Vinorelbin cell pharm 10mg/ml Konzentrat zur
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Vinorelbin cell pharm 10mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung 1 ml Konzentrat enthält 10 mg Vinorelbin. 1 Durchstechflasche mit 1 ml Konzentrat enthält 13,85 mg Vinorelbintartrat entsprechend 10 mg Vinorelbin. 1 Durchstechflasche mit 5 ml Konzentrat enthält 69,25 mg Vinorelbintartrat entsprechend 50 mg Vinorelbin. Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1. 3. Darreichungsform Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Klare farblose bis blass-gelb Lösung. 4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete – Als Monotherapie oder in Kombination mit Cisplatin zur Behandlung des fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (Stadium 3 oder 4) bei Patienten in gutem Allgemeinzustand – Bei Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs die auf eine Behandlung mit einer Anthrazyclin- haltigenr Chemotherapie nicht angesprochen haben und sich in einem guten Allgemeinzustand befinden. 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Erwachsene: Die übliche Dosis Vinorelbin beträgt 25 – 30 mg/m2 Körperoberfläche einmal wöchentlich. Maximal tolerierte Dosis pro Anwendung: 35,4 mg/m2 Körperoberfläche. Maximale Gesamtdosis pro Anwendung: 60 mg. Bei der Kombination mit anderen Zytostatika muss die genaue Dosierung den Behandlungsplänen entnommen werden, die bei einer derartigen Therapie bereits als wirksam anerkannt sind. Nach vorheriger Verdünnung streng intravenös über ein Infusionssystemanwenden! Eine intrathekale Gabe ist kontraindiziert. Für Hinweise zur Verdünnung siehe Abschnitt 6.6 „Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung“. Dosierungsänderungen Die hämatologischen Parameter müssen während der Behandlung engmaschig überwacht werden. In einigen Fällen muss die Dosis aufgrund von toxischen Wirkungen verändert werden (siehe Abschnitt 4.4). Die pharmakokinetischen Daten von Vinorelbin cell pharm sind bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberinsuffizienz nicht verändert. Dennoch wird bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz eine zurückhaltende Vorgehensweise empfohlen, nämlich die Dosis um 1/3 zu verringern und die hämatologischen Parameter sorgfältig zu überwachen. Die maximale applizierte Dosis bei dieser Patientengruppe betrug 20 mg/m². Da nur ein minimaler Anteil von Vinorelbin cell pharm renal eliminiert wird besteht aus pharmakologischen Gründen keine Notwendigkeit, die Dosis bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zu reduzieren. Im Rahmen von klinischen Studien wurden bei älteren Patienten keine relevanten Unterschiede gefunden. Dennoch kann bei älteren Patienten in Einzelfällen eine höhere Empfindlichkeit nicht ausgeschlossen werden. Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen wurden nicht untersucht. Die Dauer der Behandlung bestimmt der Arzt. Sie ist abhängig vom Zustand des Patienten und dem gewählten Behandlungsprotokoll. 4.3 Gegenanzeigen • Überempfindlichkeit gegen Vinorelbin oder andere Vinca-Alkaloide • Stillzeit • Schwere akute oder kürzlich überstandene Infektionen (innerhalb der letzten 14 Tage) • Neutropenie (<1500/mm³) oder Thrombozytopenie (<75000/mm³). 