Agenerase Opinion document II-10

ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
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1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Agenerase 50 mg Weichkapseln
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Kapsel enthält 50 mg Amprenavir.
Hilfsstoffe siehe unter 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Weichkapsel
Die Weichkapseln sind oblong, opak, von weißlicher bis cremiger Farbe und mit dem Aufdruck
‘GXCC1’ versehen.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Agenerase ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV-1infizierten, Proteasehemmer-vorbehandelten Erwachsenen und Kindern ab 4 Jahren, angezeigt.
Der Einsatz von Amprenavir sollte unter Berücksichtigung des individuellen viralen Resistenzmusters
und der Vorbehandlung des Patienten erfolgen (siehe Abschnitt 5.1 Pharmakodynamische
Eigenschaften).
Bei mit Proteasehemmern nicht vorbehandelten Patienten ist Agenerase weniger wirksam als
Indinavir.
Bei intensiv mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten wurde die Anwendung von Agenerase
nicht ausreichend untersucht.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Behandlung der HIVInfektion besitzt.
Dem Patienten sollte verdeutlicht werden, wie wichtig die vollständige Befolgung des empfohlenen
Dosierungsplans ist.
Agenerase wird oral verabreicht und kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Für Kinder und Patienten, die keine Kapseln schlucken können, steht Agenerase auch als Lösung zum
Einnehmen zur Verfügung. Die Bioverfügbarkeit von Amprenavir als Lösung zum Einnehmen ist um
14 % geringer als von Amprenavir als Kapsel; daher sind Agenerase Kapseln und Lösung zum
Einnehmen auf einer Milligramm pro Milligramm Basis nicht austauschbar (siehe 5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften).
Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahre (über 50 kg Körpergewicht): Die empfohlene Dosis
für Agenerase Kapseln beträgt 1200 mg Amprenavir zweimal täglich in Kombination mit anderen
antiretroviralen Arzneimitteln.
Wenn Agenerase Kapseln bei Erwachsenen in Kombination mit Ritonavir angewendet werden, wird
eine reduzierte Dosierung von Amprenavir (600 mg zweimal täglich) und Ritonavir (100-200 mg
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zweimal täglich) empfohlen. Wenn Efavirenz Bestandteil des Behandlungsplans ist, sollten die
pharmakokinetischen Wechselwirkungen berücksichtigt und die Dosen entsprechend angepasst
werden (siehe 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).
Kinder (4 bis 12 Jahre) und Personen mit weniger als 50 kg Körpergewicht: Die empfohlene
Dosis für Agenerase Kapseln beträgt 20 mg Amprenavir/kg Körpergewicht zweimal täglich in
Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln bis zu einer Tageshöchstdosis von 2400 mg
Amprenavir, die nicht überschritten werden sollte.
Die pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Agenerase und niedrigen Dosen von Ritonavir
oder anderen Proteasehemmern wurden bei Kindern nicht untersucht. Daher sollten solche
Kombinationen bei Kindern vermieden werden.
Kinder unter 4 Jahren: Agenerase wird bei Kindern unter 4 Jahren nicht empfohlen (siehe 5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit).
Ältere Patienten: Die Pharmakokinetik, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Amprenavir wurden
bei Patienten über 65 Jahre nicht untersucht (siehe 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften).
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Eine Dosisanpassung wird bei Patienten mit
eingeschränkter Nierenfunktion nicht für notwendig erachtet (siehe 5.2 Pharmakokinetische
Eigenschaften).
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Amprenavir wird hauptsächlich über die Leber
metabolisiert. Agenerase sollte bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht
angewendet werden. Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit wurden in dieser Patientengruppe nicht
untersucht. Basierend auf den pharmakokinetischen Daten sollte die Agenerase-Dosis bei erwachsenen
Patienten mit mittelschwererer Leberfunktionsstörung auf 450 mg zweimal täglich und bei Patienten
mit schweren Leberfunktionsstörungen auf 300 mg zweimal täglich reduziert werden. Für Kinder mit
eingeschränkter Leberfunktion kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden (siehe 5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften).
4.3
Gegenanzeigen
Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Amprenavir oder einem der sonstigen Bestandteile der
Kapseln.
Agenerase darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht werden, die eine geringe
therapeutische Breite besitzen und außerdem Substrate des Cytochrom P450-Isoenzyms 3A4
(CYP3A4) darstellen. Die gleichzeitige Verabreichung kann zu einer kompetitiven Hemmung der
Metabolisierung dieser Substanzen führen und möglicherweise schwerwiegende und/oder
lebensbedrohliche Nebenwirkungen hervorrufen wie Herzrhythmusstörungen (z. B. Terfenadin,
Astemizol, Cisaprid, Pimozid), verlängerte Sedierung oder Atemdepression (z. B. Triazolam,
Diazepam, Flurazepam, Midazolam) oder andere Erscheinungen (z. B. Ergotaminderivate).
Agenerase darf nicht zusammen mit Rifampicin verabreicht werden, da Rifampicin die minimale
Plasmakonzentration (Cmin) von Amprenavir um ca. 92 % senkt (siehe 4.5 Wechselwirkungen mit
anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).
Pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, dürfen aufgrund des
Risikos reduzierter Plasmakonzentrationen und einer verminderten therapeutischen Wirkung von
Amprenavir während der Einnahme von Amprenavir nicht angewendet werden (siehe 4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).
3
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Die Patienten sollten darüber aufgeklärt werden, dass Agenerase oder jede andere derzeitige
antiretrovirale Therapie die HIV-Infektion nicht heilen kann. Opportunistische Infektionen und andere
Komplikationen einer HIV-Infektion können also weiterhin auftreten. Die derzeitige antiretrovirale
Therapie einschließlich der Behandlung mit Agenerase setzt das Risiko einer Übertragung von HIV
auf andere durch sexuellen Kontakt oder Kontamination mit Blut nicht herab. Angemessene
Vorsichtsmaßnahmen sollen daher weiterhin angewandt werden.
Auf Basis der derzeitig vorliegenden pharmakokinetischen Daten, sollte Amprenavir immer in
Kombination mit mindestens zwei anderen antiretroviralen Substanzen angewendet werden. Wenn
Amprenavir als Monotherapie verabreicht wird, treten schnell resistente Viren auf (siehe 5.1
Pharmakokinetische Eigenschaften).
Amprenavir wird in erster Linie über die Leber metabolisiert. Bei Patienten mit
Leberfunktionsstörungen sollte Agenerase mit Vorsicht angewendet werden. Die Agenerase-Dosis
sollte bei Patienten mit mittelschweren bis schweren Leberfunktionsstörungen reduziert werden (siehe
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung).
Amprenavir wirkt wie andere HIV-Proteasehemmer hemmend auf das Cytochrom P450-Isoenzym
3A4 (CYP3A4). Agenerase darf nicht zusammen mit Arzneimitteln verabreicht werden, die eine
geringe therapeutische Breite aufweisen und Substrate für CYP3A4 darstellen (siehe 4.3
Gegenanzeigen). Die Kombination mit anderen Arzneimitteln kann zu schwerwiegenden und/oder
lebensbedrohlichen Wechselwirkungen führen. Es ist daher Vorsicht geboten, wenn Agenerase
zusammen mit Arzneimitteln verabreicht wird, die als Induktoren, Hemmer oder Substrate von
CYP3A4 gelten (siehe 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige
Wechselwirkungen).
Da die Verstoffwechselung der HMG-CoA-Reduktase-Hemmer Lovastatin und Simvastatin stark von
CYP3A4 abhängig ist, wird eine gleichzeitige Verabreichung von Agenerase mit Lovastatin und
Simvastatin wegen des erhöhten Risikos von Myopathien einschließlich Rhabdomyolysen nicht
empfohlen. Vorsicht ist ebenso bei gleichzeitiger Verabreichung von Agenerase mit Atorvastatin, das
in geringerem Ausmaß über CYP3A4 verstoffwechselt wird, geboten. Unter diesen Umständen sollte
eine Verringerung der Atorvastatindosis in Betracht gezogen werden. Sollte eine Behandlung mit
einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor angezeigt sein, werden Pravastatin oder Fluvastatin empfohlen
(siehe Abschnitt 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).
Für einige Substanzen, die schwerwiegende oder lebensbedrohliche Nebenwirkungen verursachen
können, wie Amiodaron, Phenobarbital, Phenytoin, Lidocain (systemisch), trizyklische
Antidepressiva, Chinidin und Warfarin (überwachte International Normalised Ratio), stehen Methoden
zur Bestimmung der Wirkstoffkonzentration zur Verfügung. Durch die Überwachung der
Wirkstoffspiegel bei gleichzeitiger Anwendung der Präparate kann das Risiko für Nebenwirkungen
eingedämmt werden.
Aufgrund der Möglichkeit metabolischer Wechselwirkungen mit Amprenavir kann die Wirksamkeit
von hormonellen Kontrazeptiva verändert sein, jedoch sind die Informationen nicht ausreichend, um
die Art der Wechselwirkungen einschätzen zu können.. Daher werden für Frauen im gebärfähigen
Alter alternative Verhütungsmethoden empfohlen (siehe 4.5 Wechselwirkungen mit anderen
Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).
Die gleichzeitige Verabreichung von Amprenavir mit Methadon führt zu einer Abnahme der
Methadonkonzentration. Wenn Methadon zusammen mit Amprenavir verabreicht wird, sollten die
Patienten daher auf Opiatentzugssymptome hin überwacht werden, insbesondere wenn daneben auch
noch niedrige Dosen von Ritonavir verabreicht werden. Derzeit kann keine Empfehlung gegeben
werden, wie die Amprenavir-Dosis bei gleichzeitiger Verabreichung mit Methadon angepasst werden
sollte.
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Agenerase Kapseln enthalten Vitamin E (36IU/50 mg Kapsel), daher wird die zusätzliche Einnahme
von Vitamin E nicht empfohlen.
Wegen des möglichen Risikos einer Toxizität aufgrund des hohen Propylenglycolgehalts der
Agenerase Lösung zum Einnehmen ist diese Darreichungsform bei Kindern unter einem Alter von 4
Jahren kontraindiziert und sollte mit Vorsicht bei bestimmten anderen Patientengruppen angewendet
werden. Die Fachinformation von Agenerase Lösung zum Einnehmen sollte eingesehen werden, um
alle notwendigen Informationen für eine Verschreibung zu erhalten.
Hautauschläge/Hautreaktionen: Die meisten Patienten mit einem schwachen oder mittelschweren
Hautausschlag können die Einnahme von Agenerase fortsetzen. Geeignete Antihistaminika (z. B.
Cetirizindihydrochlorid) können den Juckreiz reduzieren und das Abklingen des Hautausschlages
beschleunigen. Agenerase sollte auf Dauer abgesetzt werden, wenn ein Hautausschlag von
systemischen oder allergischen Symptomen begleitet wird oder die Schleimhäute beteiligt sind (siehe
4.8 Nebenwirkungen).
Bei Patienten, die eine antiretrovirale Proteasehemmer-haltige Therapie erhielten, wurde über das
Auftreten von Diabetes mellitus, Hyperglykämie oder eine Exazerbation eines bestehenden Diabetes
mellitus berichtet. Bei einigen dieser Patienten war die Hyperglykämie schwerwiegend und in einigen
Fällen zusätzlich mit einer Ketoazidose verbunden. Viele der Patienten hatten andere Erkrankungen,
zu deren Therapie Medikamente erforderlich waren, die mit der Entwicklung eines Diabetes mellitus
oder einer Hyperglykämie in Verbindung gebracht werden.
Eine antiretrovirale Kombinationsbehandlung unter Einschluss von Proteasehemmern ist bei einigen
Patienten mit einer Umverteilung des Körperfettes verbunden.
Proteasehemmer sind auch mit metabolischen Veränderungen wie Hypertriglyzeridämie,
Hypercholesterolämie, Insulinresistenz und Hyperglykämie verbunden. Bei der klinischen
Untersuchung der Patienten sollte daher auf physische Anzeichen einer Fettverteilungsstörung
geachtet werden. Die Messung von Serumlipiden und Blutglukose sollte in Erwägung gezogen
werden. Der Mechanismus dieser Erscheinungen und die Langzeitfolgen wie ein erhöhtes Risiko von
kardiovaskulären Erkrankungen sind derzeit unbekannt.
Bei hämophilen Patienten (Typ A und B), die mit Proteasehemmern behandelt wurden, liegen Berichte
über eine Zunahme von Blutungen einschließlich spontaner kutaner Hämatome und Hämarthrosen vor.
Einigen Patienten wurde zusätzlich Faktor VIII gegeben. In über der Hälfte dieser Fälle wurde die
Behandlung mit Proteasehemmern fortgesetzt bzw. nach Abbruch wieder aufgenommen. Ein kausaler
Zusammenhang wird vermutet, der Wirkmechanismus ist allerdings nicht geklärt. Hämophile
Patienten sollten daher auf die Möglichkeit einer Zunahme von Blutungen aufmerksam gemacht
werden.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Amprenavir wird hauptsächlich in der Leber über CYP3A4 metabolisiert. Daher können Arzneimittel,
die entweder auf dem gleichen Weg metabolisiert werden oder die Aktivität von CYP3A4 verändern,
die Pharmakokinetik von Amprenavir verändern. Umgekehrt kann Amprenavir in ähnlicher Weise die
Pharmakokinetik von anderen Arzneimitteln, die über diesen Weg verstoffwechselt werden,
beeinflussen.
Terfenadin, Cisaprid, Pimozid, Triazolam, Diazepam, Midazolam, Flurazepam, Ergotamin,
Dihydroergotamin und Astemizol sind bei Patienten, die Agenerase erhalten, kontraindiziert. Die
gleichzeitige Verabreichung kann zu einer kompetitiven Hemmung der Verstoffwechselung dieser
Produkte und somit zu schwerwiegenden, lebensbedrohlichen Ereignissen führen (siehe 4.3
Gegenanzeigen).
Folgende Daten zu Wechselwirkungen von besonderer Bedeutung liegen für Erwachsene vor.
5
Antiretrovirale Arzneimittel
·
Proteasehemmer (PIs):
Indinavir: Die AUC, die Cmin und die Cmax von Indinavir waren um 38 %, 27 % bzw. 22 % erniedrigt,
wenn Indinavir zusammen mit Amprenavir verabreicht wurde. Die klinische Relevanz dieser
Änderungen ist nicht bekannt. Die AUC, die Cmin und Cmax von Amprenavir waren um 33 %, 25 %
bzw. 18 % erhöht. Eine Dosisanpassung für eines der Arzneimittel ist nicht erforderlich, wenn
Indinavir zusammen mit Amprenavir verabreicht wird.
Saquinavir: Die AUC und die Cmin von Saquinavir waren um 19 % bzw. 48 % erniedrigt und die Cmax
um 21 % erhöht, wenn Saquinavir zusammen mit Amprenavir verabreicht wurde. Die klinische
Relevanz dieser Änderungen ist nicht bekannt. Die AUC, die Cmin und die Cmax von Amprenavir waren
um 32 %, 14 % bzw. 37 % erniedrigt. Eine Dosisanpassung für eines der Arzneimittel ist nicht
erforderlich, wenn Saquinavir in Kombination mit Amprenavir angewendet wird.
Nelfinavir: Bei gleichzeitiger Anwendung mit Amprenavir waren die AUC, die Cmin und die Cmax von
Nelfinavir um 15 %, 14 % bzw. 12 % erhöht. Die Cmax von Amprenavir war um 14 % erniedrigt,
während die AUC und die Cmin um 9 % bzw. 189 % erhöht waren. Eine Dosisanpassung für eines der
Arzneimittel ist nicht erforderlich, wenn Nelfinavir zusammen mit Amprenavir verabreicht wird (siehe
auch Efavirenz unten)
Ritonavir: Die AUC, Cmin und Cmax von Amprenavir waren um 131 %, 484 % bzw. 33 % erhöht, wenn
Ritonavir (200 mg zweimal täglich) in Kombination mit Amprenavir (1200 mg zweimal täglich)
verabreicht wurde. Im Falle einer Kombinationsbehandlung bei Erwachsenen sollten die Dosen beider
Arzneimittel reduziert werden (siehe 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung – siehe auch
Efavirenz unten). In der klinischen Praxis werden Dosierungen von 600 mg Amprenavir zweimal
täglich und Ritonavir 100 mg zweimal täglich eingesetzt; die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit
dieser Therapieregimes wird derzeit noch untersucht.
Bei Kindern und Patienten mit Nierenfunktionsstörung kann zur Anwendung von Amprenavir in
Kombination mit anderen Proteasehemmern keine Dosierungsempfehlung gegeben werden. Bei
Patienten mit Leberfunktionsstörung sollten derartige Kombinationen vermieden werden.
·
Nukleosidanaloge Reverse Transkriptasehemmer (NRTIs):
Zidovudin: Bei gleichzeitiger Anwendung mit Amprenavir waren AUC und Cmax von Zidovudin um
31 % bzw. 40 % erhöht. Die AUC und Cmax von Amprenavir waren unverändert. Eine Dosisanpassung
für eines der Arzneimittel ist nicht erforderlich, wenn Zidovudin in Kombination mit Amprenavir
angewendet wird.
Lamivudin: Die AUC und Cmax von Lamivudin bzw. Amprenavir waren jeweils unverändert, wenn
diese beiden Arzneimittel gleichzeitig verabreicht wurden. Eine Dosisanpassung für eines der
Arzneimittel bei gleichzeitiger Anwendung von Lamivudin und Amprenavir ist nicht erforderlich.
Abacavir: Die AUC, Cmin und die Cmax von Abacavir waren unverändert, wenn Abacavir zusammen
mit Amprenavir verabreicht wurde. Die AUC, Cmin und die Cmax von Amprenavir waren um 29 %,
27 % bzw. 47 % erhöht. Eine Dosisanpassung für eines der Arzneimittel bei gleichzeitiger
Anwendung von Abacavir und Amprenavir ist nicht erforderlich.
Didanosin: Es wurde keine pharmakokinetische Studie zur Anwendung von Agenerase in
Kombination mit Didanosin durchgeführt, jedoch wird aufgrund der antaziden Komponente von
Didanosin empfohlen, dass die Einnahmen von Didanosin und Agenerase mindestens eine Stunde
auseinander liegen (siehe Antazida unten).
6
·
Nicht-nukleosidanaloge Reverse Transkriptaseemmer (NNRTIs):
Efavirenz: Es hat sich gezeigt, dass Efavirenz bei Erwachsenen die Cmax, die AUC und die Cmin, ss von
Amprenavir um ca. 40 % senkt. Wenn Amprenavir mit Ritonavir kombiniert wird, wird die Wirkung
durch die den pharmakokinetischen Verstärkungs(„Booster“)-Effekt des Ritonavirs kompensiert.
Deshalb ist bei Gabe von Efavirenz in Kombination mit Amprenavir (600 mg zweimal täglich) und
Ritonavir (100 oder 200 mg zweimal täglich) keine Dosisanpassung erforderlich.
Wenn Efavirenz in Kombination mit Amprenavir und Nelfinavir verabreicht wird, ist ferner für keines
der Arzneimittel eine Dosisanpassung erforderlich.
Die Behandlung mit Efavirenz in Kombination mit Amprenavir und Saquinavir wird nicht empfohlen,
da sich die Exposition beider Proteasehemmer erniedrigen würde.
Für die gleichzeitige Verabreichung von Amprenavir mit anderen Proteasehemmern und Efavirenz bei
Kindern und Patienten mit Nierenfunktionsstörung kann keine Dosierungsempfehlung gegeben
werden. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen sollten derartige Kombinationen vermieden
werden.
Nevirapin: Aufgrund seiner Wirkung auf andere HIV-Proteasehemmer, ist eine Senkung der
Serumkonzentration von Amprenavir durch Nevirapin möglich.
Delavirdin: Die gleichzeitige Gabe von Amprenavir verringert die AUC, Cmax und Cmin von Delavidin
um 61 %, 47 % und 88 %. Die AUC, Cmax und Cmin von Amprenavir werden dagegen um 130 %, 40 %
und 125 % erhöht. Für die gleichzeitige Anwendung von Amprenavir und Delavirdin kann keine
Dosierungsempfehlung gegeben werden. Falls diese Arzneimittel gleichzeitig verwendet werden
sollten, ist Vorsicht geboten, da Delavirdin wegen der verringerten beziehungsweise möglicherweise
subtherapeutischen Plasmaspiegel weniger wirksam sein könnte.
Antibiotika / Antimykotika:
Rifampicin: Rifampicin ist ein potenter Induktor von CYP3A4. Die gleichzeitige Verabreichung mit
Amprenavir führt zu einer Reduktion der Cmin und AUC von Amprenavir um 92 % bzw. 82 %.
Rifampicin darf nicht gleichzeitig mit Amprenavir angewendet werden (siehe 4.3 Gegenanzeigen).
Rifabutin: Die gleichzeitige Gabe von Amprenavir und Rifabutin führte zu einem Anstieg der
Plasmakonzentration (AUC) von Rifabutin um 193 % und damit zu einem Anstieg der mit Rifabutin
verbundenen Nebenwirkungen. Der Anstieg der Rifabutin-Plasmakonzentration ist wahrscheinlich auf
die Hemmung der Rifabutin-Metabolisierung über CYP3A4 durch Amprenavir zurückzuführen. Wenn
es aus klinischen Gründen erforderlich ist, Rifabutin zusammen mit Agenerase zu verabreichen, wird
zu einer Reduzierung der Dosierung von Rifabutin auf mindestens die Hälfte der empfohlenen Dosis
geraten, obwohl hierzu keine klinischen Daten vorliegen.
Clarithromycin: Die AUC und die Cmin von Clarithromycin waren unverändert und die Cmax um 10 %
erniedrigt, wenn Clarithromycin mit Amprenavir verabreicht wurde. Die AUC, die Cmin und die Cmax
von Amprenavir waren um 18 %, 39 % bzw. 15 % erhöht. Eine Dosisanpassung für eines der
Arzneimittel ist nicht erforderlich, wenn Clarithromycin in Kombination mit Amprenavir verabreicht
wird.
Erythromycin: Pharmakokinetische Studien mit Agenerase in Kombination mit Erythromycin wurden
nicht durchgeführt, jedoch könnten die Plasmaspiegeln beider Arzneimittel im Fall der gleichzeitigen
Verabreichung erhöht sein.
Ketoconazol: Die AUC und Cmax von Ketoconazol waren um 44 % bzw. 19 % erhöht, wenn
Ketoconazol gleichzeitig mit Amprenavir verabreicht wurde. Die AUC von Amprenavir war um 31 %
erhöht und die Cmax um 16 % erniedrigt. Eine Dosisanpassung für eines der beiden Arzneimittel ist
nicht notwendig, wenn Ketoconazol gleichzeitig mit Amprenavir verabreicht wird.
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Andere mögliche Wechselwirkungen
Andere Arzneimittel, die unten aufgeführt werden, darunter auch Substrate, Hemmer oder Induktoren
von CYP3A4, können, wenn sie gemeinsam mit Agenerase angewendet werden, möglicherweise zu
Wechselwirkungen führen. Die klinische Signifikanz dieser möglichen Wechselwirkungen ist
unbekannt und wurde nicht untersucht. Die Patienten sollten daher auf toxische Reaktionen, die mit
diesen Arzneimitteln verbunden sind, überwacht werden, wenn sie in Kombination mit Agenerase
angewendet werden.
Antazida: Basierend auf den Daten anderer Proteasehemmer ist es ratsam, dass Antazida nicht zur
gleichen Zeit wie Agenerase eingenommen werden, da es zu Resorptionsstörungen kommen kann. Es
wird empfohlen, dass zwischen der Einnahme von Agenerase und eines Antazidums ein Zeitraum von
mindestens einer Stunde liegt.
Benzodiazepine: Die Serum-Konzentrationen von Alprazolam, Triazolam, Midazolam, Chlorazepam,
Diazepam und Flurazepam können durch Amprenavir erhöht werden und zu verstärkter Sedierung
führen (siehe 4.3 Gegenanzeigen).
Calciumkanalblocker: Die Serum-Konzentrationen von Diltiazem, Nicardipin, Nifedipin und
Nimodipin können durch Amprenavir erhöht werden, wodurch möglicherweise die Aktivität und
Toxizität dieser Arzneimittel erhöht wird.
Arzneimittel zur Behandlung von Erektionsstörungen: Basierend auf den Daten für andere
Proteasehemmer ist bei der Verordnung von Sildenafil für Patienten, die Agenerase erhalten, Vorsicht
geboten. Die gleichzeitige Einnahme von Agenerase und Sildenafil kann zu einer gravierenden
Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Sildenafil und somit zu Sildenafil-assoziierten
Nebenwirkungen führen.
HMG-CoA-Reduktase-Hemmstoffe: Bei HMG-CoA-Reduktase-Hemmstoffe wie Lovastatin und
Simvastatin, deren Verstoffwechselung stark von CYP3A4 abhängig ist, sind ausgeprägte Erhöhungen
der Plasmaspiegel bei gleichzeitiger Verabreichung von Agenerase zu erwarten. Da
Plasmaspiegelerhöhungen dieser HMG-CoA-Reduktase-Hemmstoffe zu Myopathie einschließlich
einer Rhabdomyolyse führen können, wird die kombinierte Anwendung dieser Arzneimittel mit
Amprenavir nicht empfohlen. Die Verstoffwechselung von Atorvastatin ist weniger von CYP3A4
abhängig. Bei Anwendung zusammen mit Agenerase sollte die niedrigste mögliche Dosis an
Atorvastatin gegeben werden. Die Verstoffwechselung von Pravastatin und Fluvastatin ist nicht von
CYP3A4 abhängig, daher sind keine Wechselwirkungen mit Proteasehemmern zu erwarten. Sollte
eine Behandlung mit einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmstoff angezeigt sein, werden Pravastatin
oder Fluvastatin empfohlen.
Methadon und Opiatderivate: Die gleichzeitige Verabreichung von Methadon und Amprenavir führte
zu einer Abnahme der Cmax und der AUC des aktiven Methadon-Enantiomers (R-Enantiomer) um 25
% bzw. 13%, während die Cmax, die AUC und die Cmin des inaktiven Methadon-Enantiomers (SEnantiomer) um 48 %, 40 % bzw. 23 % erniedrigt wurden. Wenn Methadon zusammen mit
Amprenavir verabreicht wird, sollten die Patienten daher auf Opiatentzugssymptome hin überwacht
werden, insbesondere wenn daneben auch noch niedrige Dosen von Ritonavir verabreicht werden.
Im historischen Vergleich mit einer Kontrollgruppe aus einer früheren Studie führte die gleichzeitige
Verabreichung von Methadon und Amprenavir zu einer 30 %-, 27 %- bzw. 25 %igen Abnahme der
AUC, der Cmax bzw. der Cmin von Amprenavir im Serum. Wegen der per se geringen Verläßlichkeit
von historischen Vergleichen kann derzeit keine Empfehlung gegeben werden, wie die AmprenavirDosis anzupassen ist, wenn Amprenavir gleichzeitig mit Methadon verabreicht wird.
Steroide: Östrogene, Gestagene und einige Glukokorticoide können Wechselwirkungen mit
Amprenavir zeigen. Die vorliegenden Informationen sind jedoch unzureichend, um die Art der
Wechselwirkung zu bestimmen. Die gleichzeitige Verabreichung von Ortho-Novum 1/35 (0,035 mg
Ethinylestradiol plus 1,0 mg Norethindron) führte zu einer Abnahme der AUC und Cmin von
Amprenavir um 22 % bzw. 20 %, während die Cmax unverändert blieb. Die Cmin von Ethinylestradiol
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war um 32 % erhöht, während die AUC und die Cmin von Norethindron um 18 % bzw. 45 %
zunahmen. Für Frauen im gebärfähigen Alter wird daher empfohlen, andere Methoden zur
Empfängnisverhütung einzusetzen.
Johanniskraut: Die Serumspiegel von Amprenavir können durch die gleichzeitige Anwendung von
pflanzlichen Zubereitungen mit Johanniskraut (Hypericum perforatum) erniedrigt werden. Der Grund
hierfür liegt in der Induktion metabolisierender Enzyme durch Johanniskraut. Pflanzliche
Zubereitungen, die Johanniskraut enthalten, dürfen daher nicht mit Agenerase kombiniert werden.
Wenn ein Patient bereits Johanniskraut einnimmt, sind die Amprenavirspiegel und, wenn möglich, die
Viruslast zu überprüfen und das Johanniskraut abzusetzen. Die Amprenavirspiegel könnten durch das
Absetzen von Johanniskraut ansteigen. Es kann sein, dass die Amprenavir-Dosis angepasst werden
muss. Die induzierende Wirkung von Johanniskraut kann bis zu mindestens 2 Wochen nach Absetzen
anhalten (siehe 4.3 Gegenanzeigen).
Andere Arzneimittel: Die Plasmakonzentrationen anderer Arzneimittel können durch Amprenavir
erhöht werden. Dazu gehören Arzneimittel wie Clozapin, Carbamazepin, Cimetidin, Dapson,
Itraconazol und Loratadin.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft: Die sichere Anwendung von Amprenavir während der Schwangerschaft wurde
nicht belegt. In Tierversuchen waren Amprenavir und/oder seine Metaboliten plazentagängig (siehe
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit).
Dieses Arzneimittel darf während der Schwangerschaft nur nach sorgfältiger Abwägung des
möglichen Nutzens für die Mutter im Vergleich zu den möglichen Risiken für den Fötus angewendet
werden.
Stillzeit: In der Milch laktierender Ratten wurden Amprenavir-verwandte Stoffe nachgewiesen,
dennoch ist es bisher nicht bekannt, ob Amprenavir bei Menschen in die Muttermilch übergeht. Eine
Reproduktionsstudie an trächtigen Ratten, denen von der Einnistung in den Uterus bis zum Ende der
Stillzeit Amprenavir verabreicht wurde, zeigte während der Stillzeit eine verminderte Zunahme des
Körpergewichts bei der Nachkommenschaft. Die bei diesem Befund erhobene systemische Exposition
ähnelte der Exposition beim Menschen nach Verabreichung der empfohlenen Tagesdosis. Die weitere
Entwicklung der Nachkommenschaft einschließlich Fertilität und Reproduktionsfähigkeit wurde durch
die Verabreichung von Amprenavir an das Muttertier nicht beeinträchtigt.
Es wird daher empfohlen, dass Mütter, die mit Agenerase behandelt werden, ihre Kinder nicht stillen.
Außerdem wird generell empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen ihre Kinder nicht stillen , um eine
Übertragung von HIV zu vermeiden.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von
Maschinen durchgeführt.
4.8
Nebenwirkungen
Die Unbedenklichkeit von Agenerase wurde bei Erwachsenen und bei Kindern ab 4 Jahren in
kontrollierten klinischen Studien in Kombination mit verschiedenen anderen antiretroviralen
Arzneimitteln untersucht. Unerwünschte Ereignisse, die möglicherweise in Zusammenhang mit der
Anwendung von Agenerase stehen, waren gastrointestinale Symptome, Hautausschläge und
orale/periorale Parästhesie. Die meisten mit der Agenerase-Behandlung verbundenen
Nebenwirkungen waren leicht bis mäßig ausgeprägt, traten früh auf und führten selten zum
Behandlungsabbruch. Bei vielen dieser Ereignisse ist nicht geklärt, ob sie in Zusammenhang mit der
Einnahme von Agenerase oder einem anderen gleichzeitig zur HIV-Behandlung angewandten
Arzneimittel stehen, oder ob sie eine Folge der Grunderkrankung sind.
