Fasturtec - compendium.ch

Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz®
Fasturtec®
Sanofi-Aventis (Suisse) SA
AMZV
Zusammensetzung
Wirkstoff: Rasburicase (rekombinante Uratoxidase).
Hilfsstoffe:
Lyophilisat: Alanin, Mannitol, Natriumdihydrogenphosphat, Natriummonohydrogenphosphat.
Lösungsmittel: Poloxamer 188, Wasser für Injektionszwecke q.s. 1 ml oder 5 ml.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Lyophilisat und Lösungsmittel für Infusionslösung
Durchstichflasche zu 1.5 mg oder 7.5 mg:
1 mg entspricht mindestens 15 EAU*.
* 1 Enzymaktivitätseinheit (enzyme activity unit: EAU) entspricht der Enzymaktivität, die pro Minute unter den angegebenen Reaktionsbedingungen (+30 °C
± 1 °C, TEA Puffer pH=8,9) 1 µmol Harnsäure in Allantoin umwandelt.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Therapie und Prophylaxe von akuter Hyperurikämie zur Vermeidung einer akuten Niereninsuffizienz, bei Patienten mit akuter Leukämie oder Non-Hodgkin
Lymphom mit hoher Tumorlast und Risiko einer raschen Tumorlyse beim Beginn der Chemotherapie.
Die grösste Erfahrung liegt bei Kindern vor (alle Altersklassen).
Dosierung/Anwendung
Die Verabreichung von Fasturtec sollte unter Aufsicht eines in Chemotherapie von malignen hämatologischen Erkrankungen erfahrenen Arztes erfolgen.
Die empfohlene Fasturtec-Dosierung beträgt 0,20 mg/kg/Tag. Fasturtec wird einmal täglich als intravenöse Infusion über 30 Minuten in 50 ml einer 0,9%igen
Kochsalzlösung verabreicht (siehe «Hinweise für die Handhabung»).
Die Behandlungsdauer durch Fasturtec kann bis zu 7 Tagen betragen. Die genaue Dauer muss auf der Überwachung der Harnsäureplasmaspiegel sowie auf
einer klinischen Bewertung basieren.
Die Anwendung von Rasburicase erfordert keine Änderung des Anfangszeitpunkts oder Behandlungsschemas einer zytoreduktiven Chemotherapie. Fasturtec
soll unmittelbar vor Beginn der Chemotherapie verabreicht werden.
Es liegen bisher nur sehr wenige Daten vor bei Patienten, die mehr als einen Therapiezyklus von Fasturtec erhielten, z.B. im Rahmen der Behandlung eines
Rezidivs der malignen Grundkrankheit (siehe auch unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion ist keine Dosierungsanpassung erforderlich.
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen Uricase oder einen der Hilfsstoffe.
G6PD-Mangel und andere metabolische Störungen im Zellstoffwechsel, von denen bekannt ist, dass sie eine hämolytische Anämie auslösen können.
Wasserstoffperoxid ist ein Nebenprodukt bei der Umwandlung von Harnsäure in Allantoin. Um einer möglichen durch Wasserstoffperoxid hervorgerufenen
hämolytischen Anämie vorzubeugen, ist Rasburicase daher bei Patienten mit diesen Störungen kontraindiziert.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Wie andere Proteine kann auch Rasburicase beim Menschen allergische Reaktionen auslösen, einschliesslich Anaphylaxie und/oder anaphylaktische
Schockzustände, die zum Tod führen können. Die klinische Erfahrung mit Fasturtec hat gezeigt, dass Patienten engmaschig auf das Auftreten allergischer
Nebenwirkungen – vor allem allergische Hautreaktionen oder Bronchospasmus (siehe «Unerwünschte Wirkungen») – zu überwachen sind. Wenn eine
schwere allergische oder anaphylaktische Reaktion auftritt, ist die Fasturtec-Therapie sofort und ständig abzusetzen und eine geeignete Behandlung
einzuleiten.
Vorsicht ist geboten bei Patienten mit atopischen Allergien in der Anamnese.
