Vinorelbin cell pharm 10mg/ml Konzentrat zur

Vinorelbin cell pharm 10mg/ml
Konzentrat zur Herstellung einer
Infusionslösung
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
1 ml Konzentrat enthält 10 mg Vinorelbin.
1 Durchstechflasche mit 1 ml Konzentrat enthält 13,85 mg Vinorelbintartrat entsprechend 10 mg Vinorelbin.
1 Durchstechflasche mit 5 ml Konzentrat enthält 69,25 mg Vinorelbintartrat entsprechend 50 mg Vinorelbin.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. Darreichungsform
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
Klare farblose bis blass-gelb Lösung.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
– Als Monotherapie oder in Kombination mit Cisplatin zur Behandlung des fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (Stadium 3 oder 4) bei
Patienten in gutem Allgemeinzustand
– Bei Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs die auf eine Behandlung mit einer Anthrazyclin- haltigenr Chemotherapie nicht angesprochen haben und
sich in einem guten Allgemeinzustand befinden.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Erwachsene:
Die übliche Dosis Vinorelbin beträgt 25 – 30 mg/m2 Körperoberfläche einmal wöchentlich.
Maximal tolerierte Dosis pro Anwendung: 35,4 mg/m2 Körperoberfläche.
Maximale Gesamtdosis pro Anwendung: 60 mg.
Bei der Kombination mit anderen Zytostatika muss die genaue Dosierung den Behandlungsplänen entnommen werden, die bei einer derartigen Therapie
bereits als wirksam anerkannt sind.
Nach vorheriger Verdünnung streng intravenös über ein Infusionssystemanwenden!
Eine intrathekale Gabe ist kontraindiziert.
Für Hinweise zur Verdünnung siehe Abschnitt 6.6 „Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung“.
Dosierungsänderungen
Die hämatologischen Parameter müssen während der Behandlung engmaschig überwacht werden. In einigen Fällen muss die Dosis aufgrund von toxischen
Wirkungen verändert werden (siehe Abschnitt 4.4).
Die pharmakokinetischen Daten von Vinorelbin cell pharm sind bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberinsuffizienz nicht verändert. Dennoch wird bei
Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz eine zurückhaltende Vorgehensweise empfohlen, nämlich die Dosis um 1/3 zu verringern und die hämatologischen
Parameter sorgfältig zu überwachen. Die maximale applizierte Dosis bei dieser Patientengruppe betrug 20 mg/m².
Da nur ein minimaler Anteil von Vinorelbin cell pharm renal eliminiert wird besteht aus pharmakologischen Gründen keine Notwendigkeit, die Dosis bei
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zu reduzieren.
Im Rahmen von klinischen Studien wurden bei älteren Patienten keine relevanten Unterschiede gefunden. Dennoch kann bei älteren Patienten in Einzelfällen
eine höhere Empfindlichkeit nicht ausgeschlossen werden.
Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen wurden nicht untersucht.
Die Dauer der Behandlung bestimmt der Arzt. Sie ist abhängig vom Zustand des Patienten und dem gewählten Behandlungsprotokoll.
4.3 Gegenanzeigen
• Überempfindlichkeit gegen Vinorelbin oder andere Vinca-Alkaloide
• Stillzeit
• Schwere akute oder kürzlich überstandene Infektionen (innerhalb der letzten 14 Tage)
• Neutropenie (<1500/mm³) oder Thrombozytopenie (<75000/mm³).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Vinorelbin muss intravenös mit hoher Präzision gegebenwerden: Vor Beginn der Infusion muss sichergestellt sein, dass die Injektionskanüle korrekt
intravenös platziert ist. Gelangt Vinorelbin während der Infusion in das paravasale Gewebe, kann es zu einer starken Lokalreaktion kommen. In diesem Fall
ist die Infusion sofort zu unterbrechen, die Vene mit isotonischer Kochsalzlösung nachzuspülen und die verbleibende Dosis nach Punktion einer anderen
Vene zugeben. Im Fall eines Extravasats kann die intravenöse Gabe von Glucocorticoiden das Risiko einer Phlebitis verringern.
