Aas dem Zentralinstitut für Mikrobiologie und Experimentelle

Aas dem Zentralinstitut für Mikrobiologie
und Experimentelle Therapie, Jena,
der Deutschen Akademie der Wissenschaften zu Berlin
(Direktor: Prof. Dr. med. habil. H. Knöll),
Bereich Experimentelle Therapie
(Leiter: Prof. Dr. med. habil. G. Bruns)
Zur Problematik der Suche nach
krebs wirksamen Substanzen (ШЕТ
3393 - Cytostasan)
Von G. Bruns und H. Knöll
Die Beiträge dieses Heftes berichten über experimentelle Ergebnisse mit einem
neuentwickelten Zytostatikum mit klinisch bemerkenswerter spezifischer
Wirkung. Es erscheint uns nützlich, an seinem Beispiel einige Überlegungen zur
Suche nach krebswirksamen Substanzen vorzutragen.
ШЕТ 3393 1st ein Benzimidazol-Lost. Man .muß davon ausgehen, daß Loste bei
70% aller therapierten bösartigen Geschwülste zum Einsatz kommen
(KARNOE3KY). Unter allen Kanzerostatika besitzen sie wohl die breiteste
therapeutische Effektivität und höchstwahrscheinlich mehr als nur den einen
bisher erkannten Wirkungsmechanismus (Alkylierung). Man kann die Frage
stellen, ob es sich Uberhaupt noch lohnt, auf dem Lostgebiet Neusynthesen
durchzuführen und damit nach besseren Präparaten zur Krebstherapie zu suchen.
Die Synthese (s. OZEGOWSKI, S.1013) konzipierte mit IMET 3393 einen
multivalenten Antagonistentyp minimaler Toxizität, d. h. mit maximal tolerierter
Effektivdosis. Sie ließ sich durch Verlagerung der funktionellen > Lostgruppe in
die 5-Stellung des Benzimidazols realisieren. Wie man auch die Intentionen des
Chemikers charakterisieren will, wir würden sie mit J. KENDREW als .sophistic"
bezeichnen, wenn schon darauf Wert gelegt wird, entscheidend ist doch wohl das
Ergebnis.
17-Benzimidazol-Loste mit unterschiedlich substituierten Alkylkarbonsäure-und
Alanlnresten in 1.2 -Stellung wurden in parallel laufenden Heilversuchen (Maus)
amEAC einer ersten Auslese unterzogen. Die Auswertung erfolgte nach möglichst
fortlaufender täglicher Applikation mit Dosen, die entsprechend klinischen
Verhältnissen der individuellen Verträglichkeit angepaßt waren (sog.
Mäuseklinik).
Anfang der 50er Jahre wurde von einem von uns (H.K.) ein Testsystem konzipiert
und experimentell entwickelt, das auf der Anwendung eines einzigen Impftumors
- EAC - nach dem Beispiel LETTRES basierte und versuchte, im Grundtest, dem
jede zu prüfende Substanz unterzogen wurde, mit einer kleine (möglichen
Tierzahl auszukommen. In einer Versuchsgruppe, die die Testung mehrerer
Substanzen umfaßt, wurde die Wirkung an je 3 mit EAC geimpften Tieren gegen
eine Dreierkontrollgruppe und Substanzgruppe getestet.
Zbl. Pharm. 110 (1971) Heft
10
Dieser Test mußte zu verschiedener Zeit und mit verschiedenen Einwaagen der
Substanz durch verschiedene Ausführende wiederholt werden. Als Kriterium
dienten Lebenszeitverlängerung, Verlauf der Gewichtskurven und der
„klinische Eindruck", daher die Bezeichnung „Mäuseklinik*. Es wurde bewußt
auf die statistische Auswertung verzichtet und von der Annahme ausgegangen,
Substanzen besonderer Wirkung auch so in diesem Grundtest herausfinden zu
können, dem sich dann eingehende Untersuchungen anzuschließen hatten.