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Vinorelbin muss intravenös mit hoher Präzision gegebenwerden: Vor Beginn der Infusion muss sichergestellt sein, dass die Injektionskanüle korrekt intravenös platziert ist. Gelangt Vinorelbin während der Infusion in das paravasale Gewebe, kann es zu einer starken Lokalreaktion kommen. In diesem Fall ist die Infusion sofort zu unterbrechen, die Vene mit isotonischer Kochsalzlösung nachzuspülen und die verbleibende Dosis nach Punktion einer anderen Vene zugeben. Im Fall eines Extravasats kann die intravenöse Gabe von Glucocorticoiden das Risiko einer Phlebitis verringern. Dieses Arzneimittel sollte grundsätzlich nicht gleichzeitig mit abgeschwächten Lebendimpfstoffen angewendet werden. Da Myelosuppression das Hauptrisiko während der Behandlung mit Vinorelbin cell pharm darstellt ist während der Behandlung eine enge hämatologische Überwachung nötig (Bestimmung des Hämoglobingehaltes und der Leukozytenzahl, der Neutrophilenzahl und der Thrombozytenzahl vor jeder neuen Infusion). Neutropenie ist gewöhnlich die dosislimitierende, toxische Nebenwirkung. Diese Wirkung ist nicht kumulativ, hat ihren Höhepunkt zwischen dem 7. und 14. Tag nach der Anwendung und ist. innerhalb von 5 – 7 Tagen schnell reversibel. Wenn die Zahl der neutrophilen Granulozyten unter 1500/mm3 liegt und/oder die Thrombozytenzahl weniger als 75000/mm3 beträgt, sollte die Behandlung bis zur Normalisierung der Werte ausgesetzt werden. Wenn der Patient Anzeichen oder Symptome zeigt, die eine Infektion vermuten lassen, sollte eine sofortige Untersuchung vorgenommen werden. Bei Patienten mit einer ischämischen Herzerkrankung in der Vorgeschichte ist besondere Vorsicht geboten. Eine Behandlung mit Vinorelbin sollte nicht gleichzeitig mit einer Strahlentherapie, bei der die Leber im bestrahlten Feld liegt, durchgeführt werden. Eine Vinorelbintherapie gleichzeitig mit einer Strahlentherapie des Beckens, der Wirbelsäule oder der Röhrenknochen ist mit einem Anstieg der Myelotoxizität verbunden. Das Gleiche gilt für eine erst vor Kurzem (<3 Wochen) durchgeführte Radiotherapie der genannten Regionen. Bei Langzeittherapie und bei Hochrisikopatienten sollten neurologische Untersuchungen (wenn nötig mit EMG) durchgeführt werden. Vinorelbin kann genetische Schäden auslösen. Daher sollten Männer, die mit Vinorelbin behandelt werden, während und bis zu sechs Monate nach der Behandlung kein Kind zeugen. 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Bei einer Kombination von Vinorelbin cell pharm und anderen Arzneimitteln mit bekannter Knochenmarkstoxizität ist eine Verstärkung der myelosuppressiven Nebenwirkungen wahrscheinlich. Da CYP3A4 an der Metabolisierung von Vinorelbin wesentlich beteiligt ist, können Induktoren (z.B. Phenytoin, Rifampicin) oder Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Ketoconazol) dieses Isoenzyms die Pharmakokinetik von Vinorelbin cell pharm verändern. Vinorelbin ist ein Substrat für P-Glycoprotein. Eine gleichzeitige Behandlung mit Inhibitoren oder Induktoren dieses Transportproteins kann die Konzentration an Vinorelbin beeinflussen. Eine Kombination von Vinorelbin cell pharm mit Cisplatin zeigt keine pharmakokinetischen Interaktionen. Allerdings ist nach einer Kombinationstherapie von Vinorelbin mit Cisplatin die Inzidenz einer Granulozytopenie höher, als nach einer Monotherapie mit Vinorelbin. Es gibt Hinweise dafür, dass 5-Fluorouracil-induzierte Mukosatoxizität durch die Gabe von Vinorelbin cell pharm verstärkt werden kann, insbesondere dann, wenn 5-Fluorouracil in hoher Dosis und als Dauerinfusion in Kombination mit Folsäure angewendet wird. In Einzelfällen scheint die Kombination von hochdosiertem Vinorelbin mit Mitomycin C Symptome einer Pneumotoxizität auszulösen (Bronchospasmen, Dyspnoe). Dies kann allergische Ursachen haben. Da Mitomycin C auch gelegentlich die potentielle Pneumotoxizität anderer Vinca-Alkaloide erhöht, ist bei Patienten die prädisponierte für Allergien sind (Bronchialasthma, bekannte Allergien) besondere Vorsicht bei Kombination von Vinorelbin cell pharm mit Mitomycin C geboten. 