anhang i zusammenfassung der merkmale des arzneimittels
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ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS 1 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS CUBICIN, 350 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Eine Durchstechflasche enthält 350 mg Daptomycin. Ein ml enthält 50 mg Daptomycin nach Rekonstitution mit 7 ml Natriumchloridlösung 9 mg/ml ( 0,9%) oder Wasser für Injektionszwecke. Sonstiger Bestandteil siehe unter Abschnitt 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Ein blassgelbes bis hellbraunes Lyophilisat 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete CUBICIN ist für die Behandlung komplizierter Haut- und Weichteilinfektionen bei Erwachsenen angezeigt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Daptomycin ist ausschließlich gegen Gram-positive Bakterien aktiv (siehe Abschnitt 5.1). Im Fall von Mischinfektionen, bei denen der Verdacht auf Gram-negative und/oder bestimmte Arten anaerober Bakterien besteht, sollte CUBICIN gemeinsam mit (einem) geeigneten antibakteriellen Wirkstoff(en) angewendet werden. Die allgemein anerkannten Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen sind zu berücksichtigen. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Dosierung Die empfohlene Dosis für Erwachsene liegt bei 4 mg/kg einmal alle 24 Stunden über einen Zeitraum von 7-14 Tagen bzw. bis zum Abklingen der Infektion (siehe Abschnitt 5.1). Niereninsuffizienz: Daptomycin wird vorwiegend renal eliminiert. Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Angesichts der begrenzten klinischen Erfahrung sollten das Ansprechen auf die Behandlung sowie die Nierenfunktion bei allen Patienten mit einer gewissen Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 80 ml/min) jedoch engmaschig beobachtet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit der unten dargestellten Anleitung für die Anpassung des Dosisintervalls wurden nicht klinisch evaluiert und basieren auf Daten aus pharmakokinetischer Modellbildung. CUBICIN sollte bei solchen Patienten nur angewendet werden, wenn der zu erwartende klinische Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt. Bei diesen Patienten sollte ein 2 sorgfältiges Monitoring des klinischen Ansprechens auf die Behandlung sowie der Nierenfunktion stattfinden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min ebenso wie bei Patienten unter Hämodialyse oder kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD) sollte die Dosis auf 4 mg/kg als Einzeldosis einmal alle 48 Stunden vermindert werden. CUBICIN sollte möglichst immer an Dialysetagen nach Abschluss der Dialyse angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2). Leberinsuffizienz Die Anwendung von CUBICIN bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz (Klasse B nach Child-Pugh) erfordert keine Dosisanpassung (siehe Abschnitt 5.2). Über die Behandlung von Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Klasse C nach Child-Pugh) liegen keine Daten vor. Entsprechend sollte die Anwendung von CUBICIN bei solchen Patienten vorsichtig erfolgen. Ältere Patienten Bei älteren Patienten sollte die empfohlene Dosis (4 mg/kg einmal täglich) angewendet werden, außer bei schwerer Niereninsuffizienz (siehe oben und Abschnitt 4.4). Allerdings stehen zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Daptomycin bei Patienten im Alter von > 65 Jahren nur begrenzt Daten zur Verfügung. CUBICIN sollte bei solchen Patienten vorsichtig eingesetzt werden. Kinder und Jugendliche (< 18 Jahre alt) Aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit wird CUBICIN für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre alt) nicht empfohlen (siehe auch Abschnitt 5.3). Art der Anwendung CUBICIN wird als intravenöse Infusion über 30 Minuten angewendet (siehe Abschnitt 6.6). 4.3 Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Zur Behandlung von Patienten mit gleichzeitiger Bakteriämie (bei weniger als 3% der wegen komplizierter Haut- und Weichteilinfektionen mit Daptomycin behandelten Patienten lag eine Bakteriämie vor) liegen begrenzte Erfahrungen vor, da es sich hierbei um ein Ausschlusskriterium für eine Aufnahme in die klinischen Studien handelte. Aus diesem Grund wird die Anwendung von Daptomycin bei solchen Patienten nicht empfohlen (eine ausführlichere Charakterisierung des in die klinischen Studien aufgenommenen Patientenguts findet sich auch unter Abschnitt 5.1). In klinischen Studien hat sich gezeigt, dass CUBICIN in der Behandlung von Pneumonie nicht wirksam ist. Kreatinphosphokinase und Myopathie Während der Therapie mit CUBICIN wurde über Anstiege der Kreatinphosphokinase-Werte im Plasma (CPK; MM-Isoenzym) berichtet, die mit Muskelschmerzen bzw. Muskelschwäche sowie Fällen von Myositis, Myoglobinämie und Rhabdomyolyse assoziiert waren (siehe auch Abschnitte 4.5, 4.8 und 5.3). Ausgeprägte Plasma-CPK-Erhöhungen auf über das Fünffache der oberen Normalgrenze (ULN) ohne Muskelsymptome waren innerhalb klinischer Studien bei Patienten unter CUBICIN gegenüber Patienten unter Vergleichspräparaten häufiger zu verzeichnen(1,6% vs. 0,6%). Es wird daher Folgendes empfohlen: • Während der Therapie sollten die Plasma-CPK-Werte bei allen Patienten zu Behandlungsbeginn und anschließend in regelmäßigen Abständen (mindestens einmal wöchentlich) gemessen werden. 3 • • • • • Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass bei Patienten mit CPK-Ausgangswerten oberhalb des Fünffachen der oberen Normalgrenze ein erhöhtes Risiko weiterer CPK-Anstiege während der Daptomycin-Therapie besteht. Dies sollte beachtet werden, wenn bei solchen Patienten eine Daptomycin-Therapie eingeleitet wird. In diesem Fall sollte das Monitoring der Patienten häufiger als einmal pro Woche erfolgen. Bei Patienten mit einem höheren Myopathie-Risiko sollten die CPK-Messungen häufiger als einmal wöchentlich erfolgen. Zu diesen Patienten zählen solche mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) sowie Patienten unter Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die bekanntlich mit Myopathie assoziiert sind (z. B. HMG-CoAReduktasehemmer, Fibrate und Cyclosporin). CUBICIN sollte nicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig andere, mit Myopathie assoziierte Arzneimittel erhalten, es sei denn, der Nutzen für den Patienten überwiegt voraussichtlich das entsprechende Risiko. Während der Therapie sollten die Patienten regelmäßig auf Zeichen und Symptome beobachtet werden, die auf Myopathie hindeuten könnten. Bei allen Patienten, bei denen es zu Muskelschmerzen, Muskelempfindlichkeit, Muskelschwäche oder Muskelkrämpfen unklarer Genese kommt, sollten die CPK-Werte alle 2 Tage überwacht werden. Treten unklare Muskelsymptome auf, so sollte CUBICIN abgesetzt werden, wenn die CPK-Werte auf über das Fünffache der oberen Normalgrenze ansteigen. Periphere Neuropathie Im Fall von Patienten, bei denen es während der Therapie mit CUBICIN zu Zeichen und Symptomen kommt, die auf eine periphere Neuropathie hindeuten könnten, sollte eine Untersuchung erfolgen und ein Absetzen von Daptomycin erwogen werden (siehe Abschnitte 4.8 und 5.3). Niereninsuffizienz Während der Behandlung mit CUBICIN wurde über Niereninsuffizienz berichtet; der Zusammenhang mit Daptomycin ist jedoch noch unklar. Schwere Niereninsuffizienz kann für sich allein ebenfalls für eine Erhöhung der Daptomycin-Spiegel prädisponieren, die wiederum das Myopathie-Risiko steigern kann (siehe oben). Im Fall von Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von < 30 ml/min ist eine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit der unter Abschnitt 4.2 dargestellten Anleitung zur Anpassung des Dosisintervalls gründen auf pharmakokinetischer Modellbildung und wurden nicht klinisch evaluiert. CUBICIN sollte bei solchen Patienten nur angewendet werden, wenn damit gerechnet werden kann, dass der zu erwartende klinische Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt. Die Verabreichung von Daptomycin an Patienten mit einer vor Beginn der Therapie mit CUBICIN bereits bestehenden gewissen Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 80 ml/min) erfordert Vorsicht. Eine regelmäßige Kontrolle der Nierenfunktion wird empfohlen (siehe auch Abschnitt 5.2). Eine regelmäßige Kontrolle der Nierenfunktion wird außerdem empfohlen, wenn gleichzeitig potenziell nephrotoxische Wirkstoffe angewendet werden − unabhängig von der Nierenfunktion des Patienten vor Therapiebeginn (siehe auch Abschnitt 4.5). Bei übergewichtigen Probanden mit einem Körpermasseindex (body mass index; BMI) > 40 kg/m2, aber einer Kreatinin-Clearance > 70 ml/min, war die AUC0-∞ von Daptomycin gegenüber nichtübergewichtigen gematchten Kontrollen signifikant erhöht (im Mittel 42% höher). Die Informationen zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Daptomycin bei stark übergewichtigen Personen sind begrenzt; daher ist Vorsicht geboten. Gegenwärtig deutet jedoch nichts darauf hin, dass eine Dosisreduktion erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2). Der Gebrauch von Antibiotika könnte ein übermäßiges Wachstum nicht-empfindlicher Mikroorganismen fördern. Kommt es während der Therapie zu einer Superinfektion, so sollten geeignete Maßnahmen getroffen werden. 4 Über Antibiotika-assoziierte Kolitis und pseudomembranöse Kolitis von leichtem bis hin zu lebensbedrohlichem Schweregrad wurde in Verbindung mit praktisch allen antibakteriellen Wirkstoffen berichtet. An eine solche Diagnose muss daher gedacht werden, wenn es bei Patienten während oder kurz nach der Behandlung zu Durchfall kommt. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Daptomycin durchläuft einen nur geringen bzw. keinen über das Cytochrom-P450-System (CYP450) vermittelten Metabolismus. In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass Daptomycin die Aktivität klinisch bedeutsamer humaner CYP-Isoformen (1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4) weder hemmt noch induziert. Demzufolge stehen keine Arzneimittelwechselwirkungen in Verbindung mit CYP450 zu erwarten. Über eine simultane Anwendung von Daptomycin mit anderen Arzneimitteln, die Myopathie auslösen können, liegen nur begrenzt Erfahrungen vor. Bei Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit einer dieser Medikationen und CUBICIN ist es allerdings in einigen Fällen zu deutlich erhöhten CPKWerten und zu Fällen von Rhabdomyolyse gekommen. Es wird daher empfohlen, andere, mit Myopathie assoziierte Medikationen während der Behandlung mit CUBICIN möglichst vorübergehend abzusetzen, sofern der Nutzen einer gleichzeitigen Anwendung das entsprechende Risiko nicht überwiegt. Lässt sich eine gleichzeitige Anwendung nicht vermeiden, so sollten die CPKWerte häufiger als einmal wöchentlich gemessen und die Patienten sorgfältig auf Zeichen und Symptome beobachtet werden, die auf Myopathie hindeuten könnten (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.3). Daptomycin wird vorwiegend durch renale Filtration eliminiert. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Arzneimitteln, die die renale Filtration vermindern (z. B. NSAIDs und COX-2-Hemmer), können die Plasmaspiegel daher erhöht sein. Während einer gleichzeitigen Gabe besteht außerdem die Möglichkeit von pharmakodynamischen Wechselwirkungen wegen additiver renaler Wirkungen. Im Fall einer parallelen Anwendung von Daptomycin mit anderen Arzneimitteln, die bekanntlich die renale Filtration vermindern, ist entsprechend vorsichtig vorzugehen. Während der Anwendungsbeobachtung (post marketing surveillance) wurden Fälle von Wechselwirkungen zwischen Daptomycin und einem bestimmten Reagens gemeldet, das in manchen Tests zur Bestimmung von Prothrombinzeit/International Normalised Ratio (PT/INR) eingesetzt wird. Diese Wechselwirkung führte zu einer deutlichen PT-Verlängerung und INR-Erhöhung. Falls bei Patienten unter Daptomycin unerklärliche, auffällige PT/INR-Werte beobachtet werden, sollte an eine mögliche In-vitro-Interaktion mit dem Labortest gedacht werden. Die Möglichkeit falscher Ergebnisse lässt sich auf ein Mindestmaß beschränken, indem die Proben für PT- oder INR-Untersuchungen etwa zum Zeitpunkt der niedrigsten Konzentration von Daptomycin im Plasma entnommen werden. 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Für Daptomycin liegen keine klinischen Daten über Schwangerschaften vor. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen (siehe Abschnitt 5.3). CUBICIN darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich, d.h. nur wenn der potenzielle Nutzen das mögliche Risiko überwiegt. Da nicht bekannt ist, ob Daptomycin beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird, muss das Stillen während der Behandlung mit CUBICIN unterbrochen werden. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. 