Die klinischen Erfahrungen mit einer Wiederaufnahme der Behandlung sind begrenzt. Es wird also nicht empfohlen, eine neue Anwendung von Rasburicase
durchzuführen.
Bei bereits behandelten Patienten und bei gesunden Probanden wurden nach Rasburicase-Gabe Anti-Rasburicase-Antikörper nachgewiesen.
Es wurde über einen Fall von Methämoglobinämie berichtet bei Patienten, die mit Rasburicase behandelt wurden. Bislang gibt es keine Daten die ermitteln
konnten, ob Patienten mit einem Defizit an Methämoglobinreduktase oder an anderen oxydierenden Enzymen einem erhöhten Methämoglobinämierisiko
ausgesetzt sind. Die Behandlung mit Rasburicase muss beim Auftreten einer Methämoglobinämie sofort und definitiv abgesetzt und eine geeignete
Behandlung eingeleitet werden.
Es wurde über eine Hämolyse berichtet bei Patienten, die mit Rasburicase behandelt wurden. In einem solchen Fall muss die Behandlung mit Rasburicase
sofort und definitiv abgesetzt und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.
Die Anwendung von Fasturtec führt zur Senkung des Harnsäurespiegels auf Werte unterhalb der Norm. Dadurch vermindert sich das Risiko, dass aufgrund der
Hyperurikämie Harnsäurekristalle in den Nierentubuli ausgefällt werden und sich ein Nierenversagen entwickelt. Eine Tumorlyse kann ferner zu
Hyperphosphatämie, Hyperkaliämie und Hypokalzämie führen. Fasturtec hat keine direkte Wirkung auf die Behandlung dieser metabolischen Störungen. Die
Patienten müssen daher sorgfältig überwacht werden.
Es liegen keine Studien zur Anwendung von Fasturtec bei Patienten mit Hyperurikämie im Zusammenhang mit myeloproliferativen Erkrankungen vor.
Derzeit gibt es keine Daten, aufgrund derer der sequenzielle Einsatz von Rasburicase und Allopurinol empfohlen werden könnte.
Interaktionen
Studien zum Metabolismus wurden bisher nicht durchgeführt.
In-vitro findet durch Rasburicase keine Metabolisierung von 6-Merkaptopurin, Zytarabin oder Methotrexat statt.
In präklinischen in-vivo-Studien hatte Rasburicase keinen Einfluss auf die Aktivität der folgenden Isoenzyme: CYP1A, CYP2A, CYP2B, CYP2C, CYP2E und
CYP3A, was den Schluss zulässt, dass die Substanz kein Induktions- oder Hemmpotential besitzt. Es sind daher keine über das P450-System vermittelten
klinisch relevanten Arzneimittelwechselwirkungen bei Patienten zu erwarten, wenn die empfohlene Dosierung bzw. das Dosierungsregime eingehalten wird.
Es wurden vereinzelte Fälle von Methämoglobinämie beobachtet, was auf eine Wechselwirkung mit Methämoglobinämie-Induktoren (Präparate auf
Nitratderivatbasis, Nitrofurantoin, Sulfonamide, Lokalanästhetika, Vitamin-K-Analogstoffe) hinweist (siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Schwangerschaft/Stillzeit
Es liegen derzeit keine klinischen Daten zur Anwendung von Rasburicase bei schwangeren Frauen vor. Rasburicase hat bei Kaninchen teratogene
Eigenschaften bei einer 10-, 50-, und 100fach höher als beim Menschen eingesetzten Dosis gezeigt, sowie bei Ratten bei einer 250fach höher eingesetzten
Dosis.
Wegen des Vorhandenseins von endogener Uratoxidase bei den üblichen Versuchstieren besitzt die Studie am Tiermodell über die Wirkung von Rasburicase
auf die Reproduktion und embryofetale Entwicklung begrenzte Aussagekraft.
Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Fasturtec darf daher in der Schwangerschaft nur bei zwingender Indikation eingesetzt werden.
Es ist nicht bekannt, ob Rasburicase in die Muttermilch übergeht.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
Unerwünschte Wirkungen
Einige der Nebenwirkungen sind in gewisser Weise eine Folge der Einleitung einer Induktionsbehandlung bei fortgeschrittenen malignen Erkrankungen. Es ist
schwierig abzuschätzen, in welchem Ausmass diese Ereignisse tatsächlich durch Fasturtec bedingt sind.
