Multiple Sklerose – Basiswissen zur Immunologie der

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JATROS
Neurologie & Ps ychiatrie 2008
Multiple Sklerose
Multiple Sklerose – Basiswissen zur Immunologie
der MS und der immunmodulierenden Therapie
Die multiple Sklerose (MS) ist eine meist chronisch
Antwort“ und „regulatorischer Th2-Antwort“ ververlaufende Erkrankung des Zentralnervensystems
schieben, beeinflussen die Erkrankungsaktivität. In
(ZNS). Die MS ist gekennzeichnet durch fokale entdieses Konzept passt zum Beispiel die therapeutische
zündlich entmarkende Läsionen im ZNS mit unterWirksamkeit von Glatiramerazetat. Kürzlich konnten
schiedlich ausgeprägtem Verlust an Axonen und remithilfe molekularer Techniken erstmals einzelne Zelaktiver Gliose.
len direkt aus MS-Läsionen isoliert und untersucht
Vieles spricht dafür, dass autoimmune T-Zellen,
werden. Hierbei zeigte sich sowohl perivaskulär als
die gegen Myelinbestandteile gerichtet sind, zuauch intraparenchymal eine klonale Expansion von
T. Ziemssen, Dresden
mindest in den frühen Stadien der schubförmigen
CD8-positiven (am ehesten zytotoxischen) T-Zellen.
MS eine grundlegende Rolle bei der Pathogenese
In einer Läsion stammten sogar fast 30 Prozent aller
der Erkrankung spielen. Neben Befunden aus experimentellen
T-Zellen von einer einzigen CD8-positiven Zelle ab.
Modellen zeigen Untersuchungen bei MS-Patienten, dass sich
aus dem peripheren Blut T-Zell-Linien gegen myelinspeziModerne histopathologische Studien belegen, dass die MS eine
fische Autoantigene gewinnen lassen. Myelinspezifische T-Zelheterogene Erkrankung ist. Diesen differenzierten, auf Gewebelen findet man auch zu einem gewissen Prozentsatz im Blut
biopsien basierten Konzepten stehen meist empirisch definierte
von gesunden Kontrollpersonen, sie zeigen aber im LängsBehandlungsstrategien gegenüber. Durch eine frühzeitige und
schnitt
nicht
dasselbe
stabile
Erkennungsmuster.
konsequente Immuntherapie soll neben dem akuten Schaden
Hinsichtlich des Immunphänotyps ist die Mehrzahl der myauch eine langfristige Immundestruktion verhindert oder zuelinspezifischen T-Zell-Linien CD4-positiv und vom „T-Helmindest abgeschwächt werden.
fer-(Th)1-Subtyp“, das heißt, sie zeichnen sich durch ein spezifisches Zytokinprofil aus. Diese Beobachtungen führten zur
OA Dr. Tjalf Ziemssen
Hypothese, dass die Entzündungsvorgänge bei der MS durch
Multiple Sklerose Zentrum (MSZ)
die Infiltration autoimmuner, CD4-positiver Th1-T-Zellen ausgeSenefelderstraße 4, 01307 Dresden
löst werden. Faktoren, die die Balance zwischen „aggressiver Th1Web: http://www.neuro.med.tu-dresden.de/ms
universimed.com
Immunsystem als Kontrollorgan
Viren, Bakterien, Toxine,…
Aber auch Tumorzellen
Angeborene Immunität
Makrophagen:
Mikrogliazellen als wichtige Zellen mit Makrophagenfunktionen im ZNS
Dendritische Zellen:
Erworbene Immunität:
B- Zellen & Antikörper
T-Zelle
B-Zelle
Erworbene Immunität:
T - Zellen
T-Zelle
B-Zelle
Figure 13-27
MS T-Zellen
Aktive EAE
Passive EAE
Hemmer et al., 2001
APC
MHC
APC
APC
MHC
GA
TCR
TGA
TGA
TGA
Treg
APC
MHC
TGA
blood-brain-barrier
TCR
GA
TGA
Antiinflammatory
Cytokines
APC
+
Neurotrophic
Factors
TCR
TMyelin
Ziemssen, 2006
TMyelin TMyelin TMyelin
TMyelin
TMyelin
Peripherie
BHS
Zentrales Nervensystem
APL Studien (2000)
Kappos et al./Bielekova et al.
Disease Activity
German MSTKG: Immunmodulatory Therapy of relapsing MS
- Update 2006 Escalation therapy
Cyclophosphamid
Mitoxantron**
Natalizumab*
Beta-Interferons
Azathioprin
GLAT
IVIG
Corticosteroids
Plasmapheresis
Basal therapy
Relapse therapy
Lassmann et al., 2001
Success of PE and histopathological subtype
10
9
10
Responder
Nonresponder
8
7
6
Patients
5
4
3
3
3
2
1
0
0
0
Pattern I
Pattern II
0
Pattern III
Lucchinetti et al. (Lancet 2005; 366: 579-82)
K. Ruprecht et al.,
NEUROLOGY
Oktober 2004
S. Schilling et al.
NERVENARZT
April 2006
Rituximab (anti-CD20)
Rituximab
Macrophage,
monocyte, or
natural killer cell
ADCC
CD20
FcRII, FcRIII
Cell lysis
CDC
Complement activation (C1qC1rC1s)
B cell
MAC
CD20
Cell lysis
Apoptosis
ADCC = antibody-dependent cellular cytotoxicity.
CDC = complement-dependent cytotoxicity.
Golay et al. Blood. 2000;95:3900; Reff et al. Blood. 1994;83:435; Byrd et al. Blood. 2002;99:1038.
Die Blut-Hirn-Schranke
Tysabri
AFFIRM,SENTINEL
(Phase III)
Lenercept
(4armige Phase II-Studie)
u.a. erhöhte Schubrate
Lenercept-Studie
Schwann-Zelltransplantation
Phase I (5 P.) mit Biopsie
Riluzol (16 Pat.)
Open label Studie
Zelltransplantation:
Trainingsdurchgang
Testdurchgang
Plazeboeffekt bei klinischen Studien
(ITT Analysis – All Patients Available at 24 Months)
2
Baseline
Placebo
Active dru
0.65
Rebif-44
39%
0.91
Rebif-22
1.48
1.28
1.28
0.87
0.4
15%
0.91
0.6
15%
0.61
0.84
0.8
25%
0.9
1
1.2
1.2
1.27
1.4
1.5
26%
1.5
1.6
1.72
Annual Relapse Rate
1.8
0.2
0
Betaferon
(N=338)
(N=172)
Avonex
(N=560)
(N=215)
Copaxone
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