9
Das Sicherheitsprofil bei Kindern ähnelt dem, das man bei Erwachsenen beobachtet hat.
Die häufigsten klinischen Nebenwirkungen, die in zwei großen klinischen Studien bei Erwachsenen
im Zusammenhang mit der Studienmedikation beobachtet wurden und die von mindestens mäßiger
Intensität (Grad 2 oder höher) waren, sind unten zusammengefasst. Alle Ereignisse, die bei
mindestens 1 % der mit Amprenavir behandelten Personen beobachtet wurden, sind angeführt.
Nebenwirkungen,
nach
Organsystemen
geordnet
PROAB3001
Antiretroviral unbehandelte
Patienten
Agenerase /
Lamivudin /
Zidovudin
(n = 113)
Lamivudin /
Zidovudin
(n = 109)
31%
11%
10%
9%
PROAB3006
NRTI-vorbehandelte
Patienten
Agenerase/
NRTIs
Indinavir /
NRTIs
(n = 245)
(n = 241)
17%
4%
14%
6%
10%
3%
3%
19%
5%
4%
2%
5%
Gastrointestinale
Nebenwirkungen
Übelkeit
Erbrechen
Blähungen
Durchfall
Unwohlsein
(abdominal)
Unterleibsschmerzen
Dyspeptische
Symptome
Lockerer Stuhl
4%
4%
< 1%
< 1%
< 1%
4%
1%
5%
3%
< 1%
< 1%
< 1%
< 1%
1%
1%
< 1%
Nebenwirkungen
auf die Haut
Hautausschlag
19%
< 1%
9%
< 1%
11%
2%
2%
< 1%
12%
2%
0%
< 1%
4%
< 1%
2%
2%
< 1%
0%
Psychische
Nebenwirkungen
Affektive Störungen
Depressive Störungen
4%
3%
0%
0%
< 1%
0%
Unspezifische
Nebenwirkungen
Müdigkeit
Appetitlosigkeit
11%
2%
8%
3%
2%
< 1%
2%
0%
Neurologische
Nebenwirkungen
Kopfschmerzen
Schlafstörungen
Tremor
Orale/periorale
Parästhesie
Hautausschläge waren normalerweise leicht bis mäßig ausgeprägt, erythematöser oder
makulopapulöser Natur, mit oder ohne Juckreiz und traten i. d. R. während der zweiten
Behandlungswoche auf. Sie verschwanden spontan innerhalb von zwei Wochen ohne Abbruch der
Behandlung mit Amprenavir. Eine höhere Inzidenz von Hautausschlägen wurde bei Patienten
10
berichtet, die mit Amprenavir in Kombination mit Efavirenz behandelt wurden. Schwere oder
lebensbedrohliche Hautreaktionen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom traten bei Patienten, die
mit Amprenavir behandelt wurden, selten (< 1 %) auf (siehe 4.4 Warnhinweise und
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
Anzeichen für eine abnorme Fettumverteilung waren unter Amprenavir selten. Unter 113
antiretroviral nicht vorbehandelten Personen, welche mit Amprenavir in Kombination mit Lamivudin
/Zidovudin über eine mittlere Dauer von 36 Wochen behandelt worden waren, wurde nur ein Fall
(Stiernacken) (< 1 %) beobachtet. In der Studie PROAB 3006 traten unter 245 mit NRTIs und
Amprenavir behandelten Patienten 7 Fälle (3%) auf. Im Vergleich dazu wurden bei Personen unter
einer Kombinationstherapie mit Indinavir und verschiedenen NRTIs über eine mittlere Dauer von 56
Wochen 27 Fälle (11 %) bei 241 Patienten beobachtet (p < 0,001).
Änderungen der Laborwerte traten unter Therapie mit Amprenavir gelegentlich auf und vor allem bei
Patienten, die schon vor Behandlungsbeginn abnorme Laborwerte hatten. In Phase-III-Studien waren
die am häufigsten unter der Kombinationsbehandlung mit verschiedenen NRTIs auftretenden
Abweichungen (Grad 2 oder höher): erhöhte Transaminasen (5 %), Hypertriglyzeridämie (4 %),
erhöhte Amylasen (2,5 %), Hyperbilirubinämie (< 1 %), und Hyperglykämie (< 1 %); fast alle
Personen mit verändertem Leberfunktionstest waren mit dem Hepatitis B- oder C-Virus co-infiziert.
Ein erhöhter Kreatininphosphokinasewert (CPK), Myalgie, Myositis und selten Rhabdomyolyse
wurden unter Proteasehemmer-Behandlung berichtet, vor allem in Kombination mit
Nukleosidanaloga.
4.9
Überdosierung
Es liegen nur begrenzte Daten zur Überdosierung von Agenerase vor. Im Falle einer Überdosierung ist
der Patient auf Anzeichen einer Intoxikation (siehe 4.8 Nebenwirkungen) zu beobachten, wenn
erforderlich, sind notwendige unterstützende Maßnahmen einzuleiten. Da Amprenavir weitgehend an
Plasma-Proteine gebunden wird, ist eine Elimination von Amprenavir aus dem Blut per Dialyse nicht
möglich.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Proteasehemmer, ATC-Code: J05A E05.
Amprenavir ist ein kompetitiver Hemmer der HIV-Protease. Es hemmt die Fähigkeit der viralen
Protease, die für die Virusreplikation notwendigen Proteine aus deren Vorläufermolekülen
abzuspalten.
Amprenavir ist in vitro ein potenter und selektiver Hemmer der Replikation von HIV-1 und HIV-2. In
isolierter experimenteller Umgebung wurde in vitro eine synergistische Wirkung in Kombination mit
Nukleosidanaloga einschließlich Didanosin, Zidovudin, Abacavir und dem Proteasehemmer
Saquinavir nachgewiesen. In Kombination mit Indinavir, Ritonavir und Nelfinavir zeigt Amprenavir
additive Effekte.
In seriellen HIV-Passagen in verschiedenen Zellkulturen wurde gezeigt, dass bei der Entwicklung
einer Amprenavir-Resistenz in vitro der Mutation I50V im Proteasegen eine Schlüsselstellung
zukommt, wobei das gemeinsame Auftreten der drei Mutationen I50V + M46I/L + I47V zu einem
mehr als 10fachen Anstieg der IC50 von Amprenavir führt. Dieses Resistenzprofil wurde nicht bei
anderen Proteasehemmern beobachtet, weder in in vitro-Studien noch im klinischen Einsatz. In vitro
blieben die Varianten, die gegenüber Amprenavir resistent waren, auf Saquinavir, Indinavir und
Nelfinavir empfindlich, zeigten aber eine 3-5fach erniedrigte Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir.
Die HIV-Variante I50V + M46I/L + I47V war in Anwesenheit von Saquinavir während der in vitro
Passagen instabil: es kam zum Verlust der I47V-Mutation und bei Entwicklung einer Resistenz
11
gegenüber Saquinavir zu einer Wiederherstellung der Empfindlichkeit gegenüber Amprenavir. Die
Passage dieses Dreifachmutanten in Anwesenheit von Indinavir, Nelfinavir oder Ritonavir führte zur
Selektion von zusätzlichen Mutationen im Proteasegen, die zu einer Doppelresistenz führten. Die
Mutation I84V, die vorübergehend in vitro beobachtet wurde, wurde selten während der AmprenavirTherapie selektiert.
Das Resistenzprofil, das man mit Amprenavir in der klinischen Anwendung beobachtet, unterscheidet
sich von dem der anderen Proteasehemmer. In Übereinstimmung mit in vitro-Untersuchungen ist die
Entwicklung einer Amprenavir-Resistenz während der Therapie in der Mehrheit der Fälle mit einer
Mutation von I50V verbunden. Es wurden jedoch auch drei alternative Mechanismen beobachtet, die
zu einer Entwicklung einer Amprenavir-Resistenz in der Klinik führten und bei denen entweder die
Mutationen I54L/M oder V32I + I47V oder selten I84V involviert waren. Jedes dieser vier
genetischen Muster produziert Viren mit einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber Amprenavir,
einer teilweisen Kreuzresistenz gegenüber Ritonavir, während die Empfindlichkeit gegenüber
Indinavir, Nelfinavir und Saquinavir erhalten bleibt.
Die folgende Tabelle fasst die Mutationen zusammen, die bei Amprenavir behandelten Personen mit
der Entwicklung einer herabgesetzten phänotypischen Empfindlichkeit gegenüber Amprenavir
verbunden sind:
Proteasemutationen, die während einer Amprenavir-haltigen Therapie auftraten und zu einer
herabgesetzten phänotypischen Empfindlichkeit gegenüber Amprenavir führten:
I50V oder I54M/L oder I84V oder
V32I mit I47V
Eine bereits vorliegende Resistenz gegen andere Komponenten einer Protease-haltigen first-line
Therapie ist signifikant mit der nachfolgenden Entwicklung von Protease-Mutationen verbunden. Dies
verdeutlicht die Wichtigkeit, dass alle Komponenten eines Therapieregimes bei einer anstehenden
Änderung der Therapie berücksichtigt werden.
Viele in vitro gegen Proteasehemmer resistente HIV-Varianten und 322 von 433 (74 %) klinisch
gegenüber Proteasehemmern resistente HIV-Varianten, jeweils mit einer Vielzahl von Mutationen, die
zu einer Resistenz gegenüber Proteasehemmern führten, waren gegenüber Amprenavir empfindlich.
Die wichtigste Protease-Mutation, die mit einer Kreuzresistenz gegenüber Amprenavir nach Versagen
der Behandlung mit anderen Proteasehemmern verbunden ist, war I84V, vor allem, wenn auch die
Mutationen L10I/V/F vorhanden sind.
Bei mit mehreren Proteasehemmern vorbehandelten Patienten erhöht sich die Wahrscheinlichkeit
eines Therapieerfolgs mit der zunehmenden Anzahl aktiver Arzneistoffe (d. h. Substanzen, gegen die
das Virus empfindlich ist) in der Folgetherapie. Das Vorhandensein mehrer Schlüsselmutationen
gegenüber Proteasehemmern zum Zeitpunkt der Therapieänderung bei mit Proteasehemmern
vorbehandelten Personen oder die Entwicklung solcher Mutationen während der ProteasehemmerTherapie ist signifikant mit dem Behandlungsergebnis assoziiert. Die Gesamtzahl aller Arten von
Proteasemutationen zum Zeitpunkt der Therapieänderung korreliert ebenfalls mit dem
Behandlungsergebnis bei PI-vorbehandelten Patientengruppen. Die Anwesenheit von drei oder mehr
Mutationen von M46I/L, I54L/M/V, V82A/F/I/T, I84V und L90M in einem Kollektiv von Personen,
die mit mehreren Proteasehemmern vorbehandelt waren, war signifikant mit einem Versagen der
Amprenavir-Behandlung verbunden.
Die folgende Tabelle fasst die Mutationen, die bei klinischen HIV-Isolaten von massiv PIvorbehandelten Patienten identifiziert wurden und die mit einem erhöhten Risiko des Versagens eines
Amprenavir enthaltenden Behandlungsplans verbunden sind, zusammen.
12
Proteasemutationen in HIV-Isolaten von Pi-vorbehandelten Patienten, die mit einer verminderten
virologischen Antwort auf eine nachfolgende Amprenavir-haltige Behandlung verbunden sind:
KOMBINATION VON MINDESTENS DREI DER FOLGENDEN MUTATIONEN:
M46I/L
oder
I54L/M/V
oder
V82A/F/I/T
oder I84V
oder
L90M.
Die Anzahl der Schlüsselmutationen für eine PI-Resistenz steigt deutlich, je länger eine versagende
Therapie mit einem Proteasehemmer fortgeführt wird. Der frühzeitige Abbruch einer versagenden
Therapie wird empfohlen, um die Anhäufung einer Vielzahl von Mutationen in Grenzen zu halten, die
sich auf die nachfolgende Behandlung nachteilig auswirken kann.
Amprenavir wird nicht zur Anwendung in der Monotherapie empfohlen, da sehr schnell resistente
Viren selektiert würden.
Kreuzresistenzen zwischen Amprenavir und Reverse Transkriptasehemmern treten wahrscheinlich
nicht auf, da die Zielenzyme unterschiedlich sind.
Klinische Erfahrungen:
Es konnte gezeigt werden, dass Agenerase in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen,
einschließlich Nukleosidanaloga, Nicht-Nukleosidanaloga und Proteasehemmern, wirksam in der
Behandlung der HIV-Infektion bei Erwachsenen und Kindern ab 4 Jahren ist.
In einer Doppelblind-Studie bei antiretroviral nicht vorbehandelten HIV-infizierten Erwachsenen (n =
232) war Amprenavir in Kombination mit Zidovudin und Lamivudin der Kombination aus Zidovudin
und Lamivudin signifikant überlegen. In einer Intent-to-Treat-Analyse (fehlende Werte oder
vorzeitiger Abbruch werden als Therapie-Versagen betrachtet, in diesem Fall ³400 Kopien/ml) betrug
der Anteil der Personen mit einer Plasma-HIV-1-RNA < 400 Kopien/ml nach 48 Wochen 41 % in der
Amprenavir/Lamivudin/Zidovudin-Gruppe gegenüber 3 % in der Lamivudin/Zidovudin-Gruppe (P <
0,001).
In einer offenen, randomisierten Studie bei NRTI-vorbehandelten, PI-naiven Erwachsenen (n = 504)
war Amprenavir weniger wirksam als Indinavir jeweils in Kombination mit verschiedenen NRTIs: in
der Intent-to-Treat-Analyse lag der Anteil der Personen mit einer Plasma-HIV-RNA < 400 Kopien/ml
in der 48. Woche bei 30 % im Amprenavir-Arm und bei 46 % im Indinavir-Arm (jeder fehlende Wert
oder vorzeitige Abbruch werden als Therapieversager betrachtet, in diesem Fall ³ 400 Kopien).
Die Ergebnisse aus zwei pädiatrischen Studien mit Amprenavir Lösung zum Einnehmen und/oder
Kapseln bei 268 intensiv vorbehandelten Kindern zwischen 2 und 18 Jahren zeigen, dass Amprenavir
auch bei Kindern ein wirksames antiretrovirales Medikament ist. Bei nicht mit Proteasehemmern
vorbehandelten Personen wurde eine Abnahme der mittleren HIV-RNA um mehr als eine Log-Stufe
(log10 Kopien/ml) und eine Verbesserung der Immunantwort (CD4 %) beobachtet.
Die Daten aus mehreren klinischen Studien zeigen, dass bei mit anderen Proteasehemmern
vorbehandelten Patienten eine Folgetherapie mit Amprenavir effektiv sein kann. Analysen der
Korrelation zwischen dem Resistenzprofil und dem Ergebnis der Behandlung unterstützen das
Konzept, Resistenztests durchzuführen, um geeignete Behandlungspläne auszuwählen. Wichtige
pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkungen sollten ebenfalls berücksichtigt werden, wenn
Substanzen zur Kombinationsbehandlung mit Amprenavir ausgewählt werden (siehe 4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).
Unkontrollierte Daten weisen darauf hin, dass mit Amprenavir vorbehandelte Personen erfolgreich mit
anderen Proteasehemmern (z. B. Indinavir) behandelt werden können.
13
Die Anwendung von Agenerase wurde bei mit Proteasehemmern intensiv vorbehandelten Patienten
nicht ausreichend untersucht.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption: Nach oraler Verabreichung wird Amprenavir schnell und gut resorbiert. Die absolute
Bioverfügbarkeit ist mangels einer akzeptablen intravenösen Formulierung zur Anwendung beim
Menschen unbekannt. Ca. 90 % einer oral verabreichten, radioaktiv-markierten Amprenavir-Dosis
wurden überwiegend in Form von Amprenavir-Metaboliten im Urin und der Fäzes wiedergefunden.
Nach oraler Verabreichung beträgt die mittlere Dauer (tmax) bis zur maximalen Serum-Konzentration
von Amprenavir ungefähr 1 bis 2 Stunden für die Kapsel und ungefähr 0,5 bis 1 Stunde für die
Lösung. Ein zweiter Peak wird nach zehn bis zwölf Stunden beobachtet, was entweder durch eine
verzögerte Resorption oder enterohepatische Rezirkulation bedingt ist.
Bei therapeutischer Dosierung (1200 mg Amprenavir zweimal täglich) beträgt die durchschnittliche
Höchstkonzentration im Steady-State (Cmax, ss) von Amprenavir Kapseln ca. 5,36 µg/ml (0,92-9,81)
und die minimale Konzentration im Steady-State (Cmin, ss) 0,28 µg/ml (0,12-0,51). Die
durchschnittliche AUC über ein Dosierungsintervall von 12 Stunden beträgt 18,46 µg.h/ml (3,0232,95). Die 50 mg und 150 mg Weichkapseln haben Bioäquivalenz gezeigt. Die Bioverfügbarkeit der
Lösung zum Einnehmen ist bei gleicher Dosierung geringer als die der Kapseln und weist eine AUC
und Cmax auf, die um 14 % bzw. 19 % erniedrigt sind (siehe 4.2 Art und Dauer der Anwendung).
Die Verabreichung von Amprenavir mit einer Mahlzeit führt zu einer 25 %igen Abnahme der AUC,
hat aber keine Wirkung auf die Konzentration von Amprenavir 12 Stunden nach Dosierung (C12).
Daher blieb die minimale Konzentration im Steady-State (Cminss) von der Nahrungsaufnahme
unbeeinflusst, obgleich die gleichzeitige Nahrungsaufnahme das Ausmaß und die Rate der Resorption
beeinflusst.
Verteilung: Das scheinbare Verteilungsvolumen ist mit ca. 430 l (6 l/kg bei einem Körpergewicht von
70 kg) groß und lässt vermuten, dass Amprenavir aus dem Blutkreislauf frei in das Gewebe penetriert.
Die Amprenavir-Konzentration im Liquor beträgt weniger als 1 % der Plasmakonzentration.
In in vitro-Studien beträgt die Proteinbindung von Amprenavir ca. 90 %. Amprenavir wird neben
Albumin hauptsächlich an das alpha-1-Säure-Glykoprotein (AAG) gebunden. Es hat sich gezeigt, dass
die Konzentration an AAG während der antiretroviralen Therapie abnimmt. Diese Änderung führt zu
einer Abnahme der Gesamtarzneistoffkonzentration im Plasma, wobei die Menge von ungebundenem
Amprenavir, das die aktive Substanz darstellt, wahrscheinlich unverändert bleibt. Während die
absolute Konzentration von ungebundenem Amprenavir konstant bleibt, schwankt der prozentuale
Anteil des freien aktiven Bestandteils während des Dosierungsintervalls in Abhängigkeit von der
Gesamt-Arzneistoffkonzentration im Steady-State über den Bereich von Cmax, ss bis Cmin, ss.. Dieses
führt zu Schwankungen des geschätzten Verteilungsvolumen des gesamten aktiven Bestandteils, das
Verteilungsvolumen des freien Anteils bleibt jedoch unverändert.
Klinisch signifikante Wechselwirkungen aufgrund von Proteinverdrängungsmechanismen mit
Arzneimitteln, die hauptsächlich an AAG gebunden werden, wurden im allgemeinen nicht beobachtet,
hieraus resultierende Wechselwirkungen mit Amprenavir sind daher sehr unwahrscheinlich.
Metabolisierung: Amprenavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert, nur ca. 3 % der
verabreichten Dosis werden in unveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden. Der Abbau über das
Enzym Cytochrom-P450 CYP3A4 stellt den Hauptstoffwechselweg dar.
Amprenavir ist sowohl ein Substrat als auch ein Hemmer von CYP3A4. Daher müssen Arzneimittel,
die CYP3A4 induzieren oder inhibieren bzw. ein Substrat von CYP3A4 darstellen, mit Vorsicht
verabreicht werden, wenn sie gleichzeitig mit Agenerase gegeben werden (siehe 4.3 Gegenanzeigen,
und 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und 4.5 Wechselwirkungen mit
anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).
14
Elimination: Die Plasma-Eliminationshalbwertszeit von Amprenavir liegt zwischen 7,1 und 10,6
Stunden. Nach mehrfacher oraler Gabe von Amprenavir (1200 mg zweimal täglich) kommt es nicht zu
einer signifikanten Arzneistoffakkumulation. Die Ausscheidung von Amprenavir erfolgt hauptsächlich
über den Leberstoffwechsel; weniger als 3 % werden unverändert im Urin ausgeschieden. Ca. 14 %
der verabreichten Amprenavir-Dosis werden in Form von Metaboliten oder als unverändertes
Amprenavir mit dem Urin und ca. 75 % mit den Fäzes ausgeschieden.
Besondere Patientengruppen:
Kinder: Die Pharmakokinetik von Amprenavir bei Kindern (4 Jahre und älter) ist ähnlich wie bei
Erwachsenen. Die Gabe von Agenerase Kapseln, entweder 20 mg/kg zweimal oder 15 mg/kg dreimal
täglich, führt zu einer ähnlichen täglichen Amprenavir-Exposition wie bei Erwachsenen mit einer
Dosierung von 1200 mg zweimal täglich. Amprenavir ist aus der Lösung 14% weniger bioverfügbar
als aus den Kapseln; daher sind Agenerase Lösung und Agenerase Kapseln nicht auf einer
Milligrammbasis austauschbar.
Ältere Patienten: Die Pharmakokinetik von Amprenavir wurde bei Patienten über 65 Jahre noch nicht
untersucht.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen: Patienten mit Nierenfunktionsstörungen wurden nicht
speziell untersucht. Weniger als 3 % der therapeutischen Dosis von Amprenavir wird unverändert im
Urin ausgeschieden. Der Einfluss einer Nierenfunktionsstörung auf die Ausscheidung von Amprenavir
dürfte daher minimal sein, eine Reduzierung der Dosierung bei Patienten mit
Nierenfunktionsstörungen wird nicht für erforderlich gehalten.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen: Die Pharmakokinetik von Amprenavir ist bei Patienten mit
mittelschweren bis schweren Leberfunktionsstörungen signifikant verändert. Der AUC-Wert stieg bei
Patienten mit mittelschweren Leberschäden auf fast das Dreifache und bei Patienten mit schweren
Leberschäden auf das Vierfache an. Korrespondierend zur AUC nimmt die Ausscheidung ab. Die
Dosierung sollte daher bei diesen Patienten reduziert werden (siehe 4.2 Dosierung, Art und Dauer der
Anwendung).
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
In Langzeitstudien zur Kanzerogenität mit Amprenavir an Mäusen und Ratten traten bei männlichen
Tieren benigne hepatozelluläre Adenome bei Dosierungen auf, die dem 2,0-fachen (Mäuse) oder 3,8fachen (Ratte) der Exposition am Menschen, nach zweimal täglicher Gabe von 1200 mg Amprenavir,
entsprachen. An männlichen Mäusen wurden fokale hepatozelluläre Strukturveränderungen in
Dosierungen beobachtet, die dem mindestens 2,0-fachen der humantherapeutischen Dosis entsprachen.
Eine erhöhte Inzidenz an hepatozellulären Karzinomen wurde bei allen männlichen Mäusen in den mit
Amprenavir behandelten Gruppen beobachtet. Diese Erhöhung war jedoch in den entsprechenden
Tests statistisch nicht signifikant im Vergleich zu männlichen Mäusen der Kontrollgruppe. Der
zugrunde liegende Mechanismus für die Entstehung der hepatozelulären Adenome und Karzinome
wurde noch nicht aufgeklärt und die Relevanz dieser beobachteten Effekte für den Menschen ist
unklar. Aus den vorliegenden Expositionsdaten am Menschen, sowohl aus klinischen Studien als auch
aus der therapeutischen Verwendung, ergeben sich jedoch wenig Hinweise für die Annahme einer
klinischen Relevanz dieser Befunde.
In einer Standardbatterie von In-vivo- und In-vitro-Genotoxizitätstests, die bakterielle reverse
Mutationstests (Ames-Test), Maus-Lymphom-Test, Mikrokerntest an Ratten und
Chromosomenaberrationstest an menschlichen peripheren Lymphozyten beinhaltetenden, war
Amprenavir weder mutagen noch genotoxisch.
In toxikologischen Studien an geschlechtsreifen Tieren waren klinisch relevante Befunde auf
Leberfunktions- und gastrointestinale Störungen beschränkt. Lebertoxizität zeigte sich in einem
Anstieg der Leberenzyme und des Lebergewichts sowie in mikroskopisch auffälligen Befunden
15
einschließlich hepatozytischer Nekrose. Diese Lebertoxizität kann im klinischen Alltag durch
Messung von AST, ALT und der Aktivität der alkalischen Phosphatase überwacht und nachgewiesen
werden. Bisher wurde in klinischen Studien noch keine signifikante Lebertoxizität bei Patienten
beobachtet, weder während der Verabreichung von Agenerase noch nach Ende der Behandlung.
Amprenavir beeinflusste nicht die Fertilität.
Lokale Reaktionen und sensibilisierende Eigenschaften traten in Tierversuchen nicht auf. Lediglich
bei Kaninchen wurden leichte Irritationen des Auges beobachtet.
Studien zur Toxizität bei Jungtieren, die ab einem Alter von 4 Tagen behandelt wurden, zeigten
sowohl bei den Kontrolltieren als auch bei den mit Amprenavir behandelten Tieren eine hohe
Mortalität. Diese Ergebnisse lassen darauf schließen, dass in Jungtieren die Metabolisierungswege
noch nicht voll ausgereift sind, so dass Amprenavir oder andere kritische Bestandteile der
Formulierung (z. B. Propylenglycol, PEG 400) nicht metabolisiert oder ausgeschieden werden können.
Die Möglichkeit anaphylaktischer Reaktionen auf PEG 400 kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.
In klinischen Studien wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Amprenavir bei Kindern unter 4
Jahren nicht belegt.
Bei trächtigen Mäusen, Ratten und Kaninchen wurden keine schwerwiegenden Wirkungen auf die
embryo-foetale Entwicklung beobachtet. Bei einer systemischen Plasmaexposition, die signifikant
unter (Kaninchen) oder nicht signifikant höher (Ratten) als die erwartete Exposition unter
therapeutischer Dosierung beim Menschen lag, wurden jedoch eine Reihe von geringfügigen
Veränderungen einschließlich Thymuselongation und geringfügige Skelettveränderungen beobachtet,
die auf eine verzögerte Entwicklung hinweisen. Eine dosisabhängige Zunahme des Plazentagewichts
mit möglichem Effekt auf die Plazentafunktion wurde bei Kaninchen und Ratten beobachtet. Es wird
daher empfohlen, dass Frauen im gebärfähigen Alter, die Agenerase einnehmen, zuverlässige
Verhütungsmethoden (z. B. Barriere-Methoden) anwenden.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Kapselhülle: Gelatine, Glycerol, Sorbitol und Sorbitollösung, Titandioxid und rote Tinte zum
Bedrucken
Kapselfüllstoffe: Tocofersolan (TPGS), Macrogol 400 (PEG 400), Propylenglycol
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C lagern.
Das Behältnis fest verschlossen halten.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Weiße Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE), die 480 Kapseln enthalten.
16
6.6
Hinweise für die Handhabung und Entsorgung
Keine speziellen Hinweise.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Glaxo Group Ltd
Greenford Road
Greenford
Middlesex UB6 0NN
Vereinigtes Königreich
8.
ZULASSUNGSNUMMER
EU/1/00/148/001
9.
DATUM DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
20. Oktober 2000
10.
STAND DER INFORMATION
17
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Agenerase 150 mg Weichkapseln
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Kapsel enthält 150 mg Amprenavir.
Hilfsstoffe siehe unter 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Weichkapseln
Die Weichkapseln sind oblong, opak, von weißlicher bis cremiger Farbe und mit dem Aufdruck ‘GX
CC2’ versehen.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Agenerase ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV-1infizierten, Proteasehemmer-vorbehandelten Erwachsenen und Kindern ab 4 Jahren, angezeigt.
Der Einsatz von Amprenavir sollte unter Berücksichtigung des individuellen viralen Resistenzmusters
und der Vorbehandlung des Patienten erfolgen (siehe Abschnitt 5.1 Pharmakodynamische
Eigenschaften).
Bei mit Proteasehemmern nicht vorbehandelten Patienten ist Agenerase weniger wirksam als
Indinavir.
Bei intensiv mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten wurde die Anwendung von Agenerase
nicht ausreichend untersucht.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Behandlung der HIVInfektion besitzt.
Dem Patienten sollte verdeutlicht werden, wie wichtig die vollständige Befolgung des empfohlenen
Dosierungsplans ist.
Agenerase wird oral verabreicht und kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Für Kinder und Patienten, die keine Kapseln schlucken können, steht Agenerase auch als Lösung zum
Einnehmen zur Verfügung. Die Bioverfügbarkeit von Amprenavir als Lösung zum Einnehmen ist um
14 % geringer als von Amprenavir als Kapsel; daher sind Agenerase Kapseln und Lösung zum
Einnehmen auf einer Milligramm pro Milligramm Basis nicht austauschbar (siehe 5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften).
Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahre (über 50 kg Körpergewicht): Die empfohlene Dosis
für Agenerase Kapseln beträgt 1200 mg Amprenavir zweimal täglich in Kombination mit anderen
antiretroviralen Arzneimitteln.
Wenn Agenerase Kapseln bei Erwachsenen in Kombination mit Ritonavir angewendet werden, wird
eine reduzierte Dosierung von Amprenavir (600 mg zweimal täglich) und Ritonavir (100-200 mg
18
zweimal täglich) empfohlen. Wenn Efavirenz Bestandteil des Behandlungsplans ist, sollten die
pharmakokinetischen Wechselwirkungen berücksichtigt und die Dosen entsprechend angepasst
werden (siehe 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).
Kinder (4 bis 12 Jahre) und Personen mit weniger als 50 kg Körpergewicht: Die empfohlene
Dosis für Agenerase Kapseln beträgt 20 mg Amprenavir/kg Körpergewicht zweimal täglich in
Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln bis zu einer Tageshöchstdosis von 2400 mg
Amprenavir, die nicht überschritten werden sollte.
Die pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Agenerase und niedrigen Dosen von Ritonavir
oder anderen Proteasehemmern wurden bei Kindern nicht untersucht. Daher sollten solche
Kombinationen bei Kindern vermieden werden.
Kinder unter 4 Jahren: Agenerase wird bei Kindern unter 4 Jahren nicht empfohlen (siehe 5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit).
Ältere Patienten: Die Pharmakokinetik, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Amprenavir wurden
bei Patienten über 65 Jahre nicht untersucht (siehe 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften).
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Eine Dosisanpassung wird bei Patienten mit
eingeschränkter Nierenfunktion nicht für notwendig erachtet (siehe 5.2 Pharmakokinetische
Eigenschaften).
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Amprenavir wird hauptsächlich über die Leber
metabolisiert. Agenerase sollte bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht
angewendet werden. Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit wurden in dieser Patientengruppe nicht
untersucht. Basierend auf den pharmakokinetischen Daten sollte die Agenerase-Dosis bei erwachsenen
Patienten mit mittelschwererer Leberfunktionsstörung auf 450 mg zweimal täglich und bei Patienten
mit schweren Leberfunktionsstörungen auf 300 mg zweimal täglich reduziert werden. Für Kinder mit
eingeschränkter Leberfunktion kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden (siehe 5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften).
4.3
Gegenanzeigen
Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Amprenavir oder einem der sonstigen Bestandteile der
Kapseln.