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Nebenwirkungen – darunter auch solche, die nach dem Inverkehrbringen gemeldet wurden –sind nachfolgend geordnet nach Organsystemen und
Häufigkeiten aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (>1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten
(<1/1000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000), Einzelfälle (Häufigkeit liegt unter der von «sehr selten»).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
Gelegentlich: Hämolyse, hämolytische Anämie, Methämoglobinämie. Da beim enzymatischen Abbau der Harnsäure zu Allantoin Wasserstoffperoxid entsteht,
wurde bei bestimmten Risikogruppen, wie insbesondere Patienten mit G6PD-Mangel, eine hämolytische Anämie oder Methämoglobinämie beobachtet.
Erkrankungen des Immunsystems:
Symptome, die auf eine Überempfindlichkeit hindeuten und die als möglicherweise mit Fasturtec zusammenhängend eingestuft wurden, wurden bei 1,8% der
behandelten Patienten berichtet. Dabei wurden alle Schweregrade beobachtet. Die Symptome umfassten:
Häufig: allergische Reaktionen, vor allem Hautrötungen (Rash) und Urtikaria.
Gelegentlich: Hypotonie (<1%), Bronchospasmen (<1%), schwere Überempfindlichkeitsreaktionen (<1%).
Selten: Rhinitis (<0,1%), Anaphylaxie und/oder anaphylaktische Schockzustände mit Sterberisiko (<0,1%).
Erkrankungen des Nervensystems:
Sehr häufig: Kopfschmerzen (25,7%; Grad 3/4: selten), Krämpfe.
Einzelfälle: unwillkürliche Muskelkontraktionen.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Sehr häufig: Durchfall (Grad 3/4: selten), Erbrechen (Grad 3-4: häufig), Übelkeit (Grad 3/4: häufig).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
Sehr häufig: Fieber (Grad 3/4: häufig).
Überdosierung
Es wurden keine Fälle von Überdosierung mit Fasturtec berichtet. Entsprechend dem Wirkungsmechanismus von Fasturtec wird eine Überdosierung zu
niedrigen oder nicht nachweisbaren Harnsäurekonzentrationen im Plasma und vermehrter Bildung von Wasserstoffperoxid führen. Bei Verdacht auf
Überdosierung sollten die Patienten hinsichtlich Hämolyse überwacht und allgemeine unterstützende Massnahmen eingeleitet werden, da kein spezifisches
Antidot für Fasturtec bekannt ist.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: V03AF07
Wirkmechanismus:
Fasturtec ist ein rekombinantes Uratoxidase-Enzym, das von einem genetisch modifizierten Saccharomyces-cerevisiae-Stamm gebildet wird. Die cDNA, die
für die Rasburicase kodiert, wurde aus einem Aspergillus- flavus-Stamm geklont. Bei Rasburicase handelt es sich um ein tetrameres Protein mit identischen
Untereinheiten mit einer Molekülmasse von etwa 34 kDa.
Beim Menschen stellt die Harnsäure das Endprodukt beim Abbau der Purine dar. Der akute Anstieg des Harnsäurespiegels im Blut nach der Lyse einer grossen
Anzahl maligner Zellen, wie dies bei bösartigen Erkrankungen und unter zytotoxischer Chemotherapie beobachtet wird, kann aufgrund der Ausfällung von
Harnsäurekristallen in die Nierentubuli zu einer eingeschränkten Nierenfunktion und zu Nierenversagen führen. Rasburicase ist ein Urikolytikum, das die
enzymatische Oxidation von Harnsäure in Allantoin, eine wasserlösliche Substanz, die leicht über die Nieren ausgeschieden wird, katalysiert.
Pharmakodynamik:
Die enzymatische Oxidation von Harnsäure führt zu einer stöchiometrischen Bildung von Wasserstoffperoxid. Der Anstieg des Wasserstoffperoxidspiegels
über das normale Mass kann durch endogene Antioxidanzien normalisiert werden. Ein erhöhtes Hämolyserisiko besteht daher für Patienten mit G6PD-Mangel
oder hereditärer Anämie.
