erweiterung der Blutgefäße können auftreten. Störungen der Lunge wie Lungenentzündung, Bronchitis, Entzündung des Rachens, Kurzatmigkeit, Husten, Flüssigkeit in den Lungen/Brusthöhle, Probleme mit den Nebenhöhlen, Asthma, Schluckauf. Falls bei Ihnen während der Behandlung mit CellCept Nebenwirkungen oder andere Probleme auftreten, teilen Sie dies bitte Ihrem Arzt mit. Hören Sie dennoch nicht mit der Einnahme Ihres Medikamentes auf, es sei denn, Sie haben zuvor mit Ihrem Arzt darüber gesprochen. Verfallsdatum Nehmen Sie die Kapseln nach dem auf der Schachtel aufgedruckten Verfallsdatum nicht mehr ein. Lagerungshinweise Die Kapseln sind bei Zimmertemperatur aufzubewahren (nicht über 30 °C). Arzneimittel unzugänglich für Kinder aufbewahren! Datum der Überprüfung des Textes 26 Weitere Informationen Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem örtlichen Vertreter des pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung. België/Belgique/ Belgien N.V. Roche S.A. Rue Dantestraat 75, B-1070 Bruxelles – Brussel Tel: (02) 525 82 11 Italia Roche S.p.A. Piazza Durante 11, I-20131 Milano Tel: uffici 039 2471 Danmark Roche a/s Industriholmen 59 DK-2650 Hvidovre Tel: 36 39 99 99 Luxembourg Zie/voir/siehe België/Belgique/Belgien Deutschland Hoffmann-La Roche AG Emil-Barell-Str. 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Tel: (07624) 140 Nederland Roche Nederland B.V. Postbus 42, NL-3640 AA Mijdrecht Tel: (0297) 232000 Österreich Roche Austria GmbH Engelhorngasse 3 AT-1211 Wien Tel: (1) 277 87 España Productos Roche S.A. Cª de Carabanchel a la de Andalucía s/n, E-28025 Madrid Tel: 91508 62 40 Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Estrada Nacional 249-1, P-2720 Amadora Tel: (01) 418 45 65 France Produits Roche 52 boulevard du Parc F-92521 Neuilly-Sur-Seine cedex Tel: 01 46 40 50 00 Suomi/Finland Roche Oy PL 12, FIN-02631 Espoo/Esbo Puh./Tel: (09) 52 53 31 Ireland Roche Pharmaceuticals 3 Richview, Clonskeagh, Dublin 14-IRL Tel: (01) 283 79 77 Sverige Roche AB Box 47327, S-100 74 Stockholm Tel: (08) 726 12 00 United Kingdom Roche Products Ltd PO Box 8, Welwyn Garden City, Hertfordshire AL7 3AY-UK Tel: (01707) 36 60 00 27