Agenerase darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht werden, die eine geringe
therapeutische Breite besitzen und außerdem Substrate des Cytochrom P450-Isoenzyms 3A4
(CYP3A4) darstellen. Die gleichzeitige Verabreichung kann zu einer kompetitiven Hemmung der
Metabolisierung dieser Substanzen führen und möglicherweise schwerwiegende und/oder
lebensbedrohliche Nebenwirkungen hervorrufen wie Herzrhythmusstörungen (z. B. Terfenadin,
Astemizol, Cisaprid, Pimozid), verlängerte Sedierung oder Atemdepression (z. B. Triazolam,
Diazepam, Flurazepam, Midazolam) oder andere Erscheinungen (z. B. Ergotaminderivate).
Agenerase darf nicht zusammen mit Rifampicin verabreicht werden, da Rifampicin die minimale
Plasmakonzentration (Cmin)von Amprenavir um ca. 92 % senkt (siehe 4.5 Wechselwirkungen mit
anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).
Pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, dürfen aufgrund des
Risikos reduzierter Plasmakonzentrationen und einer verminderten therapeutischen Wirkung von
Amprenavir während der Einnahme von Amprenavir nicht angewendet werden (siehe 4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).
19
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Die Patienten sollten darüber aufgeklärt werden, dass Agenerase oder jede andere derzeitige
antiretrovirale Therapie die HIV-Infektion nicht heilen kann. Opportunistische Infektionen und andere
Komplikationen einer HIV-Infektion können also weiterhin auftreten. Die derzeitige antiretrovirale
Therapie einschließlich der Behandlung mit Agenerase setzt das Risiko einer Übertragung von HIV
auf andere durch sexuellen Kontakt oder Kontamination mit Blut nicht herab. Angemessene
Vorsichtsmaßnahmen sollen daher weiterhin angewandt werden.
Auf Basis der derzeitig vorliegenden pharmakokinetischen Daten, sollte Amprenavir immer in
Kombination mit mindestens zwei anderen antiretroviralen Substanzen angewendet werden. Wenn
Amprenavir als Monotherapie verabreicht wird, treten schnell resistente Viren auf (siehe 5.1
Pharmakokinetische Eigenschaften).
Amprenavir wird in erster Linie über die Leber metabolisiert. Bei Patienten mit
Leberfunktionsstörungen sollte Agenerase mit Vorsicht angewendet werden. Die Agenerase-Dosis
sollte bei Patienten mit mittelschweren bis schweren Leberfunktionsstörungen reduziert werden (siehe
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung).
Amprenavir wirkt wie andere HIV-Proteasehemmer hemmend auf das Cytochrom P450-Isoenzym
3A4 (CYP3A4). Agenerase darf nicht zusammen mit Arzneimitteln verabreicht werden, die eine
geringe therapeutische Breite aufweisen und Substrate für CYP3A4 darstellen (siehe 4.3
Gegenanzeigen). Die Kombination mit anderen Arzneimitteln kann zu schwerwiegenden und/oder
lebensbedrohlichen Wechselwirkungen führen. Es ist daher Vorsicht geboten, wenn Agenerase
zusammen mit Arzneimitteln verabreicht wird, die als Induktoren, Hemmer oder Substrate von
CYP3A4 gelten (siehe 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige
Wechselwirkungen).
Da die Verstoffwechselung der HMG-CoA-Reduktase-Hemmer Lovastatin und Simvastatin stark von
CYP3A4 abhängig ist, wird eine gleichzeitige Verabreichung von Agenerase mit Lovastatin und
Simvastatin wegen des erhöhten Risikos von Myopathien einschließlich Rhabdomyolysen nicht
empfohlen. Vorsicht ist ebenso bei gleichzeitiger Verabreichung von Agenerase mit Atorvastatin, das
in geringerem Ausmaß über CYP3A4 verstoffwechselt wird, geboten. Unter diesen Umständen sollte
eine Verringerung der Atorvastatindosis in Betracht gezogen werden. Sollte eine Behandlung mit
einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor angezeigt sein, werden Pravastatin oder Fluvastatin empfohlen
(siehe Abschnitt 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).
Die Verstoffwechselung der HMG-CoA-Reduktase-Hemmer Lovastatin und Simvastatin ist stark von
Für einige Substanzen, die schwerwiegende oder lebensbedrohliche Nebenwirkungen verursachen
können, wie Amiodaron, Phenobarbital, Phenytoin, Lidocain (systemisch), trizyklische
Antidepressiva, Chinidin und Warfarin (überwachte International Normalised Ratio), stehen Methoden
zur Bestimmung der Wirkstoffkonzentration zur Verfügung. Durch die Überwachung der
Wirkstoffspiegel bei gleichzeitiger Anwendung der Präparate kann das Risiko für Nebenwirkungen
eingedämmt werden.
Aufgrund der Möglichkeit metabolischer Wechselwirkungen mit Amprenavir kann die Wirksamkeit
von hormonellen Kontrazeptiva verändert sein, jedoch sind die Informationen nicht ausreichend, um
die Art der Wechselwirkungen einschätzen zu können. Daher werden für Frauen im gebärfähigen
Alter alternative Verhütungsmethoden empfohlen (siehe 4.5 Wechselwirkungen mit anderen
Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).
Die gleichzeitige Verabreichung von Amprenavir mit Methadon führt zu einer Abnahme der
Methadonkonzentration. Wenn Methadon zusammen mit Amprenavir verabreicht wird, sollten die
Patienten daher auf Opiatentzugssymptome hin überwacht werden, insbesondere wenn daneben auch
noch niedrige Dosen von Ritonavir verabreicht werden. Derzeit kann keine Empfehlung gegeben
werden, wie die Amprenavir-Dosis bei gleichzeitiger Verabreichung mit Methadon angepasst werden
sollte.
20
Agenerase Kapseln enthalten Vitamin E (36IU/50 mg Kapsel), daher wird die zusätzliche Einnahme
von Vitamin E nicht empfohlen.
Wegen des möglichen Risikos einer Toxizität aufgrund des hohen Propylenglycolgehalts der
Agenerase Lösung zum Einnehmen ist diese Darreichungsform bei Kindern unter einem Alter von 4
Jahren kontraindiziert und sollte mit Vorsicht bei bestimmten anderen Patientengruppen angewendet
werden. Die Fachinformation von Agenerase Lösung zum Einnehmen sollte eingesehen werden, um
alle notwendigen Informationen für eine Verschreibung zu erhalten.
Hautauschläge/Hautreaktionen: Die meisten Patienten mit einem schwachen oder mittelschweren
Hautausschlag können die Einnahme von Agenerase fortsetzen. Geeignete Antihistaminika (z. B.
Cetirizindihydrochlorid) können den Juckreiz reduzieren und das Abklingen des Hautausschlages
beschleunigen. Agenerase sollte auf Dauer abgesetzt werden, wenn ein Hautausschlag von
systemischen oder allergischen Symptomen begleitet wird oder die Schleimhäute beteiligt sind (siehe
4.8 Nebenwirkungen).
Bei Patienten, die eine antiretrovirale Proteasehemmer-haltige Therapie erhielten, wurde über das
Auftreten von Diabetes mellitus, Hyperglykämie oder eine Exazerbation eines bestehenden Diabetes
mellitus berichtet. Bei einigen dieser Patienten war die Hyperglykämie schwerwiegend und in einigen
Fällen zusätzlich mit einer Ketoazidose verbunden. Viele der Patienten hatten andere Erkrankungen,
zu deren Therapie Medikamente erforderlich waren, die mit der Entwicklung eines Diabetes mellitus
oder einer Hyperglykämie in Verbindung gebracht werden.
Eine antiretrovirale Kombinationsbehandlung unter Einschluss von Proteasehemmern ist bei einigen
Patienten mit einer Umverteilung des Körperfettes verbunden.
Proteasehemmer sind auch mit metabolischen Veränderungen wie Hypertriglyzeridämie,
Hypercholesterolämie, Insulinresistenz und Hyperglykämie verbunden. Bei der klinischen
Untersuchung der Patienten sollte daher auf physische Anzeichen einer Fettverteilungsstörung
geachtet werden. Die Messung von Serumlipiden und Blutglukose sollte in Erwägung gezogen
werden. Der Mechanismus dieser Erscheinungen und die Langzeitfolgen wie ein erhöhtes Risiko von
kardiovaskulären Erkrankungen sind derzeit unbekannt.
Bei hämophilen Patienten (Typ A und B), die mit Proteasehemmern behandelt wurden, liegen Berichte
über eine Zunahme von Blutungen einschließlich spontaner kutaner Hämatome und Hämarthrosen vor.
Einigen Patienten wurde zusätzlich Faktor VIII gegeben. In über der Hälfte dieser Fälle wurde die
Behandlung mit Proteasehemmern fortgesetzt bzw. nach Abbruch wieder aufgenommen. Ein kausaler
Zusammenhang wird vermutet, der Wirkmechanismus ist allerdings nicht geklärt. Hämophile
Patienten sollten daher auf die Möglichkeit einer Zunahme von Blutungen aufmerksam gemacht
werden.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Amprenavir wird hauptsächlich in der Leber über CYP3A4 metabolisiert. Daher können Arzneimittel,
die entweder auf dem gleichen Weg metabolisiert werden oder die Aktivität von CYP3A4 verändern,
die Pharmakokinetik von Amprenavir verändern. Umgekehrt kann Amprenavir in ähnlicher Weise die
Pharmakokinetik von anderen Arzneimitteln, die über diesen Weg verstoffwechselt werden,
beeinflussen.
Terfenadin, Cisaprid, Pimozid, Triazolam, Diazepam, Midazolam, Flurazepam, Ergotamin,
Dihydroergotamin und Astemizol sind bei Patienten, die Agenerase erhalten, kontraindiziert. Die
gleichzeitige Verabreichung kann zu einer kompetitiven Hemmung der Verstoffwechselung dieser
Produkte und somit zu schwerwiegenden, lebensbedrohlichen Ereignissen führen (siehe 4.3
Gegenanzeigen).
Folgende Daten zu Wechselwirkungen von besonderer Bedeutung liegen für Erwachsene vor.
21
Antiretrovirale Arzneimittel
·
Proteasehemmer (PIs):
Indinavir: Die AUC, die Cmin und die Cmax von Indinavir waren um 38 %, 27 % bzw. 22 % erniedrigt,
wenn Indinavir zusammen mit Amprenavir verabreicht wurde. Die klinische Relevanz dieser
Änderungen ist nicht bekannt. Die AUC, die Cmin und Cmax von Amprenavir waren um 33 %, 25 %
bzw. 18 % erhöht. Eine Dosisanpassung für eines der Arzneimittel ist nicht erforderlich, wenn
Indinavir zusammen mit Amprenavir verabreicht wird.
Saquinavir: Die AUC und die Cmin von Saquinavir waren um 19 % bzw. 48 % erniedrigt und die Cmax
um 21 % erhöht, wenn Saquinavir zusammen mit Amprenavir verabreicht wurde. Die klinische
Relevanz dieser Änderungen ist nicht bekannt. Die AUC, die Cmin und die Cmax von Amprenavir waren
um 32 %, 14 % bzw. 37 % erniedrigt. Eine Dosisanpassung für eines der Arzneimittel ist nicht
erforderlich, wenn Saquinavir in Kombination mit Amprenavir angewendet wird.
Nelfinavir: Bei gleichzeitiger Anwendung mit Amprenavir waren die AUC, die Cmin und die Cmax von
Nelfinavir um 15 %, 14 % bzw. 12 % erhöht. Die Cmax von Amprenavir war um 14 % erniedrigt,
während die AUC und die Cmin um 9 % bzw. 189 % erhöht waren. Eine Dosisanpassung für eines der
Arzneimittel ist nicht erforderlich, wenn Nelfinavir zusammen mit Amprenavir verabreicht wird (siehe
auch Efavirenz unten)
Ritonavir: Die AUC, Cmin und Cmax von Amprenavir waren um 131 %, 484 % bzw. 33 % erhöht, wenn
Ritonavir (200 mg zweimal täglich) in Kombination mit Amprenavir (1200 mg zweimal täglich)
verabreicht wurde. Im Falle einer Kombinationsbehandlung bei Erwachsenen sollten die Dosen beider
Arzneimittel reduziert werden (siehe 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung – siehe auch
Efavirenz unten). In der klinischen Praxis werden Dosierungen von 600 mg Amprenavir zweimal
täglich und Ritonavir 100 mg zweimal täglich eingesetzt; die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit
dieser Therapieregimes wird derzeit noch untersucht.
Bei Kindern und Patienten mit Nierenfunktionsstörung kann zur Anwendung von Amprenavir in
Kombination mit anderen Proteasehemmern keine Dosierungsempfehlung gegeben werden. Bei
Patienten mit Leberfunktionsstörung sollten derartige Kombinationen vermieden werden.
·
Nukleosidanaloge Reverse Transkriptasehemmer (NRTIs):
Zidovudin: Bei gleichzeitiger Anwendung mit Amprenavir waren AUC und Cmax von Zidovudin um
31 % bzw. 40 % erhöht. Die AUC und Cmax von Amprenavir waren unverändert. Eine Dosisanpassung
für eines der Arzneimittel ist nicht erforderlich, wenn Zidovudin in Kombination mit Amprenavir
angewendet wird.
Lamivudin: Die AUC und Cmax von Lamivudin bzw. Amprenavir waren jeweils unverändert, wenn
diese beiden Arzneimittel gleichzeitig verabreicht wurden. Eine Dosisanpassung für eines der
Arzneimittel bei gleichzeitiger Anwendung von Lamivudin und Amprenavir ist nicht erforderlich.
Abacavir: Die AUC, Cmin und die Cmax von Abacavir waren unverändert, wenn Abacavir zusammen
mit Amprenavir verabreicht wurde. Die AUC, Cmin und die Cmax von Amprenavir waren um 29 %,
27 % bzw. 47 % erhöht. Eine Dosisanpassung für eines der Arzneimittel bei gleichzeitiger
Anwendung von Abacavir und Amprenavir ist nicht erforderlich.
Didanosin: Es wurde keine pharmakokinetische Studie zur Anwendung von Agenerase in
Kombination mit Didanosin durchgeführt, jedoch wird aufgrund der antaziden Komponente von
Didanosin empfohlen, dass die Einnahmen von Didanosin und Agenerase mindestens eine Stunde
auseinander liegen (siehe Antazida unten).
22
·
Nicht-nukleosidanaloge Reverse Transkriptaseemmer (NNRTIs):
Efavirenz: Es hat sich gezeigt, dass Efavirenz bei Erwachsenen die Cmax, die AUC und die Cmin, ss von
Amprenavir um ca. 40 % senkt. Wenn Amprenavir mit Ritonavir kombiniert wird, wird die Wirkung
durch die den pharmakokinetischen Verstärkungs(„Booster“)-Effekt des Ritonavirs kompensiert.
Deshalb ist bei Gabe von Efavirenz in Kombination mit Amprenavir (600 mg zweimal täglich) und
Ritonavir (100 oder 200 mg zweimal täglich) keine Dosisanpassung erforderlich.
Wenn Efavirenz in Kombination mit Amprenavir und Nelfinavir verabreicht wird, ist fener für keines
der Arzneimittel eine Dosisanpassung erforderlich.
Die Behandlung mit Efavirenz in Kombination mit Amprenavir und Saquinavir wird nicht empfohlen,
da sich die Exposition beider Proteasehemmer erniedrigen würde.
Für die gleichzeitige Verabreichung von Amprenavir mit anderen Proteasehemmern und Efavirenz bei
Kindern und Patienten mit Nierenfunktionsstörung kann keine Dosierungsempfehlung gegeben
werden. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen sollten derartige Kombinationen vermieden
werden.
Nevirapin: Aufgrund seiner Wirkung auf andere HIV-Proteasehemmer, ist eine Senkung der
Serumkonzentration von Amprenavir durch Nevirapin möglich.
Delavirdin: Die gleichzeitige Gabe von Amprenavir verringert die AUC, Cmax und Cmin von Delavidin
um 61 %, 47 % und 88 %. Die AUC, Cmax und Cmin von Amprenavir werden dagegen um 130 %, 40 %
und 125 % erhöht. Für die gleichzeitige Anwendung von Amprenavir und Delavirdin kann keine
Dosierungsempfehlung gegeben werden. Falls diese Arzneimittel gleichzeitig verwendet werden
sollten, ist Vorsicht geboten, da Delavirdin wegen der verringerten beziehungsweise möglicherweise
subtherapeutischen Plasmaspiegel weniger wirksam sein könnte.
Antibiotika / Antimykotika:
Rifampicin: Rifampicin ist ein potenter Induktor von CYP3A4. Die gleichzeitige Verabreichung mit
Amprenavir führt zu einer Reduktion der Cmin und AUC von Amprenavir um 92 % bzw. 82 %.
Rifampicin darf nicht gleichzeitig mit Amprenavir angewendet werden (siehe 4.3 Gegenanzeigen).
Rifabutin: Die gleichzeitige Gabe von Amprenavir und Rifabutin führte zu einem Anstieg der
Plasmakonzentration (AUC) von Rifabutin um 193 % und damit zu einem Anstieg der mit Rifabutin
verbundenen Nebenwirkungen. Der Anstieg der Rifabutin-Plasmakonzentration ist wahrscheinlich auf
die Hemmung der Rifabutin-Metabolisierung über CYP3A4 durch Amprenavir zurückzuführen. Wenn
es aus klinischen Gründen erforderlich ist, Rifabutin zusammen mit Agenerase zu verabreichen, wird
zu einer Reduzierung der Dosierung von Rifabutin auf mindestens die Hälfte der empfohlenen Dosis
geraten, obwohl hierzu keine klinischen Daten vorliegen.
Clarithromycin: Die AUC und die Cmin von Clarithromycin waren unverändert und die Cmax um 10 %
erniedrigt, wenn Clarithromycin mit Amprenavir verabreicht wurde. Die AUC, die Cmin und die Cmax
von Amprenavir waren um 18 %, 39 % bzw. 15 % erhöht. Eine Dosisanpassung für eines der
Arzneimittel ist nicht erforderlich, wenn Clarithromycin in Kombination mit Amprenavir verabreicht
wird.
Erythromycin: Pharmakokinetische Studien mit Agenerase in Kombination mit Erythromycin wurden
nicht durchgeführt, jedoch könnten die Plasmaspiegel beider Arzneimittel im Fall der gleichzeitigen
Verabreichung erhöht sein.
Ketoconazol: Die AUC und Cmax von Ketoconazol waren um 44 % bzw. 19 % erhöht, wenn
Ketoconazol gleichzeitig mit Amprenavir verabreicht wurde. Die AUC von Amprenavir war um 31 %
erhöht und die Cmax um 16 % erniedrigt. Eine Dosisanpassung für eines der beiden Arzneimittel ist
nicht notwendig, wenn Ketoconazol gleichzeitig mit Amprenavir verabreicht wird.
23
Andere mögliche Wechselwirkungen
Andere Arzneimittel, die unten aufgeführt werden, darunter auch Substrate, Hemmer oder Induktoren
von CYP3A4, können, wenn sie gemeinsam mit Agenerase angewendet werden, möglicherweise zu
Wechselwirkungen führen. Die klinische Signifikanz dieser möglichen Wechselwirkungen ist
unbekannt und wurde nicht untersucht. Die Patienten sollten daher auf toxische Reaktionen, die mit
diesen Arzneimitteln verbunden sind, überwacht werden, wenn sie in Kombination mit Agenerase
angewendet werden.
Antazida: Basierend auf den Daten anderer Proteasehemmer ist es ratsam, dass Antazida nicht zur
gleichen Zeit wie Agenerase eingenommen werden, da es zu Resorptionsstörungen kommen kann. Es
wird empfohlen, dass zwischen der Einnahme von Agenerase und eines Antazidums ein Zeitraum von
mindestens einer Stunde liegt.
Benzodiazepine: Die Serum-Konzentrationen von Alprazolam, Triazolam, Midazolam, Chlorazepam,
Diazepam und Flurazepam können durch Amprenavir erhöht werden und zu verstärkter Sedierung
führen (siehe 4.3 Gegenanzeigen).
Calciumkanalblocker: Die Serum-Konzentrationen von Diltiazem, Nicardipin, Nifedipin und
Nimodipin können durch Amprenavir erhöht werden, wodurch möglicherweise die Aktivität und
Toxizität dieser Arzneimittel erhöht wird.
Arzneimittel zur Behandlung von Erektionsstörungen: Basierend auf den Daten für andere
Proteasehemmer ist bei der Verordnung von Sildenafil für Patienten, die Agenerase erhalten, Vorsicht
geboten. Die gleichzeitige Einnahme von Agenerase und Sildenafil kann zu einer gravierenden
Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Sildenafil und somit zu Sildenafil-assoziierten
Nebenwirkungen führen.
HMG-CoA-Reduktase-Hemmstoffe: Bei HMG-CoA-Reduktase-Hemmstoffe wie Lovastatin und
Simvastatin, deren Verstoffwechselung stark von CYP3A4 abhängig ist, sind ausgeprägte Erhöhungen
der Plasmaspiegel bei gleichzeitiger Verabreichung von Agenerase zu erwarten. Da
Plasmaspiegelerhöhungen dieser HMG-CoA-Reduktase-Hemmstoffe zu Myopathie einschließlich
einer Rhabdomyolyse führen können, wird die kombinierte Anwendung dieser Arzneimittel mit
Amprenavir nicht empfohlen. Die Verstoffwechselung von Atorvastatin ist weniger von CYP3A4
abhängig. Bei Anwendung zusammen mit Agenerase sollte die niedrigste mögliche Dosis an
Atorvastatin gegeben werden. Die Verstoffwechselung von Pravastatin und -Fluvastatin ist nicht von
CYP3A4 abhängig, daher sind keine Wechselwirkungen mit Proteasehemmern zu erwarten. Sollte
eine Behandlung mit einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmstoff angezeigt sein, werden Pravastatin
oder Fluvastatin empfohlen.
Methadon und Opiatderivate: Methadon und Opiatderivate: Die gleichzeitige Verabreichung von
Methadon und Amprenavir führte zu einer Abnahme der Cmax und der AUC des aktiven MethadonEnantiomers (R-Enantiomer) um 25 % bzw. 13%, während die Cmax, die AUC und die Cmin des
inaktiven Methadon-Enantiomers (S-Enantiomer) um 48 %, 40 % bzw. 23 % erniedrigt wurden. Wenn
Methadon zusammen mit Amprenavir verabreicht wird, sollten die Patienten daher auf
Opiatentzugssymptome hin überwacht werden, insbesondere wenn daneben auch noch niedrige Dosen
von Ritonavir verabreicht werden.
Im historischen Vergleich mit einer Kontrollgruppe aus einer früheren Studie führte die gleichzeitige
Verabreichung von Methadon und Amprenavir zu einer 30 %-, 27 %- bzw. 25 %igen Abnahme der
AUC, der Cmax bzw. der Cmin von Amprenavir im Serum. Wegen der per se geringen Verläßlichkeit
von historischen Vergleichen kann derzeit keine Empfehlung gegeben werden, wie die AmprenavirDosis anzupassen ist, wenn Amprenavir gleichzeitig mit Methadon verabreicht wird.
Steroide: Östrogene, Gestagene und einige Glukokorticoide können Wechselwirkungen mit
Amprenavir zeigen. Die vorliegenden Informationen sind jedoch unzureichend, um die Art der
Wechselwirkung zu bestimmen. Die gleichzeitige Verabreichung von Ortho-Novum 1/35 (0,035 mg
24
Ethinylestradiol plus 1,0 mg Norethindron) führte zu einer Abnahme der AUC und Cmin von
Amprenavir um 22 % bzw. 20 %, während die Cmax unverändert blieb. Die Cmin von Ethinylestradiol
war um 32 % erhöht, während die AUC und die Cmin von Norethindron um 18 % bzw. 45 %
zunahmen. Für Frauen im gebärfähigen Alter wird daher empfohlen, andere Methoden zur
Empfängnisverhütung einzusetzen.
Johanniskraut: Die Serumspiegel von Amprenavir können durch die gleichzeitige Anwendung von
pflanzlichen Zubereitungen mit Johanniskraut (Hypericum perforatum) erniedrigt werden. Der Grund
hierfür liegt in der Induktion metabolisierender Enzyme durch Johanniskraut. Pflanzliche
Zubereitungen, die Johanniskraut enthalten, dürfen daher nicht mit Agenerase kombiniert werden.
Wenn ein Patient bereits Johanniskraut einnimmt, sind die Amprenavirspiegel und, wenn möglich, die
Viruslast zu überprüfen und das Johanniskraut abzusetzen. Die Amprenavirspiegel könnten durch das
Absetzen von Johanniskraut ansteigen. Es kann sein, dass die Amprenavir-Dosis angepasst werden
muss. Die induzierende Wirkung von Johanniskraut kann bis zu mindestens 2 Wochen nach Absetzen
anhalten (siehe 4.3 Gegenanzeigen).
Andere Arzneimittel: Die Plasmakonzentrationen anderer Arzneimittel können durch Amprenavir
erhöht werden. Dazu gehören Arzneimittel wie Clozapin, Carbamazepin, Cimetidin, Dapson,
Itraconazol und Loratadin.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft: Die sichere Anwendung von Amprenavir während der Schwangerschaft wurde
nicht belegt. In Tierversuchen waren Amprenavir und/oder seine Metaboliten plazentagängig (siehe
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit).
Dieses Arzneimittel darf während der Schwangerschaft nur nach sorgfältiger Abwägung des
möglichen Nutzens für die Mutter im Vergleich zu den möglichen Risiken für den Fötus angewendet
werden.
Stillzeit: In der Milch laktierender Ratten wurden Amprenavir-verwandte Stoffe nachgewiesen,
dennoch ist es bisher nicht bekannt, ob Amprenavir bei Menschen in die Muttermilch übergeht. Eine
Reproduktionsstudie an trächtigen Ratten, denen von der Einnistung in den Uterus bis zum Ende der
Stillzeit Amprenavir verabreicht wurde, zeigte während der Stillzeit eine verminderte Zunahme des
Körpergewichts bei der Nachkommenschaft. Die bei diesem Befund erhobene systemische Exposition
ähnelte der Exposition beim Menschen nach Verabreichung der empfohlenen Tagesdosis. Die weitere
Entwicklung der Nachkommenschaft einschließlich Fertilität und Reproduktionsfähigkeit wurde durch
die Verabreichung von Amprenavir an das Muttertier nicht beeinträchtigt.
Es wird daher empfohlen, dass Mütter, die mit Agenerase behandelt werden, ihre Kinder nicht stillen.
Außerdem wird generell empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen ihre Kinder nicht stillen, um eine
Übertragung von HIV zu vermeiden.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von
Maschinen durchgeführt.
4.8
Nebenwirkungen
Die Unbedenklichkeit von Agenerase wurde bei Erwachsenen und bei Kindern ab 4 Jahren in
kontrollierten klinischen Studien in Kombination mit verschiedenen anderen antiretroviralen
Arzneimitteln untersucht. Unerwünschte Ereignisse, die möglicherweise in Zusammenhang mit der
Anwendung von Agenerase stehen, waren gastrointestinale Symptome, Hautausschläge und
orale/periorale Parästhesie. Die meisten mit der Agenerase-Behandlung verbundenen
Nebenwirkungen waren leicht bis mäßig ausgeprägt, traten früh auf und führten selten zum
Behandlungsabbruch. Bei vielen dieser Ereignisse ist nicht geklärt, ob sie in Zusammenhang mit der
25
Einnahme von Agenerase oder einem anderen gleichzeitig zur HIV-Behandlung angewandten
Arzneimittel stehen, oder ob sie eine Folge der Grunderkrankung sind.
Das Sicherheitsprofil bei Kindern ähnelt dem, das man bei Erwachsenen beobachtet hat.
Die häufigsten klinischen Nebenwirkungen, die in zwei großen klinischen Studien bei Erwachsenen
im Zusammenhang mit der Studienmedikation beobachtet wurden und die von mindestens mäßiger
Intensität (Grad 2 oder höher) waren, sind unten zusammengefasst. Alle Ereignisse, die bei
mindestens 1 % der mit Amprenavir behandelten Personen beobachtet wurden, sind angeführt.
Nebenwirkungen,
nach
Organsystemen
geordnet
PROAB3001
Antiretroviral unbehandelte
Patienten
PROAB3006
NRTI-vorbehandelte
Patienten
Agenerase/
NRTIs
Indinavir /
NRTIs
(n = 245)
(n = 241)
17%
4%
14%
6%
10%
3%
3%
19%
5%
4%
2%
5%
Agenerase /
Lamivudin /
Zidovudin
(n = 113)
Lamivudin /
Zidovudin
(n = 109)
31%
11%
10%
9%
Gastrointestinale
Nebenwirkungen
Übelkeit
Erbrechen
Blähungen
Durchfall
Unwohlsein
(abdominal)
Unterleibsschmerzen
Dyspeptische
Symptome
Lockerer Stuhl
4%
4%
< 1%
< 1%
< 1%
4%
1%
5%
3%
< 1%
< 1%
< 1%
< 1%
1%
1%
< 1%
Nebenwirkungen
auf die Haut
Hautausschlag
19%
< 1%
9%
< 1%
11%
2%
2%
< 1%
12%
2%
0%
< 1%
4%
< 1%
2%
2%
< 1%
0%
Psychische
Nebenwirkungen
Affektive Störungen
Depressive Störungen
4%
3%
0%
0%
< 1%
0%
Unspezifische
Nebenwirkungen
Müdigkeit
Appetitlosigkeit
11%
2%
8%
3%
2%
< 1%
2%
0%
Neurologische
Nebenwirkungen
Kopfschmerzen
Schlafstörungen
Tremor
Orale/periorale
Parästhesie
26
Hautausschläge waren normalerweise leicht bis mäßig ausgeprägt, erythematöser oder
makulopapulöser Natur, mit oder ohne Juckreiz und traten i. d. R. während der zweiten
Behandlungswoche auf. Sie verschwanden spontan innerhalb von zwei Wochen ohne Abbruch der
Behandlung mit Amprenavir. Eine höhere Inzidenz von Hautausschlägen wurde bei Patienten
berichtet, die mit Amprenavir in Kombination mit Efavirenz behandelt wurden. Schwere oder
lebensbedrohliche Hautreaktionen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom traten bei Patienten, die
mit Amprenavir behandelt wurden, selten (< 1 %) auf (siehe 4.4 Warnhinweise und
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
Anzeichen für eine abnorme Fettumverteilung waren unter Amprenavir selten. Unter 113
antiretroviral nicht vorbehandelten Personen, welche mit Amprenavir in Kombination mit Lamivudin
/Zidovudin über eine mittlere Dauer von 36 Wochen behandelt worden waren, wurde nur ein Fall
(Stiernacken) (< 1 %) beobachtet. In der Studie PROAB 3006 traten unter 245 mit NRTIs und
Amprenavir behandelten Patienten 7 Fälle (3%) auf. Im Vergleich dazu wurden bei Personen unter
einer Kombinationstherapie mit Indinavir und verschiedenen NRTIs über eine mittlere Dauer von 56
Wochen 27 Fälle (11 %) bei 241 Patienten beobachtet (p < 0,001).
Änderungen der Laborwerte traten unter Therapie mit Amprenavir gelegentlich auf und vor allem bei
Patienten, die schon vor Behandlungsbeginn abnorme Laborwerte hatten. In Phase-III-Studien waren
die am häufigsten unter der Kombinationsbehandlung mit verschiedenen NRTIs auftretenden
Abweichungen (Grad 2 oder höher): erhöhte Transaminasen (5 %), Hypertriglyzeridämie (4 %),
erhöhte Amylasen (2,5 %), Hyperbilirubinämie (< 1 %), und Hyperglykämie (< 1 %); fast alle
Personen mit verändertem Leberfunktionstest waren mit dem Hepatitis B- oder C-Virus co-infiziert.