Bei gesunden Probanden wurde im Dosisbereich von 0,05 mg/kg bis 0,20 mg/kg Fasturtec eine deutliche dosisabhängige Abnahme der
Harnsäureplasmaspiegel beobachtet.
In einer randomisierten vergleichenden Phase-III-Studie zeigte Fasturtec im Vergleich zu Allopurinol bei Verabreichung der empfohlenen Dosierung (0,20
mg/kg) eine signifikant schnellere Wirkung. Vier Stunden nach Verabreichung der ersten Dosis wurde ein signifikanter Unterschied (p <0,0001) zwischen der
mittleren prozentualen Veränderung der Harnsäurekonzentration im Plasma gegenüber dem Ausgangswert in der Fasturtec-Gruppe (-86,0%) und der der
Allopurinol-Gruppe (-12,1%) beobachtet.
Die Zeit bis zur Normalisierung des Harnsäurespiegels bei Patienten mit Hyperurikämie beträgt für Fasturtec vier und für Allopurinol 24 Stunden. Die rasche
Normalisierung des Harnsäurespiegels bei diesen Patienten ist zusätzlich verbunden mit einer Verbesserung der Nierenfunktion. Dies wiederum führt zu einer
effizienten Ausscheidung der überschiessenden Serumphosphatmengen, wodurch eine erneute Verschlechterung der Nierenfunktion aufgrund einer Ausfällung
von Kalzium-/Phosphorkristallen vermieden wird.
Die Erfahrung ist beschränkt auf Patienten (überwiegend Kinder) mit akuter Leukämie und Lymphomen (mit hoher Tumorlast), bei denen unter
Chemotherapie eine starke Zellyse zu erwarten ist.
Klinische Erfahrungen bei mit Fasturtec erneut behandelten Patienten liegen derzeit nur in begrenztem Umfang vor. Bei mit diesem Wirkstoff behandelten
Patienten und gesunden Probanden wurde die Entwicklung von Antikörpern gegen Rasburicase beobachtet.
Pharmakokinetik
Die pharmakokinetischen Studien wurden hauptsächlich bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.
Absorption
Die Exposition von Rasburicase - gemessen durch AUC0-24 und Cmax – zeigte bei Patienten eine tendenziell lineare Zunahme über einen begrenzten
Dosisbereich (0,15 bis 0,20 mg/kg), bei gesunden Probanden wurde diese Linearität über einen grösseren Dosisbereich von 0,05 bis 0,20 mg/kg beobachtet.
Distribution
Bei Patienten lag das Verteilungssvolumen im Bereich von 110-127 ml/kg, was dem physiologischen Gefässvolumen vergleichbar ist. Rasburicase ist ein
Protein und daher ist nicht zu erwarten, dass es an Proteine bindet.
Metabolismus
Der Metabolismus von Rasburicase wurde nicht untersucht. Es ist jedoch zu erwarten, dass die Verstoffwechslung von Fasturtec dem Abbauweg anderer
Proteine entspricht (Peptidhydrolyse).
Elimination
Die Clearance von Rasburicase beträgt 3,5 ml/h/kg und die Eliminationshalbwertszeit ca. 19 Stunden. Die Clearance bei Kindern (um ca. 35%) und
Jugendlichen ist im Vergleich zu Erwachsenen erhöht, was zu einer geringeren systemischen Exposition führt.
Während einer Behandlung über 5 Tage bei 1× täglicher Verabreichung kam es zu einer 1.3-fachen Akkumulation von Rasburicase.
Präklinische Daten
Basierend auf konventionellen Studien zur pharmakologischen Sicherheit, zur Toxizität bei wiederholter Gabe und zur Genotoxizität lassen die präklinischen
Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Die Interpretation präklinischer Studien ist durch das Vorhandensein von endogener
Uratoxidase bei den üblichen Versuchstieren eingeschränkt.