1009
unter den bislang synthetisierten Losten konnte H. KNÖLL 1963 nach Versuchen mit W. JÜNGST AND und W. GUTS CHE die Substanz 3393 als
potentielles Zytostatikum mit geringer Toxizität und gutem therapeutischem
Index (TI) auswählen. Nach umfangreicheren Testen am EAC wurden
pharmakologische Prüfungen eingeleitet und eine klinische Vorprüfung
angeschlossen, während der sich das Indikationsgebiet der 1. Reihe
(Lymphadenosen, Lymphogranulomatosen und Retikulosen) deutlich
abzeichnete. Damit war die Zielstellung prinzipiell erreicht (1966).
Eingehende Vergleichsuntersuchungen mit Standardpräparaten verwandter
Strukturtypen wie ChlorambuzÜ (EVERETT), Melphalan (BERGEL und
STOCK) undSarkolysin (LARIONOV) oder Referenzsubstanzen des
Indikationsgebietes der 1. Reihe [Zyklophosphamid (BROCK) und Natulan
(Bollag)] lagen noch nicht vor.
Wegen dieses Nachholbedarfes und nach Übernahme der Leitung der
Zyto-statikatestung durch G. BRUNS stellten wir das Testsystem in
Anlehnung an den CCNSC um (SKIPPER). Es besteht aus einem
3-Stufen-Programm und verwendet 4 Transplantationstumoren, die sich
histologisch und in ihrer chemotherapeutischen Sensibilität voneinander
unterscheiden:
Karzinosarkom Walker Ca 256
- ausgeprägt Last-reaktiv
(ROSENOER);
Sarkom Sa (Gl) 180
- breite chemotherapeutische
Reagibilität, dient zur
Tox-Wertbestimmung;
akute myeloische Leukämie LAJ 1
- gegen Antimetabolite und
Loste
reaktiv;
akute lymphatische Leukämie L 1210 - gegen Antimetabolite hoch
reaktiv.
Als Ausleseprinzipien dienten in der
1. Stufe - ein primärer Effektivitätstest nach festen Annahmekriterien;
2. Stufe - ein Wiederholungstest zum Dosis-Wirkungs-Vergleich für die
Bestimmung des TI;
3. Stufe - ein Vergleichstest mit Standardsubstanzen verwandter Strukturtypen oder anderen der gleichen Tumorrelevanz.
Mit dem neuen Testschema ließ sich IMET 3393 nicht als Präferenzsubstanz
bestätigen (s. JUNGSTAND, S.1021, GUTSCHE, S.1033): Bei LAJ 1 zeigten
nur die Alanin-Derivate des Benzimidazol-Losts und Leukeran einen Hemmeffekt, bei Walker Ca 256 alle 17 synthetisierten Benzimidazol-Loste die
gleiche Heilquote von annähernd 100% und übereinstimmende TI, Leukeran
dagegen einen dreifach höheren TI als IMET 3393, während sie sich bei Sa
(Gl) 180 nicht unterschieden. Sarkolysin war IMET 3393 eindeutig unterlegen.
1010
Zbl. Pharm. 110(1971) Heft 10
Die inzwischen erfolgte erweiterte klinische Prüfung ergab zusätzlich eine
prägnante Hemmwirkung auf Tumoren der Plasmozytomreihe (1968). Sie dürfte
IMET 3393 eine Spitzenstellung unter den Präferenzpräparaten einbringen. IMET
3393 hat also bisher trotz des unerwarteten Ausgangs im 3-Stufen-Test seine
praktische Bewährungsprobe bestanden.
Hier anschließend seien einige kritische Bemerkungen erlaubt. Sie betreffen die
Fragwürdigkeit eines Vergleiches von experimentellen Ergebnissen verschiedener
Testsysteme; fragwürdig, well die ohnehin labile chemotherapeutische
Reagibilität der jeweils eingesetzten Tumormodelle praktisch von unübersehbaren
Umweltfaktoren abhängt. Dieses allgemeine Dilemma ließe sich wahrscheinlich
durch Verwendung eines normierten Testsystems (CCNSC) und gleicher
Tumorstämme aus einer internationalen Tumorbank eindämmen. Die oft
geäußerte Annahme, daß ausgezeichnete experimentelle Testergebnisse schon der
halbe Gewinn sind, ist wissenschaftspolitisch ein folgenschwerer Irrtum. Die
klinische Prüfung 1st das entscheidende Terrain für den Standardvergleich, z.B.