Ein erhöhter Kreatininphosphokinasewert (CPK), Myalgie, Myositis und selten Rhabdomyolyse
wurden unter Proteasehemmer-Behandlung berichtet, vor allem in Kombination mit
Nukleosidanaloga.
4.9
Überdosierung
Es liegen nur begrenzte Daten zur Überdosierung von Agenerase vor. Im Falle einer Überdosierung ist
der Patient auf Anzeichen einer Intoxikation (siehe 4.8 Nebenwirkungen) zu beobachten, wenn
erforderlich, sind notwendige unterstützende Maßnahmen einzuleiten. Da Amprenavir weitgehend an
Plasma-Proteine gebunden wird, ist eine Elimination von Amprenavir aus dem Blut per Dialyse nicht
möglich.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Proteasehemmer, ATC-Code: J05A E05.
Amprenavir ist ein kompetitiver Hemmer der HIV-Protease. Es hemmt die Fähigkeit der viralen
Protease, die für die Virusreplikation notwendigen Proteine aus deren Vorläufermolekülen
abzuspalten.
Amprenavir ist in vitro ein potenter und selektiver Hemmer der Replikation von HIV-1 und HIV-2. In
isolierter experimenteller Umgebung wurde in vitro eine synergistische Wirkung in Kombination mit
Nukleosidanaloga einschließlich Didanosin, Zidovudin, Abacavir und dem Proteasehemmer
Saquinavir nachgewiesen. In Kombination mit Indinavir, Ritonavir und Nelfinavir zeigt Amprenavir
additive Effekte.
In seriellen HIV-Passagen in verschiedenen Zellkulturen wurde gezeigt, dass bei der Entwicklung
einer Amprenavir-Resistenz in vitro der Mutation I50V im Proteasegen eine Schlüsselstellung
zukommt, wobei das gemeinsame Auftreten der drei Mutationen I50V + M46I/L + I47V zu einem
mehr als 10fachen Anstieg der IC50 von Amprenavir führt. Dieses Resistenzprofil wurde nicht bei
anderen Proteasehemmern beobachtet, weder in in vitro-Studien noch im klinischen Einsatz. In vitro
27
blieben die Varianten, die gegenüber Amprenavir resistent waren, auf Saquinavir, Indinavir und
Nelfinavir empfindlich, zeigten aber eine 3-5fach erniedrigte Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir.
Die HIV-Variante I50V + M46I/L + I47V war in Anwesenheit von Saquinavir während der in vitro
Passagen instabil: es kam zum Verlust der I47V-Mutation und bei Entwicklung einer Resistenz
gegenüber Saquinavir zu einer Wiederherstellung der Empfindlichkeit gegenüber Amprenavir. Die
Passage dieses Dreifachmutanten in Anwesenheit von Indinavir, Nelfinavir oder Ritonavir führte zur
Selektion von zusätzlichen Mutationen im Proteasegen, die zu einer Doppelresistenz führten. Die
Mutation I84V, die vorübergehend in vitro beobachtet wurde, wurde selten während der AmprenavirTherapie selektiert.
Das Resistenzprofil, das man mit Amprenavir in der klinischen Anwendung beobachtet, unterscheidet
sich von dem der anderen Proteasehemmer. In Übereinstimmung mit in vitro-Untersuchungen ist die
Entwicklung einer Amprenavir-Resistenz während der Therapie in der Mehrheit der Fälle mit einer
Mutation von I50V verbunden. Es wurden jedoch auch drei alternative Mechanismen beobachtet, die
zu einer Entwicklung einer Amprenavir-Resistenz in der Klinik führten und bei denen entweder die
Mutationen I54L/M oder V32I + I47V oder selten I84V involviert waren. Jedes dieser vier
genetischen Muster produziert Viren mit einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber Amprenavir,
einer teilweisen Kreuzresistenz gegenüber Ritonavir, während die Empfindlichkeit gegenüber
Indinavir, Nelfinavir und Saquinavir erhalten bleibt.
Die folgende Tabelle fasst die Mutationen zusammen, die bei Amprenavir behandelten Personen mit
der Entwicklung einer herabgesetzten phänotypischen Empfindlichkeit gegenüber Amprenavir
verbunden sind:
Proteasemutationen, die während einer Amprenavir-haltigen Therapie auftraten und zu einer
herabgesetzten phänotypischen Empfindlichkeit gegenüber Amprenavir führten:
I50V oder I54M/L oder I84V oder
V32I mit I47V
Eine bereits vorliegende Resistenz gegen andere Komponenten einer Protease-haltigen first-line
Therapie ist signifikant mit der nachfolgenden Entwicklung von Protease-Mutationen verbunden. Dies
verdeutlicht die Wichtigkeit, dass alle Komponenten eines Therapieregimes bei einer anstehenden
Änderung der Therapie berücksichtigt werden.
Viele in vitro gegen Proteasehemmer resistente HIV-Varianten und 322 von 433 (74 %) klinisch
gegenüber Proteasehemmern resistente HIV-Varianten, jeweils mit einer Vielzahl von Mutationen, die
zu einer Resistenz gegenüber Proteasehemmern führten, waren gegenüber Amprenavir empfindlich.
Die wichtigste Protease-Mutation, die mit einer Kreuzresistenz gegenüber Amprenavir nach Versagen
der Behandlung mit anderen Proteasehemmern verbunden ist, war I84V, vor allem, wenn auch die
Mutationen L10I/V/F vorhanden sind.
Bei mit mehreren Proteasehemmern vorbehandelten Patienten erhöht sich die Wahrscheinlichkeit
eines Therapieerfolgs mit der zunehmenden Anzahl aktiver Arzneistoffe (d. h. Substanzen, gegen die
das Virus empfindlich ist) in der Folgetherapie. Das Vorhandensein mehrer Schlüsselmutationen
gegenüber Proteasehemmern zum Zeitpunkt der Therapieänderung bei mit Proteasehemmern
vorbehandelten Personen oder die Entwicklung solcher Mutationen während der ProteasehemmerTherapie ist signifikant mit dem Behandlungsergebnis assoziiert. Die Gesamtzahl aller Arten von
Proteasemutationen zum Zeitpunkt der Therapieänderung korreliert ebenfalls mit dem
Behandlungsergebnis bei PI-vorbehandelten Patientengruppen. Die Anwesenheit von drei oder mehr
Mutationen von M46I/L, I54L/M/V, V82A/F/I/T, I84V und L90M in einem Kollektiv von Personen,
die mit mehreren Proteasehemmern vorbehandelt waren, war signifikant mit einem Versagen der
Amprenavir-Behandlung verbunden.
Die folgende Tabelle fasst die Mutationen, die bei klinischen HIV-Isolaten von massiv PIvorbehandelten Patienten identifiziert wurden und die mit einem erhöhten Risiko des Versagens eines
Amprenavir enthaltenden Behandlungsplans verbunden sind, zusammen.
28
Proteasemutationen in HIV-Isolaten von Pi-vorbehandelten Patienten, die mit einer verminderten
virologischen Antwort auf eine nachfolgende Amprenavir-haltige Behandlung verbunden sind:
KOMBINATION VON MINDESTENS DREI DER FOLGENDEN MUTATIONEN:
M46I/L
oder
I54L/M/V
oder
V82A/F/I/T
oder I84V
oder
L90M.
Die Anzahl der Schlüsselmutationen für eine PI-Resistenz steigt deutlich, je länger eine versagende
Therapie mit einem Proteasehemmer fortgeführt wird. Der frühzeitige Abbruch einer versagenden
Therapie wird empfohlen, um die Anhäufung einer Vielzahl von Mutationen in Grenzen zu halten, die
sich auf die nachfolgende Behandlung nachteilig auswirken kann.
Amprenavir wird nicht zur Anwendung in der Monotherapie empfohlen, da sehr schnell resistente
Viren selektiert würden.
Kreuzresistenzen zwischen Amprenavir und Reverse Transkriptasehemmern treten wahrscheinlich
nicht auf, da die Zielenzyme unterschiedlich sind.
Klinische Erfahrungen:
Es konnte gezeigt werden, dass Agenerase in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen,
einschließlich Nukleosidanaloga, Nicht-Nukleosidanaloga und Proteasehemmern, wirksam in der
Behandlung der HIV-Infektion bei Erwachsenen und Kindern ab 4 Jahren ist.
In einer Doppelblind-Studie bei antiretroviral nicht vorbehandelten HIV-infizierten Erwachsenen (n =
232) war Amprenavir in Kombination mit Zidovudin und Lamivudin der Kombination aus Zidovudin
und Lamivudin signifikant überlegen. In einer Intent-to-Treat-Analyse (fehlende Werte oder
vorzeitiger Abbruch werden als Therapie-Versagen betrachtet, in diesem Fall ³400 Kopien/ml) betrug
der Anteil der Personen mit einer Plasma-HIV-1-RNA < 400 Kopien/ml nach 48 Wochen 41 % in der
Amprenavir/Lamivudin/Zidovudin-Gruppe gegenüber 3 % in der Lamivudin/Zidovudin-Gruppe (P <
0,001).
In einer offenen, randomisierten Studie bei NRTI-vorbehandelten, PI-naiven Erwachsenen (n = 504)
war Amprenavir weniger wirksam als Indinavir jeweils in Kombination mit verschiedenen NRTIs: in
der Intent-to-Treat-Analyse lag der Anteil der Personen mit einer Plasma-HIV-RNA < 400 Kopien/ml
in der 48. Woche bei 30 % im Amprenavir-Arm und bei 46 % im Indinavir-Arm (jeder fehlende Wert
oder vorzeitige Abbruch werden als Therapieversager betrachtet, in diesem Fall ³ 400 Kopien).
Die Ergebnisse aus zwei pädiatrischen Studien mit Amprenavir Lösung zum Einnehmen und/oder
Kapseln bei 268 intensiv vorbehandelten Kindern zwischen 2 und 18 Jahren zeigen, dass Amprenavir
auch bei Kindern ein wirksames antiretrovirales Medikament ist. Bei nicht mit Proteasehemmern
vorbehandelten Personen wurde eine Abnahme der mittleren HIV-RNA um mehr als eine Log-Stufe
(log10 Kopien/ml) und eine Verbesserung der Immunantwort (CD4 %) beobachtet.
Die Daten aus mehreren klinischen Studien zeigen, dass bei mit anderen Proteasehemmern
vorbehandelten Patienten eine Folgetherapie mit Amprenavir effektiv sein kann. Analysen der
Korrelation zwischen dem Resistenzprofil und dem Ergebnis der Behandlung unterstützen das
Konzept, Resistenztests durchzuführen, um geeignete Behandlungspläne auszuwählen. Wichtige
pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkungen sollten ebenfalls berücksichtigt werden, wenn
Substanzen zur Kombinationsbehandlung mit Amprenavir ausgewählt werden (siehe 4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).
Unkontrollierte Daten weisen darauf hin, dass mit Amprenavir vorbehandelte Personen erfolgreich mit
anderen Proteasehemmern (z. B. Indinavir) behandelt werden können.
29
Die Anwendung von Agenerase wurde bei mit Proteasehemmern intensiv vorbehandelten Patienten
nicht ausreichend untersucht.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption: Nach oraler Verabreichung wird Amprenavir schnell und gut resorbiert. Die absolute
Bioverfügbarkeit ist mangels einer akzeptablen intravenösen Formulierung zur Anwendung beim
Menschen unbekannt. Ca. 90 % einer oral verabreichten, radioaktiv-markierten Amprenavir-Dosis
wurden überwiegend in Form von Amprenavir-Metaboliten im Urin und der Fäzes wiedergefunden.
Nach oraler Verabreichung beträgt die mittlere Dauer (tmax) bis zur maximalen Serum-Konzentration
von Amprenavir ungefähr 1 bis 2 Stunden für die Kapsel und ungefähr 0,5 bis 1 Stunde für die
Lösung. Ein zweiter Peak wird nach zehn bis zwölf Stunden beobachtet, was entweder durch eine
verzögerte Resorption oder enterohepatische Rezirkulation bedingt ist.
Bei therapeutischer Dosierung (1200 mg Amprenavir zweimal täglich) beträgt die durchschnittliche
Höchstkonzentration im Steady-State (Cmax, ss) von Amprenavir Kapseln ca. 5,36 µg/ml (0,92-9,81)
und die minimale Konzentration im Steady-State (Cmin, ss) 0,28 µg/ml (0,12-0,51). Die
durchschnittliche AUC über ein Dosierungsintervall von 12 Stunden beträgt 18,46 µg.h/ml (3,0232,95). Die 50 mg und 150 mg Weichkapseln haben Bioäquivalenz gezeigt. Die Bioverfügbarkeit der
Lösung zum Einnehmen ist bei gleicher Dosierung geringer als die der Kapseln und weist eine AUC
und Cmax auf, die um 14 % bzw. 19 % erniedrigt sind (siehe 4.2 Art und Dauer der Anwendung).
Die Verabreichung von Amprenavir mit einer Mahlzeit führt zu einer 25 %igen Abnahme der AUC,
hat aber keine Wirkung auf die Konzentration von Amprenavir 12 Stunden nach Dosierung (C12).
Daher blieb die minimale Konzentration im Steady-State (Cminss) von der Nahrungsaufnahme
unbeeinflusst, obgleich die gleichzeitige Nahrungsaufnahme das Ausmaß und die Rate der Resorption
beeinflusst.
Verteilung: Das scheinbare Verteilungsvolumen ist mit ca. 430 l (6 l/kg bei einem Körpergewicht von
70 kg) groß und lässt vermuten, dass Amprenavir aus dem Blutkreislauf frei in das Gewebe penetriert.
Die Amprenavir-Konzentration im Liquor beträgt weniger als 1 % der Plasmakonzentration.
In in vitro-Studien beträgt die Proteinbindung von Amprenavir ca. 90 %. Amprenavir wird neben
Albumin hauptsächlich an das alpha-1-Säure-Glykoprotein (AAG) gebunden. Es hat sich gezeigt, dass
die Konzentration an AAG während der antiretroviralen Therapie abnimmt. Diese Änderung führt zu
einer Abnahme der Gesamtarzneistoffkonzentration im Plasma, wobei die Menge von ungebundenem
Amprenavir, das die aktive Substanz darstellt, wahrscheinlich unverändert bleibt. Während die
absolute Konzentration von ungebundenem Amprenavir konstant bleibt, schwankt der prozentuale
Anteil des freien aktiven Bestandteils während des Dosierungsintervalls in Abhängigkeit von der
Gesamt-Arzneistoffkonzentration im Steady-State über den Bereich von Cmax, ss bis Cmin, ss.. Dieses
führt zu Schwankungen des geschätzten Verteilungsvolumen des gesamten aktiven Bestandteils, das
Verteilungsvolumen des freien Anteils bleibt jedoch unverändert.
Klinisch signifikante Wechselwirkungen aufgrund von Proteinverdrängungsmechanismen mit
Arzneimitteln, die hauptsächlich an AAG gebunden werden, wurden im allgemeinen nicht beobachtet,
hieraus resultierende Wechselwirkungen mit Amprenavir sind daher sehr unwahrscheinlich.
Metabolisierung: Amprenavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert, nur ca. 3 % der
verabreichten Dosis werden in unveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden. Der Abbau über das
Enzym Cytochrom-P450 CYP3A4 stellt den Hauptstoffwechselweg dar.
Amprenavir ist sowohl ein Substrat als auch ein Hemmer von CYP3A4. Daher müssen Arzneimittel,
die CYP3A4 induzieren oder inhibieren bzw. ein Substrat von CYP3A4 darstellen, mit Vorsicht
verabreicht werden, wenn sie gleichzeitig mit Agenerase gegeben werden (siehe 4.3 Gegenanzeigen,
und 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und 4.5 Wechselwirkungen mit
anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).
30
Elimination: Die Plasma-Eliminationshalbwertszeit von Amprenavir liegt zwischen 7,1 und 10,6
Stunden. Nach mehrfacher oraler Gabe von Amprenavir (1200 mg zweimal täglich) kommt es nicht zu
einer signifikanten Arzneistoffakkumulation. Die Ausscheidung von Amprenavir erfolgt hauptsächlich
über den Leberstoffwechsel; weniger als 3 % werden unverändert im Urin ausgeschieden. Ca. 14 %
der verabreichten Amprenavir-Dosis werden in Form von Metaboliten oder als unverändertes
Amprenavir mit dem Urin und ca. 75 % mit den Fäzes ausgeschieden.
Besondere Patientengruppen:
Kinder: Die Pharmakokinetik von Amprenavir bei Kindern (4 Jahre und älter) ist ähnlich wie bei
Erwachsenen. Die Gabe von Agenerase Kapseln, entweder 20 mg/kg zweimal oder 15 mg/kg dreimal
täglich, führt zu einer ähnlichen täglichen Amprenavir-Exposition wie bei Erwachsenen mit einer
Dosierung von 1200 mg zweimal täglich. Amprenavir ist aus der Lösung 14% weniger bioverfügbar
als aus den Kapseln; daher sind Agenerase Lösung und Agenerase Kapseln nicht auf einer
Milligrammbasis austauschbar.
Ältere Patienten: Die Pharmakokinetik von Amprenavir wurde bei Patienten über 65 Jahre noch nicht
untersucht.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen: Patienten mit Nierenfunktionsstörungen wurden nicht
speziell untersucht. Weniger als 3 % der therapeutischen Dosis von Amprenavir wird unverändert im
Urin ausgeschieden. Der Einfluss einer Nierenfunktionsstörung auf die Ausscheidung von Amprenavir
dürfte daher minimal sein, eine Reduzierung der Dosierung bei Patienten mit
Nierenfunktionsstörungen wird nicht für erforderlich gehalten.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen: Die Pharmakokinetik von Amprenavir ist bei Patienten mit
mittelschweren bis schweren Leberfunktionsstörungen signifikant verändert. Der AUC-Wert stieg bei
Patienten mit mittelschweren Leberschäden auf fast das Dreifache und bei Patienten mit schweren
Leberschäden auf das Vierfache an. Korrespondierend zur AUC nimmt die Ausscheidung ab. Die
Dosierung sollte daher bei diesen Patienten reduziert werden (siehe 4.2 Dosierung, Art und Dauer der
Anwendung).
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
In Langzeitstudien zur Kanzerogenität mit Amprenavir an Mäusen und Ratten traten traten bei
männlichen Tieren benigne hepatozelluläre Adenome bei Dosierungen auf, die dem 2,0-fachen
(Mäuse) oder 3,8-fachen (Ratte) der Exposition am Menschen nach zweimal täglicher Gabe von 1200
mg Amprenavir entsprachen. An männlichen Mäusen wurden fokale hepatozelluläre
Strukturveränderungen in Dosierungen beobachtet die dem mindestens 2,0-fachen der
humantherapeutischen Dosis entsprachen.
Eine erhöhte Inzidenz an hepatozellulären Karzinomen wurde bei allen männlichen Mäusen in den mit
Amprenavir behandelten Gruppen beobachtet. Diese Erhöhung war jedoch in den entsprechenden
Tests statistisch nicht signifikant im Vergleich zu männlichen Mäusen der Kontrollgruppe. Der
zugrunde liegende Mechanismus für die Entstehung der hepatozelulären Adenome und Karzinome
wurde noch nicht aufgeklärt und die Relevanz dieser beobachteten Effekte für den Menschen ist
unklarAus den vorliegenden Expositionsdaten am Menschen, sowohl aus klinischen Studien als auch
aus der therapeutischen Verwendung ergaben sich jedoch wenig Hinweise für die Annahme einer
klinischen Relevanz dieser Befunde.
In einer Standardbatterie von In-vivo- und In-vitro-Genotoxizitätstests, die bakterielle reverse
Mutationstests (Ames-Test), Maus-Lymphom-Test, Mikrokerntest an Ratten und
Chromosomenaberrationstest an menschlichen peripheren Lymphozyten beinhaltetenden, war
Amprenavir war Amprenavir weder mutagen noch genotoxisch.
In toxikologischen Studien an geschlechtsreifen Tieren waren klinisch relevante Befunde auf
Leberfunktions- und gastrointestinale Störungen beschränkt. Lebertoxizität zeigte sich in einem
31
Anstieg der Leberenzyme und des Lebergewichts sowie in mikroskopisch auffälligen Befunden
einschließlich hepatozytischer Nekrose. Diese Lebertoxizität kann im klinischen Alltag durch
Messung von AST, ALT und der Aktivität der alkalischen Phosphatase überwacht und nachgewiesen
werden. Bisher wurde in klinischen Studien noch keine signifikante Lebertoxizität bei Patienten
beobachtet, weder während der Verabreichung von Agenerase noch nach Ende der Behandlung.
Amprenavir beeinflusste nicht die Fertilität.
Lokale Reaktionen und sensibilisierende Eigenschaften traten in Tierversuchen nicht auf. Lediglich
bei Kaninchen wurden leichte Irritationen des Auges beobachtet.
Studien zur Toxizität bei Jungtieren, die ab einem Alter von 4 Tagen behandelt wurden, zeigten
sowohl bei den Kontrolltieren als auch bei den mit Amprenavir behandelten Tieren eine hohe
Mortalität. Diese Ergebnisse lassen darauf schließen, dass in Jungtieren die Metabolisierungswege
noch nicht voll ausgereift sind, so dass Amprenavir oder andere kritische Bestandteile der
Formulierung (z. B. Propylenglycol, PEG 400) nicht metabolisiert oder ausgeschieden werden können.
Die Möglichkeit anaphylaktischer Reaktionen auf PEG 400 kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.
In klinischen Studien wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Amprenavir bei Kindern unter 4
Jahren nicht belegt.
Bei trächtigen Mäusen, Ratten und Kaninchen wurden keine schwerwiegenden Wirkungen auf die
embryo-foetale Entwicklung beobachtet. Bei einer systemischen Plasmaexposition, die signifikant
unter (Kaninchen) oder nicht signifikant höher (Ratten) als die erwartete Exposition unter
therapeutischer Dosierung beim Menschen lag, wurden jedoch eine Reihe von geringfügigen
Veränderungen einschließlich Thymuselongation und geringfügige Skelettveränderungen beobachtet,
die auf eine verzögerte Entwicklung hinweisen. Eine dosisabhängige Zunahme des Plazentagewichts
mit möglichem Effekt auf die Plazentafunktion wurde bei Kaninchen und Ratten beobachtet. Es wird
daher empfohlen, dass Frauen im gebärfähigen Alter, die Agenerase einnehmen, zuverlässige
Verhütungsmethoden (z. B. Barriere-Methoden) anwenden.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Kapselhülle: Gelatine, Glycerol, D-Sorbitol und Sorbitollösung, Titandioxid und rote Tinte zum
Bedrucken
Kapselfüllstoffe: Tocofersolan (TPGS), Macrogol 400 (PEG 400), Propylenglycol
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C lagern.
Das Behältnis fest verschlossen halten.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Eine oder zwei weiße Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE), die je 240 Kapseln enthalten.
32
6.6
Hinweise für die Handhabung und Entsorgung
Keine speziellen Hinweise.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Glaxo Group Ltd
Greenford Road
Greenford
Middlesex UB6 0NN
Vereinigtes Königreich
8.
ZULASSUNGSNUMMERN
EU/1/00/148/002
EU/1/00/148/003
9.
DATUM DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
20. Oktober 2000
10.
STAND DER INFORMATION
33
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Agenerase 15 mg/ml Lösung zum Einnehmen
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Agenerase Lösung zum Einnehmen enthält 15 mg/ml Amprenavir.
Hilfsstoffe siehe unter 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Lösung zum Einnehmen
Die Lösung ist klar, blassgelb bis gelb mit Trauben-, Kaugummi- und Pfefferminzgeschmack.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Agenerase Lösung zum Einnehmen ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur
Behandlung von HIV-1-infizierten, Proteasehemmer-vorbehandelten Erwachsenen und Kindern ab 4
Jahren, angezeigt.
Der Einsatz von Amprenavir sollte unter Berücksichtigung des individuellen viralen Resistenzmusters
und der Vorbehandlung des Patienten erfolgen (siehe Abschnitt 5.1 Pharmakodynamische
Eigenschaften).
Bei mit Proteasehemmern nicht vorbehandelten Patienten ist Agenerase weniger wirksam als
Indinavir.
Bei intensiv mit Proteasehemmern vorbehandelten Patienten wurde die Anwendung von Agenerase
nicht ausreichend untersucht.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Behandlung der HIVInfektion besitzt.
Dem Patienten sollte verdeutlicht werden, wie wichtig die vollständige Befolgung des empfohlenen
Dosierungsplans ist.
Agenerase Lösung zum Einnehmen wird oral verabreicht und kann unabhängig von den Mahlzeiten
eingenommen werden.
Agenerase ist auch als Kapsel erhältlich. Die Bioverfügbarkeit von Amprenavir als Lösung zum
Einnehmen ist um 14 % geringer als von Amprenavir als Kapsel; daher sind Agenerase Kapseln und
Lösung zum Einnehmen auf einer Milligramm pro Milligramm Basis nicht austauschbar (siehe 5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften).
Die Patienten sollten, sobald die in der Lage sind, die Kapseln zu schlucken, mit der Einnahme der
Lösung aufhören (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
Patienten im Alter von 4 Jahren und älter, die Agenerase Kapseln nicht schlucken können: Die
empfohlene Dosis für Agenerase Lösung beträgt 17 mg (1,1 ml) Amprenavir/kg Körpergewicht
34
dreimal täglich in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln bis zu einer
Tageshöchstdosis von 2800 mg Amprenavir, die nicht überschritten werden sollte.
Die pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Agenerase und niedrigen Dosen von Ritonavir
oder anderen Proteasehemmern wurden bei Kindern nicht untersucht. Derartige Kombinationen sollten
bei Kindern vermieden werden (siehe auch Abschnitt 4.5 Wechselwirkungen mit anderen
Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).
Kinder unter 4 Jahren: Agenerase Lösung zum Einnehmen ist bei Kindern unter 4 Jahren
kontraindiziert (siehe 4.3 Gegenanzeigen, 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit).
Ältere Patienten: Die Pharmakokinetik, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Amprenavir wurden
bei Patienten über 65 Jahre nicht untersucht (siehe 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften).
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Eine Dosisanpassung wird bei Patienten mit
eingeschränkter Nierenfunktion nicht für notwendig erachtet, jedoch sollte Agenerase Lösung zum
Einnehmen mit Vorsicht bei diesen Patienten angewendet werden (siehe 4.4 Warnhinweise und
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften). Bei Patienten mit
Nierenversagen darf Agenerase Lösung zum Einnehmen nicht angewendet werden (siehe 4.3
Gegenanzeigen)
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Agenerase Lösung zum Einnehmen darf bei
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder Leberversagen nicht angewendet werden (siehe 4.3
Gegenanzeigen und die Fachinformation für die Agenerase Kapseln).
4.3
Gegenanzeigen
Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Amprenavir oder einem der sonstigen Bestandteile der
Lösung.
Aufgrund des potentiellen Risikos einer toxischen Reaktion als Folge des hohen
Propylenglycolgehalts ist Agenerase Lösung zum Einnehmen bei Kleinkindern und Kindern unter 4
Jahren, bei schwangeren Frauen, bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder Leberversagen
und bei Patienten mit Nierenversagen kontraindiziert. Agenerase Lösung zum Einnehmen ist ebenfalls
kontraindiziert bei Patienten, die mit Disulfiram oder anderen, den Alkoholabbau
hemmendenArzneimitteln(z. B. Metronidazol)behandelt werden und bei Patienten, die andere
alkoholhaltige (z. B. Ritonavir Lösung zum Einnehmen) oder propylenglykolhaltige Zubereitungen
erhalten. (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, 5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften).
Agenerase darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht werden, die eine geringe
therapeutische Breite besitzen und außerdem Substrate des Cytochrom P450-Isoenzyms 3A4
(CYP3A4) darstellen. Die gleichzeitige Verabreichung kann zu einer kompetitiven Hemmung der
Metabolisierung dieser Substanzen führen und möglicherweise schwerwiegende und/oder
lebensbedrohliche Nebenwirkungen hervorrufen wie Herzrhythmusstörungen (z. B. Terfenadin,
Astemizol, Cisaprid, Pimozid), verlängerte Sedierung oder Atemdepression (z. B. Triazolam,
Diazepam, Flurazepam, Midazolam) oder andere Erscheinungen (z. B. Ergotaminderivate).
Agenerase darf nicht zusammen mit Rifampicin verabreicht werden, da Rifampicin die minimale
Plasmakonzentration (Cmin)von Amprenavir um ca. 92 % senkt (siehe 4.5 Wechselwirkungen mit
anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).
Pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, dürfen aufgrund des
Risikos reduzierter Plasmakonzentrationen und einer verminderten therapeutischen Wirkung von
Amprenavir während der Einnahme von Amprenavir nicht angewendet werden (siehe 4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).
35
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Die Patienten sollten darüber aufgeklärt werden, dass Agenerase oder jede andere derzeitige
antiretrovirale Therapie die HIV-Infektion nicht heilen kann. Opportunistische Infektionen und andere
Komplikationen einer HIV-Infektion können also weiterhin auftreten. Die derzeitige antiretrovirale
Therapie einschließlich der Behandlung mit Agenerase setzt das Risiko einer Übertragung von HIV
auf andere durch sexuellen Kontakt oder Kontamination mit Blut nicht herab. Angemessene
Vorsichtsmaßnahmen sollen daher weiterhin angewandt werden.
Auf Basis der derzeitig vorliegenden pharmakokinetischen Daten, sollte Amprenavir immer in
Kombination mit mindestens zwei anderen antiretroviralen Substanzen angewendet werden. Wenn
Amprenavir als Monotherapie verabreicht wird, treten schnell resistente Viren auf (siehe 5.1
Pharmakokinetische Eigenschaften).
Amprenavir als auch der Bestandteil Propylenglycol werden in erster Linie über die Leber
metabolisiert. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen oder Leberversagen darf Agenerase Lösung
zum Einnehmen nicht angewendet werden (siehe 4.3 Gegenanzeigen).
Patienten, die Agenerase Lösung einnehmen, vor allem solche mit Nierenfunktionsstörung oder
solche, deren Fähigkeit, Propylenglycol abzubauen vermindert ist (z. B. Personen asiatischen
Ursprungs), sollten auf mit dem Propylengycolgehalt (550 mg/ml) in Verbindung stehende
Nebenwirkungen beobachtet werden. Dazu gehören Krampfanfälle, Benommenheit, Tachykardie,
Hyperosmolarität, Laktatazidose, Nierenvergiftung, Hämolyse. Zur Anwendung bei Patienten mit
Nierenversagen, mit eingeschränkter Leberfunktion oder Leberversagen, bei Kindern und
schwangeren Frauen siehe 4.3 Gegenanzeigen. Die gleichzeitige Anwendung von Agenerase Lösung
zum Einnehmen mit Disulfiram oder anderen Arzneimitteln, die den Alkoholabbau mindern (z. B.
Metronidazol) oder Arzneimitteln, die Alkohol enthalten (z. B. Ritonavir Lösung zum Einnehmen)
oder die zusätzliche Gabe von Propylenglycol ist kontraindiziert (siehe 4.3 Gegenanzeigen, 4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).