Rasburicase hat bei Kaninchen teratogene Eigenschaften bei einer 10-, 50-, und 100fach höher als beim Menschen eingesetzten Dosis gezeigt, sowie bei
Ratten bei einer 250fach höher eingesetzten Dosis.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Die Infusion der Rasburicaselösung und die Verabreichung von Chemotherapeutika müssen zur Vermeidung eventueller Wirkstoffunverträglichkeiten über
getrennte Zugänge erfolgen. Ist die Verwendung eines eigenen Zugangs nicht möglich, muss der Zugang zwischen der Infusion der Chemotherapeutika und
der Rasburicase mit physiologischer Kochsalzlösung gespült werden.
Die Infusion muss ohne Filter erfolgen.
Wegen möglicher Inkompatibilität darf Glukoselösung nicht als Verdünnungsmittel verwendet werden.
Rasburicase darf nur mit dem mitgelieferten Lösungsmittel rekonstituiert werden.
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Stabilität
Hinweise zur Lagerung
Das Medikament darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Im Kühlschrank (+2 °C bis +8 °C) und lichtgeschützt lagern. Nicht einfrieren.
Das Konzentrat ist nach Rekonstitution unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen 24 Std. haltbar, wenn es bei +2 °C bis +8 °C gelagert
wird.
Hinweise für die Handhabung
Herstellen der Lösung
Zu einem Durchstichfläschchen mit Rasburicase wird der Inhalt einer Lösungsmittelampulle gegeben, dann wird durch sehr vorsichtiges Schwenken gemischt.
Die Zubereitung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen zu erfolgen.
Nicht schütteln. Vor Anwendung visuell überprüfen. Die Lösung muss klar und frei von Schwebeteilchen sein. Das Arzneimittel ist nur zur einmaligen
Anwendung bestimmt. Nicht verwendete Lösung ist zu verwerfen.
Aufbewahrung der hergestellten Lösung:
Siehe «Hinweise zur Lagerung».
Verdünnung vor Infusion
Die Verdünnung darf nur mit einer 0,9%-Natriumchlorid-Lösung erfolgen. Die erforderliche Lösungsmenge (entsprechend dem Körpergewicht des Patienten)
ist auf ein Gesamtvolumen von 50 ml zu verdünnen. Die rekonstituierte Lösung enthält keine Konservierungsstoffe. Daher muss die verdünnte
Infusionslösung unmittelbar nach Zubereitung verabreicht werden.
Infusion
Die Infusion der fertiggestellten Lösung sollte über einen Zeitraum von 30 Minuten erfolgen.
Die Infusion der Rasburicaselösung und die Verabreichung von Chemotherapeutika müssen zur Vermeidung eventueller Wirkstoffunverträglichkeiten über
getrennte Zugänge erfolgen. Ist die Verwendung eines eigenen Zugangs nicht möglich, muss der Zugang zwischen der Infusion der Chemotherapeutika und
der Rasburicase mit physiologischer Kochsalzlösung gespült werden.
Die Verabreichung von Fasturtec muss unter ärztlicher Aufsicht erfolgen.
Hinweise zum Umgang mit Blutproben bei einer Harnsäurekontrolle
Wenn der Harnsäurespiegel überwacht werden soll, muss das folgende Verfahren beim Umgang mit den Proben beachtet werden, um einen Abbau ex vivo zu
vermeiden. Das Blut muss in vorgekühlte heparinbeschichtete Röhrchen abgenommen werden. Die Proben sind in ein Eis-/Wasserbad zu stellen. Die
Plasmaproben sind durch Zentrifugation in einer vorgekühlten Zentrifuge (+4 °C) herzustellen. Schliesslich muss das Plasma im Eis-/Wasserbad aufbewahrt
werden, die Harnsäurebestimmung muss innerhalb von 4 Stunden erfolgen.
Zulassungsnummer
55789 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE.
Stand der Information
Juli 2015.
Packungen
Menge
CHF Abgabekat. Rückerstattungskat.
FASTURTEC Trockensub 1.5 mg c Solv Durchstechflasche 3 Stk
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FASTURTEC Trockensub 7.5 mg c Solv Durchstechflasche 1 Stk
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Publiziert am 20.01.2017
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