zwischen IMET 3393 und Zyklophosphamid, dessen experimentell geringere
Toxizität durch späte Giftung bei chronischen Heilversuchen in ihr Gegenteil
umschlägt (s. HARTL, S. 1057). Auch könnte der klinische Versuch erst die letzte
Entscheidung über die wirkliche Präferenzsubstanz unter den
Benzimidazol-Losten fällen. Unter dem gleichen Dilemma leiden auch
Neuentwicklungen aus „logischen* Synthesen. Die Logik einer
Synthesekonzeption ist ein Aspekt, ein anderer ihre praktikable Lösung. Es
erscheint uns wahrscheinlich, daß Asparaginase, die wohl logisch überzeugendste
Entdeckung der modernen Chemotherapie, ohne großen praktischen Wert bleiben
wird (SCOTT). Wir halten eine Synthesekonzeption wissenschaftlich dann für
interessant, wenn sie eine Systemlösung mit mehreren Rückkopplungen erkennen
läßt, wie z.B. IMET 3393, das gegenüber Zyklophosphamid und anderen Losten
u.a. den Vorteil hat, nur das immunologische .memory" zu inhibieren (s.
ZSCHIESCHE, S.1049) und geringere embryotoxische und teratologische
Nebenwirkungen zu besitzen (s. HEINECKE, S.1067).
Zusammenfas sung
Die Auffindung neuer krebswirksamer Substanzen mit spezifischer Wirkung ist
aussichtsreich. Entscheidend ist der klinische Versuch. Ihm muß sich die
Aufklärung der Spezifitätsbedingungen anschließen. Bei der zunehmenden Bedeutung der Stelgerung Immunbiologischer Abwehrmechanismen in der Krebs
-therapie ist auf die Verbindung - die Kombinierbarkeit - immunologischer und
chemotherapeutischer Therapiefaktoren besonderes Gewicht zu legen. Für die
experimenteUe Therapie ist es eine wesentliche Aufgabe, hierzu tierexperimentelle Modelle zu erarbeiten.
Summary
G. Bruns and H. Knöll:
Problems in the search for new cytostatics (ΠdŒT 3393 - Cytostasan).
The development of new, specifically acting cancerostatic agents seems tobe
successful. The decision can be made only by clinical experiments, followed by
the determination of the conditions of specificity. Depending upon the
Zbl. Pharm. UO (1971) Heft
10
1011
increasing importance of improving immunobiological defence mechanisms in
cytostatic therapy, the synthesis between, in form of a combination of,
immu-nologically and chemotherapeutically acting factors is thought to be
extremely desirable. One important requirement for experimental therapeutics
is the elaboration of experimental animal models.
Резюме
Г. Брунс м Г. Кнэлл:
К проблему искания новых цитостаткческих средств /ШШГ 3393
-Цитостазан/.
Выделение новых цитостатиче ских средств специфического воздействия
весьма перспективно. Клиническое испытание решающий фактор. После
того необходимо выяснение специфических условий. При особенно
значительном повышении иммунобиологических защитных механизмов а
цжтоетатической терапия комбинирование иммунобиологических и
химиотерапевтических факторов играет важную роль. Для
экспериментальной терапии важная задача изготовление экспериментальных моделей животных.
Manuskripteingang: 30.6.1971
Anschrift:
Prof. Dr. med. habil. H. Knöll und Prof. Dr. med. habil. G. Bruns, 69 Jena,
Beuthenbergstraße 11
Aus dem Zentralinstitut für Mikrobiologie und
Experimentelle Therapie, Jena,
der Deutschen Akademie der Wissenschaften zu Berlin
(Direktor: Prof. Dr. med. habil. H. Knöll),
Bereich Experimentelle Therapie
(Leiter: Prof. Dr. med. habil. G. Bruns)
BIET 3393,
/- [1 -Methyl-5 -bis - (ß-chloräthyl) -amino
-benzimidazolyl-(2)] -buttersäurehydrochlorid,
ein neues Zytostatikum aus der Reihe der
Benzimidazol-Loste
Von W. Ozegowski und D. Krebs
Im Verlauf von Untersuchungen zur Synthese zytostatisch wirksamer Verbindungen wurden von uns Benzimidazol-Lost-Verbindungen dargestellt (1,
2).