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Vinorelbin bei Schwangeren vor. In Reproduktionsstudien an Tieren erwies sich Vinorelbin als embryo- und fetoletal sowie als teratogen (siehe Abschnitt 5.3). Dieses Arzneimittel sollte, nicht während der Schwangerschaft angewendet werden es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Die Mutter sollte über das Risiko für den Fötus informiert werden. Gebärfähige Frauen müssen vor und während der Behandlung mit Vinorelbin cell pharm zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden. Wenn während der Behandlung eine Schwangerschaft eintritt sollte die Patientin über die Risiken für das ungeborene Kind informiert und sorgfältig überwacht werden. Die Möglichkeit einer genetischen Beratung sollte ebenfalls in Betracht gezogen werden. Vionrelbintartrat ist genotoxisch. Eine genetische Beratung sollte ebenfalls in Betracht gezogen werden wenn bei der Patientin ein Kinderwunsch nach der Therapie besteht. Stillzeit Es ist nicht bekannt, ob Vinorelbin in die Muttermilch übergeht. Vinorelbin cell pharm ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bevor eine Behandlung mit Vinorelbin cell pharm begonnen wird, muss abgestillt werden. Fruchtbarkeit Vinorelbin kann genotoxische Wirkungen haben. Daher wird Männern, die mit Vinorelbin behandelt werden empfohlen, während und bis zu 6 Monate nach Beendigung der Behandlung kein Kind zu zeugen. Gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden. Vor der Behandlung sollte eine Beratung über eine Samenkonservierung in Betracht gezogen werden, da die Möglichkeit einer irreversiblen Unfruchtbarkeit aufgrund der Therapie mit Vinorelbin besteht. 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. 4.8 Nebenwirkungen Knochenmarkstoxizität und gastrointestinale Symptome sind die häufigsten und bedeutsamsten Nebenwirkungen von Vinorelbin in Mono- und Kombinationstherapie. Bei einer kombinierten Chemotherapie mit Vinorelbin mit anderen antineoplastischen Arzneimitteln muss beachtet werden, dass die angegebenen Nebenwirkungen häufiger und schwerer auftreten können als während und nach einer Monotherapie. Außerdem müssen die spezifischen Nebenwirkungen der anderen Arzneimittel berücksichtigt werden. Häufigkeiten: Sehr häufig (>1/10), Häufig (>1/100 bis <1/10), Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100), Selten (>1/10.000 bis <1/1.000), Sehr selten (<1/10.000), einschließend gemeldeter Einzelfälle. Infektionen und parasitäre Erkrankungen Häufig: Infektionen. Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Sehr häufig: Neutropenie, Anämie. Häufig: Thrombozytopenie, fiebrige Neutropenie, neutropenische Sepsis mit möglicherweise tödlichem Ausgang. Erkrankungen des Immunsystems Häufig: Allergische Reaktionen (Hautreaktionen, Reaktionen der Atemwege). Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Selten: Schwere Hyponatriämie. Sehr selten: Syndrom der inadäquate ADH-Sekretion (SIADH). Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig: Obstipation (siehe auch „Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts”), Verlust der tiefen Sehnenreflexe. Häufig: Parästhesie, neurosensorische und neuromotorische Erkrankungen, Guillain-BarréSyndrom. Selten: Schwäche in den unteren Extremitäten, paralytischer Ileus (siehe auch „Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts”). Herzerkrankungen Selten: Ischämische Herzerkrankung wie Angina Pektoris, vorübergehende Veränderungen im Elektrokardiogramm, Myocardinfarkt. Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig: Dyspnoe, Bronchospasmen. Selten: Interstitielle Lungenerkrankung. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig: Obstipation (siehe auch ” Erkrankungen des Nervensystems”), Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Stomatitis, esophagitis, Anorexie. Selten: Pankreatitis, paralytischer Ileus (siehe auch ” Erkrankungen des Nervensystems”). Leber- und Gallenerkrankungen Sehr häufig: Abnormale Leberfunktionswerte (Anstieg des Gesamt-Bilirubins, Anstieg der alkalischen Phosphatase, Anstieg der Aspartat-Aminotransferase, Anstieg der AlaninAminotransferase) Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Sehr häufig: Alopezie. Häufig: Hautreaktionen. Selten: Generalisierte Hautreaktionen Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Häufig: Myalgie, Arthralgie. Selten: Kieferschmerzen. Erkrankungen der Nieren und Harnwege Häufig: Anstieg des Kreatinins. Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Sehr häufig: Müdigkeit, Fieber, Schmerzen an unterschiedlichen Stellen, Asthenie; Verabreichungsort Erythem, Schmerzen, Verfärbungen und/oder Phlebitis an der Injektionstelle. Selten: Nekrose an der Injektionsstelle. Schweregradangaben - G - nach WHO-Klassifikation Infektionen und parasitäre Erkrankungen Infektionen können sich häufig entwickeln, hauptsächlich aufgrund der Knochenmarksuppression. Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Knochenmarksdepression ist der dosislimitierende toxische Effekt, der sich hauptsächlich als Neutropenie manifestiert (G1: 9,7%; G2: 15,2%; G3: 24,3%, G4: 27,8%), innerhalb von 5 bis 7 Tagen reversibel und nicht kumulativ ist. Die Anzahl der neutrophilen Granulozyten liegt zwischen dem 7. und 14. Tag der Anwendung am niedrigsten. Fiebrige Neutropenie und neutropenische Sepsis die in manchen Fällen (1,2%) tödlich verläuft. Anämie (G1-2: 61,2%; G3-4: 7,4% bei Monotherapie), Thrombozytopenie (G1-2: 5,1%: G3-4: 2,5% bei Monotherapie) kann auftreten, ist aber selten schwerwiegend. Erkrankungen des Immunsystems Allergische Reaktionen (Hautreaktionen, Reaktionen der Atemwege) sind häufig. Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Selten wurde über schwere Hyponatriämie und in sehr seltenen Fällen über das Syndrom der inadäquaten Sekretion des Antidiuretischen Hormons (SIADH) berichtet. Erkrankungen des Nervensystems Peripheres Nervensystem Die neurologischen Störungen sind im Allgemeinen auf den Ausfall der tiefen Sehnenreflexe (G1: 17,2%; G2: 3,6%; G3: 2,6%; G4: 0,1%) beschränkt. Schwere Parästhesien mit neurosensorischen und neuromotorischen Symptomen können auftreten (G2: 3,6%; G3: 2,6%; G4: 0,1%). Sehr selten wurde über das Guillain-Barré-Syndrom berichtet. Nach längerer Anwendung wurde über Schwäche in den unteren Extremitäten berichtet. Diese Symptome sind im Allgemeinen reversibel. Autonomes Nervensystem Das Hauptsymptom ist eine Obstipation (G1: 16,9%; G2: 4,9%; G3: 2%; G4: 0,7%), die selten zu einem paralytischen Ileus führt (siehe auch „Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts“). Die Inzidenz dieser Reaktionen kann erhöht sein, wenn Vinorelbin mit anderen Chemotherapeutika kombiniert wird. Herzerkrankungen Selten wurde über ischämische Herzerkrankung (Angina Pectoris und/oder transistorische Veränderungen im Elektrokardiogramm, Myokardinfarkt) berichtet. Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Dyspnoe und Bronchospasmen können während der Behandlung mit Vinorelbin sowie mit anderen Vinca-Alkaloiden auftreten. Es gibt seltene Berichte über interstitielle Lungenerkrankung, besonders bei Patienten die mit einer Kombination von Vinorelbin und Mitomycin behandelt werden. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Übelkeit und Erbrechen werden sehr häufig beobachtet (G1: 19,9%; G2: 8,3%). Schwere Übelkeit und starkes Erbrechen können häufig auftreten (G3: 1,9%; G4: 0,3%). Die Inzidenz von Übelkeit und Erbrechen kann erhöht sein, wenn Vinorelbin mit anderen Chemotherapeutika kombiniert wird. Die Häufigkeit kann durch Antiemetika verringert werden. Obstipation und paralytischer Ileus (siehe auch „autonomes Nervensystem“). Nach Normalisierung der Darmtätigkeit kann die Behandlung fortgesetzt werden. Stomatitis und Diarrhöe (G1: 7,6%; G2: 3,6%; G3: 0,7%; G4: 0,1%) und Ösophagitis können auftreten. SchwereDiarrhöe wurde gelegentlich beschrieben. Anorexie wurde sehr häufig beobachtet (G1 – 2: 14%; G3: 1%). Selten wurde über Fälle von Pankreatitis berichtet. Leber- und Gallenerkrankungen Eine vorübergehende Erhöhung der Leberwerte ohne klinische Symptome wurde beobachtet: Gesamt-Bilirubin, Alkalische Phosphatase, AspartatAminotransferase, Alanin Aminotransferase Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Alopezie in leichter Ausprägung kann häufig auftreten. Sie kann sich bei weiterer Behandlung verstärken (G1 – 2: 21%; G3 – 4: 4,1% in Monotherapie). Vinorelbin cell pharm kann häufig Hautreaktionen und in seltenen Fällen generalisierte Hautreaktionen auslösen. Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Bei Patienten, die mit Vinorelbin behandelt wurden, wurde über Arthralgien einschließlich Kieferschmerzen und Myalgien berichtet. Erkrankungen der Nieren und Harnwege Häufig wurden erhöhte Blutkreatininwerte beobachtet. Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Bei Patienten, die mit Vinorelbin cell pharm behandelt wurden, können Müdigkeit, Asthenie, Fieber und Schmerzen an verschiedenen Stellen, z.B. thorakale Schmerzen und Tumorschmerzen auftreten. Reaktionen an der Injektionsstelle können Erytheme, brennende Schmerzen, eine Verfärbung der Vene und eine lokale Phlebitis (G1: 12,3%; G2: 8,2%; G3: 3,6%; G4: 0,1% in der Monotherapie) einschließen. Wie andere Vinca-Alkaloide hat Vinorelbin eine venenreizende Wirkung. In seltenen Fällen wurde eine lokale Nekrose aufgrund von Extravasaten beobachtet. Durch korrekte intravenöse Positionierung der Kanüle oder des Katheters sowie durch Bolusinjektion und eine gute Nachspülung der Vene kann diese Nebenwirkung begrenzt werden. 4.9 Überdosierung Über versehentliche akute Überdosierung beim Menschen wurde berichtet: Es kommt dabei zu einer Knochenmarkshypoplasie, manchmal verbunden mit Knochenmarksaplasie, auch in Verbindung mit Fieber und Infektionen. Paralytischer Ileus kann auftreten. Da ein spezifisches Antidot bei Überdosierung von intravenös gegebenem Vinorelbin nicht bekannt ist, sind im Fall einer Überdosierung symptomatische Maßnahmen erforderlich, z.B.: – Fortlaufende Kontrolle der Vitalzeichen und sorgfältige Überwachung des Patienten – Tägliche Blutbildkontrollen, um die Notwendigkeit von Transfusionen, einer Gabe von Wachstumsfaktoren oder die Notwendigkeit einer intensivmedizinischen Betreuung rechtzeitig zu erkennen und um das Infektionsrisiko beurteilen zu können – Maßnahmen zur Vorbeugung oder Behandlung eines paralytischen Ileus – Überwachung des Kreislaufsystems und Kontrolle der Leberfunktion Infektionsbedingte Komplikationen können mit Breitbandantibiotika behandelt werden. Das Auftreten eines paralytischen Ileus kann eine Entlastung durch eine Sonde erforderlich machen. 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: Vinca-Alkaloide und Analoga ATC-Code: L01CA04 Vinorelbin ist eine antineoplastische Substanz aus der Gruppe der Vinca-Alkaloide. Vinorelbin unterscheidet sich von den anderen Wirkstoffen der VincaAlkaloide durch einen strukturell veränderten Catharantin-Anteil im Molekül. Vinorelbin wirkt auf das Mikrotubulussystem der Zelle. Vinorelbin verhindert die Polymerisation von Tubulin, wobei es sich vorzugsweise an mitotische Mikrotubuli anlagert. Axonale Mikrotubuli werden nur bei hohen Wirkstoffkonzentrationen beeinflusst. Die durch Vinorelbin induzierte Spiralisierung von Tubulin ist geringer ausgeprägt als bei Vincristin. Vinorelbin führt zu einer Blockierung der Mitose in der G2- /M-Phase, wobei es in der Interphase oder der darauffolgenden Mitosephase zum Zelltod kommt. 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Die mittleren pharmakokinetischen Parameter wurden im Blut bestimmt. Verteilung Das Verteilungsvolumen reicht von 25,4 – 40,1 l/kg und der Wirkstoff zeigt eine ausgedehnte Gewebeverteilung. Die Bindung an Plasmaproteine ist schwach (13,5%). Allerdings bindet Vinorelbin stark an Blutzellen besonders an die Thrombozyten (78%). Vinorelbin akkumuliert im Lungengewebe. In einer Untersuchung an bioptisch gewonnenem Material war die Konzentration im Lungengewebe 300-mal höher als im Serum. Im Zentralnervensystem wird Vinorelbin nicht gefunden. Es konnte gezeigt werden, dass die Pharmakokinetik von intravenös verabreichtem Vinorelbin über einen Dosisbereich von bis zu 45 mg/m2 linear verläuft. Metabolismus Vinorelbin wird vorwiegend durch CYP3A4, einer Isoform von Cytochrom P450, metabolisiert. Alle Metaboliten wurden identifiziert, und mit Ausnahme von 4O-Deacetylvinorelbin, dem Hauptmetaboliten im Blut, sind alle inaktiv. Glucoronidierung und Sulphatierung sind bei der Metabolisierung von Vinorelbin nicht beteiligt. Elimination Nach intravenöser Bolusinjektion oder Infusion beim Patienten wird Vinorelbin aus dem Blut dreifach exponentiell eliminiert. Darauf folgt eine langsame Eliminationsphase mit einer langen terminalen Halbwertszeit. Die mittlere terminale Halbwertszeit beträgt 40 Stunden. Die Blutclearance von Vinorelbin ist hoch (0,97–1,26 l/h/kg). Die renale Elimination von unverändertem Vinorelbin ist gering (<20% der Dosis). Die biliäre Ausscheidung stellt sowohl für die Metaboliten als auch für unverändertes Vinorelbin (die überwiegend gefundene Substanz) den vorherrschenden Eliminationsweg dar. Besondere Patientengruppen Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion Die Auswirkungen einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Vinorelbin sind nicht geprüft worden. Aufgrund der niedrigen renalen Elimination ist eine Dosisreduktion bei Patienten mit Niereninsuffizienz jedoch nicht erforderlich. In einer Vorstudie wurde über die Wirkung von Vinorelbin auf die Pharmakokinetik bei Patienten miteingeschränkter Leberfunktion berichtet. Diese Studie wurde bei Brustkrebspatientinnen mit Lebermetastasen durchgeführt und zeigte dass es zu keiner Veränderung der durchschnittlichen Clearance von Vinorelbin kam, wenn der Befall der Leber nicht über 75% betrug. Bei Krebspatienten mit hepatischer Dysfunktion wurde eine dosisangepasste Phase 1 Pharmakokinetikstudie durchgeführt. 