Amprenavir wirkt wie andere HIV-Proteasehemmer hemmend auf das Cytochrom P450-Isoenzym
3A4 (CYP3A4). Agenerase darf nicht zusammen mit Arzneimitteln verabreicht werden, die eine
geringe therapeutische Breite aufweisen und Substrate für CYP3A4 darstellen (siehe 4.3
Gegenanzeigen). Die Kombination mit anderen Arzneimitteln kann zu schwerwiegenden und/oder
lebensbedrohlichen Wechselwirkungen führen. Es ist daher Vorsicht geboten, wenn Agenerase
zusammen mit Arzneimitteln verabreicht wird, die als Induktoren, Hemmer oder Substrate von
CYP3A4 gelten (siehe 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige
Wechselwirkungen).
Da die Verstoffwechselung der HMG-CoA-Reduktase-Hemmer Lovastatin und Simvastatin stark von
CYP3A4 abhängig ist, wird eine gleichzeitige Verabreichung von Agenerase mit Lovastatin und
Simvastatin wegen des erhöhten Risikos von Myopathien einschließlich Rhabdomyolysen nicht
empfohlen. Vorsicht ist ebenso bei gleichzeitiger Verabreichung von Agenerase mit Atorvastatin, das
in geringerem Ausmaß über CYP3A4 verstoffwechselt wird, geboten. Unter diesen Umständen sollte
eine Verringerung der Atorvastatindosis in Betracht gezogen werden. Sollte eine Behandlung mit
einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor angezeigt sein, werden Pravastatin oder Fluvastatin empfohlen
(siehe Abschnitt 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).
Für einige Substanzen, die schwerwiegende oder lebensbedrohliche Nebenwirkungen verursachen
können, wie Amiodaron, Phenobarbital, Phenytoin, Lidocain (systemisch), trizyklische
Antidepressiva, Chinidin und Warfarin (überwachte International Normalised Ratio), stehen Methoden
zur Bestimmung der Wirkstoffkonzentration zur Verfügung. Durch die Überwachung der
Wirkstoffspiegel bei gleichzeitiger Anwendung der Präparate kann das Risiko für Nebenwirkungen
eingedämmt werden.
Aufgrund der Möglichkeit metabolischer Wechselwirkungen mit Amprenavir kann die Wirksamkeit
von hormonellen Kontrazeptiva verändert sein, jedoch sind die Informationen nicht ausreichend, um
36
die Art der Wechselwirkungen einschätzen zu können. Daher werden für Frauen im gebärfähigen
Alter alternative Verhütungsmethoden empfohlen (siehe 4.5 Wechselwirkungen mit anderen
Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).
Die gleichzeitige Verabreichung von Amprenavir mit Methadon führt zu einer Abnahme der
Methadonkonzentration. Wenn Methadon zusammen mit Amprenavir verabreicht wird, sollten die
Patienten daher auf Opiatentzugssymptome hin überwacht werden, insbesondere wenn daneben auch
noch niedrige Dosen von Ritonavir verabreicht werden. Derzeit kann keine Empfehlung gegeben
werden, wie die Amprenavir-Dosis bei gleichzeitiger Verabreichung mit Methadon angepasst werden
sollte.
Agenerase Lösung zum Einnehmen enthält Vitamin E (46 IU/ml), daher wird die zusätzliche
Einnahme von Vitamin E nicht empfohlen.
Hautauschläge/Hautreaktionen: Die meisten Patienten mit einem schwachen oder mittelschweren
Hautausschlag können die Einnahme von Agenerase fortsetzen. Geeignete Antihistaminika (z. B.
Cetirizindihydrochlorid) können den Juckreiz reduzieren und das Abklingen des Hautausschlages
beschleunigen. Agenerase sollte auf Dauer abgesetzt werden, wenn ein Hautausschlag von
systemischen oder allergischen Symptomen begleitet wird oder die Schleimhäute beteiligt sind (siehe
4.8 Nebenwirkungen).
Bei Patienten, die eine antiretrovirale Proteasehemmer-haltige Therapie erhielten, wurde über das
Auftreten von Diabetes mellitus, Hyperglykämie oder eine Exazerbation eines bestehenden Diabetes
mellitus berichtet. Bei einigen dieser Patienten war die Hyperglykämie schwerwiegend und in einigen
Fällen zusätzlich mit einer Ketoazidose verbunden. Viele der Patienten hatten andere Erkrankungen,
zu deren Therapie Medikamente erforderlich waren, die mit der Entwicklung eines Diabetes mellitus
oder einer Hyperglykämie in Verbindung gebracht werden.
Eine antiretrovirale Kombinationsbehandlung unter Einschluss von Proteasehemmern ist bei einigen
Patienten mit einer Umverteilung des Körperfettes verbunden.
Proteasehemmer sind auch mit metabolischen Veränderungen wie Hypertriglyzeridämie,
Hypercholesterolämie, Insulinresistenz und Hyperglykämie verbunden. Bei der klinischen
Untersuchung der Patienten sollte daher auf physische Anzeichen einer Fettverteilungsstörung
geachtet werden. Die Messung von Serumlipiden und Blutglukose sollte in Erwägung gezogen
werden. Der Mechanismus dieser Erscheinungen und die Langzeitfolgen wie ein erhöhtes Risiko von
kardiovaskulären Erkrankungen sind derzeit unbekannt.
Bei hämophilen Patienten (Typ A und B), die mit Proteasehemmern behandelt wurden, liegen Berichte
über eine Zunahme von Blutungen einschließlich spontaner kutaner Hämatome und Hämarthrosen vor.
Einigen Patienten wurde zusätzlich Faktor VIII gegeben. In über der Hälfte dieser Fälle wurde die
Behandlung mit Proteasehemmern fortgesetzt bzw. nach Abbruch wieder aufgenommen. Ein kausaler
Zusammenhang wird vermutet, der Wirkmechanismus ist allerdings nicht geklärt. Hämophile
Patienten sollten daher auf die Möglichkeit einer Zunahme von Blutungen aufmerksam gemacht
werden.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Amprenavir wird hauptsächlich in der Leber über CYP3A4 metabolisiert. Daher können Arzneimittel,
die entweder auf dem gleichen Weg metabolisiert werden oder die Aktivität von CYP3A4 verändern,
die Pharmakokinetik von Amprenavir verändern. Umgekehrt kann Amprenavir in ähnlicher Weise die
Pharmakokinetik von anderen Arzneimitteln, die über diesen Weg verstoffwechselt werden,
beeinflussen.
Terfenadin, Cisaprid, Pimozid, Triazolam, Diazepam, Midazolam, Flurazepam, Ergotamin,
Dihydroergotamin und Astemizol sind bei Patienten, die Agenerase erhalten, kontraindiziert. Die
gleichzeitige Verabreichung kann zu einer kompetitiven Hemmung der Verstoffwechselung dieser
37
Produkte und somit zu schwerwiegenden, lebensbedrohlichen Ereignissen führen (siehe 4.3
Gegenanzeigen).
Folgende Daten zu Wechselwirkungen von besonderer Bedeutung liegen für Erwachsene vor.
Antiretrovirale Arzneimittel
·
Proteasehemmer (PIs):
Indinavir: Die AUC, die Cmin und die Cmax von Indinavir waren um 38 %, 27 % bzw. 22 % erniedrigt,
wenn Indinavir zusammen mit Amprenavir verabreicht wurde. Die klinische Relevanz dieser
Änderungen ist nicht bekannt. Die AUC, die Cmin und Cmax von Amprenavir waren um 33 %, 25 %
bzw. 18 % erhöht. Eine Dosisanpassung für eines der Arzneimittel ist nicht erforderlich, wenn
Indinavir zusammen mit Amprenavir verabreicht wird.
Saquinavir: Die AUC und die Cmin von Saquinavir waren um 19 % bzw. 48 % erniedrigt und die Cmax
um 21 % erhöht, wenn Saquinavir zusammen mit Amprenavir verabreicht wurde. Die klinische
Relevanz dieser Änderungen ist nicht bekannt. Die AUC, die Cmin und die Cmax von Amprenavir waren
um 32 %, 14 % bzw. 37 % erniedrigt. Eine Dosisanpassung für eines der Arzneimittel ist nicht
erforderlich, wenn Saquinavir in Kombination mit Amprenavir angewendet wird.
Nelfinavir: Bei gleichzeitiger Anwendung mit Amprenavir waren die AUC, die Cmin und die Cmax von
Nelfinavir um 15 %, 14 % bzw. 12 % erhöht. Die Cmax von Amprenavir war um 14 % erniedrigt,
während die AUC und die Cmin um 9 % bzw. 189 % erhöht waren. Eine Dosisanpassung für eines der
Arzneimittel ist nicht erforderlich, wenn Nelfinavir zusammen mit Amprenavir verabreicht wird (siehe
auch Efavirenz unten)
Ritonavir: Die AUC, Cmin und Cmax von Amprenavir waren um 131 %, 484 % bzw. 33 % erhöht, wenn
Ritonavir (200 mg zweimal täglich) in Kombination mit Amprenavir (1200 mg zweimal täglich)
verabreicht wurde. Im Falle einer Kombinationsbehandlung bei Erwachsenen sollten die Dosen beider
Arzneimittel reduziert werden (siehe 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung – siehe auch
Efavirenz unten). In der klinischen Praxis werden Dosierungen von 600 mg Amprenavir zweimal
täglich und Ritonavir 100 mg zweimal täglich eingesetzt; die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit
dieser Therapieregimes wird derzeit noch untersucht (siehe auch Efavirenz unten). Zur Anwendung
von Amprenavir in Kombination mit anderen Proteasehemmern kann keine Dosierungsempfehlung
gegeben werden. Agenerase Lösung zum Einnehmen und Ritonavir Lösung zum Einnehmen dürfen
nicht zusammen angewendet werden (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die
Anwendung).
·
Nukleosidanaloge Reverse Transkriptasehemmer (NRTIs):
Zidovudin: Bei gleichzeitiger Anwendung mit Amprenavir waren AUC und Cmax von Zidovudin um
31 % bzw. 40 % erhöht. Die AUC und Cmax von Amprenavir waren unverändert. Eine Dosisanpassung
für eines der Arzneimittel ist nicht erforderlich, wenn Zidovudin in Kombination mit Amprenavir
angewendet wird.
Lamivudin: Die AUC und Cmax von Lamivudin bzw. Amprenavir waren jeweils unverändert, wenn
diese beiden Arzneimittel gleichzeitig verabreicht wurden. Eine Dosisanpassung für eines der
Arzneimittel bei gleichzeitiger Anwendung von Lamivudin und Amprenavir ist nicht erforderlich.
Abacavir: Die AUC, Cmin und die Cmax von Abacavir waren unverändert, wenn Abacavir zusammen
mit Amprenavir verabreicht wurde. Die AUC, Cmin und die Cmax von Amprenavir waren um 29 %,
27 % bzw. 47 % erhöht. Eine Dosisanpassung für eines der Arzneimittel bei gleichzeitiger
Anwendung von Abacavir und Amprenavir ist nicht erforderlich.
Didanosin: Es wurde keine pharmakokinetische Studie zur Anwendung von Agenerase in
Kombination mit Didanosin durchgeführt, jedoch wird aufgrund der antaziden Komponente von
38
Didanosin empfohlen, dass die Einnahmen von Didanosin und Agenerase mindestens eine Stunde
auseinander liegen (siehe Antazida unten).
·
Nicht-nukleosidanaloge Reverse Transkriptaseemmer (NNRTIs):
Efavirenz: Es hat sich gezeigt, dass Efavirenz bei Erwachsenen die Cmax, die AUC und die Cmin, ss von
Amprenavir um ca. 40 % senkt. Wenn Amprenavir mit Ritonavir kombiniert wird, wird die Wirkung
durch die den pharmakokinetischen Verstärkungs(„Booster“)-Effekt des Ritonavirs kompensiert.
Deshalb ist bei Gabe von Efavirenz in Kombination mit Amprenavir (600 mg zweimal täglich) und
Ritonavir (100 oder 200 mg zweimal täglich) keine Dosisanpassung erforderlich.
Wenn Efavirenz in Kombination mit Amprenavir und Nelfinavir verabreicht wird, ist ferner für keines
der Arzneimittel eine Dosisanpassung erforderlich.
Die Behandlung mit Efavirenz in Kombination mit Amprenavir und Saquinavir wird nicht empfohlen,
da sich die Exposition beider Proteasehemmer erniedrigen würde.
Für die gleichzeitige Verabreichung von Amprenavir mit anderen Proteasehemmern und Efavirenz bei
Kindern und Patienten mit Nierenfunktionsstörung kann keine Dosierungsempfehlung gegeben
werden.
Nevirapin: Aufgrund seiner Wirkung auf andere HIV-Proteasehemmer, ist eine Senkung der
Serumkonzentration von Amprenavir durch Nevirapin möglich.
Delavirdin: Die gleichzeitige Gabe von Amprenavir verringert die AUC, Cmax und Cmin von Delavidin
um 61 %, 47 % und 88 %. Die AUC, Cmax und Cmin von Amprenavir werden dagegen um 130 %, 40 %
und 125 % erhöht. Für die gleichzeitige Anwendung von Amprenavir und Delavirdin kann keine
Dosierungsempfehlung gegeben werden. Falls diese Arzneimittel gleichzeitig verwendet werden
sollten, ist Vorsicht geboten, da Delavirdin wegen der verringerten beziehungsweise möglicherweise
subtherapeutischen Plasmaspiegel weniger wirksam sein könnte.
Antibiotika / Antimykotika:
Rifampicin: Rifampicin ist ein potenter Induktor von CYP3A4. Die gleichzeitige Verabreichung mit
Amprenavir führt zu einer Reduktion der Cmin und AUC von Amprenavir um 92 % bzw. 82 %.
Rifampicin darf nicht gleichzeitig mit Amprenavir angewendet werden (siehe 4.3 Gegenanzeigen).
Rifabutin: Die gleichzeitige Gabe von Amprenavir und Rifabutin führte zu einem Anstieg der
Plasmakonzentration (AUC) von Rifabutin um 193 % und damit zu einem Anstieg der mit Rifabutin
verbundenen Nebenwirkungen. Der Anstieg der Rifabutin-Plasmakonzentration ist wahrscheinlich auf
die Hemmung der Rifabutin-Metabolisierung über CYP3A4 durch Amprenavir zurückzuführen. Wenn
es aus klinischen Gründen erforderlich ist, Rifabutin zusammen mit Agenerase zu verabreichen, wird
zu einer Reduzierung der Dosierung von Rifabutin auf mindestens die Hälfte der empfohlenen Dosis
geraten, obwohl hierzu keine klinischen Daten vorliegen.
Clarithromycin: Die AUC und die Cmin von Clarithromycin waren unverändert und die Cmax um 10 %
erniedrigt, wenn Clarithromycin mit Amprenavir verabreicht wurde. Die AUC, die Cmin und die Cmax
von Amprenavir waren um 18 %, 39 % bzw. 15 % erhöht. Eine Dosisanpassung für eines der
Arzneimittel ist nicht erforderlich, wenn Clarithromycin in Kombination mit Amprenavir verabreicht
wird.
Erythromycin: Pharmakokinetische Studien mit Agenerase in Kombination mit Erythromycin wurden
nicht durchgeführt, jedoch könnten die Plasmaspiegel beider Arzneimittel im Fall der gleichzeitigen
Verabreichung erhöht sein.
Ketoconazol: Die AUC und Cmax von Ketoconazol waren um 44 % bzw. 19 % erhöht, wenn
Ketoconazol gleichzeitig mit Amprenavir verabreicht wurde. Die AUC von Amprenavir war um 31 %
39
erhöht und die Cmax um 16 % erniedrigt. Eine Dosisanpassung für eines der beiden Arzneimittel ist
nicht notwendig, wenn Ketoconazol gleichzeitig mit Amprenavir verabreicht wird.
Metronidazol: Agenerase Lösung zum Einnehmen ist bei Patienten, die mit Metronidazol behandelt
werden, kontraindiziert (siehe 4.3 Gegenanzeigen).
Andere mögliche Wechselwirkungen
Andere Arzneimittel, die unten aufgeführt werden, darunter auch Substrate, Hemmer oder Induktoren
von CYP3A4, können, wenn sie gemeinsam mit Agenerase angewendet werden, möglicherweise zu
Wechselwirkungen führen. Die klinische Signifikanz dieser möglichen Wechselwirkungen ist
unbekannt und wurde nicht untersucht. Die Patienten sollten daher auf toxische Reaktionen, die mit
diesen Arzneimitteln verbunden sind, überwacht werden, wenn sie in Kombination mit Agenerase
angewendet werden.
Alkohol und den Alkoholabbau hemmende Arzneimittel: Agenerase Lösung zum Einnehmen enthält
Propylenglycol (550 mg/ml), das vor allem über die Alkoholdehydrogenase abgebaut wird. Daher
dürfen Disulfiram oder andere Arzneimittel, die den Alkoholabbau hemmen (z. B. Metronidazol) oder
Zubereitungen, die Alkohol enthalten (z. B. Ritonavir Lösung zum Einnehmen) oder Propylenglycol
nicht gleichzeitig verabreicht werden (siehe 4.3 Gegenanzeigen und 4.4 Warnhinweise und
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
Antazida: Basierend auf den Daten anderer Proteasehemmer ist es ratsam, dass Antazida nicht zur
gleichen Zeit wie Agenerase eingenommen werden, da es zu Resorptionsstörungen kommen kann. Es
wird empfohlen, dass zwischen der Einnahme von Agenerase und eines Antazidums ein Zeitraum von
mindestens einer Stunde liegt.
Benzodiazepine: Die Serum-Konzentrationen von Alprazolam, Triazolam, Midazolam, Chlorazepam,
Diazepam und Flurazepam können durch Amprenavir erhöht werden und zu verstärkter Sedierung
führen (siehe 4.3 Gegenanzeigen).
Calciumkanalblocker: Die Serum-Konzentrationen von Diltiazem, Nicardipin, Nifedipin und
Nimodipin können durch Amprenavir erhöht werden, wodurch möglicherweise die Aktivität und
Toxizität dieser Arzneimittel erhöht wird.
Arzneimittel zur Behandlung von Erektionsstörungen: Basierend auf den Daten für andere
Proteasehemmer ist bei der Verordnung von Sildenafil für Patienten, die Agenerase erhalten, Vorsicht
geboten. Die gleichzeitige Einnahme von Agenerase und Sildenafil kann zu einer gravierenden
Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Sildenafil und somit zu Sildenafil-assoziierten
Nebenwirkungen führen.
HMG-CoA-Reduktase-Hemmstoffe: Bei HMG-CoA-Reduktase-Hemmstoffe wie Lovastatin und
Simvastatin, deren Verstoffwechselung stark von CYP3A4 abhängig ist, sind ausgeprägte Erhöhungen
der Plasmaspiegel bei gleichzeitiger Verabreichung von Agenerase zu erwarten. Da
Plasmaspiegelerhöhungen dieser HMG-CoA-Reduktase-Hemmstoffe zu Myopathie einschließlich
einer Rhabdomyolyse führen können, wird die kombinierte Anwendung dieser Arzneimittel mit
Amprenavir nicht empfohlen. Die Verstoffwechselung von Atorvastatin ist weniger von CYP3A4
abhängig. Bei Anwendung zusammen mit Agenerase sollte die niedrigste mögliche Dosis an
Atorvastatin gegeben werden. Die Verstoffwechselung von Pravastatin und Fluvastatin ist nicht von
CYP3A4 abhängig, daher sind keine Wechselwirkungen mit Proteasehemmern zu erwarten. Sollte
eine Behandlung mit einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmstoff angezeigt sein, werden Pravastatin
oder Fluvastatin empfohlen.
Methadon und Opiatderivate: Die gleichzeitige Verabreichung von Methadon und Amprenavir führte
zu einer Abnahme der Cmax und der AUC des aktiven Methadon-Enantiomers (R-Enantiomer) um 25
% bzw. 13%, während die Cmax, die AUC und die Cmin des inaktiven Methadon-Enantiomers (SEnantiomer) um 48 %, 40 % bzw. 23 % erniedrigt wurden. Wenn Methadon zusammen mit
40
Amprenavir verabreicht wird, sollten die Patienten daher auf Opiatentzugssymptome hin überwacht
werden, insbesondere wenn daneben auch noch niedrige Dosen von Ritonavir verabreicht werden.
Im historischen Vergleich mit einer Kontrollgruppe aus einer früheren Studie führte die gleichzeitige
Verabreichung von Methadon und Amprenavir zu einer 30 %-, 27 %- bzw. 25 %igen Abnahme der
AUC, der Cmax bzw. der Cmin von Amprenavir im Serum. Wegen der per se geringen Verläßlichkeit
von historischen Vergleichen kann derzeit keine Empfehlung gegeben werden, wie die AmprenavirDosis anzupassen ist, wenn Amprenavir gleichzeitig mit Methadon verabreicht wird.
Steroide: Östrogene, Gestagene und einige Glukokorticoide können Wechselwirkungen mit
Amprenavir zeigen. Die vorliegenden Informationen sind jedoch unzureichend, um die Art der
Wechselwirkung zu bestimmen. Die gleichzeitige Verabreichung von Ortho-Novum 1/35 (0,035 mg
Ethinylestradiol plus 1,0 mg Norethindron) führte zu einer Abnahme der AUC und Cmin von
Amprenavir um 22 % bzw. 20 %, während die Cmax unverändert blieb. Die Cmin von Ethinylestradiol
war um 32 % erhöht, während die AUC und die Cmin von Norethindron um 18 % bzw. 45 %
zunahmen. Für Frauen im gebärfähigen Alter wird daher empfohlen, andere Methoden zur
Empfängnisverhütung einzusetzen.
Johanniskraut: Die Serumspiegel von Amprenavir können durch die gleichzeitige Anwendung von
pflanzlichen Zubereitungen mit Johanniskraut (Hypericum perforatum) erniedrigt werden. Der Grund
hierfür liegt in der Induktion metabolisierender Enzyme durch Johanniskraut. Pflanzliche
Zubereitungen, die Johanniskraut enthalten, dürfen daher nicht mit Agenerase kombiniert werden.
Wenn ein Patient bereits Johanniskraut einnimmt, sind die Amprenavirspiegel und, wenn möglich, die
Viruslast zu überprüfen und das Johanniskraut abzusetzent. Die Amprenavirspiegel könnten durch das
Absetzen von Johanniskraut ansteigen. Es kann sein, dass die Amprenavir-Dosis angepasst werden
muss. Ddie induzierende Wirkung durch Johanniskraut kann bis zu mindestens 2 Wochen nach
Absetzen anhalten(siehe 4.3 Gegenanzeigen).
Andere Arzneimittel: Die Plasmakonzentrationen anderer Arzneimittel können durch Amprenavir
erhöht werden. Dazu gehören Arzneimittel wie Clozapin, Carbamazepin, Cimetidin, Dapson,
Itraconazol und Loratadin.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft: Die sichere Anwendung von Amprenavir während der Schwangerschaft wurde
nicht belegt. Agenerase Lösung zum Einnehmen darf aufgrund möglicher toxischer Reaktionen des
Fötus auf das enthaltene Propylenglycol nicht während der Schwangerschaft angewendet werden
(siehe 4.3 Gegenanzeigen).
Stillzeit: In der Milch laktierender Ratten wurden Amprenavir-verwandte Stoffe nachgewiesen,
dennoch ist es bisher nicht bekannt, ob Amprenavir bei Menschen in die Muttermilch übergeht. Eine
Reproduktionsstudie an trächtigen Ratten, denen von der Einnistung in den Uterus bis zum Ende der
Stillzeit Amprenavir verabreicht wurde, zeigte während der Stillzeit eine verminderte Zunahme des
Körpergewichts bei der Nachkommenschaft. Die bei diesem Befund erhobene systemische Exposition
ähnelte der Exposition beim Menschen nach Verabreichung der empfohlenen Tagesdosis. Die weitere
Entwicklung der Nachkommenschaft einschließlich Fertilität und Reproduktionsfähigkeit wurde durch
die Verabreichung von Amprenavir an das Muttertier nicht beeinträchtigt.
Es wird daher empfohlen, dass Mütter, die mit Agenerase behandelt werden, ihre Kinder nicht stillen.
Außerdem wird generell empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen ihre Kinder nicht stillen, um eine
Übertragung von HIV zu vermeiden.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von
Maschinen durchgeführt.
41
4.8
Nebenwirkungen
Die Unbedenklichkeit von Agenerase wurde bei Erwachsenen und bei Kindern ab 4 Jahren in
kontrollierten klinischen Studien in Kombination mit verschiedenen anderen antiretroviralen
Arzneimitteln untersucht. Unerwünschte Ereignisse, die möglicherweise in Zusammenhang mit der
Anwendung von Agenerase stehen, waren gastrointestinale Symptome, Hautausschläge und
orale/periorale Parästhesie. Die meisten mit der Agenerase-Behandlung verbundenen
Nebenwirkungen waren leicht bis mäßig ausgeprägt, traten früh auf und führten selten zum
Behandlungsabbruch. Bei vielen dieser Ereignisse ist nicht geklärt, ob sie in Zusammenhang mit der
Einnahme von Agenerase oder einem anderen gleichzeitig zur HIV-Behandlung angewandten
Arzneimittel stehen, oder ob sie eine Folge der Grunderkrankung sind.
Das Sicherheitsprofil bei Kindern ähnelt dem, das man bei Erwachsenen beobachtet hat.
Die häufigsten klinischen Nebenwirkungen, die in zwei großen klinischen Studien bei Erwachsenen
im Zusammenhang mit der Studienmedikation beobachtet wurden und die von mindestens mäßiger
Intensität (Grad 2 oder höher) waren, sind unten zusammengefasst. Alle Ereignisse, die bei
mindestens 1 % der mit Amprenavir behandelten Personen beobachtet wurden, sind angeführt.
Nebenwirkungen,
nach
Organsystemen
geordnet
Agenerase /
Lamivudin /
Zidovudin
(n = 113)
Gastrointestinale
Nebenwirkungen
Übelkeit
Erbrechen
Blähungen
Durchfall
Unwohlsein
(abdominal)
Unterleibsschmerzen
Dyspeptische
Symptome
Lockerer Stuhl
Nebenwirkungen
auf die Haut
Hautausschlag
Neurologische
Nebenwirkungen
Kopfschmerzen
Schlafstörungen
Tremor
Orale/periorale
Parästhesie
Psychische
Nebenwirkungen
Affektive Störungen
Depressive Störungen
PROAB3006
NRTI-vorbehandelte
Patienten
PROAB3001
Antiretroviral unbehandelte
Patienten
Lamivudin /
Zidovudin
(n = 109)
Agenerase/
NRTIs
Indinavir /
NRTIs
(n = 245)
(n = 241)
31%
11%
10%
9%
17%
4%
14%
6%
10%
3%
3%
19%
5%
4%
2%
5%
4%
4%
< 1%
< 1%
< 1%
4%
1%
5%
3%
< 1%
< 1%
< 1%
< 1%
1%
1%
< 1%
19%
< 1%
9%
< 1%
11%
2%
2%
< 1%
12%
2%
0%
< 1%
4%
< 1%
2%
2%
< 1%
0%
4%
3%
0%
0%
< 1%
0%
42
Unspezifische
Nebenwirkungen
Müdigkeit
Appetitlosigkeit
11%
2%
8%
3%
2%
< 1%
2%
0%
Hautausschläge waren normalerweise leicht bis mäßig ausgeprägt, erythematöser oder
makulopapulöser Natur, mit oder ohne Juckreiz und traten i. d. R. während der zweiten
Behandlungswoche auf. Sie verschwanden spontan innerhalb von zwei Wochen ohne Abbruch der
Behandlung mit Amprenavir. Eine höhere Inzidenz von Hautausschlägen wurde bei Patienten
berichtet, die mit Amprenavir in Kombination mit Efavirenz behandelt wurden. Schwere oder
lebensbedrohliche Hautreaktionen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom traten bei Patienten, die
mit Amprenavir behandelt wurden, selten (< 1 %) auf (siehe 4.4 Warnhinweise und
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
Anzeichen für eine abnorme Fettumverteilung waren unter Amprenavir selten. Unter 113
antiretroviral nicht vorbehandelten Personen, welche mit Amprenavir in Kombination mit Lamivudin
/Zidovudin über eine mittlere Dauer von 36 Wochen behandelt worden waren, wurde nur ein Fall
(Stiernacken) (< 1 %) beobachtet. In der Studie PROAB 3006 traten unter 245 mit NRTIs und
Amprenavir behandelten Patienten 7 Fälle (3%) auf. Im Vergleich dazu wurden bei Personen unter
einer Kombinationstherapie mit Indinavir und verschiedenen NRTIs über eine mittlere Dauer von 56
Wochen 27 Fälle (11 %) bei 241 Patienten beobachtet (p < 0,001).
Änderungen der Laborwerte traten unter Therapie mit Amprenavir gelegentlich auf und vor allem bei
Patienten, die schon vor Behandlungsbeginn abnorme Laborwerte hatten. In Phase-III-Studien waren
die am häufigsten unter der Kombinationsbehandlung mit verschiedenen NRTIs auftretenden
Abweichungen (Grad 2 oder höher): erhöhte Transaminasen (5 %), Hypertriglyzeridämie (4 %),
erhöhte Amylasen (2,5 %), Hyperbilirubinämie (< 1 %), und Hyperglykämie (< 1 %); fast alle
Personen mit verändertem Leberfunktionstest waren mit dem Hepatitis B- oder C-Virus co-infiziert.
Ein erhöhter Kreatininphosphokinasewert (CPK), Myalgie, Myositis und selten Rhabdomyolyse
wurden unter Proteasehemmer-Behandlung berichtet, vor allem in Kombination mit
Nukleosidanaloga.
Die begrenzten Erfahrungen mit Agenerase Lösung weisen auf ein ähnliches Nebenwirkungsprofil wie
bei den Kapseln hin.
4.9
Überdosierung
Es liegen nur begrenzte Daten zur Überdosierung von Agenerase vor. Im Falle einer Überdosierung ist
der Patient auf Anzeichen einer Intoxikation (siehe 4.8 Nebenwirkungen) zu beobachten, wenn
erforderlich, sind notwendige unterstützende Maßnahmen einzuleiten. Agenerase Lösung zum
Einnehmen enthält eine große Menge an Propylenglycol (siehe 4.4 Warnhinweise und
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Im Fall einer Überdosierung wird eine Überwachung und
gegebenenfalls Behandlung des Säure-Base-Haushalts empfohlen. Propylenglycol kanndurch
Hämodialyse entfernt werden. Da Amprenavir jedoch weitgehend an Plasma-Proteine gebunden wird,
hilft eine Hämadialyse bei der Elimination von Amprenavir aus dem Blut wahrscheinlich nicht.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Proteasehemmer, ATC-Code: J05A E05.
43
Amprenavir ist ein kompetitiver Hemmer der HIV-Protease. Es hemmt die Fähigkeit der viralen
Protease, die für die Virusreplikation notwendigen Proteine aus deren Vorläufermolekülen
abzuspalten.
Amprenavir ist in vitro ein potenter und selektiver Hemmer der Replikation von HIV-1 und HIV-2. In
isolierter experimenteller Umgebung wurde in vitro eine synergistische Wirkung in Kombination mit
Nukleosidanaloga einschließlich Didanosin, Zidovudin, Abacavir und dem Proteasehemmer
Saquinavir nachgewiesen. In Kombination mit Indinavir, Ritonavir und Nelfinavir zeigt Amprenavir
additive Effekte.