Verbindungen, die den Benzimidazolring in Verbindung mit einer
N-Lost-gruppe aufweisen, waren als Zytostatika bereits bekannt. So haben
HIRSCH-BERG und Mitarb. (3) und unabhängig hiervon KNOBLOCH (4)
2-[Bis-(ß-chloräthyl)-aminomethyl] -benzimidazol (I) synthetisiert und seine
zytostatische Wirksamkeit testen lassen (5, 6, 7).
Bei I ist die N-Lostgruppe Uber eine CB^-Gruppe mit dem heteroaromatischen Ringsystem verknüpft. Infolge dieser Struktur wird die Basizität des
Stickstoffatoms der N-Lostgruppe durch den Benzimidazolring nicht beeinflußt. Da aber die Basizität des Stickstoffatoms der Lostgruppe mit der zytostatischen Wirksamkeit und der Toxizität der Gesamtverbindung in engem
Zusammenhang steht - je ausgeprägter nämlich der basische Charakter des
Stickstoffatoms der Lostgruppe ist, um so stärker sind Im allgemeinen auch
die zytostatische Aktivität und die Toxizität - so 1st zwar von vornherein
eine alkylier ende Wirkung von I anzunehmen, aber andererseits kann auch
Infolge dieser Struktur-Verknüpfung der N-Lostgruppe über eine
aliphatische CHg-Gruppe mit dem Ringsystem eine hohe Toxizität erwartet
werden.
Weiterhin
wurde
von
GINZBURG
und
Mitarb.
(8)
eine
Benzimidazolverbin-dung beschrieben, bei der sich die N-Lostgruppe am
aromatischen Teil des Benzimidazolringes in der 5-Stellung und eine
Methylgruppe in der 2-Stellung
Zbl. Pharm. 110 (1971) Heft
10
befindet. Angaben über die zytostatische Wirksamkeit des beschriebenen
2-Methyl-5-bis-(ß-chloräthyl)-amin6benzimidazols liegen jedoch nicht vor.
1013
Wir stellten uns die Aufgabe, В enzlmidazolverbindungen zu synthetisieren,
bei denen sich die N-Lostgruppe in der 5-Stellung, d.h. im aromatischen Teil
des Benzimidazoliinges befindet, die 1-Stellung mit einer Methyl-, Äthyl-,
Benzyl- oder Phenyl-Gruppe substituiert bzw. unsubstituiert ist und die
2-Stellung einen hydrophilen Rest wie z.B. Alkankarbonsäure oder Alanin
trägt. Es 1st in unserem Fall infolge der Verknüpfung der Stickstofflostgruppe
mit der 5-Stelhing des Benzimidazolringes eine gegenüber I verminderte Toxizität der resultierenden Verbindung zu erwarten, da die Basizität des Stickstoffatoms der Lostgruppe infolge des vom aromatischen Ring ausgehenden
Elektronensogs stark erniedrigt wird.
Derartige Verbindungen mit herabgesetzter Toxizität bedeuten aber einen
Vorzug, wenn sie in ihrer Antikrebswirksamkeit mit der von I übereinstimmen
bzw. sie noch übertreffen.
Substituierte Benzimidazole stellen nach KÜHNAU (9) das Beispiel eines
multivalenten Antagonistentyps dar: Als Purinantagonisten hemmen sie die
Synthese von Nukleotiden und Nukleinsäuren, als Aminosäureantlmetaboliten
die Eiweiß- und Enzymsynthese. Es ist bekannt, daß stark proliferierendes
Gewebe einen hohen Bedarf an Aminosäuren besitzt. Aus diesem Grunde kann
für das Krebsgewebe eine erhöhte Einbaurate an Aminosäuren angenommen
werden. Aminosäureantagonisten sind Infolge ihrer Fähigkeit, das Wachstum
von Krebszellen negativ zu beeinflussen, zur Behandlung von Tumoren geeignet.