5 Auf Grundlage der gemeldeten Nebenwirkungen ist davon auszugehen, dass Auswirkungen von CUBICIN auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen unwahrscheinlich sind. 4.8 Nebenwirkungen Klinische Studien Über 1400 Personen wurden innerhalb klinischer Studien mit CUBICIN behandelt; von diesen wurden mehr als 800 Personen über einen Zeitraum von 7 bis 14 Tagen mit einer therapeutischen Dosis behandelt. Nebenwirkungen (d.h. Reaktionen, deren Zusammenhang mit dem Arzneimittel vom Prüfer als möglich, wahrscheinlich oder eindeutig eingestuft wurde) waren bei 20% der Probanden in den CUBICIN-Gruppen und bei 19% der Probanden unter Vergleichsregimen zu dokumentieren. Bei 5% der Probanden in den CUBICIN-Gruppen wurde die Behandlung wegen Nebenwirkungen beendet. Folgende Nebenwirkungen wurden bei Probanden in den CUBICIN-Gruppen während der Therapie sowie während der Nachbeobachtung über 14 Tage nach Beendigung der Behandlung am häufigsten gemeldet: Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Muskelschmerzen, Pilzinfektionen, Ausschlag, Reaktion an der Infusionsstelle, erhöhte Kreatinphosphokinase-Werte (CPK) und abnormale Leberenzymwerte, Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST), alkalische Phosphatase. Die nachstehend aufgeführten Nebenwirkungen wurden während der Therapie sowie während der Nachbeobachtung über 14 Tage nach Beendigung der Behandlung mit einer Häufigkeit von „häufig“ = ≥ 1/100, < 1/10; „gelegentlich“ = > 1/1000, < 1/100; „selten“ = > 1/10.000, < 1/1000; „sehr selten“ = ≤ 1/10,000 berichtet: Die Nebenwirkungen sind innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppierungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet. Infektionen und parasitäre Erkrankungen Häufig: Pilzinfektionen Gelegentlich: Harnwegsinfektionen Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Gelegentlich: Thrombozythämie, Anämie Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Gelegentlich: Anorexie, Hyperglykämie Psychiatrische Erkrankungen Gelegentlich: Angst, Insomnie Erkrankungen des Nervensystems Häufig: Kopfschmerzen Gelegentlich: Schwindel, Parästhesie, Geschmacksstörung Herzerkrankungen Gelegentlich: Supraventrikuläre Tachykardie, Extrasystole Gefäßerkrankungen Gelegentlich: Gesichtsrötungen (Flushes), Hypertonie, Hypotonie Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall Gelegentlich: Obstipation, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Glossitis 6 Leber- und Gallenerkrankungen Gelegentlich: Ikterus Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig: Ausschlag Gelegentlich: Pruritis, Urtikaria Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Gelegentlich: Myositis, Muskelschwäche, Muskelschmerzen, Arthralgie Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gelegentlich: Vaginitis Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig: Reaktionen an der Infusionsstelle Gelegentlich: Pyrexie, Schwäche, Erschöpfung, Schmerzen Untersuchungen Häufig: abnormale Leberfunktionswerte (erhöhte AST, ALT und alkalische Phosphatase), erhöhte CPK Gelegentlich: Störung des Elektrolythaushalts, erhöhtes Serumkreatinin, erhöhtes Myoglobin, Laktatdehydrogenase (LDH) erhöht Seit der Genehmigung für das Inverkehrbringen Seit der Genehmigung für das Inverkehrbringen gemeldete, oben nicht aufgeführteNebenwirkungen: Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Sehr selten: Eosinophilie Erkrankungen des Immunsystems Sehr selten: Überempfindlichkeit, manifestiert durch vereinzelte Spontanberichte über u.a. pulmonale Eosinophilie, vesikobullösen Ausschlag mit Beteiligung der Schleimhaut sowie Gefühl einer oropharyngealen Schwellung Sehr selten: Anaphylaxie Sehr selten: In vereinzelten Fällen ist es zu Reaktionen auf die Infusion gekommen, darunter folgende Symptome: Tachykardie, pfeifendes Atemgeräusch, Pyrexie, Rigor, Hitzewallungen, Vertigo, Synkope und metallischer Geschmack. Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Sehr selten: Rhabdomyolyse Es liegen gemeldete Einzelfälle von Rhabdomyolyse vor. Wenn verfügbare klinische Informationen über die entsprechenden Patienten eine Beurteilung erlaubten, so handelte es sich bei rund 50% der Fälle um Patienten mit vorbestehender Niereninsuffizienz oder unter gleichzeitiger Behandlung mit Medikationen, die bekanntlich Rhabdomyolyse verursachen. Untersuchungen In manchen Fällen von Myopathie, die mit erhöhten CPK-Werten und Muskelsymptomen einhergingen, wiesen die Patienten außerdem erhöhte Transaminasen auf. Diese TransaminaseErhöhungen standen wahrscheinlich mit den Wirkungen auf die Skelettmuskulatur in Zusammenhang. In der Mehrzahl entsprachen diese erhöhten Transaminasen den Toxizitätsgraden 1-3 und normalisierten sich bei Absetzen der Behandlung. 4.9 Überdosierung 7 Im Fall einer Überdosierung sollte eine unterstützende Versorgung erfolgen. Daptomycin wird durch Hämodialyse (ungefähr 15% der verabreichten Dosis werden über 4 Stunden ausgeschieden) oder Peritonealdialyse (ungefähr 11% der verabreichten Dosis werden über 48 Stunden ausgeschieden) langsam aus dem Körper entfernt. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: noch keine Zuordnung, ATC-Code: noch keine Zuordnung Wirkungsweise Bei Daptomycin handelt es sich um ein ausschließlich gegen Gram-positive Bakterien aktives, natürliches zyklisches Lipopeptid. Der Wirkmechanismus umfasst eine Bindung (in Gegenwart von Calciumionen) an Bakterienmembranen von Zellen in der Wachstums- und stationären Phase, was eine Depolarisation bewirkt und zu einer raschen Hemmung der Protein-, DNA- und RNA-Synthese führt. Dies wiederum resultiert im bakteriellen Zelltod bei vernachlässigbarer Zell-Lyse. PK/PD-Verhältnis Daptomycin zeigt in vitro eine rasche, konzentrationsabhängige bakterizide Aktivität gegen empfindliche grampositive Organismen. In Tiermodellen hat sich gezeigt, dass AUC/MHK und Cmax/MHK bei Anwendung von Einzeldosen, die Humandosen von 4 mg/kg einmal täglich entsprechen, mit der Wirksamkeit und der erwarteten Abtötungsrate in vivo korrelieren. Resistenzmechanismen Ein gesicherter Resistenzmechanismus wurde bisher nicht identifiziert. Wie auch mit anderen Antibiotika bei Patienten mit schwer behandelbaren Infektionen und/oder bei Anwendung über längere Zeiträume dokumentiert, war auch im Fall von Daptomycin die Entwicklung einer verminderten Empfindlichkeit zu beobachten. In einer klinischen Studie mit Daptomycin bei Endokarditis und komplizierter Bakteriämie konnte bei sechs Patienten nicht geklärt werden, ob die beobachtete verminderte Empfindlichkeit gegenüber Daptomycin zum fehlenden Ansprechen auf die Therapie beigetragen hat oder nicht. Außerdem wurden sporadische Fälle einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber Daptomycin berichtet. Grenzwerte (Breakpoints) Die von EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) für Staphylokokken und Streptokokken (mit Ausnahme von S. pneumoniae) festgelegten Grenzwerte für die minimale Hemmkonzentration (MHK) entsprechen: empfindlich ≤ 1 mg/l und resistent > 1 mg/l. Empfindlichkeit Die Prävalenz der Resistenz kann für ausgewählte Spezies geographisch und zeitlich variieren. Örtliche Informationen zur Resistenzsituation sind wünschenswert, insbesondere bei der Behandlung schwerer Infektionen. Wenn die örtliche Prävalenz der Resistenz dafür spricht, dass der Nutzen des Wirkstoffs bei zumindest einigen Infektionstypen fraglich ist, sollte erforderlichenfalls qualifizierte Beratung in Anspruch genommen werden. 8 Üblicherweise empfindliche Spezies Staphylococcus aureus * Staphylococcus haemolyticus Koagulasenegative Staphylokokken Streptococcus agalactiae* Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis* Streptococcus pyogenes* Streptokokken der Gruppe G Clostridium perfringens Peptostreptococcus spp Von Natur aus resistente Organismen Gram-negative Organismen * kennzeichnet Spezies, gegen die sich im Rahmen klinischer Studien in zufrieden stellender Weise Aktivität gezeigt hat. Informationen aus klinischen Studien In zwei klinischen Studien zu komplizierten Haut- und Weichteilinfektionen erfüllten 36% der mit Daptomycin behandelten Patienten die Kriterien für eine systemische Entzündungsreaktion (SIRS; systemic inflammatory response syndrome). Der am häufigsten behandelte Infektionstyp bestand in Wundinfektion (38% der Patienten), wohingegen 21% der Patienten größere Abszesse aufwiesen. Diese Begrenztheit der behandelten Patientenpopulationen sollte bei der Entscheidungsfindung über eine Anwendung von Daptomycin berücksichtigt werden. Über die mögliche klinische Wirksamkeit von Daptomycin gegen Enterococcus faecalis und Enterococcus faecium können angesichts unzureichender Evidenz keinerlei Schlüsse gezogen werden. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften In Dosen von bis zu 8 mg/kg als tägliche Einzeldosis über einen Zeitraum von bis zu 7 Tagen ist die Pharmakokinetik von Daptomycin allgemein linear. Steady-State-Konzentrationen stellen sich nach der dritten täglichen Dosis ein. Tierversuche haben gezeigt, dass Daptomycin nach oraler Anwendung nicht in signifikantem Ausmaß resorbiert wird. Verteilung Entsprechend einer Verteilung vorwiegend innerhalb des extrazellulären Raums belief sich das Steady-State-Verteilungsvolumen von Daptomycin bei gesunden erwachsenen Freiwilligen auf ungefähr 0,1 l/kg. Tierversuchsstudien zur Gewebeverteilung haben ergeben, dass sich Daptomycin nach Einzel- und Mehrfachgabe vorzugsweise in stark vaskularisiertem Gewebe verteilt und in geringerem Maß die Bluthirnschranke sowie die Plazentaschranke passiert. Daptomycin wird konzentrationsunabhängig und reversibel an menschliche Plasmaproteine gebunden. Bei gesunden Freiwilligen sowie bei Patienten unter Behandlung mit Daptomycin, Probanden mit Niereninsuffizienz eingeschlossen, belief sich die Proteinbindung durchschnittlich auf etwa 90%. Metabolismus In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Daptomycin beim Menschen nicht bzw. nur begrenzt über Lebermikrosomen metabolisiert wird und dass die Beteiligung des CYP450-Systems an der Verstoffwechslung von Daptomycin minimal ist. Die Analyse der Plasmaproben von Probanden, die eine Daptomycin-Dosis von 6 mg/kg erhalten hatten, erbrachte keinerlei Hinweise auf eine Verstoffwechslung − ein Hinweis darauf, dass nur ein geringfügiger bis kein systemischer Metabolismus stattfindet. Außerdem wurden nach Verabreichung von radioaktiv markierter Substanz an Menschen im Plasma hinsichtlich der applizierten Gesamtradioaktivität sowie mikrobiologisch aktiver Konzentrationen 9 keine Metaboliten nachgewiesen. Bei zwei von vier im Urin festgestellten, weniger bedeutenden Metaboliten handelt es sich um oxidative Phase-I-Metaboliten in niedrigen Konzentrationen. Elimination Daptomycin wird vorwiegend renal ausgeschieden. Die gleichzeitige Anwendung von Probenecid und Daptomycin besitzt keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Daptomycin beim Menschen. Entsprechend scheint eine nur minimale bis keine aktive tubuläre Sekretion von Daptomycin zu erfolgen. Nach intravenöser Anwendung liegt die Plasma-Clearance von Daptomycin bei ungefähr 7 bis 9 ml/h/kg, die renale Clearance bei 4 bis 7 ml/h/kg. In einer Massenbilanzuntersuchung mit radioaktiv markiertem Material lag die Wiederfindung im Urin hinsichtlich der Gesamtradioaktivität bei 78% der verabreichten Dosis, während die Wiederfindung von unverändertem Daptomycin im Urin etwa 50% der Dosis betrug. Ungefähr 5% der radioaktiv markierten Dosis wurde mit den Fäzes ausgeschieden. Besondere Populationen Ältere: Eine Dosisanpassung allein auf Grundlage des Alters ist nicht erforderlich. Die Nierenfunktion sollte jedoch beurteilt werden. Liegt eine schwere Niereninsuffizienz vor, so ist eine Dosisminderung geboten. Kinder und Jugendliche (< 18 Jahre alt) Die Pharmakokinetik von Daptomycin bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre alt) wurde nicht ermittelt. Übergewicht Im Vergleich zu nicht-übergewichtigen Probanden ist die anhand der AUC gemessene systemische Exposition gegenüber Daptomycin bei moderat übergewichtigen Probanden (Body Mass Index von 25-40 kg/m2) um 28% und bei stark übergewichtigen Probanden (Body Mass Index von > 40 kg/m2) um 42% erhöht. Eine Dosisanpassung einzig auf Grundlage von Übergewicht wird jedoch nicht für erforderlich gehalten. Geschlecht Es wurden keine klinisch signifikanten geschlechtsbedingten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Daptomycin dokumentiert. Niereninsuffizienz Die Anwendung einer Einzeldosis von 4 mg Daptomycin/kg bei Probanden mit Niereninsuffizienz verschiedener Ausprägungsgrade ging mit einer Verminderung der Clearance (CL) von Daptomycin sowie einer Erhöhung der systemischen Exposition (AUC) einher. Bei Probanden mit schwerer Niereninsuffizienz (CLKr < 30 ml/min) und terminaler Niereninsuffizienz waren Exposition (AUC) und Eliminationshalbwertszeit gegenüber gesunden Probanden um das Zwei- bis Dreifache erhöht. Zur Notwendigkeit einer Dosisanpassung bei diesen Patienten siehe Abschnitt 4.2. Leberinsuffizienz Nach Gabe einer Einzeldosis von 4 mg/kg ist die Pharmakokinetik von Daptomycin bei Probanden mit mittelschwerer Leberinsuffizienz (Zirrhose-Klassifikation B nach Child-Pugh) im Vergleich mit nach Geschlecht, Alter und Gewicht gematchten gesunden Freiwilligen nicht verändert. Die Anwendung von Daptomycin bei Patienten mit mittelschwerer Leberinsuffizienz erfordert keine Anpassung der Dosierung. Die Pharmakokinetik von Daptomycin bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Klassifikation C nach Child-Pugh) wurde nicht evaluiert. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit In Studien von klinisch relevanter Dauer (14-28 Tage) war die Applikation von Daptomycin bei Ratten und Hunden mit minimalen bis leichten degenerativen/regenerativen Veränderungen der Skelettmuskulatur assoziiert. Der muskelspezifische NOAEL (no observable adverse effect level; 10 höchste Dosis oder Expositionskonzentration, bei der keine unerwünschten Wirkungen zu beobachten sind) wurde bei Expositionen verzeichnet, die dem etwa 1,5fachen der therapeutischen Konzentrationen für den Menschen entsprachen. Der muskelspezifische LOEL (lowest observable effect level; niedrigste Konzentration, bei der Wirkungen zu beobachten sind) wurde bei Expositionen verzeichnet, die dem 1,4-7,3fachen der therapeutischen Konzentrationen für den Menschen entsprachen. In den chronischen Studien (3-6 Monate) trat der LOEL für leichte degenerative/regenerative Veränderungen der Skelettmuskulatur bei Ratten und Hunden bei Expositionen auf, die annähernd dem ein- bis dreifachen Wert oberhalb der therapeutischen Konzentrationen für den Menschen entsprachen. Die myopathischen Wirkungen standen primär mit dem Zeitraum zwischen den Anwendungen und sekundär mit der AUC in Zusammenhang und gingen in der Regel mit Erhöhungen der CPK-Werte einher. Fibrose oder Rhabdomyolyse war nicht zu beobachten. Sämtliche muskelspezifischen Wirkungen einschließlich mikroskopischer Veränderungen erwiesen sich innerhalb von 1-3 Monaten nach Beendigung der Anwendung als reversibel, je nach Studiendauer. Funktionelle oder pathologische Veränderungen der glatten Muskulatur oder der Herzmuskulatur waren nicht erkennbar. Wirkungen auf periphere Nerven wurden nach Anwendung von Dosen beobachtet, die über den Dosen lagen, die mit Wirkungen auf die Skelettmuskulatur bei erwachsenen Ratten und Hunden assoziiert waren, und standen in erster Linie mit der Cmax in Verbindung. Die Veränderungen hinsichtlich peripherer Nerven waren durch minimale bis leichte axonale Degeneration gekennzeichnet und häufig mit funktionellen Veränderungen verknüpft. Die mikroskopischen und funktionellen Wirkungen bildeten sich innerhalb von 6 Monaten nach der Behandlung vollständig zurück. In Studien von klinisch relevanter Dauer (14-28 Tage) an Hunden und Ratten waren die Cmax-Werte unter NOAELDosen für Neuropathie 10- bzw. 16fach höher als die entsprechenden Werte beim Menschen unter Anwendung der empfohlenen Dosis. In den chronischen Tierversuchsstudien (3-6 Monate) entsprachen die Cmax-Werte beim NOAEL weniger als dem Fünffachen der Werte beim Menschen bei Anwendung der empfohlenen Dosis. Im Gegensatz zu erwachsenen Hunden schienen juvenile Hunde für Läsionen der peripheren Nerven anfälliger zu sein als für Skelettmyopathie. Juvenile Hunde entwickelten bei Dosen, die unterhalb der mit Skelettmuskeltoxizität assoziierten Dosen lagen, Läsionen der peripheren und spinalen Nerven. Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität erbrachten keine Hinweise auf Wirkungen auf die Fertilität oder embryofetale bzw. postnatale Entwicklung. Allerdings kann Daptomycin bei trächtigen Ratten die Plazenta passieren (siehe Abschnitt 5.2). Die Ausscheidung von Daptomycin in die Milch laktierender Tiere wurde nicht untersucht. Langzeitstudien zur Karzinogenität an Nagern wurden nicht durchgeführt. In einer Reihe von In-vivound In-vitro-Untersuchungen zur Gentoxizität hat sich Daptomycin weder als mutagen noch als klastogen erwiesen. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Sonstige Bestandteile Natriumhydroxid 6.2 Inkompatibilitäten CUBICIN ist mit glucosehaltigen Lösungen weder physikalisch noch chemisch kompatibel. Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 11 3 Jahre Nach der Rekonstitution: Für rekonstituierte Lösungen in der Durchstechflasche wurde eine chemische und physikalische Anwendungsstabilität über eine Dauer von 12 Stunden bei 25°C bzw. bis zu 48 Stunden bei 2°C - 8°C nachgewiesen. Die chemische und physikalische Stabilität von verdünnten Lösungen in Infusionsbeuteln ist für eine Dauer von 12 Stunden bei 25°C bzw. 24 Stunden bei 2°C - 8°C belegt. Die kombinierte Aufbewahrungsdauer (rekonstituierte Lösung in der Durchstechflasche und verdünnte Lösung im Infusionsbeutel; siehe Abschnitt 6.6) sollte 12 Stunden bei 25°C nicht überschreiten (bzw. 24 Stunden bei 2°C - 8°C). Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Geschieht dies nicht, liegt die Aufbewahrungsdauer der gebrauchsfertigen Lösung in der Verantwortung des Anwenders und sollte normalerweise 24 Stunden bei 2 bis 8°C nicht überschreiten, es sei denn, die Rekonstitution/Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden. 6.4 Besondere Lagerungshinweise Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C). Lagerungsbedingungen des rekonstituierten verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Durchstechflaschen aus Klarglas Typ I zu 10 ml für den einmaligen Gebrauch mit Gummistopfen Typ I und Aluminiumverschlüssen mit gelben Schnappdeckeln aus Plastik. 6.6 Besondere Entsorgungsmaßnahmen Eine Konzentration von 50 mg/ml wird durch Rekonstitution mit 7 ml NatriumchloridInjektionslösung 9 mg/ml ( 0,9%) oder Wasser für Injektionszwecke erreicht. Lyophilisiertes CUBICIN sollte mittels aseptischer Technik rekonstituiert werden. Den Schnappdeckel aus Polypropylen entfernen, um den zentralen Bereich des Gummistopfens freizulegen. 7 ml Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml) oder Wasser für Injektionszwecke langsam durch die Mitte des Gummistopfens in die Durchstechflasche injizieren und dabei die Nadel gegen die Wand der Durchstechflasche richten. Die Durchstechflasche dabei nach dem Rotationsprinzip sanft drehen, um eine vollständige Benetzung des Produkts sicherzustellen. Anschließend 10 Minuten stehen lassen. Zum Schluss die Durchstechflasche wenige Minuten mit kreisenden Bewegungen sanft schwenken/wirbeln, bis sich eine klare rekonstituierte Lösung ergibt. Starkes Schütteln/heftige Bewegungen vermeiden, um einer Schaumbildung des Produkts vorzubeugen. Die Rekonstitution ist normalerweise innerhalb von 15 Minuten abgeschlossen. Die rekonstituierte Lösung ist vor der Anwendung sorgfältig in Augenschein zu nehmen um sicherzustellen, dass das Produkt vollständig in Lösung gegangen ist und keinerlei Partikel vorhanden sind. Die Farbe von rekonstituierten CUBICIN-Lösungen kann von blassgelb bis hellbraun reichen. Die rekonstituierte Lösung ist daraufhin entsprechend den Anweisungen in Abschnitt 4.2 mit Natriumchloridlösung zur intravenösen Infusion weiter zu verdünnen (übliches Volumen 50 ml) und über einen Zeitraum von 30 Minuten zu infundieren. Folgende Substanzen haben sich bei Zugabe zu CUBICIN-haltigen Infusionslösungen als kompatibel erwiesen: Aztreonam, Ceftazidim, Ceftriaxon, Gentamicin, Fluconazol, Levofloxacin, Dopamin, Heparin und Lidocain. Durchstechflaschen mit CUBICIN sind für den einmaligen Gebrauch bestimmt. 12 Nicht verbrauchte Arzneimittel oder Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen. 7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER Chiron Corporation Limited Symphony House 7 Cowley Business Park High Street Cowley UXBRIDGE UB8 2AD Vereinigtes Königreich Tel.-Nr.: +44 (0)208 580 4000 Fax-Nr.: +44 (0)208 580 4097 E-Mail: [email protected] 8. ZULASSUNGSNUMMER(N) 9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG TT Monat JJJJ 10. STAND DER INFORMATION MM/JJJJ 13 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS CUBICIN, 500 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Eine Durchstechflasche enthält 500 mg Daptomycin. Ein ml enthält 50 mg Daptomycin nach Rekonstitution mit 10 ml Natriumchloridlösung 9 mg/ml ( 0,9%) oder Wasser für Injektionszwecke. Sonstiger Bestandteil siehe unter Abschnitt 6.1. 3. DARREICHUNGSFORM Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Ein blassgelbes bis hellbraunes Lyophilisat 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete CUBICIN ist für die Behandlung komplizierter Haut- und Weichteilinfektionen bei Erwachsenen angezeigt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Daptomycin ist ausschließlich gegen Gram-positive Bakterien aktiv (siehe Abschnitt 5.1). Im Fall von Mischinfektionen, bei denen der Verdacht auf Gram-negative und/oder bestimmte Arten anaerober Bakterien besteht, sollte CUBICIN gemeinsam mit (einem) geeigneten antibakteriellen Wirkstoff(en) angewendet werden. Die allgemein anerkannten Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen sind zu berücksichtigen. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Dosierung Die empfohlene Dosis für Erwachsene liegt bei 4 mg/kg einmal alle 24 Stunden über einen Zeitraum von 7-14 Tagen bzw. bis zum Abklingen der Infektion (siehe Abschnitt 5.1). Niereninsuffizienz: Daptomycin wird vorwiegend renal eliminiert. Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Angesichts der begrenzten klinischen Erfahrung sollten das Ansprechen auf die Behandlung sowie die Nierenfunktion bei allen Patienten mit einer gewissen Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 80 ml/min) jedoch engmaschig beobachtet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit der unten dargestellten Anleitung für die Anpassung des Dosisintervalls wurden nicht klinisch evaluiert und basieren auf Daten aus pharmakokinetischer Modellbildung. CUBICIN sollte bei solchen Patienten nur angewendet werden, wenn der zu erwartende klinische Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt. Bei diesen Patienten sollte ein 14 sorgfältiges Monitoring des klinischen Ansprechens auf die Behandlung sowie der Nierenfunktion stattfinden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min ebenso wie bei Patienten unter Hämodialyse oder kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD) sollte die Dosis auf 4 mg/kg als Einzeldosis einmal alle 48 Stunden vermindert werden. CUBICIN sollte möglichst immer an Dialysetagen nach Abschluss der Dialyse angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2). Leberinsuffizienz Die Anwendung von CUBICIN bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz (Klasse B nach Child-Pugh) erfordert keine Dosisanpassung (siehe Abschnitt 5.2). Über die Behandlung von Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Klasse C nach Child-Pugh) liegen keine Daten vor. Entsprechend sollte die Anwendung von CUBICIN bei solchen Patienten vorsichtig erfolgen. Ältere Patienten Bei älteren Patienten sollte die empfohlene Dosis (4 mg/kg einmal täglich) angewendet werden, außer bei schwerer Niereninsuffizienz (siehe oben und Abschnitt 4.4). Allerdings stehen zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Daptomycin bei Patienten im Alter von > 65 Jahren nur begrenzt Daten zur Verfügung. CUBICIN sollte bei solchen Patienten vorsichtig eingesetzt werden. Kinder und Jugendliche (< 18 Jahre alt) Aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit wird CUBICIN für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre alt) nicht empfohlen (siehe auch Abschnitt 5.3). Art der Anwendung CUBICIN wird als intravenöse Infusion über 30 Minuten angewendet (siehe Abschnitt 6.6). 4.3 Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Zur Behandlung von Patienten mit gleichzeitiger Bakteriämie (bei weniger als 3% der wegen komplizierter Haut- und Weichteilinfektionen mit Daptomycin behandelten Patienten lag eine Bakteriämie vor) liegen begrenzte Erfahrungen vor, da es sich hierbei um ein Ausschlusskriterium für eine Aufnahme in die klinischen Studien handelte. Aus diesem Grund wird die Anwendung von Daptomycin bei solchen Patienten nicht empfohlen (eine ausführlichere Charakterisierung des in die klinischen Studien aufgenommenen Patientenguts findet sich auch unter Abschnitt 5.1). In klinischen Studien hat sich gezeigt, dass CUBICIN in der Behandlung von Pneumonie nicht wirksam ist. Kreatinphosphokinase und Myopathie Während der Therapie mit CUBICIN wurde über Anstiege der Kreatinphosphokinase-Werte im Plasma (CPK; MM-Isoenzym) berichtet, die mit Muskelschmerzen bzw. Muskelschwäche sowie Fällen von Myositis, Myoglobinämie und Rhabdomyolyse assoziiert waren (siehe auch Abschnitte 4.5, 4.8 und 5.3). Ausgeprägte Plasma-CPK-Erhöhungen auf über das Fünffache der oberen Normalgrenze (ULN) ohne Muskelsymptome waren innerhalb klinischer Studien bei Patienten unter CUBICIN gegenüber Patienten unter Vergleichspräparaten häufiger zu verzeichnen(1,6% vs. 0,6%). Es wird daher Folgendes empfohlen: • Während der Therapie sollten die Plasma-CPK-Werte bei allen Patienten zu Behandlungsbeginn und anschließend in regelmäßigen Abständen (mindestens einmal wöchentlich) gemessen werden. 