Dieses Arzneimittel sollte grundsätzlich nicht gleichzeitig mit abgeschwächten Lebendimpfstoffen angewendet werden.
Da Myelosuppression das Hauptrisiko während der Behandlung mit Vinorelbin cell pharm darstellt ist während der Behandlung eine enge hämatologische
Überwachung nötig (Bestimmung des Hämoglobingehaltes und der Leukozytenzahl, der Neutrophilenzahl und der Thrombozytenzahl vor jeder neuen
Infusion). Neutropenie ist gewöhnlich die dosislimitierende, toxische Nebenwirkung.
Diese Wirkung ist nicht kumulativ, hat ihren Höhepunkt zwischen dem 7. und 14. Tag nach der Anwendung und ist. innerhalb von 5 – 7 Tagen schnell
reversibel.
Wenn die Zahl der neutrophilen Granulozyten unter 1500/mm3 liegt und/oder die Thrombozytenzahl weniger als 75000/mm3 beträgt, sollte die Behandlung
bis zur Normalisierung der Werte ausgesetzt werden.
Wenn der Patient Anzeichen oder Symptome zeigt, die eine Infektion vermuten lassen, sollte eine sofortige Untersuchung vorgenommen werden.
Bei Patienten mit einer ischämischen Herzerkrankung in der Vorgeschichte ist besondere Vorsicht geboten.
Eine Behandlung mit Vinorelbin sollte nicht gleichzeitig mit einer Strahlentherapie, bei der die Leber im bestrahlten Feld liegt, durchgeführt werden.
Eine Vinorelbintherapie gleichzeitig mit einer Strahlentherapie des Beckens, der Wirbelsäule oder der Röhrenknochen ist mit einem Anstieg der Myelotoxizität
verbunden. Das Gleiche gilt für eine erst vor Kurzem (<3 Wochen) durchgeführte Radiotherapie der genannten Regionen.
Bei Langzeittherapie und bei Hochrisikopatienten sollten neurologische Untersuchungen (wenn nötig mit EMG) durchgeführt werden.
Vinorelbin kann genetische Schäden auslösen. Daher sollten Männer, die mit Vinorelbin behandelt werden, während und bis zu sechs Monate nach der
Behandlung kein Kind zeugen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Bei einer Kombination von Vinorelbin cell pharm und anderen Arzneimitteln mit bekannter Knochenmarkstoxizität ist eine Verstärkung der myelosuppressiven
Nebenwirkungen wahrscheinlich.
Da CYP3A4 an der Metabolisierung von Vinorelbin wesentlich beteiligt ist, können Induktoren (z.B. Phenytoin, Rifampicin) oder Inhibitoren (z.B. Itraconazol,
Ketoconazol) dieses Isoenzyms die Pharmakokinetik von Vinorelbin cell pharm verändern.
Vinorelbin ist ein Substrat für P-Glycoprotein. Eine gleichzeitige Behandlung mit Inhibitoren oder Induktoren dieses Transportproteins kann die Konzentration
an Vinorelbin beeinflussen.
Eine Kombination von Vinorelbin cell pharm mit Cisplatin zeigt keine pharmakokinetischen Interaktionen. Allerdings ist nach einer Kombinationstherapie von
Vinorelbin mit Cisplatin die Inzidenz einer Granulozytopenie höher, als nach einer Monotherapie mit Vinorelbin.
Es gibt Hinweise dafür, dass 5-Fluorouracil-induzierte Mukosatoxizität durch die Gabe von Vinorelbin cell pharm verstärkt werden kann, insbesondere dann,
wenn 5-Fluorouracil in hoher Dosis und als Dauerinfusion in Kombination mit Folsäure angewendet wird.