Benzimidazolylalkankarbonsäuren können als potentielle Aminosäure- und
Purinantagonisten angesehen werden; es kann von ihnen ein hemmender Einfluß auf das Wachstum von Krebszellen erwartet werden. Weiterhin war beabsichtigt, die Antikrebswirksamkeit des Grundkörpers durch die Einführung
der Stickstofflostgruppe In 5-Stellung des Benzimidazolringes noch wesentlich
zu verstärken, wobei jedoch die Toxizität der Gesamtverbindung niedrig bleiben sollte. Wie sich In der späteren Testung gezeigt hat, 1st die zytostatische
Wirksamkeit der lostfrelen Verbindungen gering und die Anwesenheit der
N-Lostgruppe für die zytostatische Aktivität der Verbindungen von wesentlicher Bedeutung.
Die Tabelle gibt einen Überblick der von uns dargestellten Substanzen.
Unter den In der Tabelle aufgeführten Verbindungen hat sich besonders das
Präparat „IMET 3393» bei der Prüfung an experimentellen Tiertumoren ausgezeichnet (10, 11). Bei einer klinischen Prüfung an Lymphadenosen, Lymphogranulomatosen, Retikulosen und besonders beim Plasmozytom wurde diese
kanzerostatische Wirksamkeit bestätigt (12, 13, 14).
ШЕТ 3393 stellt chemisch
f-[l-Methyl-5-bis-(ß-chloräthyl)-amlnobenzimi-dazolyl-(2)J -butters
äurehydrochlorid mit folgender Struktur dar:
1014
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Die Verbindung ist in Alkohol, DMF, Äthylenglykol und warmem Wasser
leichtlöslich, in kaltem Wasser löslich. In isotonischer Natriumchloridlö-sung
ist sie auf Grund des gleichionigen Zusatzes schwerer als in Wasser bei
gleicher Temperatur löslich. IMET 3393 stellt eine weiße, feinkristalline und
geruchlose Substanz von bitterem Geschmack dar. Beim Trocknen verliert sie
ihr Kristallwasser, das sie beim Liegen an der Luft leicht wieder aufnimmt.
Sie weist in ihrer Struktur Ähnlichkeit mit dem Chlorambuzil,
/•-{p-[Bis-(ß-chloräthyl)-aminoJ-phenyl}-buttersäure CH), auf.
Es ist im Fall des Chlorambuzils die N-Lostgruppe an den Benzolring gebunden, der Buttersäurerest befindet sich in p-Stellung zur Lostgruppe. Wegen
der ausgesprochen schwachen Basizität des Stickstoffatoms der
N-Lostgruppe ist die Verbindung nur in stark salzsaurer Lösung in der Lage,
ein Eydro-chlorid zu bilden. In wäßriger Lösung ist daher Chlorambuzil - im
Gegensatz zu ШЕТ 3393 - sehr schwer löslich. Außerdem sind wir der
Meinung, daß der Benzimidazolring im Fall von IMET 3393 einen
wesentlichen Bestandteil für die kanzerostattsche Wirksamkeit der
Gesamtverbindung darstellt.
Zur Darstellung von IMET 3393, die in ihren Einzelheiten bereits beschrieben ist (2), gingen wir vom 2.4-Dinitrochlorbenzol aus, das mit Methylamin
zum N1-Methyl-2.4-dinitroamlin umgesetzt wurde. Durch eine partielle Reduktion mit Natriumhydrogensulfid wurde daraus N*
-Methyl-4-nitrophenylen-diamin-(1.2) hergestellt, das bei der Umsetzung mit
Glutarsäureanhydrid zum Glutarsäure-2-methylamino-5-nitromonoanilid
führte. Letzteres wurde zur /-[1 -Methyl-5-nitrobenzimidazolyl-{2)]
-buttersäure zyklisiert und in den Äthylester Uber geführt. Bei der
Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart von Katalysatoren wurde daraus
/-(l-Methyl-5-aminobenzimidazolyl-(2)] -buttersäureäthylester gewonnen, der
mit Äthylenoxid weiter umgesetzt wurde. Die so dargestellte 5 -B is - (ß
-hydr oxy äthy 1) -ami no -Verbindung wurde mit anorganischen
Säurechloriden und anschließend mit konzentrierter Salzsäure behandelt. Es
entstand hierbei als Reaktionsprodukt IMET 3393.
Das Verfahren zur Herstellung von /-[l
-Methyl-5-bis-(ß-chloräthyl)-amino-benzimidazolyl-(2)] -buttersäure wurde
in der DDR-Patentschrift WP 34727 (Erfinder Dr. Krebs, W. Ozegowski, W.
