Die Rolle von ORAI und STIM Proteinen

Teilprojekt GRK 845/3
Prof. Dr. Markus Hoth
Fachrichtung Biophysik, Medizinische Fakultät, Universität des Saarlandes
Calcium-Einstrom und T-Zell Aktivierung:
Die Rolle von ORAI und STIM Proteinen
T-Lymphozyten aktivieren Antigen-gekoppelte Zellen in einer lang andauernden
Interaktion, die in der Aktivierung und anschließenden Proliferation von T-Zellen
resultiert. Ein kritisches Ereignis bei der Aktivierung von T-Lymphozyten ist die
anhaltende Bindung von T-Zell-Rezeptoren (TCR). TCRs werden durch komplexe
molekulare Mechanismen innerhalb der immunologischen Synapse (IS) aktiviert, die
sich aus einem zentralen TCR-Cluster, umgeben von einem Ring adhäsiver
Moleküle, zusammensetzt.
Ein wichtiger Schritt bei der Aktivierung von T-Zellen nach Bindung der TCR ist die
Ankurbelung des Ca2+-Einstroms über die Plasmamembran. Die TCR-Aktivierung
erhöht die Phospholipase C-γ-Aktivität und führt zur Bildung von Inositol 1,4,5triphosphat. Außerdem hat sie die Ca2+-Freisetzung aus dem ER zur Folge und
unterstützt die Aktivierung Speicher-gesteuerter, durch Ca2+-Freisetzung aktivierter
Ca2+ (CRAC)-Kanäle in der Plasmamembran. Verschiedene Hinweise belegen die
zentrale Bedeutung von CRAC-Kanälen für die Funktion von T-Zellen: ihre
Abwesenheit wird von einem ernsten Immundefekt begleitet, ihre Aktivität wird bei
der Transkription früher Gene benötigt, sie sind wichtig bei der Entwicklung von TZellen im Thymus sowie bei der Kontrolle der Antigen-Empfindlichkeit und -Toleranz.
Es konnte in den vergangenen Jahren gezeigt werden, dass ORAI-Kanäle (ORAI 13) die molekulare Basis der CRAC-Kanäle darstellen. ORAI-Kanäle werden durch die
Ca2+ Sensor-Proteine STIM1 und STIM2 aktiviert. ORAI1 wird für die normale
Immunantwort benötigt. In unserem Projekt verfolgen wir folgende Ziele:
1. Analyse der Expression von ORAI und STIM Proteinen in verschiedenen
Typen ruhrender (naïve) und aktivierter T-Zellen.
2. Analyse der funktionellen Bedeutung verschiedener ORA1 und STIM Proteine
für die T-Zell-Aktivierung
3. Analyse potentieller Interaktionen zwischen ORA1, STIM und Mitochondrien.