15 • • • • • Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass bei Patienten mit CPK-Ausgangswerten oberhalb des Fünffachen der oberen Normalgrenze ein erhöhtes Risiko weiterer CPK-Anstiege während der Daptomycin-Therapie besteht. Dies sollte beachtet werden, wenn bei solchen Patienten eine Daptomycin-Therapie eingeleitet wird. In diesem Fall sollte das Monitoring der Patienten häufiger als einmal pro Woche erfolgen. Bei Patienten mit einem höheren Myopathie-Risiko sollten die CPK-Messungen häufiger als einmal wöchentlich erfolgen. Zu diesen Patienten zählen solche mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) sowie Patienten unter Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die bekanntlich mit Myopathie assoziiert sind (z. B. HMG-CoAReduktasehemmer, Fibrate und Cyclosporin). CUBICIN sollte nicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig andere, mit Myopathie assoziierte Arzneimittel erhalten, es sei denn, der Nutzen für den Patienten überwiegt voraussichtlich das entsprechende Risiko. Während der Therapie sollten die Patienten regelmäßig auf Zeichen und Symptome beobachtet werden, die auf Myopathie hindeuten könnten. Bei allen Patienten, bei denen es zu Muskelschmerzen, Muskelempfindlichkeit, Muskelschwäche oder Muskelkrämpfen unklarer Genese kommt, sollten die CPK-Werte alle 2 Tage überwacht werden. Treten unklare Muskelsymptome auf, so sollte CUBICIN abgesetzt werden, wenn die CPK-Werte auf über das Fünffache der oberen Normalgrenze ansteigen. Periphere Neuropathie Im Fall von Patienten, bei denen es während der Therapie mit CUBICIN zu Zeichen und Symptomen kommt, die auf eine periphere Neuropathie hindeuten könnten, sollte eine Untersuchung erfolgen und ein Absetzen von Daptomycin erwogen werden (siehe Abschnitte 4.8 und 5.3). Niereninsuffizienz Während der Behandlung mit CUBICIN wurde über Niereninsuffizienz berichtet; der Zusammenhang mit Daptomycin ist jedoch noch unklar. Schwere Niereninsuffizienz kann für sich allein ebenfalls für eine Erhöhung der Daptomycin-Spiegel prädisponieren, die wiederum das Myopathie-Risiko steigern kann (siehe oben). Im Fall von Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von < 30 ml/min ist eine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit der unter Abschnitt 4.2 dargestellten Anleitung zur Anpassung des Dosisintervalls gründen auf pharmakokinetischer Modellbildung und wurden nicht klinisch evaluiert. CUBICIN sollte bei solchen Patienten nur angewendet werden, wenn damit gerechnet werden kann, dass der zu erwartende klinische Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt. Die Verabreichung von Daptomycin an Patienten mit einer vor Beginn der Therapie mit CUBICIN bereits bestehenden gewissen Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 80 ml/min) erfordert Vorsicht. Eine regelmäßige Kontrolle der Nierenfunktion wird empfohlen (siehe auch Abschnitt 5.2). Eine regelmäßige Kontrolle der Nierenfunktion wird außerdem empfohlen, wenn gleichzeitig potenziell nephrotoxische Wirkstoffe angewendet werden − unabhängig von der Nierenfunktion des Patienten vor Therapiebeginn (siehe auch Abschnitt 4.5). Bei übergewichtigen Probanden mit einem Körpermasseindex (body mass index; BMI) > 40 kg/m2, aber einer Kreatinin-Clearance > 70 ml/min, war die AUC0-∞ von Daptomycin gegenüber nichtübergewichtigen gematchten Kontrollen signifikant erhöht (im Mittel 42% höher). Die Informationen zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Daptomycin bei stark übergewichtigen Personen sind begrenzt; daher ist Vorsicht geboten. Gegenwärtig deutet jedoch nichts darauf hin, dass eine Dosisreduktion erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2). Der Gebrauch von Antibiotika könnte ein übermäßiges Wachstum nicht-empfindlicher Mikroorganismen fördern. Kommt es während der Therapie zu einer Superinfektion, so sollten geeignete Maßnahmen getroffen werden. 16 Über Antibiotika-assoziierte Kolitis und pseudomembranöse Kolitis von leichtem bis hin zu lebensbedrohlichem Schweregrad wurde in Verbindung mit praktisch allen antibakteriellen Wirkstoffen berichtet. An eine solche Diagnose muss daher gedacht werden, wenn es bei Patienten während oder kurz nach der Behandlung zu Durchfall kommt. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Daptomycin durchläuft einen nur geringen bzw. keinen über das Cytochrom-P450-System (CYP450) vermittelten Metabolismus. In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass Daptomycin die Aktivität klinisch bedeutsamer humaner CYP-Isoformen (1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4) weder hemmt noch induziert. Demzufolge stehen keine Arzneimittelwechselwirkungen in Verbindung mit CYP450 zu erwarten. Über eine simultane Anwendung von Daptomycin mit anderen Arzneimitteln, die Myopathie auslösen können, liegen nur begrenzt Erfahrungen vor. Bei Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit einer dieser Medikationen und CUBICIN ist es allerdings in einigen Fällen zu deutlich erhöhten CPKWerten und zu Fällen von Rhabdomyolyse gekommen. Es wird daher empfohlen, andere, mit Myopathie assoziierte Medikationen während der Behandlung mit CUBICIN möglichst vorübergehend abzusetzen, sofern der Nutzen einer gleichzeitigen Anwendung das entsprechende Risiko nicht überwiegt. Lässt sich eine gleichzeitige Anwendung nicht vermeiden, so sollten die CPKWerte häufiger als einmal wöchentlich gemessen und die Patienten sorgfältig auf Zeichen und Symptome beobachtet werden, die auf Myopathie hindeuten könnten (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.3). Daptomycin wird vorwiegend durch renale Filtration eliminiert. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Arzneimitteln, die die renale Filtration vermindern (z. B. NSAIDs und COX-2-Hemmer), können die Plasmaspiegel daher erhöht sein. Während einer gleichzeitigen Gabe besteht außerdem die Möglichkeit von pharmakodynamischen Wechselwirkungen wegen additiver renaler Wirkungen. Im Fall einer parallelen Anwendung von Daptomycin mit anderen Arzneimitteln, die bekanntlich die renale Filtration vermindern, ist entsprechend vorsichtig vorzugehen. Während der Anwendungsbeobachtung (post marketing surveillance) wurden Fälle von Wechselwirkungen zwischen Daptomycin und einem bestimmten Reagens gemeldet, das in manchen Tests zur Bestimmung von Prothrombinzeit/International Normalised Ratio (PT/INR) eingesetzt wird. Diese Wechselwirkung führte zu einer deutlichen PT-Verlängerung und INR-Erhöhung. Falls bei Patienten unter Daptomycin unerklärliche, auffällige PT/INR-Werte beobachtet werden, sollte an eine mögliche In-vitro-Interaktion mit dem Labortest gedacht werden. Die Möglichkeit falscher Ergebnisse lässt sich auf ein Mindestmaß beschränken, indem die Proben für PT- oder INR-Untersuchungen etwa zum Zeitpunkt der niedrigsten Konzentration von Daptomycin im Plasma entnommen werden. 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Für Daptomycin liegen keine klinischen Daten über Schwangerschaften vor. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen (siehe Abschnitt 5.3). CUBICIN darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich, d.h. nur wenn der potenzielle Nutzen das mögliche Risiko überwiegt. Da nicht bekannt ist, ob Daptomycin beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird, muss das Stillen während der Behandlung mit CUBICIN unterbrochen werden. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. 17 Auf Grundlage der gemeldeten Nebenwirkungen ist davon auszugehen, dass Auswirkungen von CUBICIN auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen unwahrscheinlich sind. 4.8 Nebenwirkungen Klinische Studien Über 1400 Personen wurden innerhalb klinischer Studien mit CUBICIN behandelt; von diesen wurden mehr als 800 Personen über einen Zeitraum von 7 bis 14 Tagen mit einer therapeutischen Dosis behandelt. Nebenwirkungen (d.h. Reaktionen, deren Zusammenhang mit dem Arzneimittel vom Prüfer als möglich, wahrscheinlich oder eindeutig eingestuft wurde) waren bei 20% der Probanden in den CUBICIN-Gruppen und bei 19% der Probanden unter Vergleichsregimen zu dokumentieren. Bei 5% der Probanden in den CUBICIN-Gruppen wurde die Behandlung wegen Nebenwirkungen beendet. Folgende Nebenwirkungen wurden bei Probanden in den CUBICIN-Gruppen während der Therapie sowie während der Nachbeobachtung über 14 Tage nach Beendigung der Behandlung am häufigsten gemeldet: Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Muskelschmerzen, Pilzinfektionen, Ausschlag, Reaktion an der Infusionsstelle, erhöhte Kreatinphosphokinase-Werte (CPK) und abnormale Leberenzymwerte, Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST), alkalische Phosphatase. Die nachstehend aufgeführten Nebenwirkungen wurden während der Therapie sowie während der Nachbeobachtung über 14 Tage nach Beendigung der Behandlung mit einer Häufigkeit von „häufig“ = ≥ 1/100, < 1/10; „gelegentlich“ = > 1/1000, < 1/100; „selten“ = > 1/10.000, < 1/1000; „sehr selten“ = ≤ 1/10,000 berichtet: Die Nebenwirkungen sind innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppierungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet. Infektionen und parasitäre Erkrankungen Häufig: Pilzinfektionen Gelegentlich: Harnwegsinfektionen Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Gelegentlich: Thrombozythämie, Anämie Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Gelegentlich: Anorexie, Hyperglykämie Psychiatrische Erkrankungen Gelegentlich: Angst, Insomnie Erkrankungen des Nervensystems Häufig: Kopfschmerzen Gelegentlich: Schwindel, Parästhesie, Geschmacksstörung Herzerkrankungen Gelegentlich: Supraventrikuläre Tachykardie, Extrasystole Gefäßerkrankungen Gelegentlich: Gesichtsrötungen (Flushes), Hypertonie, Hypotonie Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall Gelegentlich: Obstipation, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Glossitis 18 Leber- und Gallenerkrankungen Gelegentlich: Ikterus Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Häufig: Ausschlag Gelegentlich: Pruritis, Urtikaria Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Gelegentlich: Myositis, Muskelschwäche, Muskelschmerzen, Arthralgie Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Gelegentlich: Vaginitis Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Häufig: Reaktionen an der Infusionsstelle Gelegentlich: Pyrexie, Schwäche, Erschöpfung, Schmerzen Untersuchungen Häufig: abnormale Leberfunktionswerte (erhöhte AST, ALT und alkalische Phosphatase), erhöhte CPK Gelegentlich: Störung des Elektrolythaushalts, erhöhtes Serumkreatinin, erhöhtes Myoglobin, Laktatdehydrogenase (LDH) erhöht Seit der Genehmigung für das Inverkehrbringen Seit der Genehmigung für das Inverkehrbringen gemeldete, oben nicht aufgeführteNebenwirkungen: Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Sehr selten: Eosinophilie Erkrankungen des Immunsystems Sehr selten: Überempfindlichkeit, manifestiert durch vereinzelte Spontanberichte über u.a. pulmonale Eosinophilie, vesikobullösen Ausschlag mit Beteiligung der Schleimhaut sowie Gefühl einer oropharyngealen Schwellung Sehr selten: Anaphylaxie Sehr selten: In vereinzelten Fällen ist es zu Reaktionen auf die Infusion gekommen, darunter folgende Symptome: Tachykardie, pfeifendes Atemgeräusch, Pyrexie, Rigor, Hitzewallungen, Vertigo, Synkope und metallischer Geschmack. Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Sehr selten: Rhabdomyolyse Es liegen gemeldete Einzelfälle von Rhabdomyolyse vor. Wenn verfügbare klinische Informationen über die entsprechenden Patienten eine Beurteilung erlaubten, so handelte es sich bei rund 50% der Fälle um Patienten mit vorbestehender Niereninsuffizienz oder unter gleichzeitiger Behandlung mit Medikationen, die bekanntlich Rhabdomyolyse verursachen. Untersuchungen In manchen Fällen von Myopathie, die mit erhöhten CPK-Werten und Muskelsymptomen einhergingen, wiesen die Patienten außerdem erhöhte Transaminasen auf. Diese TransaminaseErhöhungen standen wahrscheinlich mit den Wirkungen auf die Skelettmuskulatur in Zusammenhang. In der Mehrzahl entsprachen diese erhöhten Transaminasen den Toxizitätsgraden 1-3 und normalisierten sich bei Absetzen der Behandlung. 