Gutsche, H. Heinecke, W. Jungstand, H. KnöU, H. Wiangke) niedergelegt
und ist seit dem 28.12.1964 patentrechtlich geschützt.
Zbl.
Pharm.
110
(1971)
Heft
10
Ю1
7
Zusammenfassung
Es werden die Überlegungen kurz umrissen, die zur Synthese von
N-Lost-Verb indungen des Benzimidazols geführt haben, wobei auf die
Unterschiede speziell in der Toxizität hingewiesen wurde, bei bei Substitution
durch eine Lostgruppe im aromatischen Ring des Benzimidazols einerseits
oder an einer aliphatischen Seitenkette andererseits auftreten. Die für die
klinische Prüfung aus einer Reihe ähnlich gebauter
Benzimidazolverbindungen ausgewählte S übe tanz „IMET 3393" wird in
ihren Eigenschaften beschrieben und der Verlauf der Synthese kurz erläutert.
Summary
W. Ozegowski andD. Krebs:
ШЕТ 3393, ^-Cl-methyl-5-bis-(ß-chloroethyl)-aminobenzimidazolo-(2j]
-butyryl chloride, a new cytostatic agent of the group of benzimidazole
nitrogen mustards.
A short report is given about the ideas leading to the synthesis of nitrogen
mustard compounds of benzimidazole, particularly describing the differences
In the toxicity. These differences can be produced by the substitution of hydrogen in the aromatic ring of the benzimidazole by a nitrogen mustard group
and an aliphatic side chain. The properties of the substance IMET 3393,
selected for clinical tests from a group of benzimidazole compounds with a
similar structure, are described in connection with a short explanation of the
synthesis.
Резине
В. Оцеговский
и It Кребс:
е
ИМЕТ 3393, V тил-г- 5- бис-/В —хлор з Т1£я/-аиин об ан з ими да
а опил-/2/}-бутирохлоркд; - новое цктоотатическое средство из ряда
5ена-иивдазолодихлордиэтилсульфидов.
Описывается причина синтеза Н-дихлордиэтилсульфидных
производных бензимидазола, показал разницы токсичности,
происходящие из замечания одной дихлордиз талсульфидной группой
или в ароматическом ядре бензимидазола или в одной алифатической
побочной цепи. Описываются методы синтеза ИМЕТА 3393 и его
свойства; это вещество выделено для клинического испытания из ряда
подобнопостроенных производных бензимидазола.
Literatur
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Monatsber. Dtsch. Akad. Wiss. 9 (1967) S.335. (11) R. SCHNABEL, W.
JUNGSTAND, W. GUTSCHE, H. GRIMM und S. FRITS CH: Actabiol.
med. germ. 19 (1967) S. 543. (12) G. ANGER, P. HESSE, P. KÖHLER und
H. BAUFELD: T5tsch. Gesund-heitswes. 22 (1967) S.1099. (13) G. ANGER,
P. HESSE, P. KÖHLER und H. BAUFET3): Z. ges. inn. Med. 23 (1968)
S.242. (14) G. ANGER, P. HESSE und H. BAUFELD: Dtsch. med. Wschr.
94 (1969) S.2495.
Manuskripteingang: 5. 3.1971
Anschrift:
Dr. W. Ozegowski und D.
Krebs, 69 Jena,
Beuthenbergstraße 11
Die Struktur biologisch wichtiger Moleküle.
Sine Einführung für Naturwissenschaftier und Mediziner.
Von J.M. Barry und E.H. Barry (Oxford),
Ubersetzt von Dipl.-Chem. Helga Schneider (Tübingen).
V, 19? Selten mit 17 Abbildungen.
Stuttgart 1971, Georg-Thierae-Verlag. Preis flex. Taschenbuch DM 8,80.