In Einzelfällen scheint die Kombination von hochdosiertem Vinorelbin mit Mitomycin C Symptome einer Pneumotoxizität auszulösen (Bronchospasmen,
Dyspnoe). Dies kann allergische Ursachen haben. Da Mitomycin C auch gelegentlich die potentielle Pneumotoxizität anderer Vinca-Alkaloide erhöht, ist bei
Patienten die prädisponierte für Allergien sind (Bronchialasthma, bekannte Allergien) besondere Vorsicht bei Kombination von Vinorelbin cell pharm mit
Mitomycin C geboten.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Vinorelbin bei Schwangeren vor. In Reproduktionsstudien an Tieren erwies sich Vinorelbin als
embryo- und fetoletal sowie als teratogen (siehe Abschnitt 5.3). Dieses Arzneimittel sollte, nicht während der Schwangerschaft angewendet werden es sei
denn, dies ist eindeutig erforderlich. Die Mutter sollte über das Risiko für den Fötus informiert werden.
Gebärfähige Frauen müssen vor und während der Behandlung mit Vinorelbin cell pharm zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden. Wenn während der
Behandlung eine Schwangerschaft eintritt sollte die Patientin über die Risiken für das ungeborene Kind informiert und sorgfältig überwacht werden. Die
Möglichkeit einer genetischen Beratung sollte ebenfalls in Betracht gezogen werden. Vionrelbintartrat ist genotoxisch. Eine genetische Beratung sollte
ebenfalls in Betracht gezogen werden wenn bei der Patientin ein Kinderwunsch nach der Therapie besteht.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Vinorelbin in die Muttermilch übergeht. Vinorelbin cell pharm ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bevor eine
Behandlung mit Vinorelbin cell pharm begonnen wird, muss abgestillt werden.
Fruchtbarkeit
Vinorelbin kann genotoxische Wirkungen haben. Daher wird Männern, die mit Vinorelbin behandelt werden empfohlen, während und bis zu 6 Monate nach
Beendigung der Behandlung kein Kind zu zeugen. Gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung
anwenden. Vor der Behandlung sollte eine Beratung über eine Samenkonservierung in Betracht gezogen werden, da die Möglichkeit einer irreversiblen
Unfruchtbarkeit aufgrund der Therapie mit Vinorelbin besteht.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
4.8 Nebenwirkungen
Knochenmarkstoxizität und gastrointestinale Symptome sind die häufigsten und bedeutsamsten Nebenwirkungen von Vinorelbin in Mono- und
Kombinationstherapie.
Bei einer kombinierten Chemotherapie mit Vinorelbin mit anderen antineoplastischen Arzneimitteln muss beachtet werden, dass die angegebenen
Nebenwirkungen häufiger und schwerer auftreten können als während und nach einer Monotherapie. Außerdem müssen die spezifischen Nebenwirkungen
der anderen Arzneimittel berücksichtigt werden.
Häufigkeiten:
Sehr häufig (>1/10), Häufig (>1/100 bis <1/10), Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100), Selten (>1/10.000 bis <1/1.000), Sehr selten (<1/10.000), einschließend
gemeldeter Einzelfälle.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig:
Infektionen.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig:
Neutropenie, Anämie.
Häufig:
Thrombozytopenie, fiebrige Neutropenie, neutropenische Sepsis mit möglicherweise
tödlichem Ausgang.
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig:
Allergische Reaktionen (Hautreaktionen, Reaktionen der Atemwege).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Selten:
Schwere Hyponatriämie.
Sehr selten:
Syndrom der inadäquate ADH-Sekretion (SIADH).
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig:
Obstipation (siehe auch „Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts”), Verlust der tiefen
Sehnenreflexe.
Häufig:
Parästhesie, neurosensorische und neuromotorische Erkrankungen, Guillain-BarréSyndrom.
Selten:
Schwäche in den unteren Extremitäten, paralytischer Ileus (siehe auch
„Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts”).
Herzerkrankungen
Selten:
Ischämische Herzerkrankung wie Angina Pektoris, vorübergehende Veränderungen
im Elektrokardiogramm, Myocardinfarkt.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Häufig:
Dyspnoe, Bronchospasmen.