In seriellen HIV-Passagen in verschiedenen Zellkulturen wurde gezeigt, dass bei der Entwicklung
einer Amprenavir-Resistenz in vitro der Mutation I50V im Proteasegen eine Schlüsselstellung
zukommt, wobei das gemeinsame Auftreten der drei Mutationen I50V + M46I/L + I47V zu einem
mehr als 10fachen Anstieg der IC50 von Amprenavir führt. Dieses Resistenzprofil wurde nicht bei
anderen Proteasehemmern beobachtet, weder in in vitro-Studien noch im klinischen Einsatz. In vitro
blieben die Varianten, die gegenüber Amprenavir resistent waren, auf Saquinavir, Indinavir und
Nelfinavir empfindlich, zeigten aber eine 3-5fach erniedrigte Empfindlichkeit gegenüber Ritonavir.
Die HIV-Variante I50V + M46I/L + I47V war in Anwesenheit von Saquinavir während der in vitro
Passagen instabil: es kam zum Verlust der I47V-Mutation und bei Entwicklung einer Resistenz
gegenüber Saquinavir zu einer Wiederherstellung der Empfindlichkeit gegenüber Amprenavir. Die
Passage dieses Dreifachmutaten in Anwesenheit von Indinavir, Nelfinavir oder Ritonavir führte zur
Selektion von zusätzlichen Mutationen im Proteasegen, die zu einer Doppelresistenz führten. Die
Mutation I84V, die vorübergehend in vitro beobachtet wurde, wurde selten während der AmprenavirTherapie selektiert.
Das Resistenzprofil, das man mit Amprenavir in der klinischen Anwendung beobachtet, unterscheidet
sich von dem der anderen Proteasehemmer. In Übereinstimmung mit in vitro-Untersuchungen ist die
Entwicklung einer Amprenavir-Resistenz während der Therapie in der Mehrheit der Fälle mit einer
Mutation von I50V verbunden. Es wurden jedoch auch drei alternative Mechanismen beobachtet, die
zu einer Entwicklung einer Amprenavir-Resistenz in der Klinik führten und bei denen entweder die
Mutationen I54L/M oder V32I + I47V oder selten I84V involviert waren. Jedes dieser vier
genetischen Muster produziert Viren mit einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber Amprenavir,
einer teilweisen Kreuzresistenz gegenüber Ritonavir, während die Empfindlichkeit gegenüber
Indinavir, Nelfinavir und Saquinavir erhalten bleibt.
Die folgende Tabelle fasst die Mutationen zusammen, die bei Amprenavir behandelten Personen mit
der Entwicklung einer herabgesetzten phänotypischen Empfindlichkeit gegenüber Amprenavir
verbunden sind:
Proteasemutationen, die während einer Amprenavir-haltigen Therapie auftraten und zu einer
herabgesetzten phänotypischen Empfindlichkeit gegenüber Amprenavir führten:
I50V oder I54M/L oder I84V oder
V32I mit I47V
Eine bereits vorliegende Resistenz gegen andere Komponenten einer Protease-haltigen first-line
Therapie ist signifikant mit der nachfolgenden Entwicklung von Protease-Mutationen verbunden. Dies
verdeutlicht die Wichtigkeit, dass alle Komponenten eines Therapieregimes bei einer anstehenden
Änderung der Therapie berücksichtigt werden.
Viele in vitro gegen Proteasehemmer resistente HIV-Varianten und 322 von 433 (74 %) klinisch
gegenüber Proteasehemmern resistente HIV-Varianten, jeweils mit einer Vielzahl von Mutationen, die
zu einer Resistenz gegenüber Proteasehemmern führten, waren gegenüber Amprenavir empfindlich.
Die wichtigste Protease-Mutation, die mit einer Kreuzresistenz gegenüber Amprenavir nach Versagen
der Behandlung mit anderen Proteasehemmern verbunden ist, war I84V, vor allem, wenn auch die
Mutationen L10I/V/F vorhanden sind.
Bei mit mehreren Proteasehemmern vorbehandelten Patienten erhöht sich die Wahrscheinlichkeit
eines Therapieerfolgs mit der zunehmenden Anzahl aktiver Arzneistoffe (d. h. Substanzen, gegen die
44
das Virus empfindlich ist) in der Folgetherapie. Das Vorhandensein mehrer Schlüsselmutationen
gegenüber Proteasehemmern zum Zeitpunkt der Therapieänderung bei mit Proteasehemmern
vorbehandelten Personen oder die Entwicklung solcher Mutationen während der ProteasehemmerTherapie ist signifikant mit dem Behandlungsergebnis assoziiert. Die Gesamtzahl aller Arten von
Proteasemutationen zum Zeitpunkt der Therapieänderung korreliert ebenfalls mit dem
Behandlungsergebnis bei PI-vorbehandelten Patientengruppen. Die Anwesenheit von drei oder mehr
Mutationen von M46I/L, I54L/M/V, V82A/F/I/T, I84V und L90M in einem Kollektiv von Personen,
die mit mehreren Proteasehemmern vorbehandelt waren, war signifikant mit einem Versagen der
Amprenavir-Behandlung verbunden.
Die folgende Tabelle fasst die Mutationen, die bei klinischen HIV-Isolaten von massiv PIvorbehandelten Patienten identifiziert wurden und die mit einem erhöhten Risiko des Versagens eines
Amprenavir enthaltenden Behandlungsplans verbunden sind, zusammen.
Proteasemutationen in HIV-Isolaten von Pi-vorbehandelten Patienten, die mit einer verminderten
virologischen Antwort auf eine nachfolgende Amprenavir-haltige Behandlung verbunden sind:
KOMBINATION VON MINDESTENS DREI DER FOLGENDEN MUTATIONEN:
M46I/L
oder
I54L/M/V
oder
V82A/F/I/T
oder I84V
oder
L90M.
Die Anzahl der Schlüsselmutationen für eine PI-Resistenz steigt deutlich, je länger eine versagende
Therapie mit einem Proteasehemmer fortgeführt wird. Der frühzeitige Abbruch einer versagenden
Therapie wird empfohlen, um die Anhäufung einer Vielzahl von Mutationen in Grenzen zu halten, die
sich auf die nachfolgende Behandlung nachteilig auswirken kann.
Amprenavir wird nicht zur Anwendung in der Monotherapie empfohlen, da sehr schnell resistente
Viren selektiert würden.
Kreuzresistenzen zwischen Amprenavir und Reverse Transkriptasehemmern treten wahrscheinlich
nicht auf, da die Zielenzyme unterschiedlich sind.
Klinische Erfahrungen:
Es konnte gezeigt werden, dass Agenerase in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen,
einschließlich Nukleosidanaloga, Nicht-Nukleosidanaloga und Proteasehemmern, wirksam in der
Behandlung der HIV-Infektion bei Erwachsenen und Kindern ab 4 Jahren ist.
In einer Doppelblind-Studie bei antiretroviral nicht vorbehandelten HIV-infizierten Erwachsenen (n =
232) war Amprenavir in Kombination mit Zidovudin und Lamivudin der Kombination aus Zidovudin
und Lamivudin signifikant überlegen. In einer Intent-to-Treat-Analyse (fehlende Werte oder
vorzeitiger Abbruch werden als Therapie-Versagen betrachtet, in diesem Fall ³400 Kopien/ml) betrug
der Anteil der Personen mit einer Plasma-HIV-1-RNA < 400 Kopien/ml nach 48 Wochen 41 % in der
Amprenavir/Lamivudin/Zidovudin-Gruppe gegenüber 3 % in der Lamivudin/Zidovudin-Gruppe (P <
0,001).
In einer offenen, randomisierten Studie bei NRTI-vorbehandelten, PI-naiven Erwachsenen (n = 504)
war Amprenavir weniger wirksam als Indinavir jeweils in Kombination mit verschiedenen NRTIs: in
der Intent-to-Treat-Analyse lag der Anteil der Personen mit einer Plasma-HIV-RNA < 400 Kopien/ml
in der 48. Woche bei 30 % im Amprenavir-Arm und bei 46 % im Indinavir-Arm (jeder fehlende Wert
oder vorzeitige Abbruch werden als Therapieversager betrachtet, in diesem Fall ³ 400 Kopien).
Die Ergebnisse aus zwei pädiatrischen Studien mit Amprenavir Lösung zum Einnehmen und/oder
Kapseln bei 268 intensiv vorbehandelten Kindern zwischen 2 und 18 Jahren zeigen, dass Amprenavir
auch bei Kindern ein wirksames antiretrovirales Medikament ist. Bei nicht mit Proteasehemmern
45
vorbehandelten Personen wurde eine Abnahme der mittleren HIV-RNA um mehr als eine Log-Stufe
(log10 Kopien/ml) und eine Verbesserung der Immunantwort (CD4 %) beobachtet.
Die Daten aus mehreren klinischen Studien zeigen, dass bei mit anderen Proteasehemmern
vorbehandelten Patienten eine Folgetherapie mit Amprenavir effektiv sein kann. Analysen der
Korrelation zwischen dem Resistenzprofil und dem Ergebnis der Behandlung unterstützen das
Konzept, Resistenztests durchzuführen, um geeignete Behandlungspläne auszuwählen. Wichtige
pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkungen sollten ebenfalls berücksichtigt werden, wenn
Substanzen zur Kombinationsbehandlung mit Amprenavir ausgewählt werden (siehe 4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).
Unkontrollierte Daten weisen darauf hin, dass mit Amprenavir vorbehandelte Personen erfolgreich mit
anderen Proteasehemmern (z. B. Indinavir) behandelt werden können.
Die Anwendung von Agenerase wurde bei mit Proteasehemmern intensiv vorbehandelten Patienten
nicht ausreichend untersucht.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption: Nach oraler Verabreichung wird Amprenavir schnell und gut resorbiert. Die absolute
Bioverfügbarkeit ist mangels einer akzeptablen intravenösen Formulierung zur Anwendung beim
Menschen unbekannt. Ca. 90 % einer oral verabreichten, radioaktiv-markierten Amprenavir-Dosis
wurden überwiegend in Form von Amprenavir-Metaboliten im Urin und der Fäzes wiedergefunden..
Nach oraler Verabreichung beträgt die mittlere Dauer (tmax) bis zur maximalen Serum-Konzentration
von Amprenavir ungefähr 1 bis 2 Stunden für die Kapsel und ungefähr 0,5 bis 1 Stunde für die
Lösung. Ein zweiter Peak wird nach zehn bis zwölf Stunden beobachtet, was entweder durch eine
verzögerte Resorption oder enterohepatische Rezirkulation bedingt ist.
Bei therapeutischer Dosierung (1200 mg Amprenavir zweimal täglich) beträgt die durchschnittliche
Höchstkonzentration im Steady-State (Cmax, ss) von Amprenavir Kapseln ca. 5,36 µg/ml (0,92-9,81)
und die minimale Konzentration im Steady-State (Cmin, ss) 0,28 µg/ml (0,12-0,51). Die
durchschnittliche AUC über ein Dosierungsintervall von 12 Stunden beträgt 18,46 µg.h/ml (3,0232,95). Die 50 mg und 150 mg Weichkapseln haben Bioäquivalenz gezeigt. Die Bioverfügbarkeit der
Lösung zum Einnehmen ist bei gleicher Dosierung geringer als die der Kapseln und weist eine AUC
und Cmax auf, die um 14 % bzw. 19 % erniedrigt sind (siehe 4.2 Art und Dauer der Anwendung).
Die Verabreichung von Amprenavir mit einer Mahlzeit führt zu einer 25 %igen Abnahme der AUC,
hat aber keine Wirkung auf die Konzentration von Amprenavir 12 Stunden nach Dosierung (C12).
Daher blieb die minimale Konzentration im Steady-State (Cminss) von der Nahrungsaufnahme
unbeeinflusst, obgleich die gleichzeitige Nahrungsaufnahme das Ausmaß und die Rate der Resorption
beeinflusst.
Verteilung: Das scheinbare Verteilungsvolumen ist mit ca. 430 l (6 l/kg bei einem Körpergewicht von
70 kg) groß und lässt vermuten, dass Amprenavir aus dem Blutkreislauf frei in das Gewebe penetriert.
Die Amprenavir-Konzentration im Liquor beträgt weniger als 1 % der Plasmakonzentration.
In in vitro-Studien beträgt die Proteinbindung von Amprenavir ca. 90 %. Amprenavir wird neben
Albumin hauptsächlich an das alpha-1-Säure-Glykoprotein (AAG) gebunden. Es hat sich gezeigt, dass
die Konzentration an AAG während der antiretroviralen Therapie abnimmt. Diese Änderung führt zu
einer Abnahme der Gesamtarzneistoffkonzentration im Plasma, wobei die Menge von ungebundenem
Amprenavir, das die aktive Substanz darstellt, wahrscheinlich unverändert bleibt. Während die
absolute Konzentration von ungebundenem Amprenavir konstant bleibt, schwankt der prozentuale
Anteil des freien aktiven Bestandteils während des Dosierungsintervalls in Abhängigkeit von der
Gesamt-Arzneistoffkonzentration im Steady-State über den Bereich von Cmax, ss bis Cmin, ss.. Dieses
führt zu Schwankungen des geschätzten Verteilungsvolumen des gesamten aktiven Bestandteils, das
Verteilungsvolumen des freien Anteils bleibt jedoch unverändert.
46
Klinisch signifikante Wechselwirkungen aufgrund von Proteinverdrängungsmechanismen mit
Arzneimitteln, die hauptsächlich an AAG gebunden werden, wurden im allgemeinen nicht beobachtet,
hieraus resultierende Wechselwirkungen mit Amprenavir sind daher sehr unwahrscheinlich.
Metabolisierung: Amprenavir wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert, nur ca. 3 % der
verabreichten Dosis werden in unveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden. Der Abbau über das
Enzym Cytochrom-P450 CYP3A4 stellt den Hauptstoffwechselweg dar.
Amprenavir ist sowohl ein Substrat als auch ein Hemmer von CYP3A4. Daher müssen Arzneimittel,
die CYP3A4 induzieren oder inhibieren bzw. ein Substrat von CYP3A4 darstellen, mit Vorsicht
verabreicht werden, wenn sie gleichzeitig mit Agenerase gegeben werden (siehe 4.3 Gegenanzeigen,
und 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und 4.5 Wechselwirkungen mit
anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen).
Elimination: Die Plasma-Eliminationshalbwertszeit von Amprenavir liegt zwischen 7,1 und 10,6
Stunden. Nach mehrfacher oraler Gabe von Amprenavir (1200 mg zweimal täglich) kommt es nicht zu
einer signifikanten Arzneistoffakkumulation. Die Ausscheidung von Amprenavir erfolgt hauptsächlich
über den Leberstoffwechsel; weniger als 3 % werden unverändert im Urin ausgeschieden. Ca. 14 %
der verabreichten Amprenavir-Dosis werden in Form von Metaboliten oder als unverändertes
Amprenavir mit dem Urin und ca. 75 % mit den Fäzes ausgeschieden.
Besondere Patientengruppen:
Kinder: Die Pharmakokinetik von Amprenavir bei Kindern (4 Jahre und älter) ist ähnlich wie bei
Erwachsenen. Die Gabe von Agenerase Kapseln, entweder 20 mg/kg zweimal oder 15 mg/kg dreimal
täglich, führt zu einer ähnlichen täglichen Amprenavir-Exposition wie bei Erwachsenen mit einer
Dosierung von 1200 mg zweimal täglich. Amprenavir ist aus der Lösung 14% weniger bioverfügbar
als aus den Kapseln; daher sind Agenerase Lösung und Agenerase Kapseln nicht auf einer
Milligrammbasis austauschbar.
Ältere Patienten: Die Pharmakokinetik von Amprenavir wurde bei Patienten über 65 Jahre noch nicht
untersucht.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen: Patienten mit Nierenfunktionsstörungen wurden nicht
speziell untersucht. Weniger als 3 % der therapeutischen Dosis von Amprenavir wird unverändert im
Urin ausgeschieden. Der Einfluss einer Nierenfunktionsstörung auf die Ausscheidung von Amprenavir
dürfte daher minimal sein, eine Reduzierung der Dosierung bei Patienten mit
Nierenfunktionsstörungen wird nicht für erforderlich gehalten.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen: Die Pharmakokinetik von Amprenavir ist bei Patienten mit
mittelschweren bis schweren Leberfunktionsstörungen signifikant verändert. Der AUC-Wert stieg bei
Patienten mit mittelschweren Leberschäden auf fast das Dreifache und bei Patienten mit schweren
Leberschäden auf das Vierfache an. Korrespondierend zur AUC nimmt die Ausscheidung ab.
Agenerase Lösung zum Einnehmen darf bie Patienten mit Leberfunktionsstörungen oder
Leberversagen nicht angewendet werden (siehe 4.3 Gegenanzeigen).
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
In Langzeitstudien zur Kanzerogenität mit Amprenavir an Mäusen und Ratten traten bei männlichen
Tieren benigne hepatozelluläre Adenome bei Dosierungen auf, die dem 2,0-fachen (Mäuse) oder 3,8fachen (Ratte) der Exposition am Menschen, nach zweimal täglicher Gabe von 1200 mg Amprenavir
entsprachen. An männlichen Mäusen wurden fokale hepatozelluläre Strukturveränderungen in
Dosierungen beobachtet, die dem mindestens 2,0-fachen der humantherapeutischen Dosis entsprachen.
Eine erhöhte Inzidenz an hepatozellulären Karzinomen wurde bei allen männlichen Mäusen in den mit
Amprenavir behandelten Gruppen beobachtet. Diese Erhöhung war jedoch in den entsprechenden
Tests statistisch nicht signifikant im Vergleich zu männlichen Mäusen der Kontrollgruppe. Der
zugrunde liegende Mechanismus für die Entstehung der hepatozelulären Adenome und Karzinome
47
wurde noch nicht aufgeklärt und die Relevanz dieser beobachteten Effekte für den Menschen ist
unklar. Aus den vorliegenden Expositionsdaten amm Menschen, sowohl aus klinischen Studien als
auch aus der therapeutischen Anwendung, ergaben sich jedoch wenig Hinweise für die Annahme einer
klinischen Relevanz dieser Befunde.
In einer Standardbatterie von In-vivo- und In-vitro-Genotoxizitätstests, die bakterielle reverse
Mutationstests (Ames-Test), Maus-Lymphom-Test, Mikrokerntest an Ratten und
Chromosomenaberrationstest an menschlichen peripheren Lymphozyten beinhaltetenden, war
Amprenavir war Amprenavir weder mutagen noch genotoxisch.
In toxikologischen Studien an geschlechtsreifen Tieren waren klinisch relevante Befunde auf
Leberfunktions- und gastrointestinale Störungen beschränkt. Lebertoxizität zeigte sich in einem
Anstieg der Leberenzyme und des Lebergewichts sowie in mikroskopisch auffälligen Befunden
einschließlich hepatozytischer Nekrose. Diese Lebertoxizität kann im klinischen Alltag durch
Messung von AST, ALT und der Aktivität der alkalischen Phosphatase überwacht und nachgewiesen
werden. Bisher wurde in klinischen Studien noch keine signifikante Lebertoxizität bei Patienten
beobachtet, weder während der Verabreichung von Agenerase noch nach Ende der Behandlung.
Amprenavir beeinflusste nicht die Fertilität.
Lokale Reaktionen und sensibilisierende Eigenschaften traten in Tierversuchen nicht auf. Lediglich
bei Kaninchen wurden leichte Irritationen des Auges beobachtet.
Studien zur Toxizität bei Jungtieren, die ab einem Alter von 4 Tagen behandelt wurden, zeigten
sowohl bei den Kontrolltieren als auch bei den mit Amprenavir behandelten Tieren eine hohe
Mortalität. Diese Ergebnisse lassen darauf schließen, dass in Jungtieren die Metabolisierungswege
noch nicht voll ausgereift sind, so dass Amprenavir oder andere kritische Bestandteile der
Formulierung (z. B. Propylenglycol, PEG 400) nicht metabolisiert oder ausgeschieden werden können.
Die Möglichkeit anaphylaktischer Reaktionen auf PEG 400 kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.
In klinischen Studien wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Amprenavir bei Kindern unter 4
Jahren nicht belegt.
Bei trächtigen Mäusen, Ratten und Kaninchen wurden keine schwerwiegenden Wirkungen auf die
embryo-foetale Entwicklung beobachtet. Bei einer systemischen Plasmaexposition, die signifikant
unter (Kaninchen) oder nicht signifikant höher (Ratten) als die erwartete Exposition unter
therapeutischer Dosierung beim Menschen lag, wurden jedoch eine Reihe von geringfügigen
Veränderungen einschließlich Thymuselongation und geringfügige Skelettveränderungen beobachtet,
die auf eine verzögerte Entwicklung hinweisen. Eine dosisabhängige Zunahme des Plazentagewichts
mit möglichem Effekt auf die Plazentafunktion wurde bei Kaninchen und Ratten beobachtet. Es wird
daher empfohlen, dass Frauen im gebärfähigen Alter, die Agenerase einnehmen, zuverlässige
Verhütungsmethoden (z. B. Barriere-Methoden) anwenden.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Propylenglycol, Macrogol 400 (PEG 400), Tocofersolan (TPGS), Acesulfam-Kalium, SaccharinNatrium, Natriumchlorid, künstliches Kaugummi-Trauben-Aroma, natürliches Pfefferminz-Aroma,
Levomenthol, Citronensäure, Natriumcitrat-Dihydrat, gereinigtes Wasser
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
48
6.3
Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25 °C lagern.
15 Tage nach Anbruch ist die restliche Lösung zu verwerfen.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Weiße Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE), die 240 ml Lösung zum Einnehmen enthalten.
Ein 20 ml Messlöffel wird mitgeliefert.
6.6
Hinweise für die Handhabung und Entsorgung (wenn erforderlich)
Keine speziellen Hinweise.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Glaxo Group Ltd
Greenford Road
Greenford
Middlesex UB6 0NN
Vereinigtes Königreich
8.
ZULASSUNGSNUMMER
EU/1/00/148/004
9.
DATUM DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
20. Oktober 2000
10.
STAND DER INFORMATION
49
ANHANG III
ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE
50
B. PACKUNGSBEILAGE
51
GEBRAUCHSINFORMATION
Agenerase 50 mg Weichkapseln
Bitte lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme
dieses Arzneimittels beginnen.
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Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.
Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und sollte nicht an Dritte
weitergegeben werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben
Symptome haben wie Sie.
Diese Packungsbeilage beinhaltet:
1)
Was ist Agenerase ist und wofür wird es angewendet?
2)
Was müssen Sie vor der Einnahme von Agenerase beachten?
3)
Wie ist Agenerase einzunehmen?
4)
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5)
Wie ist Agenerase aufzubewahren?
6)
Weitere Angaben
Agenerase 50 mg Weichkapseln
(Amprenavir)
Der arzneilich wirksame Bestandteil ist Amprenavir.
Jede Agenerase Kapsel enthält 50 mg Amprenavir.
Die sonstigen Bestandteile in der Kapsel sind Tocofersolan (TPGS), Macrogol 400 (Polyethylenglycol
400) und Propylenglycol. Die Kapselhülle enthält Gelatine, Glycerol, Sorbitol und Sorbitollösung,
Titandioxid und rote Tinte zum Bedrucken.
1.
Hersteller
Pharmazeutischer Unternehmer
Glaxo Wellcome Operations
Priory Street
Ware
Hertfordshire SG12 ODJ
Vereinigtes Königreich
Glaxo Group Ltd.
Greenford Road
Greenford
Middlesex UB6 0NN
Vereinigtes Königreich
WAS IST AGENERASE UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?
Agenerase 50 mg Weichkapseln sind in Plastikflaschen mit 480 Kapseln erhältlich. Diese
Weichkapseln sind oblong, opak, von weißlicher bis cremiger Farbe und mit dem Code GX CC1
markiert.
Agenerase gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die Proteasehemmer genannt werden. Diese
Arzneimittel werden zur Behandlung der Infektion mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV)
eingesetzt.
Agenerase ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV-1infizierten, Proteasehemmer-vorbehandelten Erwachsenen und Kindern ab 4 Jahren angezeigt. Der
Einsatz von Amprenavir sollte auf einem individuellen viralen Resistenztest und der
Behandlungsvorgeschichte basieren.
52
Bei mit Proteasehemmern nicht vorbehandelten Patienten ist Agenerase weniger wirksam als
Indinavir.
Bei mit Proteasehemmern intensiv vorbehandelten Patienten wurde die Anwendung von Agenerase
nicht ausreichend untersucht.
2.
WAS MÜSSEN SIE VOR DER EINNAHME VON AGENERASE BEACHTEN?
Agenerase darf nicht eingenommen werden:
Sie dürfen Agenerase nicht einnehmen, wenn Sie gegenüber Amprenavir oder einem der sonstigen
Bestandteile überempfindlich (allergisch) sind.
Einige Arzneimittel wie Terfenadin, Cisaprid, Pimozid, Astemizol, Triazolam, Diazepam, Flurazepam,
Midazolam, Ergotaminderivate und Rifampicin dürfen nicht zusammen mit Agenerase eingenommen
werden.
Patienten, die Agenerase einnehmen, dürfen keine Produkte einnehmen, die Johanniskraut (Hypericum
perforatum) enthalten, da dadurch verhindert wird, dass Agenerase seine volle Wirkung entfaltet.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und Warnhinweise
Sie werden Agenerase jeden Tag einnehmen müssen. Dieses Arzneimittel hilft, Ihre Erkrankung zu
kontrollieren, kann sie aber nicht heilen. Es können also auch weiterhin andere Infektionen oder
andere mit einer HIV-Infektion verbundene Erkrankungen auftreten. Sie sollten daher in
regelmäßigem Kontakt mit Ihrem Arzt bleiben. Beenden Sie die Einnahme nicht, ohne vorher mit
Ihrem Arzt gesprochen zu haben.
Die zur Zeit vorliegenden Informationen sind unzureichend, um die Anwendung von Agenerase bei
Kindern unter 4 Jahren zu empfehlen.
Agenerase kann zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, die Sie einnehmen, führen. Daher
ist es wichtig, dass Sie den nächsten Abschnitt „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln“ lesen,
bevor Sie mit der Einnahme von Agenerase beginnen.
Informieren Sie Ihren Arzt über jede derzeitige oder frühere andere Erkrankung.
- Wenn Sie an einer Lebererkrankung leiden, muss die Dosis von Agenerase möglicherweise gesenkt
werden.
- Es liegen Berichte über eine erhöhte Blutungsneigung bei Patienten mit Hämophilie, die
Proteasehemmer einnehmen, vor. Der Grund dafür ist nicht bekannt. Möglicherweise benötigen Sie
zusätzlichen Faktor VIII, um die Blutungsneigung zu kontrollieren.
- Bei einigen Patienten, die Proteasehemmer einnehmen, wurde über erhöhte Blutzuckerwerte und
eine Verschlechterung bzw. die Entwicklung von Diabetes mellitus berichtet.
- Wenn Sie irgendwelche anderen gesundheitlichen Bedenken haben, besprechen Sie diese mit Ihrem
Arzt.
Bei einigen Personen führte die Behandlung mit einer Kombination aus antiretroviralen Arzneimitteln
einschließlich eines Proteasehemmers zu einer Veränderung der Körperform aufgrund einer
Fettverteilungsstörung. Dies kann eine Abnahme des Unterhautfettgewebes, eine Zunahme des
Unterleibsfetts (Bauch), Brustvergrößerung und Fettklumpen im Nacken einschließen.
Es hat sich nicht gezeigt, dass die Behandlung mit Agenerase das Risiko einer Übertragung von HIV
auf andere durch Sexualkontakt oder Kontamination mit Blut verringert. Daher sollten Sie weiterhin
entsprechende Vorsichtsmaßnahmen anwenden.
53
Schwangerschaft
Informieren Sie bitte Ihren Arzt, wenn Sie schwanger sind oder bald eine Schwangerschaft planen. Die
sichere Anwendung von Agenerase während der Schwangerschaft wurde nicht belegt. Dieses
Arzneimittel darf während der Schwangerschaft nur auf Anraten des Arztes eingenommen werden.
Stillzeit
Es wird nicht empfohlen, dass Sie Ihr Baby während der Einnahme von Agenerase stillen. Es wird
generell empfohlen, dass HIV-positive Frauen ihre Kinder nach Möglichkeit nicht stillen sollten, um
eine Übertragung von HIV zu vermeiden.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zum Einfluss von Agenerase auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Bestandteile von Agenerase Kapseln
Diese Kapseln enthalten Glycerol, das in hohen Dosen zu Nebenwirkungen führen kann. Glycerol
kann Kopfschmerzen, Magenverstimmung und Durchfall verursachen.
Da Agenerase Kapseln Vitamin E enthalten, sollten Sie kein Vitamin E zusätzlich einnehmen.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln:
Bevor Sie mit der Behandlung beginnen, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie
andere Arzneimittel einnehmen bzw. vor kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht
verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.. Dies ist sehr wichtig, da die Anwendung von mehr als
einem Arzneimittel zur selben Zeit die Wirkungen einzelner Arzneimittel verstärken oder
abschwächen kann. Dies kann in einigen Fällen schwerwiegende Folgen haben.
Zu den Arzneimitteln, die mit Amprenavir Wechselwirkungen zeigen können, gehören: Terfenadin,
Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Triazolam, Diazepam, Flurazepam, Midazolam, Ergotaminderivate und
Rifampicin. Während der Einnahme von Agenerase dürfen Sie keines dieser Arzneimittel einnehmen.
Wenn Sie derzeit eines dieser Arzneimittel einnehmen, sprechen Sie mit Ihrem Arzt über einen
Wechsel zu einem anderen Arzneimittel, während Sie Agenerase einnehmen.
Agenerase kann auch mit bestimmten anderen Arzneimitteln in Wechselwirkung treten. Die
Anwendung der folgenden Arzneimittel zusammen mit Agenerase darf nur auf ärztlichen Rat hin
erfolgen: Antibiotika (z. B. Rifabutin, Clarithromycin, Dapson und Erythromycin), Mittel gegen Pilze
(z. B. Ketoconazol, Itraconazol), Benzodiazepine (z. B. Alprazolam und Clorazepam), CalciumKanal-Blocker (z. B. Diltiazem, Nicardipin, Nifedipin und Nimodipin), Cholesterin-senkende Mittel
(z. B. Atorvastatin, Lovastatin und Simvastatin), Arzneimittel zur Behandlung der erektilen
Dysfunktion (Sildenafil), nicht-nukleosidanaloge Reverse Transkriptasehemmer (z. B. Efavirenz,
Nevirapin und Delaviridin) Opiate (z. B. Methadon), Steroide (z. B. Östrogene, Progesterone und
einige Glukokortikoide) und andere Arzneimittel (z. B. Clozapin, Carbamazepin, Cimetidin und
Loratadin).
Wenn Sie bestimmte Arzneimittel, die zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen können, wie z. B.
Amiodaron, Phenobarbital, Phenytoin, Lidocain, trizyklische Antidepressiva, Chinidin und Warfarin,
zur selben Zeit wie Agenerase einnehmen, wird Ihr Arzt vielleicht zusätzliche Bluttests durchführen,
um mögliche Sicherheitsprobleme zu minimieren.
Wenn Sie orale Kontrazeptiva (Anti-Baby-Pille, “Pille”) einnehmen, ist es empfehlenswert, dass Sie
eine andere Verhütungsmethode (z. B. Kondome) anwenden, um eine Schwangerschaft während der
54
Einnahme von Agenerase zu verhindern. Die gleichzeitige Anwendung von Agenerase und der AntiBaby-Pille könnte zu einer Abnahme der Wirksamkeit von Agenerase führen.
3.
WIE IST AGENERASE EINZUNEHMEN?
Nehmen Sie Agenerase immer genau nach Anweisung Ihres Arztes ein. Bitte fragen Sie bei Ihrem
Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht ganz sicher sind.