Es 1st sicherlich unbestritten, daß die Kenntnis der Struktur biologisch vichtiger Moleküle
für den Naturwissenschaftler und den Mediziner heute топ erheblicher Bedeutung, ihre
Vermittlung aber mit dem Vorhandensein organisch-chemischer Grundkenntnisse
verbunden ist. In dem vorliegenden Büchlein setzen die Verfasser einen nicht
unbedeutenden Teil von ihnen mehr oder weniger stillschweigend voraus, um sich sofort
den eigentlichen Fragen ihres Themas zuwenden zu kö'nnen. In diesem Sinne werden die
Strukturen, Eigenschaften und charakteristischen Reaktionen nur der Kohlenhydrate, der
Proteine, der Nukleinsäuren und Kukleoside sowie der Lipoide und kurz weniger anderer
Gruppen (Isoprenolde, Steroide,Porphyrine und Chlorine) behandelt. Dazu treten zwei
Kapitel "Einige Strukturprin-zipien" sowie "MalekUldissymmetrie". Berechtigterweise
wenden die Verfasser betont und gleichzeitig didaktisch einprägsam ihre Aufmerksamkeit
den räumlichen Problemen zu (Bild der Bandschuhpaare bei der Besprechung der
optischen Antipoden sowie der Diastereomerenbildung). Im Zusammenhange mit der
Dissymmetric werden geschickt aus der Biologie gewählte Beispiele angefahrt (rechts bzw.
links gewundene Spirale des Gehäuses einer Schnecke, Burner der rechten und linken
Kopfseite eines Tieres), und die historische Fehldeutung eines Reaktionsechrittes im
Zitronensäurezyklus gibt den Autoren die Möglichkeit, die Vorstellungen der
Unterscheidungs-oöglichkeit sogenannter identischer Gruppen durch ein Enzym nach
Ogsten zu charakterisieren.
Zbl.
Pharm.
110
(1971)
Heft
10
101
9
Dli» Behandlung der biochemisch herausragenden, bereits genannten ehemischen
Substanzklassen bringt alles Wesentliche und Wissenswerte in gedrängter, aber klarer
Form und mit vielen Abbildungen. Die Bedeutung der Konformation tritt an mehreren
Stellen, ihre Änderung besonders bei den Proteinen auch im Hinblick auf den
allosterischen Effekt Uberzeugend hervor. Didaktisch recht geschickt wirkt die
eingehendere Darstellung der Strukturaufklärung des Insulins in ihren sachlich
aufgegliederten einzelnen Analysenstufen mit den in den Untersuchungen von Sanger wirklich aufgetretenen Problemen und Lösungen, die für den Empfänglichen immer etwas
Fesselndes haben werden. Auch den wichtigsten Methoden der Strukturbestiamung
widmen die Verfasser ihre Aufmerksamkeit, zuweilen (wie bei der Analyse der
Aminosäuresequenz eines Proteins) mit schon ins Einzelne gehenden Arbeitsvorschriften.
Sachliche Fehler wurden nur wenige festgestellt, z.B. die Aldehyd- statt der
Karboxylgruppe bei der Formulierung der Reduktion der Brenztraubensäure (S.52) oder
die Bezeichnung Slucosamine (wahrscheinlich ein Übersetzungsfehler für Glykosylamine)
bei der Glykosidbesprechung und der Hinweis auf Adenosin (S.75).
Das Büchlein bringt also in gedrängter und didaktisch oft interessanter Weise und auf
modernster Grundlage alles Wissenswerte seines Themas, und die Verfasser haben
sicherlich Recht mit ihrer Aussage im Vorwort, daß auch Studierende der organischen
Chemie hier Informationen finden werden, "die anderweitig weniger bequem zu finden
sind". Die Anfänger des Biologiestudiums, für die die Verfasser ihre Ausführungen
bestimmt und mit denen sie auch schon mit diesem Büchlein gearbeitet haben, werden
Jedoch nicht unerhebliche Arbeit aufwenden müssen, um diese vorgeschrittene organische
Chemie gesichert in sich aufzunehmen. Verbunden mit Seminaren, wird dieses Büchlein
dann aber eine gute Grundlage dazu bilden.
H. Bräuniger (Rostock)
Der Beruf des pharmazeutisch-technischen Assistenten.
Kommentar.
Von Dr. jur. H. Klingshirn und K. Paintner. XV, -Й-9
Seiten.
Stuttgart 1970, Deutsoher Apotheker-Verlag. Preis DM 14·,80.