Selten:
Interstitielle Lungenerkrankung.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig:
Obstipation (siehe auch ” Erkrankungen des Nervensystems”), Übelkeit, Erbrechen,
Durchfall, Stomatitis, esophagitis, Anorexie.
Selten:
Pankreatitis, paralytischer Ileus (siehe auch ” Erkrankungen des Nervensystems”).
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig:
Abnormale Leberfunktionswerte (Anstieg des Gesamt-Bilirubins, Anstieg der
alkalischen Phosphatase, Anstieg der Aspartat-Aminotransferase, Anstieg der AlaninAminotransferase)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig:
Alopezie.
Häufig:
Hautreaktionen.
Selten: Generalisierte Hautreaktionen
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Myalgie, Arthralgie.
Selten: Kieferschmerzen.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Anstieg des Kreatinins.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am
Sehr häufig: Müdigkeit, Fieber, Schmerzen an unterschiedlichen Stellen, Asthenie;
Verabreichungsort
Erythem, Schmerzen, Verfärbungen und/oder Phlebitis an der Injektionstelle.
Selten: Nekrose an der Injektionsstelle.
Schweregradangaben - G - nach WHO-Klassifikation
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Infektionen können sich häufig entwickeln, hauptsächlich aufgrund der Knochenmarksuppression.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Knochenmarksdepression ist der dosislimitierende toxische Effekt, der sich hauptsächlich als Neutropenie manifestiert (G1: 9,7%; G2: 15,2%; G3: 24,3%, G4:
27,8%), innerhalb von 5 bis 7 Tagen reversibel und nicht kumulativ ist. Die Anzahl der neutrophilen Granulozyten liegt zwischen dem 7. und 14. Tag der
Anwendung am niedrigsten.
Fiebrige Neutropenie und neutropenische Sepsis die in manchen Fällen (1,2%) tödlich verläuft.
Anämie (G1-2: 61,2%; G3-4: 7,4% bei Monotherapie), Thrombozytopenie (G1-2: 5,1%: G3-4: 2,5% bei Monotherapie) kann auftreten, ist aber selten
schwerwiegend.
Erkrankungen des Immunsystems
Allergische Reaktionen (Hautreaktionen, Reaktionen der Atemwege) sind häufig.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Selten wurde über schwere Hyponatriämie und in sehr seltenen Fällen über das Syndrom der inadäquaten Sekretion des Antidiuretischen Hormons (SIADH)
berichtet.
Erkrankungen des Nervensystems
Peripheres Nervensystem
Die neurologischen Störungen sind im Allgemeinen auf den Ausfall der tiefen Sehnenreflexe (G1: 17,2%; G2: 3,6%; G3: 2,6%; G4: 0,1%) beschränkt.
Schwere Parästhesien mit neurosensorischen und neuromotorischen Symptomen können auftreten (G2: 3,6%; G3: 2,6%; G4: 0,1%). Sehr selten wurde über
das Guillain-Barré-Syndrom berichtet.
Nach längerer Anwendung wurde über Schwäche in den unteren Extremitäten berichtet. Diese Symptome sind im Allgemeinen reversibel.
Autonomes Nervensystem
Das Hauptsymptom ist eine Obstipation (G1: 16,9%; G2: 4,9%; G3: 2%; G4: 0,7%), die selten zu einem paralytischen Ileus führt (siehe auch „Erkrankungen
des Gastrointestinaltrakts“). Die Inzidenz dieser Reaktionen kann erhöht sein, wenn Vinorelbin mit anderen Chemotherapeutika kombiniert wird.
Herzerkrankungen
Selten wurde über ischämische Herzerkrankung (Angina Pectoris und/oder transistorische Veränderungen im Elektrokardiogramm, Myokardinfarkt) berichtet.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Dyspnoe und Bronchospasmen können während der Behandlung mit Vinorelbin sowie mit anderen Vinca-Alkaloiden auftreten.