6 Patienten mit mäßiger hepatischer Dysfunktion (Bilirubin <2 x ULN und Aminotransferase <5x ULN) wurden mit bis zu 25 mg/m² behandelt, und 8 Patienten mit schwerer hepatischer Dysfunktion (Bilirubin >2 x ULN und/oder Aminotransferasen >5 x ULN), erhielten bis zu 20 mg/m². In beiden Subgruppen entsprach die mittlere Gesamt-Clearance derjenigen von Patienten mit normaler Leberfunktion. Daraus kann geschlossen werden, dass die Pharmakokinetik von Vinorelbin bei Patienten mit mäßiger bis schwerer hepatischer Dysfunktion unverändert ist. Dennoch wird als zurückhaltende Vorgehensweise bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion eine Dosisreduktion um ein Drittel sowie ein enges Monitoring der hämatologischen Parameter empfohlen, da die maximal verabreichte Dosis in dieser Patientensubgruppe 20mg/m² betrug. Zwischen der Konzentration von Vinorelbin im Blut und der Reduktion der Anzahl der Leukozyten und Neutrophilen wurde eine enge Korrelation festgestellt. 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit Akute und chronische Toxizität Studien zur akuten und chronischen Toxizität zeigten bei mehreren Tierspezies eine dosis-abhängige Myelotoxizität. Diese kann alle Knochenmarkszellen beeinflussen. Gleichzeitig kann eine Atrophie der lymphatischen und der Milzfollikel auftreten. Als mögliches Zeichen einer Hepatotoxizität kann in Tierstudien nach Gaben von hohen Dosen ein Anstieg der Leberenzymwerte auftreten. Bei paravenöser Gabe tritt eine signifikante Histotoxizität auf. Ein bibliographischer Review zur Verträglichkeit von Vinca-Alkaloiden auf das kardiovaskuläre System zeigt eine niedrige Inzidenz kardialer Ereignisse wie Angina pektoris und Myokardinfarkt. In EKG-Studien an Hunden wurden nchGabe von Vinorelbin, wie bei anderen Vinca-Alkaloiden, leichte Störungen der Repolarisation im EKG beobachtet. In einer Studie an Primaten, die über 39 Wochen durchgeführt wurde, und bei der Vinorelbin wiederholt angewendet worden war, wurden keine Effekte auf das kardiovaskuläre System beobachtet. Zeichen einer Überdosierung bei den Versuchstieren sind Piloarrektion, Verhaltensanomalien (Erschöpfung, Benommenheit), pulmonale Schäden, Gewichtsverlust und unterschiedliche Grade von Rückenmarkhypoplasie. Mutagenes und karzinogenes Potential Die Interaktion von Vinorelbin cell pharm mit dem Spindelapparat während der Mitose kann eine fehlerhafte Verteilung der Chromosomen bewirken. In Tierstudien induzierte Vinorelbin bei Gabe von therapeutischen Dosen Aneuploidie und Polyploidie. Es kann deshalb angenommen werden, dass Vinorelbin auch genotoxische Effekte beim Menschen verursachen kann (Induktion von Aneuploidie und Polyploidie). Die Kanzerogenitätsstudien wurden gemäß einem speziellen Protokoll durchgeführt, um eine hohe Mortalitätsrate (aufgrund der bekannten toxischen Effekte der Substanz) und schwere Läsionen zu vermeiden. Die Ergebnisse dieser Studien waren negativ. Reproduktionstoxizitätsstudien In Tierstudien an Ratten und Kaninchen hat sich Vinorelbin als embryo- und fetoletal sowie als teratogen erwiesen. Nach perinataler und postnataler intravenöser Verabreichung an Ratten in Dosen von 1 mg/kg Körpergewicht jeden dritten Tag wurde bei den neugeborenen Ratten bis zur 7. Lebenswoche eine verzögerte Gewichtszunahme beobachtet. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile Wasser für Injektionszwecke. 6.2 Inkompatibilitäten Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. 