Das kleine Buch gibt Im Anschluß an den Text des Gesetzes über den in der BRD neu
geschaffenen Beruf des pharmazeutisch-technischen Assistenten und der dadurch
erforderlichen Ausbildungs- und Prüfungsordnung Erläuterungen zur Zulassung zum
Beruf sowie zu Fragen der Ausbildung und der Prüfung.
H. Gerlaoh (Jena/Weimar)
s.a. Buchbesprechungen auf Seite 1032, 10H, 1048, 1055. 1056, 1066,
1077, 1078, 1086, 1-110 und 111*
Bα„d
no H.f» ю 1971
Zentralblatt
für
Pharmazie,
Pharmakotherapie
und
Laboratoriumsdiagnostik
Bisher яиМим unter den Titeln: Pharmazeutisch* Zentralhalle und Arzneimlttetaandardislerung
Inhalt:
Oftginalar betten
G. BRÜNS, H. KNÖLL:
Zur Problematik der Suche nach krebswirksamen Substanzen
(ШЕТ 3393 - Cytostasan)
Problems in the search for new cytostatics
(ШЕТ 3393 - Cytostasan)
W. OZEGOWSKI, D. KREBS:
IMET 3393, f-[l-Methyl-5-bis-(ß-chloräthyl)-aminobenzimidazolyl-(2)Jbuttersaurehydrochlorid, ein neues Zytostatikum aus der Reihe der
Benzimidazol-Loste
IMET 3393, jf-[l-methyl-5-bis-(ß-chloroethyl)-aminobenzimioazolo(2)] -butyryl chloride, a new cytostatic agent of the group of
benzimidazole nitrogen mustards
W. JUNGSTAND, W. GUTS CHE, K. WOHLRABE, W. OZEGOWSKI:
Wirkung verschiedener Benzimidazol-Loste auf Transplantationstumoren
unter besonderer Berücksichtigung von IMET 3393
The effect of different benzimidazole nitrogen mustards upon
transplantation tumours, with special reference to IMET 3393
W. GUTS CHE, W. JUNGSTAND, К. WOHLRABE:
Vergleich der Wirkung von IMET 3393 mit Chlorambuzil an einer Reihe
von Transplantationstumoren
Comparison of the activity of IMET 3393 with reference to chlorambucil
in different transplantation tumours
K. WOHLRABE, W. JUNGSTAND, W. GUTS CHE:
Э
1009
1013
§
nS
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«
«
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g
|
»
3
1021
§.
P
1033
«
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aj
g,
„
fa
Prüfung von IMET 3393 auf zytostatische Wirksamkeit
bei oraler Applikation
Trial on the cytostatic activity of IMET 3393 in oral administration
g
*
1045
g
W. ZSCHŒSCHE, I. EBENHUTH, H. HEINECKE, W. KUCHLER:
Experimentelle Untersuchungen zur immunsuppressiven Wirkung
von IMET 3393
Experimental investigations into the immunosuppressive effect
of ШЕТ 3393
A. HÄRTL, H.G. HILLESHEIM, E. KIRCHNER:
Pharmakologische Untersuchung eines neuen, zytostatisch wirksamen
Präparates, IMET 3393
Pharmacological tests with a new, cytcβtaticaUy acting agent, IMET 3393
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1057
H. HEINECKE, S. KLAUS:
Zur embryotOJdschen und teratogenen Wirkung der N-Lost-Derivate IMET 3393
und IMET 3106 bei der Maus
On the embryotωdc and teratogenic action of the nitrogen mustard
derivatives ШЕТ 3393 and IMET 3106 in mice
1067
H. HEINECKE, J. GÜTTNER:
Zur mutagenen Wirkung des N-Lost-Derivates ШЕТ 3393
The mutagenic activity of the nitrogen mustard derivative IMET 3393
Ю79
G. HESSE:
Zur chemisch-analytischen Charakterisierung von IMET 3393
On the analytical chemistry of IMET 3393
Ю87
K. KRAMARCZYK, W. JUNGSTAND:
Vergleichende Untersuchungen zur alkylierenden Reaktivität von IMET 3393
in Blut und Leberhomogenaten der Maus nach iv. Applikation
Comparative investigations into the alkylatlng activity of ί.v. ШЕТ 3393
in blood and liver homogenates of mice
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