Es gibt seltene Berichte über interstitielle Lungenerkrankung, besonders bei Patienten die mit einer Kombination von Vinorelbin und Mitomycin behandelt
werden.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Übelkeit und Erbrechen werden sehr häufig beobachtet (G1: 19,9%; G2: 8,3%). Schwere Übelkeit und starkes Erbrechen können häufig auftreten (G3: 1,9%;
G4: 0,3%). Die Inzidenz von Übelkeit und Erbrechen kann erhöht sein, wenn Vinorelbin mit anderen Chemotherapeutika kombiniert wird. Die Häufigkeit kann
durch Antiemetika verringert werden.
Obstipation und paralytischer Ileus (siehe auch „autonomes Nervensystem“). Nach Normalisierung der Darmtätigkeit kann die Behandlung fortgesetzt
werden.
Stomatitis und Diarrhöe (G1: 7,6%; G2: 3,6%; G3: 0,7%; G4: 0,1%) und Ösophagitis können auftreten. SchwereDiarrhöe wurde gelegentlich beschrieben.
Anorexie wurde sehr häufig beobachtet (G1 – 2: 14%; G3: 1%).
Selten wurde über Fälle von Pankreatitis berichtet.
Leber- und Gallenerkrankungen
Eine vorübergehende Erhöhung der Leberwerte ohne klinische Symptome wurde beobachtet: Gesamt-Bilirubin, Alkalische Phosphatase, AspartatAminotransferase, Alanin Aminotransferase
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Alopezie in leichter Ausprägung kann häufig auftreten. Sie kann sich bei weiterer Behandlung verstärken (G1 – 2: 21%; G3 – 4: 4,1% in Monotherapie).
Vinorelbin cell pharm kann häufig Hautreaktionen und in seltenen Fällen generalisierte Hautreaktionen auslösen.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Bei Patienten, die mit Vinorelbin behandelt wurden, wurde über Arthralgien einschließlich Kieferschmerzen und Myalgien berichtet.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig wurden erhöhte Blutkreatininwerte beobachtet.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Bei Patienten, die mit Vinorelbin cell pharm behandelt wurden, können Müdigkeit, Asthenie, Fieber und Schmerzen an verschiedenen Stellen, z.B. thorakale
Schmerzen und Tumorschmerzen auftreten.
Reaktionen an der Injektionsstelle können Erytheme, brennende Schmerzen, eine Verfärbung der Vene und eine lokale Phlebitis (G1: 12,3%; G2: 8,2%; G3:
3,6%; G4: 0,1% in der Monotherapie) einschließen. Wie andere Vinca-Alkaloide hat Vinorelbin eine venenreizende Wirkung. In seltenen Fällen wurde eine
lokale Nekrose aufgrund von Extravasaten beobachtet. Durch korrekte intravenöse Positionierung der Kanüle oder des Katheters sowie durch Bolusinjektion
und eine gute Nachspülung der Vene kann diese Nebenwirkung begrenzt werden.
4.9 Überdosierung
Über versehentliche akute Überdosierung beim Menschen wurde berichtet: Es kommt dabei zu einer Knochenmarkshypoplasie, manchmal verbunden mit
Knochenmarksaplasie, auch in Verbindung mit Fieber und Infektionen. Paralytischer Ileus kann auftreten. Da ein spezifisches Antidot bei Überdosierung von
intravenös gegebenem Vinorelbin nicht bekannt ist, sind im Fall einer Überdosierung symptomatische Maßnahmen erforderlich,
z.B.:
– Fortlaufende Kontrolle der Vitalzeichen und sorgfältige Überwachung des Patienten
– Tägliche Blutbildkontrollen, um die Notwendigkeit von Transfusionen, einer Gabe von Wachstumsfaktoren oder die Notwendigkeit einer intensivmedizinischen Betreuung rechtzeitig zu erkennen und um das Infektionsrisiko beurteilen zu können
– Maßnahmen zur Vorbeugung oder Behandlung eines paralytischen Ileus
– Überwachung des Kreislaufsystems und Kontrolle der Leberfunktion
Infektionsbedingte Komplikationen können mit Breitbandantibiotika behandelt werden. Das Auftreten eines paralytischen Ileus kann eine Entlastung durch
eine Sonde erforderlich machen.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Vinca-Alkaloide und Analoga
ATC-Code: L01CA04
Vinorelbin ist eine antineoplastische Substanz aus der Gruppe der Vinca-Alkaloide. Vinorelbin unterscheidet sich von den anderen Wirkstoffen der VincaAlkaloide durch einen strukturell veränderten Catharantin-Anteil im Molekül. Vinorelbin wirkt auf das Mikrotubulussystem der Zelle. Vinorelbin verhindert die
Polymerisation von Tubulin, wobei es sich vorzugsweise an mitotische Mikrotubuli anlagert. Axonale Mikrotubuli werden nur bei hohen
Wirkstoffkonzentrationen beeinflusst. Die durch Vinorelbin induzierte Spiralisierung von Tubulin ist geringer ausgeprägt als bei Vincristin.