Wenn Sie gegen Magenbeschwerden ein Antazidum einnehmen müssen oder wenn Sie ein
Arzneimittel mit einer antaziden Komponente (z. B. Didanosin) einnehmen, ist es ratsam, dass Sie
dieses mehr als eine Stunde früher oder später als Agenerase einnehmen, anderenfalls kann die
Wirkung von Agenerase vermindert werden.
-
Nehmen Sie Agenerase Kapseln unzerkaut mit Wasser oder einem anderen Getränk ein. Die
Kapseln können mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden.
-
Erwachsene und Jugendliche (12 Jahre und älter)(mehr als 50 kg Körpergewicht): Die normale
Dosis von Agenerase Kapseln ist 1200 mg Amprenavir zweimal täglich.
-
Kinder (4 bis 12 Jahre) und Patienten mit weniger als 50 kg Körpergewicht: Die Dosis wird von
Ihrem Arzt berechnet werden und richtet sich nach dem Körpergewicht. Die übliche Dosis von
Agenerase Kapseln beträgt 20 mg für jedes kg Körpergewicht zweimal täglich. Sie dürfen nicht
mehr als 2400 mg pro Tag einnehmen.
In einigen Fällen wird Ihr Arzt die Agenerase-Dosis anpassen, wenn gleichzeitig andere Arzneimittel
zusammen mit Agenerase verabreicht werden.
Damit Agenerase einen möglichst großen Nutzen bringt, ist es sehr wichtig, dass Sie die gesamte
Tagesdosis, die Ihnen Ihr Arzt verschrieben hat, einnehmen.
Für Kinder und Erwachsene, die keine Kapseln schlucken können, steht Agenerase Lösung zum
Einnehmen zur Verfügung.
Wenn Sie eine größere Menge von Agenerase eingenommen haben, als Sie sollten:
Wenn Sie mehr als die verschriebene Dosis von Agenerase eingenommen haben, sollten Sie sofort mit
Ihrem Arzt oder Apotheker Kontakt aufnehmen.
Wenn Sie die Einnahme von Agenerase vergessen haben:
Wenn Sie die Einnahme von Agenerase vergessen haben, nehmen Sie es, sobald Sie daran denken, ein
und verfahren dann wie vorher. Nehmen Sie nicht eine doppelte Dosis zum Ausgleich der vergessenen
Dosis ein.
4.
WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?
Wie alle Arzneimittel kann Agenerase Nebenwirkungen haben. Bei der Behandlung einer HIVInfektion ist es nicht immer möglich zu sagen, ob auftretende Nebenwirkungen durch Agenerase,
durch andere Arzneimittel, die gleichzeitig eingenommen werden, oder durch die HIV-Erkrankung
selbst verursacht werden. Aus diesem Grund ist es sehr wichtig, dass Sie Ihren Arzt über jede
Veränderung Ihres Gesundheitszustandes unterrichten.
Die häufigsten Nebenwirkungen, die während der Einnahme von Agenerase auftreten können
betreffen den Magen-Darm-Trakt, wie z. B. Übelkeit, Erbrechen, Blähungen und Durchfall. Kribbeln
in den Lippen und im Mund, Hautausschlag, Bauchschmerzen, Verstimmung/ Schlaf- und depressive
55
Störungen, Verdauungsstörungen, Appetitverlust, Kopfschmerzen und Müdigkeit sind ebenfalls unter
Agenerase beschrieben worden. Diese Nebenwirkungen bessern sich für gewöhnlich, ohne dass die
Behandlung mit Agenerase abgebrochen werden muss.
Gelegentlich kann der Hautausschlag schwerwiegend sein, und Sie müssen möglicherweise Ihr
Arzneimittel absetzen. Wenn Ihr Arzt daraufhin feststellt, dass Sie allergisch auf Agenerase reagieren,
dürfen Sie Agenerase nicht wieder einnehmen.
Bei Patienten mit Hämophilie Typ A und B liegen Berichte über eine Zunahme von Blutungen
während der Einnahme von Proteasehemmern vor. Sollte dies bei Ihnen eintreten, suchen Sie sofort
Rat bei Ihrem Arzt.
Es liegen Berichte über Muskelschmerzen, Empfindlichkeit oder Schwäche, vor allem unter
antiretroviraler Behandlung einschließlich Proteasehemmern und Nukleosidanaloga, vor. In seltenen
Fällen waren diese Muskelerkrankungen schwerwiegend (Rhabdomyolyse).
Ein Anstieg der Leberenzyme und der Blutfettwerte wurde bei Patienten, die Agenerase einnahmen,
beschrieben. Ihr Arzt wird Ihr Blut regelmäßig auf Veränderungen untersuchen. Ihr Blut wird auch auf
einen Anstieg des Blutzuckers untersucht, da es sich gezeigt hat, dass Proteasehemmer gelegentlich
Änderungen der Blutzuckerspiegel verursachen.
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser
Packungsbeilage aufgeführt sind.
5.
WIE IST AGENERASE AUFZUBEWAHREN?
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Nicht über 30 °C lagern. Halten Sie den Behälter fest verschlossen, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu
schützen.
Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Behältnis angegebenen Verfallsdatum nicht mehr
verwenden.
56
6.
WEITERE ANGABEN
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung:
Belgique/België/Belgien
GlaxoSmithKline s.a/n.v.
Rue du Tilleul, 13
B-1332 Genval
Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
Luxembourg/Luxemburg
GlaxoSmithKline s.a/n.v.
Rue du Tilleul, 13
B-1332 Genval
Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
Danmark
GlaxoSmithKline Pharma A/S
Nykær 68
DK-2605 Brøndby
Tlf: + 45 36 35 91 00
Nederland
GlaxoSmithKline BV
Huis ter Heideweg 62
NL-3705 LZ Zeist
Tel: + 31 (0)30 6938100
Deutschland
GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG
D- 80700 München
Tel.: +49 (0)89 36044 701
Norge
GlaxoSmithKline AS
Forskningsveien 2A
Postboks 180 Vinderen
N-0319 Oslo
Tlf: + 47 22 70 20 00
Österreich
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
Albert-Schweitzer-Gasse 6
A-1140 Wien
Tel: + 43 (0)1 97075-0
Ελλάδα
GlaxoSmithKline A.E.B.E
Λεωφ. Κηφισίας 266
GR-152 32 Χαλάνδρι
Αθήνα
Τηλ: + 30 (0)10 6882100
España
GlaxoSmithKline S.A.
Parque Tecnológico de Madrid
c/ Severo Ochoa 2
E-28760 Tres Cantos
Madrid
Tel: + 34 91 80 70 301
Portugal
Glaxo Wellcome Farmacêutica Lda
R. Dr. António Loureiro Borges, 3
Arquiparque - Miraflores
P-1495-131 Algés
Tel: + 351 21 412 95 00
France
Laboratoire GlaxoSmithKline
100, route de Versailles
F-78163 Marly-le-Roi Cedex
Tél : + 33 (0)1 39 17 84 44
Suomi/Finland
GlaxoSmithKline Oy
PL/PB 5
FIN-02271 Espoo/Esbo
Puh/Tel: + 358 (0)9 867 867
57
Ireland
GlaxoSmithKline
Grange Road
Rathfarnham
IRL-Dublin 16
Tel: + 353 1 4955000
Ísland
GlaxoSmithKline ehf
Þverholt 14
IS-105 Reykjavík
Tel + 354 530 3700
Sverige
GlaxoSmithKline AB
Aminogatan 27
P.O. Box 263
S-431 23 Mölndal
Tel: + 46 (0)31 67 09 00
United Kingdom
GlaxoSmithKline UK
Stockley Park West
Uxbridge
Middlesex UB11 1BT-UK
Tel: + 44 (0)20 8990 9000
Italia
GlaxoSmithKline S.p.A.
Via Alessandro Fleming 2
I-37135 Verona
Tel: + 39 (0)45 9218111
Stand der Information:
58
GEBRAUCHSINFORMATION
Agenerase 150 mg Weichkapseln
Bitte lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme
dieses Arzneimittels beginnen.
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Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.
Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und sollte nicht an Dritte
weitergegeben werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben
Symptome haben wie Sie.
Diese Packungsbeilage beinhaltet:
1)
Was ist Agenerase ist und wofür wird es angewendet?
2)
Was müssen Sie vor der Einnahme von Agenerase beachten?
3)
Wie ist Agenerase einzunehmen?
4)
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5)
Wie ist Agenerase aufzubewahren?
6)
Weitere Angaben
Agenerase 150 mg Weichkapseln
(Amprenavir)
Der arzneilich wirksame Bestandteil ist Amprenavir.
Jede Agenerase Kapsel enthält 150 mg Amprenavir.
Die sonstigen Bestandteile in der Kapsel sind Tocofersolan (TPGS), Macrogol 400 (Polyethylenglycol
400) und Propylenglycol. Die Kapselhülle enthält Gelatine, Glycerol, Sorbitol und Sorbitollösung,
Titandioxid und rote Tinte zum Bedrucken.
1.
Hersteller
Pharmazeutischer Unternehmer
Glaxo Wellcome Operations
Priory Street
Ware
Hertfordshire SG12 ODJ
Vereinigtes Königreich
Glaxo Group Ltd.
Greenford Road
Greenford
Middlesex UB6 0NN
Vereinigtes Königreich
WAS IST AGENERASE IST UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?
Agenerase 150 mg Weichkapseln sind in Plastikflaschen mit 240 Kapseln erhältlich. Diese
Weichkapseln sind oblong, opak, von weißlicher bis cremiger Farbe und mit dem Code GX CC2
markiert.
Agenerase gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die Proteasehemmer genannt werden. Diese
Arzneimittel werden zur Behandlung der Infektion mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV)
eingesetzt.
Agenerase ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV-1infizierten, Proteasehemmer-vorbehandelten Erwachsenen und Kindern ab 4 Jahren angezeigt. Der
Einsatz von Amprenavir sollte auf einem individuellen viralen Resistenztest und der
Behandlungsvorgeschichte basieren.
Bei mit Proteasehemmern nicht vorbehandelten Patienten ist Agenerase weniger wirksam als
Indinavir.
59
Bei mit Proteasehemmern intensiv vorbehandelten Patienten wurde die Anwendung von Agenerase
nicht ausreichend untersucht.
2.
WAS MÜSSEN SIE VOR DER EINNAHME VON AGENERASE BEACHTEN?
Agenerase darf nicht eingenommen werden:
Sie dürfen Agenerase nicht einnehmen, wenn Sie gegenüber Amprenavir oder einem der sonstigen
Bestandteile überempfindlich (allergisch) sind.
Einige Arzneimittel wie Terfenadin, Cisaprid, Pimozid, Astemizol, Triazolam, Diazepam, Flurazepam,
Midazolam, Ergotaminderivate und Rifampicin dürfen nicht zusammen mit Agenerase eingenommen
werden.
Patienten, die Agenerase einnehmen, dürfen keine Produkte einnehmen, die Johanniskraut (Hypericum
perforatum) enthalten, da dadurch verhindert wird, dass Agenerase seine volle Wirkung entfaltet.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und Warnhinweise
Sie werden Agenerase jeden Tag einnehmen müssen. Dieses Arzneimittel hilft, Ihre Erkrankung zu
kontrollieren, kann sie aber nicht heilen. Es können also auch weiterhin andere Infektionen oder
andere mit einer HIV-Infektion verbundene Erkrankungen auftreten. Sie sollten daher in
regelmäßigem Kontakt mit Ihrem Arzt bleiben. Beenden Sie die Einnahme nicht, ohne vorher mit
Ihrem Arzt gesprochen zu haben.
Die zur Zeit vorliegenden Informationen sind unzureichend, um die Anwendung von Agenerase bei
Kindern unter 4 Jahren zu empfehlen.
Agenerase kann zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, die Sie einnehmen, führen. Daher
ist es wichtig, dass Sie den nächsten Abschnitt „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln“ lesen,
bevor Sie mit der Einnahme von Agenerase beginnen.
Informieren Sie Ihren Arzt über jede derzeitige oder frühere andere Erkrankung.
- Wenn Sie an einer Lebererkrankung leiden, muss die Dosis von Agenerase möglicherweise gesenkt
werden.
- Es liegen Berichte über eine erhöhte Blutungsneigung bei Patienten mit Hämophilie, die
Proteasehemmer einnehmen, vor. Der Grund dafür ist nicht bekannt. Möglicherweise benötigen Sie
zusätzlichen Faktor VIII, um die Blutungsneigung zu kontrollieren.
- Bei einigen Patienten, die Proteasehemmer einnehmen, wurde über erhöhte Blutzuckerwerte und
eine Verschlechterung bzw. die Entwicklung von Diabetes mellitus berichtet.
- Wenn Sie irgendwelche anderen gesundheitlichen Bedenken haben, besprechen Sie diese mit Ihrem
Arzt.
Bei einigen Personen führte die Behandlung mit einer Kombination aus antiretroviralen Arzneimitteln
einschließlich eines Proteasehemmers zu einer Veränderung der Körperform aufgrund einer
Fettverteilungsstörung. Dies kann eine Abnahme des Unterhautfettgewebes, eine Zunahme des
Unterleibsfetts (Bauch), Brustvergrößerung und Fettklumpen im Nacken einschließen.
Es hat sich nicht gezeigt, dass die Behandlung mit Agenerase das Risiko einer Übertragung von HIV
auf andere durch Sexualkontakt oder Kontamination mit Blut verringert. Daher sollten Sie weiterhin
entsprechende Vorsichtsmaßnahmen anwenden.
60
Schwangerschaft
Informieren Sie bitte Ihren Arzt, wenn Sie schwanger sind oder bald eine Schwangerschaft planen. Die
sichere Anwendung von Agenerase während der Schwangerschaft wurde nicht belegt. Dieses
Arzneimittel darf während der Schwangerschaft nur auf Anraten des Arztes eingenommen werden.
Stillzeit
Es wird nicht empfohlen, dass Sie Ihr Baby während der Einnahme von Agenerase stillen. Es wird
generell empfohlen, dass HIV-positive Frauen ihre Kinder nach Möglichkeit nicht stillen sollten, um
eine Übertragung von HIV zu vermeiden.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen:
Es wurden keine Studien zum Einfluss von Agenerase auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Bestandteile von Agenerase Kapseln:
Diese Kapseln enthalten Glycerol, das in hohen Dosen zu Nebenwirkungen führen kann. Glycerol
kann Kopfschmerzen, Magenverstimmung und Durchfall verursachen.
Da Agenerase Kapseln Vitamin E enthalten, sollten Sie kein Vitamin E zusätzlich einnehmen.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln:
Bevor Sie mit der Behandlung beginnen, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie
andere Arzneimittel einnehmen bzw. vor kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht
verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt. Dies ist sehr wichtig, da die Anwendung von mehr als
einem Arzneimittel zur selben Zeit die Wirkungen einzelner Arzneimittel verstärken oder
abschwächen kann. Dies kann in einigen Fällen schwerwiegende Folgen haben.
Zu den Arzneimitteln, die mit Amprenavir Wechselwirkungen zeigen können, gehören: Terfenadin,
Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Triazolam, Diazepam, Flurazepam, Midazolam, Ergotaminderivate und
Rifampicin. Während der Einnahme von Agenerase dürfen Sie keines dieser Arzneimittel einnehmen.
Wenn Sie derzeit eines dieser Arzneimittel einnehmen, sprechen Sie mit Ihrem Arzt über einen
Wechsel zu einem anderen Arzneimittel, während Sie Agenerase einnehmen.
Agenerase kann auch mit bestimmten anderen Arzneimitteln in Wechselwirkung treten. Die
Anwendung der folgenden Arzneimittel zusammen mit Agenerase darf nur auf ärztlichen Rat hin
erfolgen: Antibiotika (z. B. Rifabutin, Clarithromycin, Dapson und Erythromycin), Mittel gegen Pilze
(z. B. Ketoconazol, Itraconazol), Benzodiazepine (z. B. Alprazolam und Clorazepam), CalciumKanal-Blocker (z. B. Diltiazem, Nicardipin, Nifedipin und Nimodipin), Cholesterin-senkende Mittel
(z. B. Atorvastatin, Lovastatin und Simvastatin), Arzneimittel zur Behandlung der erektilen
Dysfunktion (Sildenafil), nicht-nukleosidanaloge Reverse Transkriptasehemmer (z. B. Efavirenz,
Nevirapin und Delaviridin) Opiate (z. B. Methadon), Steroide (z. B. Östrogene, Progesterone und
einige Glukokortikoide) und andere Arzneimittel (z. B. Clozapin, Carbamazepin, Cimetidin und
Loratadin).
Wenn Sie bestimmte Arzneimittel, die zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen können, wie z. B.
Amiodaron, Phenobarbital, Phenytoin, Lidocain, trizyklische Antidepressiva, Chinidin und Warfarin,
zur selben Zeit wie Agenerase einnehmen, wird Ihr Arzt vielleicht zusätzliche Bluttest durchführen,
um mögliche Sicherheitsprobleme zu minimieren.
Wenn Sie orale Kontrazeptiva (Anti-Baby-Pille, “Pille”) einnehmen, ist es empfehlenswert, dass Sie
eine andere Verhütungsmethode (z. B. Kondome) anwenden, um eine Schwangerschaft während der
61
Einnahme von Agenerase zu verhindern. Die gleichzeitige Anwendung von Agenerase und der AntiBaby-Pille könnte zu einer Abnahme der Wirksamkeit von Agenerase führen.
3.
WIE IST AGENERASE EINZUNEHMEN?
Nehmen Sie Agenerase immer genau nach Anweisung Ihres Arztes ein.Bitte fragen Sie bei Ihrem Arzt
oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht ganz sicher sind.
Wenn Sie gegen Magenbeschwerden ein Antazidum einnehmen müssen oder wenn Sie ein
Arzneimittel mit einer antaziden Komponente (z. B. Didanosin) einnehmen, ist es ratsam, dass Sie
dieses mehr als eine Stunde früher oder später als Agenerase einnehmen, anderenfalls kann die
Wirkung von Agenerase vermindert werden.
-
Nehmen Sie Agenerase Kapseln unzerkaut mit Wasser oder einem anderen Getränk ein. Die
Kapseln können mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden.
-
Erwachsene und Jugendliche (12 Jahre und älter)(mehr als 50 kg Körpergewicht): Die normale
Dosis von Agenerase Kapseln ist 1200 mg Amprenavir zweimal täglich.
-
Kinder (4 bis 12 Jahre) und Patienten mit weniger als 50 kg Körpergewicht: Die Dosis wird von
Ihrem Arzt berechnet werden und richtet sich nach dem Körpergewicht. Die übliche Dosis von
Agenerase Kapseln beträgt 20 mg für jedes kg Körpergewicht zweimal täglich. Sie dürfen nicht
mehr als 2400 mg pro Tag einnehmen.
In einigen Fällen wird Ihr Arzt die Agenerase-Dosis anpassen, wenn gleichzeitig andere Arzneimittel
zusammen mit Agenerase verabreicht werden.
Damit Agenerase einen möglichst großen Nutzen bringt, ist es sehr wichtig, dass Sie die gesamte
Tagesdosis, die Ihnen Ihr Arzt verschrieben hat, einnehmen.
Für Kinder und Erwachsene, die keine Kapseln schlucken können, steht Agenerase Lösung zum
Einnehmen zur Verfügung.
Wenn Sie eine größere Menge von Agenerase eingenommen haben, als Sie sollten:
Wenn Sie mehr als die verschriebene Dosis von Agenerase eingenommen haben, sollten Sie sofort mit
Ihrem Arzt oder Apotheker Kontakt aufnehmen.
Wenn Sie die Einnahme von Agenerase vergessen haben:
Wenn Sie die Einnahme von Agenerase vergessen haben, nehmen Sie es, sobald Sie daran denken, ein
und verfahren dann wie vorher. Nehmen Sie nicht eine doppelte Dosis zum Ausgleich der vergessenen
Dosis ein.
4.
WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?
Wie alle Arzneimittel kann Agenerase Nebenwirkungen haben. Bei der Behandlung einer HIVInfektion ist es nicht immer möglich zu sagen, ob auftretende Nebenwirkungen durch Agenerase,
durch andere Arzneimittel, die gleichzeitig eingenommen werden, oder durch die HIV-Erkrankung
selbst verursacht werden. Aus diesem Grund ist es sehr wichtig, dass Sie Ihren Arzt über jede
Veränderung Ihres Gesundheitszustandes unterrichten.
Die häufigsten Nebenwirkungen, die während der Einnahme von Agenerase auftreten können
betreffen den Magen-Darm-Trakt, wie z. B. Übelkeit, Erbrechen, Blähungen und Durchfall. Kribbeln
in den Lippen und im Mund, Hautausschlag, Bauchschmerzen, Verstimmung/ Schlaf- und depressive
Störungen, Verdauungsstörungen, Appetitverlust, Kopfschmerzen und Müdigkeit sind ebenfalls unter
62
Agenerase beschrieben worden. Diese Nebenwirkungen bessern sich für gewöhnlich, ohne dass die
Behandlung mit Agenerase abgebrochen werden muss.
Gelegentlich kann der Hautausschlag schwerwiegend sein, und Sie müssen möglicherweise Ihr
Arzneimittel absetzen. Wenn Ihr Arzt daraufhin feststellt, dass Sie allergisch auf Agenerase reagieren,
dürfen Sie Agenerase nicht wieder einnehmen.
Bei Patienten mit Hämophilie Typ A und B liegen Berichte über eine Zunahme von Blutungen
während der Einnahme von Proteasehemmern vor. Sollte dies bei Ihnen eintreten, suchen Sie sofort
Rat bei Ihrem Arzt.
Es liegen Berichte über Muskelschmerzen, Empfindlichkeit oder Schwäche, vor allem unter
antiretroviraler Behandlung einschließlich Proteasehemmern und Nukleosidanaloga, vor. In seltenen
Fällen waren diese Muskelerkrankungen schwerwiegend (Rhabdomyolyse).
Ein Anstieg der Leberenzyme und der Blutfettwerte wurde bei Patienten, die Agenerase einnahmen,
beschrieben. Ihr Arzt wird Ihr Blut regelmäßig auf Veränderungen untersuchen. Ihr Blut wird auch auf
einen Anstieg des Blutzuckers untersucht, da es sich gezeigt hat, dass Proteasehemmer gelegentlich
Änderungen der Blutzuckerspiegel verursachen.
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker,wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser
Packungsbeilage aufgeführt sind.
5.
WIE IST AGENERASE AUFZUBEWAHREN?
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Nicht über 30 °C lagern. Halten Sie den Behälter fest verschlossen, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu
schützen.
Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Behältnis angegebenen Verfallsdatum nicht mehr
verwenden.
6.
WEITERE ANGABEN
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung:
Belgique/België/Belgien
GlaxoSmithKline s.a/n.v.
Rue du Tilleul, 13
B-1332 Genval
Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
Luxembourg/Luxemburg
GlaxoSmithKline s.a/n.v.
Rue du Tilleul, 13
B-1332 Genval
Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
Danmark
GlaxoSmithKline Pharma A/S
Nykær 68
DK-2605 Brøndby
Tlf: + 45 36 35 91 00
Nederland
GlaxoSmithKline BV
Huis ter Heideweg 62
NL-3705 LZ Zeist
Tel: + 31 (0)30 6938100
Deutschland
GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG
D- 80700 München
Tel.: +49 (0)89 36044 701
Norge
GlaxoSmithKline AS
Forskningsveien 2ASandakerveien 114A
Postboks 180 Vinderen
N- 0319 Oslo
Tlf: + 47 22 70 20 00
63
Ελλάδα
GlaxoSmithKline A.E.B.E
Λεωφ. Κηφισίας 266
GR-152 32 Χαλάνδρι
Αθήνα
Τηλ: + 30 (0)10 6882100
Österreich
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
Albert-Schweitzer-Gasse 6
A-1140 Wien
Tel: + 43 (0)1 97075-0
España
GlaxoSmithKline S.A.
Parque Tecnológico de Madrid
c/ Severo Ochoa 2
E-28760 Tres Cantos
Madrid
Tel: + 34 91 80 70 301
Portugal
Glaxo Wellcome Farmacêutica Lda
R. Dr. António Loureiro Borges Nº3
Arquiparque - Miraflores
P-1495-131 Algés
Tel: + 351 21 412 95 00
France
Laboratoire GlaxoSmithKline
100, route de Versailles
F-78163 Marly-le-Roi Cedex
Tél : + 33 (0)1 39 17 84 44
Suomi/Finland
GlaxoSmithKline Oy
PL/PB 5
FIN-02271 Espoo/Esbo
Puh/Tel: + 358 (0)9 867 867
Ireland
GlaxoSmithKline
Sverige
GlaxoSmithKline AB
Aminogatan 27
P.O. Box 263
S-431 23 Mölndal
Tel: + 46 (0)31 67 09 00
Grange Road
Rathfarnham
IRL-Dublin 16
Tel: + 353 1 4955000
Ísland
GlaxoSmithKline ehf
Þverholt 14
IS-105 Reykjavík
Tel + 354 530 3700
United Kingdom
GlaxoSmithKline UK
Stockley Park West
Uxbridge
Middlesex UB11 1BT-UK
Tel: + 44 (0)20 8990 9000
Italia
GlaxoSmithKline S.p.A.
Via Alessandro Fleming 2
I-37135 Verona
Tel: + 39 (0)45 9218111
Stand der Information:
64
GEBRAUCHSINFORMATION
Agenerase 150 mg Weichkapseln
Bitte lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme
dieses Arzneimittels beginnen.
Ÿ
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Ÿ
Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.
Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und sollte nicht an Dritte
weitergegeben werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben
Symptome haben wie Sie.
Diese Packungsbeilage beinhaltet:
1)
Was ist Agenerase und wofür wird es angewendet?
2)
Was müssen Sie vor der Einnahme von Agenerase beachten?
3)
Wie ist Agenerase einzunehmen?
4)
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5)
Wie ist Agenerase aufzubewahren?
6)
Weitere Angaben
Agenerase 150 mg Weichkapseln
(Amprenavir)
Der arzneilich wirksame Bestandteil ist Amprenavir.
Jede Agenerase Kapsel enthält 150 mg Amprenavir.
Die sonstigen Bestandteile in der Kapsel sind Tocofersolan (TPGS), Macrogol 400 (Polyethylenglycol
400) und Propylenglycol. Die Kapselhülle enthält Gelatine, Glycerol, Sorbitol und Sorbitollösung,
Titandioxid und rote Tinte zum Bedrucken.
1.
Hersteller
Pharmazeutischer Unternehmer
Glaxo Wellcome Operations
Priory Street
Ware
Hertfordshire SG12 ODJ
Vereinigtes Königreich
Glaxo Group Ltd.
Greenford Road
Greenford
Middlesex UB6 0NN
Vereinigtes Königreich
WAS IST AGENERASE UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?
Agenerase 150 mg Weichkapseln sind in Packungen mit 2 Plastikflaschen mit je 240 Kapseln
erhältlich. Diese Weichkapseln sind oblong, opak, von weißlicher bis cremiger Farbe und mit dem
Code GX CC2 markiert.
Agenerase gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die Proteasehemmer genannt werden. Diese
Arzneimittel werden zur Behandlung der Infektion mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV)
eingesetzt.
Agenerase ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von HIV-1infizierten, Proteasehemmer-vorbehandelten Erwachsenen und Kindern ab 4 Jahren angezeigt. Der
Einsatz von Amprenavir sollte auf einem individuellen viralen Resistenztest und der
Behandlungsvorgeschichte basieren.
Bei mit Proteasehemmern nicht vorbehandelten Patienten ist Agenerase weniger wirksam als
Indinavir.
65
Bei mit Proteasehemmern intensiv vorbehandelten Patienten wurde die Anwendung von Agenerase
nicht ausreichend untersucht.
2.
WAS MÜSSEN SIE VOR DER EINNAHME VON AGENERASE BEACHTEN?
Agenerase darf nicht eingenommen werden:
Sie dürfen Agenerase nicht einnehmen, wenn Sie gegenüber Amprenavir oder einem der sonstigen
Bestandteile überempfindlich (allergisch) sind.
Einige Arzneimittel wie Terfenadin, Cisaprid, Pimozid, Astemizol, Triazolam, Diazepam, Flurazepam,
Midazolam, Ergotaminderivate und Rifampicin dürfen nicht zusammen mit Agenerase eingenommen
werden.
Patienten, die Agenerase einnehmen, dürfen keine Produkte einnehmen, die Johanniskraut (Hypericum
perforatum) enthalten, da dadurch verhindert wird, dass Agenerase seine volle Wirkung entfaltet.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und Warnhinweise
Sie werden Agenerase jeden Tag einnehmen müssen. Dieses Arzneimittel hilft, Ihre Erkrankung zu
kontrollieren, kann sie aber nicht heilen. Es können also auch weiterhin andere Infektionen oder
andere mit einer HIV-Infektion verbundene Erkrankungen auftreten. Sie sollten daher in
regelmäßigem Kontakt mit Ihrem Arzt bleiben. Beenden Sie die Einnahme nicht, ohne vorher mit
Ihrem Arzt gesprochen zu haben.
Die zur Zeit vorliegenden Informationen sind unzureichend, um die Anwendung von Agenerase bei
Kindern unter 4 Jahren zu empfehlen.
Agenerase kann zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, die Sie einnehmen, führen. Daher
ist es wichtig, dass Sie den nächsten Abschnitt „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln“ lesen,
bevor Sie mit der Einnahme von Agenerase beginnen.
Informieren Sie Ihren Arzt über jede derzeitige oder frühere andere Erkrankung.
- Wenn Sie an einer Lebererkrankung leiden, muss die Dosis von Agenerase möglicherweise gesenkt
werden.
- Es liegen Berichte über eine erhöhte Blutungsneigung bei Patienten mit Hämophilie, die
Proteasehemmer einnehmen, vor. Der Grund dafür ist nicht bekannt. Möglicherweise benötigen Sie
zusätzlichen Faktor VIII, um die Blutungsneigung zu kontrollieren.
- Bei einigen Patienten, die Proteasehemmer einnehmen, wurde über erhöhte Blutzuckerwerte und
eine Verschlechterung bzw. die Entwicklung von Diabetes mellitus berichtet.
- Wenn Sie irgendwelche anderen gesundheitlichen Bedenken haben, besprechen Sie diese mit Ihrem
Arzt.
Bei einigen Personen führte die Behandlung mit einer Kombination aus antiretroviralen Arzneimitteln
einschließlich eines Proteasehemmers zu einer Veränderung der Körperform aufgrund einer
Fettverteilungsstörung. Dies kann eine Abnahme des Unterhautfettgewebes, eine Zunahme des
Unterleibsfetts (Bauch), Brustvergrößerung und Fettklumpen im Nacken einschließen.
Es hat sich nicht gezeigt, dass die Behandlung mit Agenerase das Risiko einer Übertragung von HIV
auf andere durch Sexualkontakt oder Kontamination mit Blut verringert. Daher sollten Sie weiterhin
entsprechende Vorsichtsmaßnahmen anwenden.
66
Schwangerschaft
Informieren Sie bitte Ihren Arzt, wenn Sie schwanger sind oder bald eine Schwangerschaft planen. Die
sichere Anwendung von Agenerase während der Schwangerschaft wurde nicht belegt. Dieses
Arzneimittel darf während der Schwangerschaft nur auf Anraten des Arztes eingenommen werden.