6.3 Dauer der Haltbarkeit 2 Jahre. Verdünnte Lösung: Chemische und physikalische Anbruchstabilität wurde über 24 Stunden belegt, wenn Vinorelbin cell pharm mit 0,9%ige Natriumchloridlösung (9 mg/ml) zur Injektion oder 5%ige Glucoselösung (50 mg/ml) zur Injektion als Infusionslösung in Plastikbeuteln (bestehend aus Polyolefinen z.B. Macoflex® N) oder Neutralglasflaschen verdünnt wurde. Stabilität wurde bei Lagerung bei Raumtemperatur (25°C/24 h) und bei 2° C-8° C im Kühlschrank und vor Licht geschützt gezeigt. Unter mikrobiologischen Aspekten, sollte das Produkt umgehend verbraucht werden. Falls nicht umgehend angewendet, liegen die Lagerzeiträume nach Zubereitung und die Lagerungsbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht mehr als 24 Stunden bei 2° C bis 8° C betragen. Die Verdünnung muss unter kontrollierten und validiert aseptischen Bedingungen erfolgen. 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Im Kühlschrank lagern (2° C – 8 ° C). Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Durchstechflaschen aus Klarglas (Glasklasse I) mit einem grauen Brombutylgummistopfen. Packungsgrößen: Durchstechflaschen mit 1 ml oder 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung Hinweise zur Verdünnung 250 ml 0,9%ige Natriumchloridlösung (9mg/ml) zur Injektion oder 5%ige Glucoselösung (50mg/ml) zur Injektion als Infusionslösung in Glasflaschen zubereiten. 50 – 100 ml davon als intravenöse Infusion verabreichen. Es können hierfür auch vorgefertigte Lösungen wie Macoflex® N 0,9% ige Kochsalzlösung oder Macoflex® N 5% ige Dextroselösung in Beuteln verwendet werden. Vinorelbin cell pharm kann auch in diesen Infusionslösungen verdünnt werden. Die verdünnte Lösung ist als Kurzinfusion innerhalb von 6 – 10 Minuten zu verabreichen. Nach der Infusion muss die Vene mit dem Rest der vorab zubereiteten Infusionslösungen nachgespült werden. Die Herstellung und Verabreichung von Vinorelbin cell pharm sollte nur durch geübtes Personal erfolgen. Ein geeigneter Augenschutz sowie Einweghandschuhe, eine Gesichtsmaske und eine Einmal-Schürze sollten getragen werden. Verschüttete und ausgelaufene Flüssigkeit muss aufgewischt werden. Jeglicher Kontakt mit den Augen muss strengstens vermieden werden. Sollte eine Exposition erfolgen, müssen die Augen umgehend mit physiologischer Kochsalzlösung gründlich gespült werden. Nach Abschluss der Arbeiten sollten alle exponierten Oberflächen gründlich gereinigt und Hände und Gesicht gewaschen werden. Vinorelbin cell pharm ist gelb gefärbt. Die Farbintensität kann unterschiedlich sein. Dies beeinflusst die Wirksamkeit nicht. Vor Beginn der Injektion muss sichergestellt sein, dass die Injektionskanüle korrekt in der Vene platziert ist. Wenn Vinorelbin cell pharm während der intravenösen Verabreichung in das umgebende Gewebe gelangt, kann es zu einer erheblichen Reizung kommen. In diesem Fall sollte die Injektion gestoppt und der Rest der Dosis in eine andere Vene verabreicht werden. Durch umgehende Verabreichung von intravenösen Glucocorticoiden kann das Risiko einer Phlebitis verringert werden. Nach der Infusion von Vinorelbin cell pharm muss die Vene sorgfältig mit Kochsalzlösung gespült werden. (siehe Abschnitt 4.2). Beseitigung Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen. 7. Inhaber der Zulassung: cell pharm, Bad Vilbel, Deutschland. 8. Zulassungsnummer: 1–28172 9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung: 30. April 2009. Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten.