Vinorelbin führt zu einer Blockierung der Mitose in der G2- /M-Phase, wobei es in der Interphase oder der darauffolgenden Mitosephase zum Zelltod kommt.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die mittleren pharmakokinetischen Parameter wurden im Blut bestimmt.
Verteilung
Das Verteilungsvolumen reicht von 25,4 – 40,1 l/kg und der Wirkstoff zeigt eine ausgedehnte Gewebeverteilung. Die Bindung an Plasmaproteine ist schwach
(13,5%). Allerdings bindet Vinorelbin stark an Blutzellen besonders an die Thrombozyten (78%).
Vinorelbin akkumuliert im Lungengewebe. In einer Untersuchung an bioptisch gewonnenem Material war die Konzentration im Lungengewebe 300-mal
höher als im Serum.
Im Zentralnervensystem wird Vinorelbin nicht gefunden.
Es konnte gezeigt werden, dass die Pharmakokinetik von intravenös verabreichtem Vinorelbin über einen Dosisbereich von bis zu 45 mg/m2 linear verläuft.
Metabolismus
Vinorelbin wird vorwiegend durch CYP3A4, einer Isoform von Cytochrom P450, metabolisiert. Alle Metaboliten wurden identifiziert, und mit Ausnahme von 4O-Deacetylvinorelbin,
dem Hauptmetaboliten im Blut, sind alle inaktiv. Glucoronidierung und Sulphatierung sind bei der Metabolisierung von Vinorelbin nicht beteiligt.
Elimination
Nach intravenöser Bolusinjektion oder Infusion beim Patienten wird Vinorelbin aus dem Blut dreifach exponentiell eliminiert.
Darauf folgt eine langsame Eliminationsphase mit einer langen terminalen Halbwertszeit. Die mittlere terminale Halbwertszeit beträgt 40 Stunden.
Die Blutclearance von Vinorelbin ist hoch (0,97–1,26 l/h/kg).
Die renale Elimination von unverändertem Vinorelbin ist gering (<20% der Dosis). Die biliäre Ausscheidung stellt sowohl für die Metaboliten als auch für
unverändertes Vinorelbin (die überwiegend gefundene Substanz) den vorherrschenden Eliminationsweg dar.
Besondere Patientengruppen
Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion
Die Auswirkungen einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Vinorelbin sind nicht geprüft worden. Aufgrund der niedrigen renalen
Elimination ist eine Dosisreduktion bei Patienten mit Niereninsuffizienz jedoch nicht erforderlich.