4.9 Überdosierung 19 Im Fall einer Überdosierung sollte eine unterstützende Versorgung erfolgen. Daptomycin wird durch Hämodialyse (ungefähr 15% der verabreichten Dosis werden über 4 Stunden ausgeschieden) oder Peritonealdialyse (ungefähr 11% der verabreichten Dosis werden über 48 Stunden ausgeschieden) langsam aus dem Körper entfernt. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: noch keine Zuordnung, ATC-Code: noch keine Zuordnung Wirkungsweise Bei Daptomycin handelt es sich um ein ausschließlich gegen Gram-positive Bakterien aktives, natürliches zyklisches Lipopeptid. Der Wirkmechanismus umfasst eine Bindung (in Gegenwart von Calciumionen) an Bakterienmembranen von Zellen in der Wachstums- und stationären Phase, was eine Depolarisation bewirkt und zu einer raschen Hemmung der Protein-, DNA- und RNA-Synthese führt. Dies wiederum resultiert im bakteriellen Zelltod bei vernachlässigbarer Zell-Lyse. PK/PD-Verhältnis Daptomycin zeigt in vitro eine rasche, konzentrationsabhängige bakterizide Aktivität gegen empfindliche grampositive Organismen. In Tiermodellen hat sich gezeigt, dass AUC/MHK und Cmax/MHK bei Anwendung von Einzeldosen, die Humandosen von 4 mg/kg einmal täglich entsprechen, mit der Wirksamkeit und der erwarteten Abtötungsrate in vivo korrelieren. Resistenzmechanismen Ein gesicherter Resistenzmechanismus wurde bisher nicht identifiziert. Wie auch mit anderen Antibiotika bei Patienten mit schwer behandelbaren Infektionen und/oder bei Anwendung über längere Zeiträume dokumentiert, war auch im Fall von Daptomycin die Entwicklung einer verminderten Empfindlichkeit zu beobachten. In einer klinischen Studie mit Daptomycin bei Endokarditis und komplizierter Bakteriämie konnte bei sechs Patienten nicht geklärt werden, ob die beobachtete verminderte Empfindlichkeit gegenüber Daptomycin zum fehlenden Ansprechen auf die Therapie beigetragen hat oder nicht. Außerdem wurden sporadische Fälle einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber Daptomycin berichtet. Grenzwerte (Breakpoints) Die von EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) für Staphylokokken und Streptokokken (mit Ausnahme von S. pneumoniae) festgelegten Grenzwerte für die minimale Hemmkonzentration (MHK) entsprechen: empfindlich ≤ 1 mg/l und resistent > 1 mg/l. Empfindlichkeit Die Prävalenz der Resistenz kann für ausgewählte Spezies geographisch und zeitlich variieren. Örtliche Informationen zur Resistenzsituation sind wünschenswert, insbesondere bei der Behandlung schwerer Infektionen. Wenn die örtliche Prävalenz der Resistenz dafür spricht, dass der Nutzen des Wirkstoffs bei zumindest einigen Infektionstypen fraglich ist, sollte erforderlichenfalls qualifizierte Beratung in Anspruch genommen werden. 20 Üblicherweise empfindliche Spezies Staphylococcus aureus * Staphylococcus haemolyticus Koagulasenegative Staphylokokken Streptococcus agalactiae* Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis* Streptococcus pyogenes* Streptokokken der Gruppe G Clostridium perfringens Peptostreptococcus spp Von Natur aus resistente Organismen Gram-negative Organismen * kennzeichnet Spezies, gegen die sich im Rahmen klinischer Studien in zufrieden stellender Weise Aktivität gezeigt hat. Informationen aus klinischen Studien In zwei klinischen Studien zu komplizierten Haut- und Weichteilinfektionen erfüllten 36% der mit Daptomycin behandelten Patienten die Kriterien für eine systemische Entzündungsreaktion (SIRS; systemic inflammatory response syndrome). Der am häufigsten behandelte Infektionstyp bestand in Wundinfektion (38% der Patienten), wohingegen 21% der Patienten größere Abszesse aufwiesen. Diese Begrenztheit der behandelten Patientenpopulationen sollte bei der Entscheidungsfindung über eine Anwendung von Daptomycin berücksichtigt werden. Über die mögliche klinische Wirksamkeit von Daptomycin gegen Enterococcus faecalis und Enterococcus faecium können angesichts unzureichender Evidenz keinerlei Schlüsse gezogen werden. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften In Dosen von bis zu 8 mg/kg als tägliche Einzeldosis über einen Zeitraum von bis zu 7 Tagen ist die Pharmakokinetik von Daptomycin allgemein linear. Steady-State-Konzentrationen stellen sich nach der dritten täglichen Dosis ein. Tierversuche haben gezeigt, dass Daptomycin nach oraler Anwendung nicht in signifikantem Ausmaß resorbiert wird. Verteilung Entsprechend einer Verteilung vorwiegend innerhalb des extrazellulären Raums belief sich das Steady-State-Verteilungsvolumen von Daptomycin bei gesunden erwachsenen Freiwilligen auf ungefähr 0,1 l/kg. Tierversuchsstudien zur Gewebeverteilung haben ergeben, dass sich Daptomycin nach Einzel- und Mehrfachgabe vorzugsweise in stark vaskularisiertem Gewebe verteilt und in geringerem Maß die Bluthirnschranke sowie die Plazentaschranke passiert. Daptomycin wird konzentrationsunabhängig und reversibel an menschliche Plasmaproteine gebunden. Bei gesunden Freiwilligen sowie bei Patienten unter Behandlung mit Daptomycin, Probanden mit Niereninsuffizienz eingeschlossen, belief sich die Proteinbindung durchschnittlich auf etwa 90%. Metabolismus In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Daptomycin beim Menschen nicht bzw. nur begrenzt über Lebermikrosomen metabolisiert wird und dass die Beteiligung des CYP450-Systems an der Verstoffwechslung von Daptomycin minimal ist. Die Analyse der Plasmaproben von Probanden, die eine Daptomycin-Dosis von 6 mg/kg erhalten hatten, erbrachte keinerlei Hinweise auf eine Verstoffwechslung − ein Hinweis darauf, dass nur ein geringfügiger bis kein systemischer Metabolismus stattfindet. Außerdem wurden nach Verabreichung von radioaktiv markierter Substanz an Menschen im Plasma hinsichtlich der applizierten Gesamtradioaktivität sowie mikrobiologisch aktiver Konzentrationen 21 keine Metaboliten nachgewiesen. Bei zwei von vier im Urin festgestellten, weniger bedeutenden Metaboliten handelt es sich um oxidative Phase-I-Metaboliten in niedrigen Konzentrationen. Elimination Daptomycin wird vorwiegend renal ausgeschieden. Die gleichzeitige Anwendung von Probenecid und Daptomycin besitzt keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Daptomycin beim Menschen. Entsprechend scheint eine nur minimale bis keine aktive tubuläre Sekretion von Daptomycin zu erfolgen. Nach intravenöser Anwendung liegt die Plasma-Clearance von Daptomycin bei ungefähr 7 bis 9 ml/h/kg, die renale Clearance bei 4 bis 7 ml/h/kg. In einer Massenbilanzuntersuchung mit radioaktiv markiertem Material lag die Wiederfindung im Urin hinsichtlich der Gesamtradioaktivität bei 78% der verabreichten Dosis, während die Wiederfindung von unverändertem Daptomycin im Urin etwa 50% der Dosis betrug. Ungefähr 5% der radioaktiv markierten Dosis wurde mit den Fäzes ausgeschieden. Besondere Populationen Ältere: Eine Dosisanpassung allein auf Grundlage des Alters ist nicht erforderlich. Die Nierenfunktion sollte jedoch beurteilt werden. Liegt eine schwere Niereninsuffizienz vor, so ist eine Dosisminderung geboten. Kinder und Jugendliche (< 18 Jahre alt) Die Pharmakokinetik von Daptomycin bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre alt) wurde nicht ermittelt. Übergewicht Im Vergleich zu nicht-übergewichtigen Probanden ist die anhand der AUC gemessene systemische Exposition gegenüber Daptomycin bei moderat übergewichtigen Probanden (Body Mass Index von 25-40 kg/m2) um 28% und bei stark übergewichtigen Probanden (Body Mass Index von > 40 kg/m2) um 42% erhöht. Eine Dosisanpassung einzig auf Grundlage von Übergewicht wird jedoch nicht für erforderlich gehalten. Geschlecht Es wurden keine klinisch signifikanten geschlechtsbedingten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Daptomycin dokumentiert. Niereninsuffizienz Die Anwendung einer Einzeldosis von 4 mg Daptomycin/kg bei Probanden mit Niereninsuffizienz verschiedener Ausprägungsgrade ging mit einer Verminderung der Clearance (CL) von Daptomycin sowie einer Erhöhung der systemischen Exposition (AUC) einher. Bei Probanden mit schwerer Niereninsuffizienz (CLKr < 30 ml/min) und terminaler Niereninsuffizienz waren Exposition (AUC) und Eliminationshalbwertszeit gegenüber gesunden Probanden um das Zwei- bis Dreifache erhöht. Zur Notwendigkeit einer Dosisanpassung bei diesen Patienten siehe Abschnitt 4.2. Leberinsuffizienz Nach Gabe einer Einzeldosis von 4 mg/kg ist die Pharmakokinetik von Daptomycin bei Probanden mit mittelschwerer Leberinsuffizienz (Zirrhose-Klassifikation B nach Child-Pugh) im Vergleich mit nach Geschlecht, Alter und Gewicht gematchten gesunden Freiwilligen nicht verändert. Die Anwendung von Daptomycin bei Patienten mit mittelschwerer Leberinsuffizienz erfordert keine Anpassung der Dosierung. Die Pharmakokinetik von Daptomycin bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Klassifikation C nach Child-Pugh) wurde nicht evaluiert. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit In Studien von klinisch relevanter Dauer (14-28 Tage) war die Applikation von Daptomycin bei Ratten und Hunden mit minimalen bis leichten degenerativen/regenerativen Veränderungen der Skelettmuskulatur assoziiert. Der muskelspezifische NOAEL (no observable adverse effect level; 22 höchste Dosis oder Expositionskonzentration, bei der keine unerwünschten Wirkungen zu beobachten sind) wurde bei Expositionen verzeichnet, die dem etwa 1,5fachen der therapeutischen Konzentrationen für den Menschen entsprachen. Der muskelspezifische LOEL (lowest observable effect level; niedrigste Konzentration, bei der Wirkungen zu beobachten sind) wurde bei Expositionen verzeichnet, die dem 1,4-7,3fachen der therapeutischen Konzentrationen für den Menschen entsprachen. In den chronischen Studien (3-6 Monate) trat der LOEL für leichte degenerative/regenerative Veränderungen der Skelettmuskulatur bei Ratten und Hunden bei Expositionen auf, die annähernd dem ein- bis dreifachen Wert oberhalb der therapeutischen Konzentrationen für den Menschen entsprachen. Die myopathischen Wirkungen standen primär mit dem Zeitraum zwischen den Anwendungen und sekundär mit der AUC in Zusammenhang und gingen in der Regel mit Erhöhungen der CPK-Werte einher. Fibrose oder Rhabdomyolyse war nicht zu beobachten. Sämtliche muskelspezifischen Wirkungen einschließlich mikroskopischer Veränderungen erwiesen sich innerhalb von 1-3 Monaten nach Beendigung der Anwendung als reversibel, je nach Studiendauer. Funktionelle oder pathologische Veränderungen der glatten Muskulatur oder der Herzmuskulatur waren nicht erkennbar. Wirkungen auf periphere Nerven wurden nach Anwendung von Dosen beobachtet, die über den Dosen lagen, die mit Wirkungen auf die Skelettmuskulatur bei erwachsenen Ratten und Hunden assoziiert waren, und standen in erster Linie mit der Cmax in Verbindung. Die Veränderungen hinsichtlich peripherer Nerven waren durch minimale bis leichte axonale Degeneration gekennzeichnet und häufig mit funktionellen Veränderungen verknüpft. Die mikroskopischen und funktionellen Wirkungen bildeten sich innerhalb von 6 Monaten nach der Behandlung vollständig zurück. In Studien von klinisch relevanter Dauer (14-28 Tage) an Hunden und Ratten waren die Cmax-Werte unter NOAELDosen für Neuropathie 10- bzw. 16fach höher als die entsprechenden Werte beim Menschen unter Anwendung der empfohlenen Dosis. In den chronischen Tierversuchsstudien (3-6 Monate) entsprachen die Cmax-Werte beim NOAEL weniger als dem Fünffachen der Werte beim Menschen bei Anwendung der empfohlenen Dosis. Im Gegensatz zu erwachsenen Hunden schienen juvenile Hunde für Läsionen der peripheren Nerven anfälliger zu sein als für Skelettmyopathie. Juvenile Hunde entwickelten bei Dosen, die unterhalb der mit Skelettmuskeltoxizität assoziierten Dosen lagen, Läsionen der peripheren und spinalen Nerven. Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität erbrachten keine Hinweise auf Wirkungen auf die Fertilität oder embryofetale bzw. postnatale Entwicklung. Allerdings kann Daptomycin bei trächtigen Ratten die Plazenta passieren (siehe Abschnitt 5.2). Die Ausscheidung von Daptomycin in die Milch laktierender Tiere wurde nicht untersucht. Langzeitstudien zur Karzinogenität an Nagern wurden nicht durchgeführt. In einer Reihe von In-vivound In-vitro-Untersuchungen zur Gentoxizität hat sich Daptomycin weder als mutagen noch als klastogen erwiesen. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Sonstige Bestandteile Natriumhydroxid 6.2 Inkompatibilitäten CUBICIN ist mit glucosehaltigen Lösungen weder physikalisch noch chemisch kompatibel. Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 23 3 Jahre Nach der Rekonstitution: Für rekonstituierte Lösungen in der Durchstechflasche wurde eine chemische und physikalische Anwendungsstabilität über eine Dauer von 12 Stunden bei 25°C bzw. bis zu 48 Stunden bei 2°C - 8°C nachgewiesen. Die chemische und physikalische Stabilität von verdünnten Lösungen in Infusionsbeuteln ist für eine Dauer von 12 Stunden bei 25°C bzw. 24 Stunden bei 2°C - 8°C belegt. Die kombinierte Aufbewahrungsdauer (rekonstituierte Lösung in der Durchstechflasche und verdünnte Lösung im Infusionsbeutel; siehe Abschnitt 6.6) sollte 12 Stunden bei 25°C nicht überschreiten (bzw. 24 Stunden bei 2°C - 8°C). Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Geschieht dies nicht, liegt die Aufbewahrungsdauer der gebrauchsfertigen Lösung in der Verantwortung des Anwenders und sollte normalerweise 24 Stunden bei 2 bis 8°C nicht überschreiten, es sei denn, die Rekonstitution/Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden. 6.4 Besondere Lagerungshinweise Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C). Lagerungsbedingungen des rekonstituierten verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Durchstechflaschen aus Klarglas Typ I zu 10 ml für den einmaligen Gebrauch mit Gummistopfen Typ I und Aluminiumverschlüssen mit blauen Schnappdeckeln aus Plastik. 6.6 Besondere Entsorgungsmaßnahmen Eine Konzentration von 50 mg/ml wird durch Rekonstitution mit 7 ml NatriumchloridInjektionslösung 9 mg/ml ( 0,9%) oder Wasser für Injektionszwecke erreicht. Lyophilisiertes CUBICIN sollte mittels aseptischer Technik rekonstituiert werden. Den Schnappdeckel aus Polypropylen entfernen, um den zentralen Bereich des Gummistopfens freizulegen. 7 ml Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml) oder Wasser für Injektionszwecke langsam durch die Mitte des Gummistopfens in die Durchstechflasche injizieren und dabei die Nadel gegen die Wand der Durchstechflasche richten. Die Durchstechflasche dabei nach dem Rotationsprinzip sanft drehen, um eine vollständige Benetzung des Produkts sicherzustellen. Anschließend 10 Minuten stehen lassen. Zum Schluss die Durchstechflasche wenige Minuten mit kreisenden Bewegungen sanft schwenken/wirbeln, bis sich eine klare rekonstituierte Lösung ergibt. Starkes Schütteln/heftige Bewegungen vermeiden, um einer Schaumbildung des Produkts vorzubeugen. Die Rekonstitution ist normalerweise innerhalb von 15 Minuten abgeschlossen. Die rekonstituierte Lösung ist vor der Anwendung sorgfältig in Augenschein zu nehmen um sicherzustellen, dass das Produkt vollständig in Lösung gegangen ist und keinerlei Partikel vorhanden sind. Die Farbe von rekonstituierten CUBICIN-Lösungen kann von blassgelb bis hellbraun reichen. Die rekonstituierte Lösung ist daraufhin entsprechend den Anweisungen in Abschnitt 4.2 mit Natriumchloridlösung zur intravenösen Infusion weiter zu verdünnen (übliches Volumen 50 ml) und über einen Zeitraum von 30 Minuten zu infundieren. Folgende Substanzen haben sich bei Zugabe zu CUBICIN-haltigen Infusionslösungen als kompatibel erwiesen: Aztreonam, Ceftazidim, Ceftriaxon, Gentamicin, Fluconazol, Levofloxacin, Dopamin, Heparin und Lidocain. Durchstechflaschen mit CUBICIN sind für den einmaligen Gebrauch bestimmt. 24 Nicht verbrauchte Arzneimittel oder Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen. 7. PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER Chiron Corporation Limited Symphony House 7 Cowley Business Park High Street Cowley UXBRIDGE UB8 2AD Vereinigtes Königreich Tel.-Nr.: +44 (0)208 580 4000 Fax-Nr.: +44 (0)208 580 4097 E-Mail: [email protected] 8. ZULASSUNGSNUMMER(N) 9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG TT Monat JJJJ 10. STAND DER INFORMATION MM/JJJJ 25 ANHANG II A. INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST B. BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN 26 A. INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST Name und Anschrift des Hersteller, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist Chiron Corporation Limited, Symphony House, 7 Cowley Business Park, High Street, Cowley, UXBRIDGE UB8 2AD, Vereinigtes Königreich B. BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN • BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN GEBRAUCH, DIE DEM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN AUFERLEGT WERDEN Arzneimittel, das der Verschreibungspflicht unterliegt. • BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN HINSICHTLICH DER SICHEREN UND WIRKSAMEN ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS Nicht zutreffend. • SONSTIGE BEDINGUNGEN Der Pharmazeutische Unternehmer muss sicherstellen, dass vor dem Inverkehrbringen des Produktes das Pharmakovigilanzsystem eingerichtet ist und funktioniert. Der Pharmazeutische Unternehmer verpflichtet sich, die im Pharmakovigilanzplan ausführlich beschriebenen Studien und weiteren Pharmakovigilanz-Aktivitäten auszuführen. 27 ANHANG III ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE 28 A. ETIKETTIERUNG 29 ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG {FALTSCHACHTEL} 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS CUBICIN, 350 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung daptomycin 2. WIRKSTOFF(E) Eine Durchstechflasche enthält 350 mg Daptomycin. 3. SONSTIGE BESTANDTEILE Natriumhydroxid 4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT 1 Durchstechflasche 5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG Vor der Anwendung bitte Packungsbeilage beachten, die eine Anleitung für die Rekonstitution enthält. 6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. 7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH 8. VERFALLDATUM EXP: {Monat-JJJJ} Die Haltbarkeit des rekonstituierten Produkts ist der Packungsbeilage zu entnehmen. 9. BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE Im Kühlschrank lagern. 10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON 30 STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN In Übereinstimmung mit den nationalen Anforderungen entsorgen. 11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS Chiron Corporation Limited Symphony House 7 Cowley Business Park High Street Cowley UXBRIDGE UB8 2AD Vereinigtes Königreich Tel.-Nr.: +44 (0)208 580 4000 Fax-Nr.: +44 (0)208 580 4097 E-Mail: [email protected] 12. ZULASSUNGSNUMMER(N) EU/0/00/000/000 13. CHARGENBEZEICHNUNG Lot: 14. VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig 15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH 16. INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT 31 MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN {DURCHSTECHFLASCHE} 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG CUBICIN, 350 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung daptomycin Zur intravenösen Anwendung 2. HINWEISE ZUR ANWENDUNG Packungsbeilage beachten. 3. VERFALLDATUM EXP: {MM/JJJJ} 4. CHARGENBEZEICHNUNG Lot: 5. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN Eine Durchstechflasche enthält 350 mg Daptomycin. 6. WEITERE ANGABEN 32 ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG {FALTSCHACHTEL} 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS CUBICIN, 500 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung daptomycin 2. WIRKSTOFF(E) Eine Durchstechflasche enthält 500 mg Daptomycin. 3. SONSTIGE BESTANDTEILE Natriumhydroxid 4. DARREICHUNGSFORM UND INHALT 1 Durchstechflasche 5. HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG Vor der Anwendung bitte Packungsbeilage beachten, die eine Anleitung für die Rekonstitution enthält. 6. WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. 7. WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH 8. VERFALLDATUM EXP: {Monat-JJJJ} Die Haltbarkeit des rekonstituierten Produkts ist der Packungsbeilage zu entnehmen. 9. BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE Im Kühlschrank lagern. 10. GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON 33 STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN In Übereinstimmung mit den nationalen Anforderungen entsorgen. 11. NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS Chiron Corporation Limited Symphony House 7 Cowley Business Park High Street Cowley UXBRIDGE UB8 2AD Vereinigtes Königreich Tel.-Nr.: +44 (0)208 580 4000 Fax-Nr.: +44 (0)208 580 4097 E-Mail: [email protected] 12. ZULASSUNGSNUMMER(N) EU/0/00/000/000 13. CHARGENBEZEICHNUNG Lot: 14. VERKAUFSABGRENZUNG Verschreibungspflichtig 15. HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH 16. INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT 34 MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN {DURCHSTECHFLASCHE} 1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG CUBICIN, 500 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung daptomycin Zur intravenösen Anwendung 2. HINWEISE ZUR ANWENDUNG Packungsbeilage beachten. 3. VERFALLDATUM EXP: {MM/JJJJ} 4. CHARGENBEZEICHNUNG Lot: 5. INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN Eine Durchstechflasche enthält 500 mg Daptomycin. 6. WEITERE ANGABEN 35 B. PACKUNGSBEILAGE 36 GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FÜR DEN ANWENDER CUBICIN 350 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung daptomycin Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses Arzneimittels beginnen. Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen. Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Symptome haben wie Sie. Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind,informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker. Diese Packungsbeilage beinhaltet: 1. Was ist CUBICIN und wofür wird es angewendet? 2. Was müssen Sie vor dem Erhalt von CUBICIN beachten? 3. Wie wird CUBICIN angewendet? 4. Welche Nebenwirkungen sind möglich? 5 Wie ist CUBICIN aufzubewahren? 6. Weitere Informationen 1. WAS IST CUBICIN UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET? Der in CUBICIN Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthaltene Wirkstoff ist Daptomycin. Bei Daptomycin handelt es sich um ein Antibiotikum, das das Wachstum bestimmter Bakterien stoppen kann. CUBICIN wird bei Erwachsenen (ab 18 Jahren) für die Behandlung von Infektionen der Haut oder der unter der Haut liegenden Gewebeschichten angewendet. Eventuell verordnet Ihnen der Arzt während der Behandlung mit Daptomycin noch weitere Antibiotika, je nachdem, an welchem/welchen Infektionstypen Sie leiden. 2. WAS MÜSSEN SIE VOR DEM ERHALT VON CUBICIN BEACHTEN? CUBICIN darf nicht angewendet werden, wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Daptomycin oder Natriumhydroxid sind. Besondere Vorsicht bei der Anwendung von CUBICIN ist erforderlich, - falls Sie Nierenprobleme haben oder in der Vergangenheit hatten. Informieren Sie in diesem Fall bitte Ihren Arzt. Manchmal ist eine Änderung der Daptomycin-Dosis erforderlich (siehe Abschnitt 3 dieser Packungsbeilage). - Gelegentlich kommt es bei Patienten unter Behandlung mit CUBICIN zu Muskelempfindlichkeit bzw. Muskelschmerzen oder auch zu Muskelschwäche (weitere Informationen siehe Abschnitt 4 dieser Packungsbeilage). In einem solchen Fall veranlasst Ihr Arzt eine Blutuntersuchung und spricht sich für oder gegen eine Fortsetzung Ihrer Behandlung mit CUBICIN aus. Die Beschwerden klingen im Allgemeinen innerhalb weniger Tage nach Absetzen von CUBICIN wieder ab. - Ihr Arzt führt vor Beginn der Behandlung mit Daptomycin und in engen Abständen während der Behandlung Blutuntersuchungen durch, um die Gesundheit Ihrer Muskeln zu beobachten, selbst wenn Sie an keinen derartigen Beschwerden leiden. - Informieren Sie Ihren Arzt, wenn es bei Ihnen während der Behandlung mit Daptomycin zu einem ungewöhnlichen Kribbeln oder Taubheitsgefühl in Händen oder Füßen oder zu einem 37 - - Gefühlsverlust kommt oder wenn Sie Schwierigkeiten mit Bewegungen haben. Manchmal kann ein Absetzen der Behandlung erforderlich sein. Wenn Sie stark übergewichtig sind, könnte Ihr Daptomycin-Spiegel im Blut höher sein als bei Personen mit Durchschnittsgewicht. Außerdem müssen Sie im Fall von Nebenwirkungen möglicherweise sorgfältig beobachtet werden. Antibiotika können Durchfall hervorrufen. Informieren Sie bitte Ihren Arzt, wenn Sie an Durchfall leiden, bevor Sie CUBICIN bekommen. Benachrichtigen Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie während Ihrer Behandlung Durchfall bekommen, insbesondere wenn Sie Blut im Stuhl entdecken. Es wurde festgestellt, dass Daptomycin Auswirkungen auf Labortests zur Messung der Blutgerinnung besitzt. Die Ergebnisse können so auf eine schlechte Blutgerinnung hindeuten, obwohl tatsächlich gar keine diesbezüglichen Probleme bestehen. Aus diesem Grund muss Ihr Arzt berücksichtigen, dass Sie CUBICIN erhalten. CUBICIN darf bei Kindern oder Jugendlichen (unter 18 Jahren) nicht angewendet werden. Bei Anwendung von CUBICIN mit anderen Arzneimitteln: Es ist wichtig, dass Sie Ihren Arzt, das Pflegepersonal oder Ihren Apotheker über ALLE Arzneimittel informieren, die Sie anwenden oder in letzter Zeit angewendet haben. Dies gilt auch für nicht verschreibungspflichtige Mittel. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie folgende Arzneimittel anwenden: - So genannte Statine oder Fibrate (zur Cholesterinsenkung) oder Cyclosporin. Wenn diese Arzneimittel (und bestimmte weitere Mittel, die Auswirkungen auf die Muskulatur haben können) während der Behandlung mit Daptomycin angewendet werden, kann das Risiko von Nebenwirkungen, die die Muskulatur betreffen, erhöht sein. Ihr Arzt kann beschließen, Ihnen kein Daptomycin zu verabreichen bzw. die anderen Arzneimittel für eine gewisse Dauer abzusetzen. - Schmerzstillende Arzneimittel, d.h. so genannte nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSAIDs) oder COX-2-Hemmer (z. B. Celecoxib), da es zu Wechselwirkungen mit Daptomycin in der Niere kommen könnte. Schwangerschaft und Stillzeit: Aufgrund fehlender Informationen erhalten Schwangere normalerweise kein CUBICIN, es sei denn, dies ist zwingend erforderlich. Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie schwanger sind, eine Schwangerschaft vermuten oder planen. Sie dürfen nicht stillen, wenn Sie CUBICIN erhalten, da es in die Muttermilch übertreten und dem Säugling schaden könnte. Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen: Es ist unwahrscheinlich, dass CUBICIN Auswirkungen die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen besitzt. 3. WIE WIRD CUBICINANGEWENDET? Ihr Arzneimittel wird gewöhnlich von einem Arzt oder einer Pflegekraft verabreicht. Die zu verabreichende Dosis richtet sich nach Ihrem Körpergewicht. Die übliche Dosis für Erwachsene (ab 18 Jahren), einschließlich Personen über 65 Jahren mit guter Nierenfunktion, liegt bei 4 Milligramm (mg) pro Kilogramm (kg) Körpergewicht einmal täglich. Diese Dosis wird über einen Zeitraum von rund 30 Minuten direkt in Ihren Blutstrom (in eine Vene) verabreicht. Wenn Ihre Nierenfunktion beeinträchtigt ist, muss die Dosis möglicherweise auf 4 mg/kg einmal alle zwei Tage vermindert werden. Falls Sie dialysepflichtig sind und die nächste Daptomycin-Dosis an einem Dialysetag fällig ist, sollte die Dosis normalerweise nach der Dialysesitzung verabreicht werden. Ein Behandlungszyklus dauert in der Regel 7 bis 14 Tage. Über die Dauer Ihrer Behandlung entscheidet der Arzt. 38 4. WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH? Wie alle Arzneimittel kann CUBICIN Nebenwirkungen haben. - Wenn es bei Ihnen zu unklaren Muskelschmerzen, Muskelempfindlichkeit oder Muskelschwäche kommt, benachrichtigen Sie bitte Ihren Arzt. Muskelprobleme können in seltenen Fällen schwerwiegend sein, einschließlich Muskelabbau, der zu Nierenschädigung führen kann. - Informieren Sie Ihren Arzt, das Pflegepersonal oder Ihren Apotheker, wenn es bei Ihnen während der Behandlung mit CUBICIN zu Kribbeln, Taubheitsgefühl, Brennen, erhöhter Empfindlichkeit, Schwäche, insbesondere in Fingern oder Zehen, oder zu ungewohnten körperlichen Empfindungen kommt. Derartige Symptome erfordern gegebenenfalls eine besondere Untersuchung. Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mehr als 1 von 100 mit CUBICIN behandelten Patienten berichtet wurden, sind: Kopfschmerzen, Durchfall, Übelkeit oder Erbrechen, Pilzinfektionen wie zum Beispiel Soor, Ausschlag, Schmerzen, Juckreiz oder Rötung an der Infusionsstelle. Unter Behandlung mit Daptomycin kann sich anlässlich von Blutuntersuchungen herausstellen, dass Blutwerte von Leberenzymen oder eines im Muskel vorkommenden Enzyms (CPK) erhöht sind. Gelegentliche Nebenwirkungen, die bei mehr als 1 von 1000, jedoch weniger als 1 von 100 mit CUBICIN behandelten Patienten berichtet wurden, sind: Harnwegsinfektion, erhöhte Anzahl an kleinen Blutbestandteilen, so genannten Blutplättchen, was zu einer gesteigerten Blutgerinnungsneigung führen kann, verminderte Anzahl roter Blutkörperchen (Anämie), verminderter Appetit, erhöhter Blutzucker, Schwindel, Angst, Schlafprobleme, Kribbeln oder Taubheitsgefühl in Händen oder Füßen, Geschmacksstörung, Veränderung des Herzrhythmus, Gesichtsrötung, Bluthochdruck, niedriger Blutdruck, Verstopfung, Bauchschmerzen, Verdauungsstörungen, Entzündung der Zunge, Gelbfärbung von Haut und Augen, Entzündung mit Schwellung der Haut oder des Unterhautgewebes, Juckreiz, allergische Hautreaktion, d.h. Nesselsucht, Muskelschmerzen oder Muskelschwäche, Gelenkschmerzen, Entzündung und Reizung der Scheide, allgemeine Schmerzen oder Schwäche, Fieber, Müdigkeit, mengenmäßige Veränderung der Blutsalze, Veränderung von Enzym- oder Eiweißwerten im Blut, die auf Nieren-, Leber- oder Muskelprobleme hindeuten kann. Sehr seltene Nebenwirkungen, die bei weniger als 1 von 10.000 mit CUBICIN behandelten Patienten berichtet wurden, sind: Schwerwiegende Muskelprobleme (siehe unten), erhöhte Werte bestimmter weißer Blutkörperchen, allergische Reaktionen, darunter Probleme mit der Atmung, Ausschläge mit Bläschenbildung, die manchmal Mund und Genitalien befallen, Schwellung im Bereich des Halses und Blutdruckabfall mit Bewusstlosigkeit, plötzliche lebensbedrohliche allergische Reaktion. Während der Infusion von Daptomycin wurde außerdem über Hitzewallungen mit Schwindel, Ohnmacht und metallischem Geschmack im Mund berichtet. Sehr selten ist es zu Fällen mit Muskelschmerzen (bei erhöhten CPK-Werten) in Verbindung mit einem Anstieg weiterer Enzymwerte gekommen, die mit Muskelschädigung in Zusammenhang stehen können. Diese Veränderungen bildeten sich jedoch nach Beendigung der Behandlung wieder zurück. Ebenfalls sehr selten traten Fälle mit Infusionsreaktionen auf, die unterschiedliche Kombinationen der folgenden Beschwerden umfassten: schneller Herzschlag, pfeifende Atmung, Fieber oder erhöhte Temperatur, Frösteln oder Zittern, Hitzewallungen, Schwindel, Ohnmacht und metallischer Geschmack. Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind, informieren Sie bitte Ihren Arzt 5. WIE IST CUBICIN AUFZUBEWAHREN? Bewahren Sie Ihr Arzneimittel bis zur Anwendung für Kinder unzugänglich auf. 39 Sie müssen Ihr Arzneimittel im Kühlschrank lagern (2°C – 8°C) und dürfen es nach Ablauf des Verfalldatums („verwendbar bis“) nicht mehr verwenden. Nachdem aus dem Pulver eine Lösung zubereitet und diese für den Gebrauch verdünnt wurde, wird Ihnen die Lösung normalerweise praktisch sofort verabreicht, wenngleich die Lösung gelegentlich über 12-24 Stunden aufbewahrt werden kann. 6. WEITERE INFORMATIONEN Die Bezeichnung Ihres Arzneimittels lautet CUBICIN, 350 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. - Der Wirkstoff ist Daptomycin. - Der sonstige Bestandteil ist Natriumhydroxid. CUBICIN steht in einer Durchstechflasche aus Glas mit 350 Milligramm (mg) Daptomycin-Pulver zur Verfügung. Vor der Anwendung wird das CUBICIN-Pulver mit steriler Kochsalzlösung oder sterilem Wasser gemischt, so dass eine Lösung entsteht. Diese Lösung wird langsam über einen Kunststoffschlauch in Ihrer Vene in den Blutstrom verabreicht. Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller Chiron Corporation Ltd, Symphony House, 7 Cowley Business Park, High Street, Cowley, Uxbridge, UB8 2AD, Vereinigtes Königreich. Tel: +44 (0)208 580 4000 Fax: +44 (0)208 580 4097 E-Mail: [email protected] Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem pharmazeutischen Unternehmer in Verbindung. Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt genehmigt am {MM/JJJJ}. Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMEA) http://www.emea.eu.int/ verfügbar. <---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Die folgenden Informationen sind nur für Ärzte bzw. medizinisches Fachpersonal bestimmt: Wichtig: Vor der Verschreibung bitte die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels beachten. Hinweise zur Anwendung und Handhabung 350-mg-Gebinde: Eine Konzentration von 50 mg/ml wird durch Rekonstitution mit 7 ml Natriumchloridlösung (0,9%) zur intravenösen Infusion erreicht. Durchstechflaschen zu 350 mg/Durchstechflasche können auch mit sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden. Daptomycin ist mit glucosehaltigen Lösungen weder physikalisch noch chemisch kompatibel. Lyophilisiertes CUBICIN sollte mittels aseptischer Technik rekonstituiert werden. Den Schnappdeckel aus Polypropylen entfernen, um den zentralen Bereich des Gummistopfens freizulegen. 7 ml Natriumchloridlösung 9 mg/ml zur Injektion oder Wasser für Injektionszwecke langsam durch die Mitte des Gummistopfens in die Durchstechflasche injizieren und dabei die Nadel gegen die Wand der Durchstechflasche richten. Die Durchstechflasche dabei nach dem Rotationsprinzip sanft drehen, um 40 eine vollständige Benetzung des Produkts sicherzustellen. Anschließend 10 Minuten stehen lassen. Zum Schluss die Durchstechflasche wenige Minuten mit kreisenden Bewegungen sanft schwenken/wirbeln, bis sich eine klare rekonstituierte Lösung ergibt. Starkes Schütteln/heftige Bewegungen vermeiden, um einer Schaumbildung des Produkts vorzubeugen. Die Rekonstitution ist normalerweise innerhalb von 15 Minuten abgeschlossen. Die rekonstituierte Lösung ist vor der Anwendung sorgfältig in Augenschein zu nehmen um zu prüfen, dass das Produkt vollständig in Lösung gegangen ist und keinerlei Partikel vorhanden sind. Die Farbe von rekonstituierten CUBICIN-Lösungen kann von blassgelb bis hellbraun reichen. Die rekonstituierte Lösung ist daraufhin mit Natriumchloridlösung zur intravenösen Infusion weiter zu verdünnen (typisches Volumen 50 ml) und über einen Zeitraum von 30 Minuten zu infundieren. Für rekonstituierte Lösungen in der Durchstechflasche wurde eine chemische und physikalische Anwendungsstabilität über eine Dauer von 12 Stunden bei 25°C bzw. bis zu 48 Stunden bei Aufbewahrung im Kühlschrank (2 bis 8°C) nachgewiesen. Die kombinierte Verweildauer (in Durchstechflasche und Infusionsbeutel) bei 25°C sollte 12 Stunden nicht überschreiten (24 Stunden bei Aufbewahrung im Kühlschrank). Die Stabilität der verdünnten Lösung im Infusionsbeutel ist für eine Dauer von 12 Stunden bei 25°C bzw. 24 Stunden bei Aufbewahrung im Kühlschrank bei 2 bis 8°C belegt. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Geschieht dies nicht, liegt die Aufbewahrungsdauer der gebrauchsfertigen Lösung in der Verantwortung des Anwenders und sollte normalerweise 24 Stunden bei 2 bis 8°C nicht überschreiten, es sei denn, die Rekonstitution/Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden. CUBICIN ist mit glucosehaltigen Lösungen weder physikalisch noch chemisch kompatibel. Folgende Substanzen haben sich bei Zugabe zu CUBICIN-haltigen Infusionslösungen als kompatibel erwiesen: Aztreonam, Ceftazidim, Ceftriaxon, Gentamicin, Fluconazol, Levofloxacin, Dopamin, Heparin und Lidocain. Dieses Arzneimittel darf außer mit den oben genannten nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Durchstechflaschen mit Daptomycin sind für den einmaligen Gebrauch bestimmt. In der Durchstechflasche verbleibende Reste sind zu verwerfen. 41 GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FÜR DEN ANWENDER CUBICIN 500 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung daptomycin Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses Arzneimittels beginnen. Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen. Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Symptome haben wie Sie. Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind,informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker. Diese Packungsbeilage beinhaltet: 1. Was ist CUBICIN und wofür wird es angewendet? 2. Was müssen Sie vor dem Erhalt von CUBICIN beachten? 3. Wie wird CUBICIN angewendet? 4. Welche Nebenwirkungen sind möglich? 5 Wie ist CUBICIN aufzubewahren? 6. Weitere Informationen 1. WAS IST CUBICIN UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET? Der in CUBICIN Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthaltene Wirkstoff ist Daptomycin. Bei Daptomycin handelt es sich um ein Antibiotikum, das das Wachstum bestimmter Bakterien stoppen kann. CUBICIN wird bei Erwachsenen (ab 18 Jahren) für die Behandlung von Infektionen der Haut oder der unter der Haut liegenden Gewebeschichten angewendet. Eventuell verordnet Ihnen der Arzt während der Behandlung mit Daptomycin noch weitere Antibiotika, je nachdem, an welchem/welchen Infektionstypen Sie leiden. 