Stillzeit
Es wird nicht empfohlen, dass Sie Ihr Baby während der Einnahme von Agenerase stillen. Es wird
generell empfohlen, dass HIV-positive Frauen ihre Kinder nach Möglichkeit nicht stillen sollten, um
eine Übertragung von HIV zu vermeiden.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen:
Es wurden keine Studien zum Einfluss von Agenerase auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Bestandteile von Agenerase Kapseln:
Diese Kapseln enthalten Glycerol, das in hohen Dosen zu Nebenwirkungen führen kann. Glycerol
kann Kopfschmerzen, Magenverstimmung und Durchfall verursachen.
Da Agenerase Kapseln Vitamin E enthalten, sollten Sie kein Vitamin E zusätzlich einnehmen.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
Bevor Sie mit der Behandlung beginnen, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie
andere Arzneimittel einnehmen bzw. vor kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht
verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt. Dies ist sehr wichtig, da die Anwendung von mehr als
einem Arzneimittel zur selben Zeit die Wirkungen einzelner Arzneimittel verstärken oder
abschwächen kann. Dies kann in einigen Fällen schwerwiegende Folgen haben.
Zu den Arzneimitteln, die mit Amprenavir Wechselwirkungen zeigen können, gehören: Terfenadin,
Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Triazolam, Diazepam, Flurazepam, Midazolam, Ergotaminderivate und
Rifampicin. Während der Einnahme von Agenerase dürfen Sie keines dieser Arzneimittel einnehmen.
Wenn Sie derzeit eines dieser Arzneimittel einnehmen, sprechen Sie mit Ihrem Arzt über einen
Wechsel zu einem anderen Arzneimittel, während Sie Agenerase einnehmen.
Agenerase kann auch mit bestimmten anderen Arzneimitteln in Wechselwirkung treten. Die
Anwendung der folgenden Arzneimittel zusammen mit Agenerase darf nur auf ärztlichen Rat hin
erfolgen: Antibiotika (z. B. Rifabutin, Clarithromycin, Dapson und Erythromycin), Mittel gegen Pilze
(z. B. Ketoconazol, Itraconazol), Benzodiazepine (z. B. Alprazolam und Clorazepam), CalciumKanal-Blocker (z. B. Diltiazem, Nicardipin, Nifedipin und Nimodipin), Cholesterin-senkende Mittel
(z. B. Atorvastatin, Lovastatin und Simvastatin), Arzneimittel zur Behandlung der erektilen
Dysfunktion (Sildenafil), nicht-nukleosidanaloge Reverse Transkriptasehemmer (z. B. Efavirenz,
Nevirapin und Delaviridin) Opiate (z. B. Methadon), Steroide (z. B. Östrogene, Progesterone und
einige Glukokortikoide) und andere Arzneimittel (z. B. Clozapin, Carbamazepin, Cimetidin und
Loratadin).
Wenn Sie bestimmte Arzneimittel, die zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen können, wie z. B.
Amiodaron, Phenobarbital, Phenytoin, Lidocain, trizyklische Antidepressiva, Chinidin und Warfarin,
zur selben Zeit wie Agenerase einnehmen, wird Ihr Arzt vielleicht zusätzliche Bluttest durchführen,
um mögliche Sicherheitsprobleme zu minimieren.
Wenn Sie orale Kontrazeptiva (Anti-Baby-Pille, “Pille”) einnehmen, ist es empfehlenswert, dass Sie
eine andere Verhütungsmethode (z. B. Kondome) anwenden, um eine Schwangerschaft während der
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Einnahme von Agenerase zu verhindern. Die gleichzeitige Anwendung von Agenerase und der AntiBaby-Pille könnte zu einer Abnahme der Wirksamkeit von Agenerase führen.
3.
WIE IST AGENERASE EINZUNEHMEN?
Nehmen Sie Agenerase immer genau nach Anweisung Ihres Arztes ein. Bitte fragen Sie bei Ihrem
Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht ganz sicher sind.
Wenn Sie gegen Magenbeschwerden ein Antazidum einnehmen müssen oder wenn Sie ein
Arzneimittel mit einer antaziden Komponente (z. B. Didanosin) einnehmen, ist es ratsam, dass Sie
dieses mehr als eine Stunde früher oder später als Agenerase einnehmen, anderenfalls kann die
Wirkung von Agenerase vermindert werden.
-
Nehmen Sie Agenerase Kapseln unzerkaut mit Wasser oder einem anderen Getränk ein. Die
Kapseln können mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden.
-
Erwachsene und Jugendliche (12 Jahre und älter)(mehr als 50 kg Körpergewicht): Die normale
Dosis von Agenerase Kapseln ist 1200 mg Amprenavir zweimal täglich.
-
Kinder (4 bis 12 Jahre) und Patienten mit weniger als 50 kg Körpergewicht: Die Dosis wird von
Ihrem Arzt berechnet werden und richtet sich nach dem Körpergewicht. Die übliche Dosis von
Agenerase Kapseln beträgt 20 mg für jedes kg Körpergewicht zweimal täglich. Sie dürfen nicht
mehr als 2400 mg pro Tag einnehmen.
In einigen Fällen wird Ihr Arzt die Agenerase-Dosis anpassen, wenn gleichzeitig andere Arzneimittel
zusammen mit Agenerase verabreicht werden.
Damit Agenerase einen möglichst großen Nutzen bringt, ist es sehr wichtig, dass Sie die gesamte
Tagesdosis, die Ihnen Ihr Arzt verschrieben hat, einnehmen.
Für Kinder und Erwachsene, die keine Kapseln schlucken können, steht Agenerase Lösung zum
Einnehmen zur Verfügung.
Wenn Sie größere Mengen von Agenerase eingenommen haben, als Sie sollten:
Wenn Sie mehr als die verschriebene Dosis von Agenerase eingenommen haben, sollten Sie sofort mit
Ihrem Arzt oder Apotheker Kontakt aufnehmen.
Wenn Sie die Einnahme von Agenerase vergessen haben:
Wenn Sie die Einnahme von Agenerase vergessen haben, nehmen Sie es, sobald Sie daran denken, ein
und verfahren dann wie vorher. Nehmen Sie nicht eine doppelte Dosis zum Ausgleich der vergessenen
Dosis ein.
4.
WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?
Wie alle Arzneimittel kann Agenerase Nebenwirkungen haben. Bei der Behandlung einer HIVInfektion ist es nicht immer möglich zu sagen, ob auftretende Nebenwirkungen durch Agenerase,
durch andere Arzneimittel, die gleichzeitig eingenommen werden, oder durch die HIV-Erkrankung
selbst verursacht werden. Aus diesem Grund ist es sehr wichtig, dass Sie Ihren Arzt über jede
Veränderung Ihres Gesundheitszustandes unterrichten.
Die häufigsten Nebenwirkungen, die während der Einnahme von Agenerase auftreten können
betreffen den Magen-Darm-Trakt, wie z. B. Übelkeit, Erbrechen, Blähungen und Durchfall. Kribbeln
in den Lippen und im Mund, Hautausschlag, Bauchschmerzen, Verstimmung/ Schlaf- und depressive
68
Störungen, Verdauungsstörungen, Appetitverlust, Kopfschmerzen und Müdigkeit sind ebenfalls unter
Agenerase beschrieben worden. Diese Nebenwirkungen bessern sich für gewöhnlich, ohne dass die
Behandlung mit Agenerase abgebrochen werden muss.
Gelegentlich kann der Hautausschlag schwerwiegend sein, und Sie müssen möglicherweise Ihr
Arzneimittel absetzen. Wenn Ihr Arzt daraufhin feststellt, dass Sie allergisch auf Agenerase reagieren,
dürfen Sie Agenerase nicht wieder einnehmen.
Bei Patienten mit Hämophilie Typ A und B liegen Berichte über eine Zunahme von Blutungen
während der Einnahme von Proteasehemmern vor. Sollte dies bei Ihnen eintreten, suchen Sie sofort
Rat bei Ihrem Arzt.
Es liegen Berichte über Muskelschmerzen, Empfindlichkeit oder Schwäche, vor allem unter
antiretroviraler Behandlung einschließlich Proteasehemmern und Nukleosidanaloga, vor. In seltenen
Fällen waren diese Muskelerkrankungen schwerwiegend (Rhabdomyolyse).
Ein Anstieg der Leberenzyme und der Blutfettwerte wurde bei Patienten, die Agenerase einnahmen,
beschrieben. Ihr Arzt wird Ihr Blut regelmäßig auf Veränderungen untersuchen. Ihr Blut wird auch auf
einen Anstieg des Blutzuckers untersucht, da es sich gezeigt hat, dass Proteasehemmer gelegentlich
Änderungen der Blutzuckerspiegel verursachen.
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser
Packungsbeilage aufgeführt sind.
5.
WIE IST AGENERASE AUFZUBEWAHREN?
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Nicht über 30 °C lagern. Halten Sie den Behälter fest verschlossen, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu
schützen.
Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Behältnis angegebenen Verfallsdatum nicht mehr
verwenden.
69
6.
WEITERE ANGABEN
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung:
Belgique/België/Belgien
GlaxoSmithKline s.a/n.v.
Rue du Tilleul, 13
B-1332 Genval
Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
Luxembourg/Luxemburg
GlaxoSmithKline s.a/n.v.
Rue du Tilleul, 13
B-1332 Genval
Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
Danmark
GlaxoSmithKline Pharma A/S
Nykær 68
DK-2605 Brøndby
Tlf: + 45 36 35 91 00
Nederland
GlaxoSmithKline B.V
Huis ter Heideweg 62
NL-3705 LZ Zeist
Tel: + 31 (0)30 6938100
Deutschland
GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG
D- 80700 München
Tel.: +49 (0)89 36044 701
Norge
GlaxoSmithKline AS
Forskningsveien 2A
Postboks 180 Vinderen
N- 0319 Oslo
Tlf: + 47 22 70 20 00
Österreich
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
Albert-Schweitzer-Gasse 6
A-1140 Wien
Tel: + 43 (0)1 97075-0
Ελλάδα
GlaxoSmithKline A.E.B.E
Λεωφ. Κηφισίας 266
GR-152 32 Χαλάνδρι
Αθήνα
Τηλ: + 30 (0)10 6882100
España
GlaxoSmithKline Wellcome S.A.
Parque Tecnológico de Madrid
c/ Severo Ochoa 2
E-28760 Tres Cantos
Madrid
Tel: + 34 91 80 70 301
Portugal
Glaxo Wellcome Farmacêutica Lda
R. Dr. António Loureiro Borges, 3
Arquiparque - Miraflores
P-1495-131 Algés
Tel: + 351 21 412 95 00
France
Laboratoire GlaxoSmithKline
100, route de Versailles
F-78163 Marly-le-Roi Cedex
Tél : + 33 (0)1 39 17 84 44
Suomi/Finland
GlaxoSmithKline Oy
PL/PB 5
FIN-02271 Espoo/Esbo
Puh/Tel: + 358 (0)9 867 867
70
Ireland
GlaxoSmithKline
Grange Road
Rathfarnham
IRL-Dublin 16
Tel: + 353 01 4955000
Ísland
GlaxoSmithKline ehf
Þverholt 14
IS-105 Reykjavík
Tel + 354 530 3700
Sverige
GlaxoSmithKline AB
Aminogatan 27
P.O. Box 263
S-431 23 Mölndal
Tel: + 46 (0)31 67 09 00
United Kingdom
GlaxoSmithKline UK
Stockley Park West
Uxbridge
Middlesex UB11 1BT-UK
Tel: + 44 (0)20 8990 9000
Italia
GlaxoSmithKline S.p.A.
Via Alessandro Fleming 2
I-37135 Verona
Tel: + 39 (0)45 9218111
Stand der Information:
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GEBRAUCHSINFORMATION
Agenerase 15 mg/ml Lösung zum Einnehmen
Bitte lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme
dieses Arzneimittels beginnen.
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Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.
Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und sollte nicht an Dritte weitergeben
werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Symptome haben wie
Sie.
Diese Packungsbeilage beinhaltet:
1)
Was ist Agenerase und wofür wird es angewendet?
2)
Was müssen Sie vor der Einnahme von Agenerase beachten?
3)
Wie ist Agenerase einzunehmen?
4)
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5)
Wie ist Agenerase aufzubewahren?
6)
Weitere Angaben
Agenerase 15 mg/ml Lösung zum Einnehmen
(Amprenavir)
Der arzneilich wirksame Bestandteil ist Amprenavir.
Die Lösung enthält 15 mg/ml Amprenavir.
Die sonstigen Bestandteile sind Propylenglycol, Macrogol 400 (Polyethylenglycol 400), Tocofersolan
(TPGS), Acesulfam-Kalium, Saccharin-Natrium, Natriumchlorid, künstliches Kaugummi-TraubenAroma, natürliches Pfefferminz-Aroma, Levomenthol, Citronensäure, Natriumcitrat-Dihydrat,
gereinigtes Wasser.
Hersteller
Pharmazeutischer Unternehmer
Glaxo Wellcome Operations
Speke Boulevard
Speke
Liverpool L24 9JF
Vereinigtes Königreich
Glaxo Group Ltd.
Greenford Road
Greenford
Middlesex UB6 0NN
Vereinigtes Königreich
oder
Glaxo Wellcome GmbH & Co
Industriestrasse 32-36
23843 Bad Oldesloe
Deutschland
1.
WAS IST AGENERASE UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?
Agenerase Lösung zum Einnehmen ist in Plastikflaschen mit je 240 ml Lösung erhältlich. Die Lösung
ist klar, blassgelb bis gelb mit Trauben-, Kaugummi- und Pfefferminzgeschmack.
Agenerase gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die Proteasehemmer genannt werden. Diese
Arzneimittel werden zur Behandlung der Infektion mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV)eingesetzt.
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Agenerase Lösung zum Einnehmen ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur
Behandlung von HIV-1-infizierten, Proteasehemmer-vorbehandelten Erwachsenen und Kindern ab 4
Jahren angezeigt. Der Einsatz von Amprenavir sollte auf einem individuellen viralen Resistenztest und
der Behandlungsvorgeschichte basieren.
Bei mit Proteasehemmern nicht vorbehandelten Patienten ist Agenerase weniger wirksam als
Indinavir.
Bei mit Proteasehemmern intensiv vorbehandelten Patienten wurde die Anwendung von Agenerase
nicht ausreichend untersucht.
Die Patienten sollten sobald sie Agenerase Kapseln schlucken können, die Kapseln einnehmen.
2.
WAS MÜSSEN SIE VOR DER EINNAHME VON AGENERASE BEACHTEN?
Agenerase darf nicht eingenommen werden:
Sie dürfen Agenerase nicht einnehmen, wenn Sie gegenüber Amprenavir oder einem der sonstigen
Bestandteile überempfindlich (allergisch) sind.
Einige Arzneimittel wie Terfenadin, Cisaprid, Pimozid, Astemizol, Triazolam, Diazepam, Flurazepam,
Midazolam, Ergotaminderivate und Rifampicin dürfen nicht zusammen mit Agenerase Lösung
eingenommen werden.
Aufgrund des möglichen Risikos einer toxischen Reaktion als Folge des hohen Propylenglycolgehalts,
darf Agenerase Lösung zum Einnehmen bei Kleinkindern und Kindern unter 4 Jahren, schwangeren
Frauen, Patienten mit Leberfunktionsstörungen oder Leberversagen, Patienten mit Nierenversagen und
Patienten, die mit Disulfiram oder Metronidazol oder Zubereitungen, die Alkohol (z. B. Ritonavir
Lösung zum Einnehmen) oder zusätzliches Propylenglykol enthalten, behandelt werden, nicht
angewendet werden (siehe auch Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und Warnhinweise).
Patienten, die Agenerase einnehmen, dürfen keine Produkte einnehmen, die Johanniskraut (Hypericum
perforatum) enthalten, da dadurch verhindert wird, dass Agenerase seine volle Wirkung entfaltet.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und Warnhinweise
Sie werden Agenerase jeden Tag einnehmen müssen. Dieses Arzneimittel hilft, Ihre Erkrankung zu
kontrollieren, kann sie aber nicht heilen. Es können also auch weiterhin andere Infektionen oder
andere mit einer HIV-Infektion verbundene Erkrankungen auftreten. Sie sollten daher in
regelmäßigem Kontakt mit Ihrem Arzt bleiben. Beenden Sie die Einnahme nicht, ohne vorher mit
Ihrem Arzt gesprochen zu haben.
Agenerase kann zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, die Sie einnehmen, führen. Daher
ist es wichtig, dass Sie den nächsten Abschnitt „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln“ lesen,
bevor Sie mit der Einnahme von Agenerase beginnen.
Agenerase Lösung zum Einnehmen sollte aufgrund möglicher, mit dem Propylenglycolgehalt in
Zusammenhang stehender Nebenwirkungen mit Vorsicht angewendet werden, wenn die Aktivität
Ihrer Leberenzyme vermindert ist, Sie eine Nierenerkrankung haben oder Ihre Fähigkeit, Alkohol
abzubauen, vermindert ist (z. B. bei asiatischer Herkunft).
Aus dem gleichen Grund dürfen Sie weder Disulfiram oder andere Arzneimittel, die den
Alkoholabbau hemmen (z. B. Metronidazol), oder Zubereitungen, die Alkohol enthalten (z. B.
Ritonavir Lösung zum Einnehmen), oder zusätzlich Propylenglycol während der Einnahme von
Agenerase Lösung einnehmen (siehe Abschnitt „Agenerase darf nicht eingenommen werden“).
Ihr Arzt wird Sie möglicherweise auf Nebenwirkungen, die mit dem Propylenglycolgehalt der
Agenerase Lösung zum Einnehmen in Zusammenhang stehen, beobachten, insbesondere wenn Sie
eine Nieren- oder Lebererkrankung haben. Unter Umständen ist es sogar notwendig, die Behandlung
mit Agenerase Lösung erneut zu überdenken.
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Sobald Sie in der Lage sind, Agenerase Kapseln zu schlucken, sollten Sie diese einnehmen.
Informieren Sie Ihren Arzt über jede derzeitige oder frühere andere Erkrankung.
- Wenn Sie an einer Lebererkrankung leiden, besprechen Sie dies mit Ihrem Arzt.
- Es liegen Berichte über eine erhöhte Blutungsneigung bei Patienten mit Hämophilie, die
Proteasehemmer einnehmen, vor. Der Grund dafür ist nicht bekannt. Möglicherweise benötigen Sie
zusätzlichen Faktor VIII, um die Blutungsneigung zu kontrollieren.
- Bei einigen Patienten, die Proteasehemmer einnehmen, wurde über erhöhte Blutzuckerwerte und
eine Verschlechterung bzw. die Entwicklung von Diabetes mellitus berichtet.
- Wenn Sie irgendwelche anderen gesundheitlichen Bedenken haben, besprechen Sie diese mit Ihrem
Arzt.
Bei einigen Personen führte die Behandlung mit einer Kombination aus antiretroviralen Arzneimitteln
einschließlich eines Proteasehemmers zu einer Veränderung der Körperform aufgrund einer
Fettverteilungsstörung. Dies kann eine Abnahme des Unterhautfettgewebes, eine Zunahme des
Unterleibsfetts (Bauch), Brustvergrößerung und Fettklumpen im Nacken einschließen.
Es hat sich nicht gezeigt, dass die Behandlung mit Agenerase das Risiko einer Übertragung von HIV
auf andere durch Sexualkontakt oder Kontamination mit Blut verringert. Daher sollten Sie weiterhin
entsprechende Vorsichtsmaßnahmen anwenden.
Schwangerschaft
Informieren Sie bitte Ihren Arzt, wenn Sie schwanger sind oder bald eine Schwangerschaft planen. Die
sichere Anwendung von Agenerase während der Schwangerschaft wurde nicht belegt. Agenerase
Lösung zum Einnehmen darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden (siehe Abschnitt
„Agenerase darf nicht eingenommen werden“).
Stillzeit
Es wird nicht empfohlen, dass Sie Ihr Baby während der Einnahme von Agenerase stillen. Es wird
generell empfohlen, dass HIV-positive Frauen ihre Kinder nach Möglichkeit nicht stillen sollten, um
eine Übertragung von HIV zu vermeiden.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen:
Es wurden keine Studien zum Einfluss von Agenerase auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum
Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Bestandteile von Agenerase Lösung zum
Einnehmen:
Die Lösung zum Einnehmen enthält Propylenglycol, das in hohen Dosen zu Nebenwirkungen führen
kann. Propylenglycol kann eine Reihe von Nebenwirkungen einschließlich Krampfanfällen,
Benommenheit, Herzklopfen und des Abbaus roter Blutkörperchen verursachen (siehe auch
Gegenanzeigen, Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
Da Agenerase Lösung zum Einnehmen Vitamin E enthält, sollten Sie kein Vitamin E zusätzlich
einnehmen.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
Bevor Sie mit der Behandlung beginnen, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie
andere Arzneimittel einnehmen bzw. vor kurzem eingenommen haben, auch wenn es sich um nicht
verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.. Dies ist sehr wichtig, da die Anwendung von mehr als
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einem Arzneimittel zur selben Zeit die Wirkungen einzelner Arzneimittel verstärken oder
abschwächen kann. Dies kann in einigen Fällen schwerwiegende Folgen haben.
Zu den Arzneimitteln, die mit Amprenavir Wechselwirkungen zeigen können, gehören: Terfenadin,
Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Triazolam, Diazepam, Flurazepam, Midazolam, Ergotaminderivate und
Rifampicin. Während der Einnahme von Agenerase dürfen Sie keines dieser Arzneimittel einnehmen.
Wenn Sie derzeit eines dieser Arzneimittel einnehmen, sprechen Sie mit Ihrem Arzt über einen
Wechsel zu einem anderen Arzneimittel, während Sie Agenerase einnehmen.
Agenerase kann auch mit bestimmten anderen Arzneimitteln in Wechselwirkung treten. Die
Anwendung der folgenden Arzneimittel zusammen mit Agenerase darf nur auf ärztlichen Rat hin
erfolgen: Antibiotika (z. B. Rifabutin, Clarithromycin, Dapson und Erythromycin), Mittel gegen Pilze
(z. B. Ketoconazol, Itraconazol), Benzodiazepine (z. B. Alprazolam und Clorazepam), CalciumKanal-Blocker (z. B. Diltiazem, Nicardipin, Nifedipin und Nimodipin), Cholesterin-senkende Mittel
(z. B. Atorvastatin, Lovastatin und Simvastatin), Arzneimittel zur Behandlung der erektilen
Dysfunktion (Sildenafil), nicht-nukleosidanaloge Reverse Transkriptasehemmer (z. B. Efavirenz,
Nevirapin und Delaviridin) Opiate (z. B. Methadon), Steroide (z. B. Östrogene, Progesterone und
einige Glukokortikoide) und andere Arzneimittel (z. B. Clozapin, Carbamazepin, Cimetidin und
Loratadin).
Wenn Sie bestimmte Arzneimittel, die zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen können, wie z. B.
Amiodaron, Phenobarbital, Phenytoin, Lidocain, trizyklische Antidepressiva, Chinidin und Warfarin,
zur selben Zeit wie Agenerase einnehmen, wird Ihr Arzt vielleicht zusätzliche Bluttest durchführen,
um mögliche Sicherheitsprobleme zu minimieren.
Aufgrund des Propylenglycolgehalts der Lösung zum Einnehmen, dürfen Sie Disulfiram oder andere
Arzneimittel, die den Alkoholabbau hemmen (z. B. Metronidazol), oder Zubereitungen, die Alkohol
(z. B. Ritonavir Lösung zum Einnehmen) oder zusätzliches Propylenglycol enthalten, während der
Einnahme von Agenerase nicht einnehmen (siehe Gegenanzeigen).
Wenn Sie orale Kontrazeptiva (Anti-Baby-Pille, “Pille”) einnehmen, ist es empfehlenswert, dass Sie
eine andere Verhütungsmethode (z. B. Kondome) anwenden, um eine Schwangerschaft während der
Einnahme von Agenerase zu verhindern. Die gleichzeitige Anwendung von Agenerase und der AntiBaby-Pille könnte zu einer Abnahme der Wirksamkeit von Agenerase führen.
3.
WIE IST AGENERASE EINZUNEHMEN?
Nehmen Sie Agenerase immer genau nach Anweisung Ihres Arztes ein. Bitte fragen Sie bei Ihrem
Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht ganz sicher sind. Die Lösung kann mit oder ohne eine
Mahlzeit eingenommen werden.
Wenn Sie gegen Magenbeschwerden ein Antazidum einnehmen müssen oder wenn Sie ein
Arzneimittel mit einer antaziden Komponente (z. B. Didanosin) einnehmen, ist es ratsam, dass Sie
dieses mehr als eine Stunde früher oder später als Agenerase einnehmen, anderenfalls kann die
Wirkung von Agenerase vermindert werden.
- Patienten im Alter von 4 Jahren und älter, die Agenerase Kapseln nicht schlucken können: Die
Dosis wird in Abhängigkeit vom Ihrem Körpergewicht von Ihrem Arzt berechnet werden. Die
normale Dosis von Agenerase Lösung beträgt 17 mg (1,1 ml) für jedes Kilogramm Körpergewicht
dreimal täglich. Sie dürfen die Tageshöchstdosis von 2800 mg nicht überschreiten.
In einigen Fällen wird Ihr Arzt die Agenerase-Dosis anpassen, wenn gleichzeitig andere Arzneimittel
zusammen mit Agenerase verabreicht werden.
Damit Agenerase einen möglichst großen Nutzen bringt, ist es sehr wichtig, dass Sie die gesamte
Tagesdosis, die Ihnen Ihr Arzt verschrieben hat, einnehmen.
Ein 20 ml Messlöffel wird zur exakten Dosierung der Lösung mitgeliefert.
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Wenn Sie eine größere Menge von Agenerase eingenommen haben, als Sie sollten:
Wenn Sie mehr als die verschriebene Dosis von Agenerase eingenommen haben, sollten Sie sofort mit
Ihrem Arzt oder Apotheker Kontakt aufnehmen.
Wenn Sie die Einnahme von Agenerase vergessen haben:
Wenn Sie die Einnahme von Agenerase vergessen haben, nehmen Sie es, sobald Sie daran denken, ein
und verfahren dann wie vorher. Nehmen Sie nicht eine doppelte Dosis zum Ausgleich der vergessenen
Dosis ein.
4.
WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?
Wie alle Arzneimittel kann Agenerase Nebenwirkungen haben. Bei der Behandlung einer HIVInfektion ist es nicht immer möglich zu sagen, ob auftretende Nebenwirkungen durch Agenerase,
durch andere Arzneimittel, die gleichzeitig eingenommen werden, oder durch die HIV-Erkrankung
selbst verursacht werden. Aus diesem Grund ist es sehr wichtig, dass Sie Ihren Arzt über jede
Veränderung Ihres Gesundheitszustandes unterrichten.
Die häufigsten Nebenwirkungen, die während der Einnahme von Agenerase auftreten können
betreffen den Magen-Darm-Trakt, wie z. B. Übelkeit, Erbrechen, Blähungen und Durchfall. Kribbeln
in den Lippen und im Mund, Hautausschlag, Bauchschmerzen, Verstimmung/ Schlaf- und depressive
Störungen, Verdauungsstörungen, Appetitverlust, Kopfschmerzen und Müdigkeit sind ebenfalls unter
Agenerase beschrieben worden. Diese Nebenwirkungen bessern sich für gewöhnlich, ohne dass die
Behandlung mit Agenerase abgebrochen werden muss.
Gelegentlich kann der Hautausschlag schwerwiegend sein, und Sie müssen möglicherweise Ihr
Arzneimittel absetzen. Wenn Ihr Arzt daraufhin feststellt, dass Sie allergisch auf Agenerase reagieren,
dürfen Sie Agenerase nicht wieder einnehmen.
Bei Patienten mit Hämophilie Typ A und B liegen Berichte über eine Zunahme von Blutungen
während der Einnahme von Proteasehemmern vor. Sollte dies bei Ihnen eintreten, suchen Sie sofort
Rat bei Ihrem Arzt.
Es liegen Berichte über Muskelschmerzen, Empfindlichkeit oder Schwäche, vor allem unter
antiretroviraler Behandlung einschließlich Proteasehemmern und Nukleosidanaloga, vor. In seltenen
Fällen waren diese Muskelerkrankungen schwerwiegend (Rhabdomyolyse).
Ein Anstieg der Leberenzyme und der Blutfettwerte wurde bei Patienten, die Agenerase einnahmen,
beschrieben. Ihr Arzt wird Ihr Blut regelmäßig auf Veränderungen untersuchen. Ihr Blut wird auch auf
einen Anstieg des Blutzuckers untersucht, da es sich gezeigt hat, dass Proteasehemmer gelegentlich
Änderungen der Blutzuckerspiegel verursachen.
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser
Packungsbeilage aufgeführt sind.
5.
WIE IST AGENERASE AUFZUBEWAHREN?
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Nicht über 25 °C lagern.
Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Behältnis angegebenen Verfallsdatum nicht mehr
verwenden. 15 Tage nach Anbruch ist die restliche Lösung zu verwerfen.
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6.
WEITERE ANGABEN
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung:
Belgique/België/Belgien
GlaxoSmithKline s.a/n.v.
Rue du Tilleul, 13
B-1332 Genval
Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
Luxembourg/Luxemburg
GlaxoSmithKline s.a/n.v.
Rue du Tilleul, 13
B-1332 Genval
Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11
Danmark
GlaxoSmithKline Pharma A/S
Nykær 68
DK-2605 Brøndby
Tlf: + 45 36 35 91 00
Nederland
GlaxoSmithKline B.V
Huis ter Heideweg 62
NL-3705 LZ Zeist
Tel: + 31 (0)30 6938100
Deutschland
GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG
D- 80700 München
Tel.: +49 (0)89 36044 701
Norge
GlaxoSmithKline AS
Forskningsveien 2A
Postboks 180 Vinderen
N- 0319 Oslo
Tlf: + 47 22 70 20 00
Österreich
GlaxoSmithKline Pharma GmbH
Albert-Schweitzer-Gasse 6
A-1140 Wien
Tel: + 43 (0)1 97075-0
Ελλάδα
GlaxoSmithKline A.E.B.E
Λεωφ. Κηφισίας 266
GR-152 32 Χαλάνδρι
Αθήνα
Τηλ: + 30 (0)10 6882100
España
GlaxoSmithKline S.A.
Parque Tecnológico de Madrid
c/ Severo Ochoa 2
E-28760 Tres Cantos
Madrid
Tel: + 34 91 80 70 301
Portugal
Glaxo Wellcome Farmacêutica Lda
R. Dr. António Loureiro Borges Nº3
Arquiparque - Miraflores
P-1495-131 Algés
Tel: + 351 21 412 95 00
France
Laboratoire GlaxoSmithKline
100, route de Versailles
F-78163 Marly-le-Roi Cedex
Tél : + 33 (0)1 39 17 84 44
Suomi/Finland
GlaxoSmithKline Oy
PL/PB 5
FIN-02271 Espoo/Esbo
Puh/Tel: + 358 (0)9 867 867
78
Ireland
GlaxoSmithKline
Grange Road
Rathfarnham
IRL-Dublin 16
Tel: + 353 1 4955000
Sverige
GlaxoSmithKline AB
Aminogatan 27
P.O. Box 263
S-431 23 Mölndal
Tel: + 46 (0)31 67 09 00
Ísland
GlaxoSmithKline ehf
Þverholt 14
IS-105 Reykjavík
Tel + 354 530 3700
United Kingdom
GlaxoSmithKline UK
Stockley Park West
Uxbridge
Middlesex UB11 1BT-UK
Tel: + 44 (0)20 8990 9000
Italia
GlaxoSmithKline S.p.A.
Via Alessandro Fleming 2
I-37135 Verona
Tel: + 39 (0)45 9218111
Stand der Information:
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