In einer Vorstudie wurde über die Wirkung von Vinorelbin auf die Pharmakokinetik bei Patienten miteingeschränkter Leberfunktion berichtet. Diese Studie
wurde bei Brustkrebspatientinnen mit Lebermetastasen durchgeführt und zeigte dass es zu keiner Veränderung der durchschnittlichen Clearance von
Vinorelbin kam, wenn der Befall der Leber nicht über 75% betrug. Bei Krebspatienten mit hepatischer Dysfunktion wurde eine dosisangepasste Phase 1
Pharmakokinetikstudie durchgeführt. 6 Patienten mit mäßiger hepatischer Dysfunktion (Bilirubin <2 x ULN und Aminotransferase <5x ULN) wurden mit bis zu
25 mg/m² behandelt, und 8 Patienten mit schwerer hepatischer Dysfunktion (Bilirubin >2 x ULN und/oder Aminotransferasen >5 x ULN), erhielten bis zu 20
mg/m². In beiden Subgruppen entsprach die mittlere Gesamt-Clearance derjenigen von Patienten mit normaler Leberfunktion. Daraus kann geschlossen
werden, dass die Pharmakokinetik von Vinorelbin bei Patienten mit mäßiger bis schwerer hepatischer Dysfunktion unverändert ist. Dennoch wird als
zurückhaltende Vorgehensweise bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion eine Dosisreduktion um ein Drittel sowie ein enges Monitoring
der hämatologischen Parameter empfohlen, da die maximal verabreichte Dosis in dieser Patientensubgruppe 20mg/m² betrug.
Zwischen der Konzentration von Vinorelbin im Blut und der Reduktion der Anzahl der Leukozyten und Neutrophilen wurde eine enge Korrelation festgestellt.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Akute und chronische Toxizität
Studien zur akuten und chronischen Toxizität zeigten bei mehreren Tierspezies eine dosis-abhängige Myelotoxizität. Diese kann alle Knochenmarkszellen
beeinflussen. Gleichzeitig kann eine Atrophie der lymphatischen und der Milzfollikel auftreten. Als mögliches Zeichen einer Hepatotoxizität kann in
Tierstudien nach Gaben von hohen Dosen ein Anstieg der Leberenzymwerte auftreten.
Bei paravenöser Gabe tritt eine signifikante Histotoxizität auf.
Ein bibliographischer Review zur Verträglichkeit von Vinca-Alkaloiden auf das kardiovaskuläre System zeigt eine niedrige Inzidenz kardialer Ereignisse wie
Angina pektoris und Myokardinfarkt. In EKG-Studien an Hunden wurden nchGabe von Vinorelbin, wie bei anderen Vinca-Alkaloiden, leichte Störungen der
Repolarisation im EKG beobachtet. In einer Studie an Primaten, die über 39 Wochen durchgeführt wurde, und bei der Vinorelbin wiederholt angewendet
worden war, wurden keine Effekte auf das kardiovaskuläre System beobachtet.
Zeichen einer Überdosierung bei den Versuchstieren sind Piloarrektion, Verhaltensanomalien (Erschöpfung, Benommenheit), pulmonale Schäden,
Gewichtsverlust und unterschiedliche Grade von Rückenmarkhypoplasie.
Mutagenes und karzinogenes Potential
Die Interaktion von Vinorelbin cell pharm mit dem Spindelapparat während der Mitose kann eine fehlerhafte Verteilung der Chromosomen bewirken.
In Tierstudien induzierte Vinorelbin bei Gabe von therapeutischen Dosen Aneuploidie und Polyploidie. Es kann deshalb angenommen werden, dass
Vinorelbin auch genotoxische Effekte beim Menschen verursachen kann (Induktion von Aneuploidie und Polyploidie). Die Kanzerogenitätsstudien wurden
gemäß einem speziellen Protokoll durchgeführt, um eine hohe Mortalitätsrate (aufgrund der bekannten toxischen Effekte der Substanz) und schwere
Läsionen zu vermeiden. Die Ergebnisse dieser Studien waren negativ.
Reproduktionstoxizitätsstudien
In Tierstudien an Ratten und Kaninchen hat sich Vinorelbin als embryo- und fetoletal sowie als teratogen erwiesen.
Nach perinataler und postnataler intravenöser Verabreichung an Ratten in Dosen von 1 mg/kg Körpergewicht jeden dritten Tag wurde bei den neugeborenen
Ratten bis zur 7. Lebenswoche eine verzögerte Gewichtszunahme beobachtet.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Wasser für Injektionszwecke.