2. WAS MÜSSEN SIE VOR DEM ERHALT VON CUBICIN BEACHTEN? CUBICIN darf nicht angewendet werden, wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Daptomycin oder Natriumhydroxid sind. Besondere Vorsicht bei der Anwendung von CUBICIN ist erforderlich, - falls Sie Nierenprobleme haben oder in der Vergangenheit hatten. Informieren Sie in diesem Fall bitte Ihren Arzt. Manchmal ist eine Änderung der Daptomycin-Dosis erforderlich (siehe Abschnitt 3 dieser Packungsbeilage). - Gelegentlich kommt es bei Patienten unter Behandlung mit CUBICIN zu Muskelempfindlichkeit bzw. Muskelschmerzen oder auch zu Muskelschwäche (weitere Informationen siehe Abschnitt 4 dieser Packungsbeilage). In einem solchen Fall veranlasst Ihr Arzt eine Blutuntersuchung und spricht sich für oder gegen eine Fortsetzung Ihrer Behandlung mit CUBICIN aus. Die Beschwerden klingen im Allgemeinen innerhalb weniger Tage nach Absetzen von CUBICIN wieder ab. - Ihr Arzt führt vor Beginn der Behandlung mit Daptomycin und in engen Abständen während der Behandlung Blutuntersuchungen durch, um die Gesundheit Ihrer Muskeln zu beobachten, selbst wenn Sie an keinen derartigen Beschwerden leiden. - Informieren Sie Ihren Arzt, wenn es bei Ihnen während der Behandlung mit Daptomycin zu einem ungewöhnlichen Kribbeln oder Taubheitsgefühl in Händen oder Füßen oder zu einem 42 - - Gefühlsverlust kommt oder wenn Sie Schwierigkeiten mit Bewegungen haben. Manchmal kann ein Absetzen der Behandlung erforderlich sein. Wenn Sie stark übergewichtig sind, könnte Ihr Daptomycin-Spiegel im Blut höher sein als bei Personen mit Durchschnittsgewicht. Außerdem müssen Sie im Fall von Nebenwirkungen möglicherweise sorgfältig beobachtet werden. Antibiotika können Durchfall hervorrufen. Informieren Sie bitte Ihren Arzt, wenn Sie an Durchfall leiden, bevor Sie CUBICIN bekommen. Benachrichtigen Sie sofort Ihren Arzt, wenn Sie während Ihrer Behandlung Durchfall bekommen, insbesondere wenn Sie Blut im Stuhl entdecken. Es wurde festgestellt, dass Daptomycin Auswirkungen auf Labortests zur Messung der Blutgerinnung besitzt. Die Ergebnisse können so auf eine schlechte Blutgerinnung hindeuten, obwohl tatsächlich gar keine diesbezüglichen Probleme bestehen. Aus diesem Grund muss Ihr Arzt berücksichtigen, dass Sie CUBICIN erhalten. CUBICIN darf bei Kindern oder Jugendlichen (unter 18 Jahren) nicht angewendet werden. Bei Anwendung von CUBICIN mit anderen Arzneimitteln: Es ist wichtig, dass Sie Ihren Arzt, das Pflegepersonal oder Ihren Apotheker über ALLE Arzneimittel informieren, die Sie anwenden oder in letzter Zeit angewendet haben. Dies gilt auch für nicht verschreibungspflichtige Mittel. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie folgende Arzneimittel anwenden: - So genannte Statine oder Fibrate (zur Cholesterinsenkung) oder Cyclosporin. Wenn diese Arzneimittel (und bestimmte weitere Mittel, die Auswirkungen auf die Muskulatur haben können) während der Behandlung mit Daptomycin angewendet werden, kann das Risiko von Nebenwirkungen, die die Muskulatur betreffen, erhöht sein. Ihr Arzt kann beschließen, Ihnen kein Daptomycin zu verabreichen bzw. die anderen Arzneimittel für eine gewisse Dauer abzusetzen. - Schmerzstillende Arzneimittel, d.h. so genannte nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSAIDs) oder COX-2-Hemmer (z. B. Celecoxib), da es zu Wechselwirkungen mit Daptomycin in der Niere kommen könnte. Schwangerschaft und Stillzeit: Aufgrund fehlender Informationen erhalten Schwangere normalerweise kein CUBICIN, es sei denn, dies ist zwingend erforderlich. Teilen Sie Ihrem Arzt mit, wenn Sie schwanger sind, eine Schwangerschaft vermuten oder planen. Sie dürfen nicht stillen, wenn Sie CUBICIN erhalten, da es in die Muttermilch übertreten und dem Säugling schaden könnte. Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen: Es ist unwahrscheinlich, dass CUBICIN Auswirkungen die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen besitzt. 3. WIE WIRD CUBICINANGEWENDET? Ihr Arzneimittel wird gewöhnlich von einem Arzt oder einer Pflegekraft verabreicht. Die zu verabreichende Dosis richtet sich nach Ihrem Körpergewicht. Die übliche Dosis für Erwachsene (ab 18 Jahren), einschließlich Personen über 65 Jahren mit guter Nierenfunktion, liegt bei 4 Milligramm (mg) pro Kilogramm (kg) Körpergewicht einmal täglich. Diese Dosis wird über einen Zeitraum von rund 30 Minuten direkt in Ihren Blutstrom (in eine Vene) verabreicht. Wenn Ihre Nierenfunktion beeinträchtigt ist, muss die Dosis möglicherweise auf 4 mg/kg einmal alle zwei Tage vermindert werden. Falls Sie dialysepflichtig sind und die nächste Daptomycin-Dosis an einem Dialysetag fällig ist, sollte die Dosis normalerweise nach der Dialysesitzung verabreicht werden. Ein Behandlungszyklus dauert in der Regel 7 bis 14 Tage. Über die Dauer Ihrer Behandlung entscheidet der Arzt. 43 4. WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH? Wie alle Arzneimittel kann CUBICIN Nebenwirkungen haben. - Wenn es bei Ihnen zu unklaren Muskelschmerzen, Muskelempfindlichkeit oder Muskelschwäche kommt, benachrichtigen Sie bitte Ihren Arzt. Muskelprobleme können in seltenen Fällen schwerwiegend sein, einschließlich Muskelabbau, der zu Nierenschädigung führen kann. - Informieren Sie Ihren Arzt, das Pflegepersonal oder Ihren Apotheker, wenn es bei Ihnen während der Behandlung mit CUBICIN zu Kribbeln, Taubheitsgefühl, Brennen, erhöhter Empfindlichkeit, Schwäche, insbesondere in Fingern oder Zehen, oder zu ungewohnten körperlichen Empfindungen kommt. Derartige Symptome erfordern gegebenenfalls eine besondere Untersuchung. Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mehr als 1 von 100 mit CUBICIN behandelten Patienten berichtet wurden, sind: Kopfschmerzen, Durchfall, Übelkeit oder Erbrechen, Pilzinfektionen wie zum Beispiel Soor, Ausschlag, Schmerzen, Juckreiz oder Rötung an der Infusionsstelle. Unter Behandlung mit Daptomycin kann sich anlässlich von Blutuntersuchungen herausstellen, dass Blutwerte von Leberenzymen oder eines im Muskel vorkommenden Enzyms (CPK) erhöht sind. Gelegentliche Nebenwirkungen, die bei mehr als 1 von 1000, jedoch weniger als 1 von 100 mit CUBICIN behandelten Patienten berichtet wurden, sind: Harnwegsinfektion, erhöhte Anzahl an kleinen Blutbestandteilen, so genannten Blutplättchen, was zu einer gesteigerten Blutgerinnungsneigung führen kann, verminderte Anzahl roter Blutkörperchen (Anämie), verminderter Appetit, erhöhter Blutzucker, Schwindel, Angst, Schlafprobleme, Kribbeln oder Taubheitsgefühl in Händen oder Füßen, Geschmacksstörung, Veränderung des Herzrhythmus, Gesichtsrötung, Bluthochdruck, niedriger Blutdruck, Verstopfung, Bauchschmerzen, Verdauungsstörungen, Entzündung der Zunge, Gelbfärbung von Haut und Augen, Entzündung mit Schwellung der Haut oder des Unterhautgewebes, Juckreiz, allergische Hautreaktion, d.h. Nesselsucht, Muskelschmerzen oder Muskelschwäche, Gelenkschmerzen, Entzündung und Reizung der Scheide, allgemeine Schmerzen oder Schwäche, Fieber, Müdigkeit, mengenmäßige Veränderung der Blutsalze, Veränderung von Enzym- oder Eiweißwerten im Blut, die auf Nieren-, Leber- oder Muskelprobleme hindeuten kann. Sehr seltene Nebenwirkungen, die bei weniger als 1 von 10.000 mit CUBICIN behandelten Patienten berichtet wurden, sind: Schwerwiegende Muskelprobleme (siehe unten), erhöhte Werte bestimmter weißer Blutkörperchen, allergische Reaktionen, darunter Probleme mit der Atmung, Ausschläge mit Bläschenbildung, die manchmal Mund und Genitalien befallen, Schwellung im Bereich des Halses und Blutdruckabfall mit Bewusstlosigkeit, plötzliche lebensbedrohliche allergische Reaktion. Während der Infusion von Daptomycin wurde außerdem über Hitzewallungen mit Schwindel, Ohnmacht und metallischem Geschmack im Mund berichtet. Sehr selten ist es zu Fällen mit Muskelschmerzen (bei erhöhten CPK-Werten) in Verbindung mit einem Anstieg weiterer Enzymwerte gekommen, die mit Muskelschädigung in Zusammenhang stehen können. Diese Veränderungen bildeten sich jedoch nach Beendigung der Behandlung wieder zurück. Ebenfalls sehr selten traten Fälle mit Infusionsreaktionen auf, die unterschiedliche Kombinationen der folgenden Beschwerden umfassten: schneller Herzschlag, pfeifende Atmung, Fieber oder erhöhte Temperatur, Frösteln oder Zittern, Hitzewallungen, Schwindel, Ohnmacht und metallischer Geschmack. Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind, informieren Sie bitte Ihren Arzt 5. WIE IST CUBICIN AUFZUBEWAHREN? Bewahren Sie Ihr Arzneimittel bis zur Anwendung für Kinder unzugänglich auf. 44 Sie müssen Ihr Arzneimittel im Kühlschrank lagern (2°C – 8°C) und dürfen es nach Ablauf des Verfalldatums („verwendbar bis“) nicht mehr verwenden. Nachdem aus dem Pulver eine Lösung zubereitet und diese für den Gebrauch verdünnt wurde, wird Ihnen die Lösung normalerweise praktisch sofort verabreicht, wenngleich die Lösung gelegentlich über 12-24 Stunden aufbewahrt werden kann. 6. WEITERE INFORMATIONEN Die Bezeichnung Ihres Arzneimittels lautet CUBICIN, 500 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. - Der Wirkstoff ist Daptomycin. - Der sonstige Bestandteil ist Natriumhydroxid. CUBICIN steht in einer Durchstechflasche aus Glas mit 500 Milligramm (mg) Daptomycin-Pulver zur Verfügung. Vor der Anwendung wird das CUBICIN-Pulver mit steriler Kochsalzlösung oder sterilem Wasser gemischt, so dass eine Lösung entsteht. Diese Lösung wird langsam über einen Kunststoffschlauch in Ihrer Vene in den Blutstrom verabreicht. Pharmazeutischer Unternehmer und Hersteller Chiron Corporation Ltd, Symphony House, 7 Cowley Business Park, High Street, Cowley, Uxbridge, UB8 2AD, Vereinigtes Königreich. Tel: +44 (0)208 580 4000 Fax: +44 (0)208 580 4097 E-Mail: [email protected] Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem pharmazeutischen Unternehmer in Verbindung. Diese Gebrauchsinformation wurde zuletzt genehmigt am {MM/JJJJ}. Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMEA) http://www.emea.eu.int/ verfügbar. <---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Die folgenden Informationen sind nur für Ärzte bzw. medizinisches Fachpersonal bestimmt: Wichtig: Vor der Verschreibung bitte die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels beachten. Hinweise zur Anwendung und Handhabung 500-mg-Gebinde: Eine Konzentration von 50 mg/ml wird durch Rekonstitution mit 10 ml Natriumchloridlösung (0,9%) zur intravenösen Infusion erreicht. Durchstechflaschen zu 500 mg/Durchstechflasche können auch mit sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden. Daptomycin ist mit glucosehaltigen Lösungen weder physikalisch noch chemisch kompatibel. Lyophilisiertes CUBICIN sollte mittels aseptischer Technik rekonstituiert werden. Den Schnappdeckel aus Polypropylen entfernen, um den zentralen Bereich des Gummistopfens freizulegen. 10 ml Natriumchloridlösung 9 mg/ml zur Injektion oder Wasser für Injektionszwecke langsam durch die Mitte des Gummistopfens in die Durchstechflasche injizieren und dabei die Nadel gegen die Wand der Durchstechflasche richten. Die Durchstechflasche dabei nach dem Rotationsprinzip sanft drehen, um 45 eine vollständige Benetzung des Produkts sicherzustellen. Anschließend 10 Minuten stehen lassen. Zum Schluss die Durchstechflasche wenige Minuten mit kreisenden Bewegungen sanft schwenken/wirbeln, bis sich eine klare rekonstituierte Lösung ergibt. Starkes Schütteln/heftige Bewegungen vermeiden, um einer Schaumbildung des Produkts vorzubeugen. Die Rekonstitution ist normalerweise innerhalb von 15 Minuten abgeschlossen. Die rekonstituierte Lösung ist vor der Anwendung sorgfältig in Augenschein zu nehmen um zu prüfen, dass das Produkt vollständig in Lösung gegangen ist und keinerlei Partikel vorhanden sind. Die Farbe von rekonstituierten CUBICIN-Lösungen kann von blassgelb bis hellbraun reichen. Die rekonstituierte Lösung ist daraufhin mit Natriumchloridlösung zur intravenösen Infusion weiter zu verdünnen (typisches Volumen 50 ml) und über einen Zeitraum von 30 Minuten zu infundieren. Für rekonstituierte Lösungen in der Durchstechflasche wurde eine chemische und physikalische Anwendungsstabilität über eine Dauer von 12 Stunden bei 25°C bzw. bis zu 48 Stunden bei Aufbewahrung im Kühlschrank (2 bis 8°C) nachgewiesen. Die kombinierte Verweildauer (in Durchstechflasche und Infusionsbeutel) bei 25°C sollte 12 Stunden nicht überschreiten (24 Stunden bei Aufbewahrung im Kühlschrank). Die Stabilität der verdünnten Lösung im Infusionsbeutel ist für eine Dauer von 12 Stunden bei 25°C bzw. 24 Stunden bei Aufbewahrung im Kühlschrank bei 2 bis 8°C belegt. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Geschieht dies nicht, liegt die Aufbewahrungsdauer der gebrauchsfertigen Lösung in der Verantwortung des Anwenders und sollte normalerweise 24 Stunden bei 2 bis 8°C nicht überschreiten, es sei denn, die Rekonstitution/Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden. CUBICIN ist mit glucosehaltigen Lösungen weder physikalisch noch chemisch kompatibel. Folgende Substanzen haben sich bei Zugabe zu CUBICIN-haltigen Infusionslösungen als kompatibel erwiesen: Aztreonam, Ceftazidim, Ceftriaxon, Gentamicin, Fluconazol, Levofloxacin, Dopamin, Heparin und Lidocain. Dieses Arzneimittel darf außer mit den oben genannten nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Durchstechflaschen mit Daptomycin sind für den einmaligen Gebrauch bestimmt. In der Durchstechflasche verbleibende Reste sind zu verwerfen. 46