6.2 Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre.
Verdünnte Lösung:
Chemische und physikalische Anbruchstabilität wurde über 24 Stunden belegt, wenn Vinorelbin cell pharm mit 0,9%ige Natriumchloridlösung (9 mg/ml) zur
Injektion oder 5%ige Glucoselösung (50 mg/ml) zur Injektion als Infusionslösung in Plastikbeuteln (bestehend aus Polyolefinen z.B. Macoflex® N) oder
Neutralglasflaschen verdünnt wurde. Stabilität wurde bei Lagerung bei Raumtemperatur (25°C/24 h) und bei 2° C-8° C im Kühlschrank und vor Licht
geschützt gezeigt.
Unter mikrobiologischen Aspekten, sollte das Produkt umgehend verbraucht werden. Falls nicht umgehend angewendet, liegen die Lagerzeiträume nach
Zubereitung und die Lagerungsbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht mehr als 24 Stunden bei 2° C bis 8° C
betragen. Die Verdünnung muss unter kontrollierten und validiert aseptischen Bedingungen erfolgen.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die
Aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2° C – 8 ° C). Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Durchstechflaschen aus Klarglas (Glasklasse I) mit einem grauen Brombutylgummistopfen.
Packungsgrößen: Durchstechflaschen mit 1 ml oder 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Hinweise zur Verdünnung
250 ml 0,9%ige Natriumchloridlösung (9mg/ml) zur Injektion oder 5%ige Glucoselösung (50mg/ml) zur Injektion als Infusionslösung in Glasflaschen
zubereiten. 50 – 100 ml davon als intravenöse Infusion verabreichen. Es können hierfür auch vorgefertigte Lösungen wie Macoflex® N 0,9% ige
Kochsalzlösung oder Macoflex® N 5% ige Dextroselösung in Beuteln verwendet werden. Vinorelbin cell pharm kann auch in diesen Infusionslösungen
verdünnt werden. Die verdünnte Lösung ist als Kurzinfusion innerhalb von 6 – 10 Minuten zu verabreichen. Nach der Infusion muss die Vene mit dem Rest
der vorab zubereiteten Infusionslösungen nachgespült werden.
Die Herstellung und Verabreichung von Vinorelbin cell pharm sollte nur durch geübtes Personal erfolgen. Ein geeigneter Augenschutz sowie
Einweghandschuhe, eine Gesichtsmaske und eine Einmal-Schürze sollten getragen werden.
Verschüttete und ausgelaufene Flüssigkeit muss aufgewischt werden.
Jeglicher Kontakt mit den Augen muss strengstens vermieden werden. Sollte eine Exposition erfolgen, müssen die Augen umgehend mit physiologischer
Kochsalzlösung gründlich gespült werden.
Nach Abschluss der Arbeiten sollten alle exponierten Oberflächen gründlich gereinigt und Hände und Gesicht gewaschen werden.
Vinorelbin cell pharm ist gelb gefärbt. Die Farbintensität kann unterschiedlich sein. Dies beeinflusst die Wirksamkeit nicht.
Vor Beginn der Injektion muss sichergestellt sein, dass die Injektionskanüle korrekt in der Vene platziert ist. Wenn Vinorelbin cell pharm während der
intravenösen Verabreichung in das umgebende Gewebe gelangt, kann es zu einer erheblichen Reizung kommen. In diesem Fall sollte die Injektion gestoppt
und der Rest der Dosis in eine andere Vene verabreicht werden. Durch umgehende Verabreichung von intravenösen Glucocorticoiden kann das Risiko einer
Phlebitis verringert werden.
Nach der Infusion von Vinorelbin cell pharm muss die Vene sorgfältig mit Kochsalzlösung gespült werden. (siehe Abschnitt 4.2).
Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
7. Inhaber der Zulassung: cell pharm, Bad Vilbel, Deutschland.
8. Zulassungsnummer: 1–28172
9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung: 30. April 2009.
Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten.